KR20230112817A - 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

피루브산 및 PDK 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 {Composition for preventing or treating brain disease comprising pyruvate and a PDK inhibitor}
본 발명은 피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
뇌졸중, 저혈당증, 뇌전증 등에 의해 발생하는 신경세포 손상의 기전을 밝히기 위한 연구는 현재 진행중이고, 최근의 결과들로 이제 그 기전이 점차 밝혀지고 있다. 하지만 현재까지 이 같은 뇌질환 후 진행되는 뇌신경손상을 막을 수 있는 치료법 및 예방법은 없는 실정이다.
과거에는 이러한 뇌질환에서 신경세포가 손상을 받는 이유가 뇌신경 세포의 유일한 에너지원인 포도당(glucose)의 고갈로 인해 발생될 수 있다고 알려져 왔지만 본 발명의 출원인은 뇌질환 후에 이를 회복하기 위하여 체내로 공급된 포도당(glucose)이 오히려 신경손상을 유발하고, 이로 인해 신경세포 사멸이 일어날 수 있음을 확인하였고, 또한 혈중 포도당(glucose)의 양이 갑자기 증가하게 되면 신경세포 내에서 NADPH oxidase 활성이 증가되고 이로 인해 신경세포와 비신경세포에서 활성산소의 발생이 증가됨으로 신경세포의 이차적 손상이 유발될 수 있음을 확인하였다.
한편, 피루브산(pyruvate)은 해당 과정(glycolysis)으로 알려진 포도당의 대사 산물로 생화학에서 중요한 화합물이며, 세포 내 소기관인 미토콘드리아의 TCA 회로에서 Acety-CoA로 전환하여 에너지를 공급하는 역할을 한다. 또한, 다이클로로아세트산(dichloroacetic acid; DCA)과 같은 PDK의 억제제는 해당 과정(glycolysis)에 필요한 주요 인자인 PDH를 활성화시킨다는 것은 알려져 있다. 하지만, 뇌전증 이후 미토콘드리아의 기능 장애 및 뇌 신경세포 사멸에 DCA가 어떠한 영향을 미치는지에 대한 연구와 피루브산(pyruvate)과 DCA의 병용 투여에 대한 연구는 현재까지 보고된 바 없다.
한국등록특허공보 제10-1749380호 한국등록특허공보 제10-0757155호
본 발명은 상기한 실정을 고려하여, PDK 억제제와 피루브산을 병용 투여하여, 뇌질환에 대한 예방 또는 치료 효과를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제들은 이상에서 언급된 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시예에 의하면, 피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명에서, 상기 피루브산은 100 mg/kg 이하인 것일 수 있다.
또한 본 발명에서, 상기 PDK 억제제는 PDK2 억제제인 것일 수 있다.
또한 본 발명에서, 상기 PDK 억제제는 디클로로아세트산(Dichloroacetate; DCA)인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 의하면, PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하고, 상기 PDK 억제제는 150 mg/kg 이하인 것인, 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것일 수 있다.
또한 본 발명에서, 상기 조성물은 피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 더 포함하는 것일 수 있다.
또한 본 발명에서, 상기 신경질환은 뇌전증인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 의하면, PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하고, 복강 내, 정맥 내, 경막 내 또는 뇌실 내 투여용으로 제형화되는 것인, 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 의하면, 피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하고, 뇌질환 발생 30분 이후 투여되는 것인, 뇌질환의 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 PDK 억제제를 단독 투여했을 때의 부작용을 낮추고, 뇌질환에 대한 예방 또는 치료 효과를 가지는 제공하는 것일 수 있다.
본 발명의 효과들은 이상에서 언급된 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 세포에서 포도당 대사 경로를 모식도로 나타낸 이미지이다.
도 2는 포도당 대사 과정 중 PDK 및 PDH의 역할을 나타낸 것이다.
도 3은 뇌손상 후 pyruvate와 DCA의 병용 투여로 인한 신경세포 사멸 억제 메커니즘을 모식도로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 있어서, 신경세포의 marker로 사용되는 Neuronal nuclei(NeuN) 항체로 면역조직화학법을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 있어서, 신경세포의 marker로 사용되는 Neuronal nuclei(NeuN) 항체로 면역조직화학법을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 있어서, 신경세포의 marker로 사용되는 Neuronal nuclei(NeuN) 항체로 면역조직화학법을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 있어서, 신경세포의 marker로 사용되는 Neuronal nuclei(NeuN) 항체로 면역조직화학법을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 있어서, 신경세포의 marker로 사용되는 Neuronal nuclei(NeuN) 항체로 면역조직화학법을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 있어서, 산화적 스트레스의 marker로 사용되는 4-Hydroxynonenal(4HNE) 항체로 면역형광염색을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 있어서, 산화적 스트레스의 marker로 사용되는 4-Hydroxynonenal(4HNE) 항체로 면역형광염색을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 실시예에 있어서, 산화적 스트레스의 marker로 사용되는 4-Hydroxynonenal(4HNE) 항체로 면역형광염색을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 실시예에 있어서, 산화적 스트레스의 marker로 사용되는 4-Hydroxynonenal(4HNE) 항체로 면역형광염색을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 실시예에 있어서, 산화적 스트레스의 marker로 사용되는 4-Hydroxynonenal(4HNE) 항체로 면역형광염색을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 실시예에 있어서, Pyruvate와 DCA의 병용 투여가 뇌전증으로 인한 PDK 발현에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해, PDK2 항체로 면역형광염색을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 실시예에 있어서, Pyruvate와 DCA의 병용 투여가 뇌전증으로 인한 PDK 발현에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해, PDK2 항체로 면역형광염색을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 16는 본 발명의 실시예에 있어서, Pyruvate와 DCA의 병용 투여가 뇌전증으로 인한 PDK 발현에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해, 웨스턴 블랏(western blot)을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 실시예에 있어서, Pyruvate와 DCA의 병용 투여가 뇌전증으로 인한 PDH 발현에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해 PDH 항체로 면역형광염색을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 실시예에 있어서, Pyruvate와 DCA의 병용 투여가 뇌전증으로 인한 PDH 발현에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해 PDH 항체로 면역형광염색을 실시하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 본 발명의 실시예에 있어서, Pyruvate와 DCA의 병용 투여가 뇌전증으로 인한 PDH 발현에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해 웨스턴 블랏(western blot)을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 대하여 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어 또는 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 기재된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
한편, 본 명세서에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 명세서에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면,
피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에서, 상기 피루브산은 100 mg/kg 이하인 것일 수 있고, 상기 피루브산은 1 mg/kg 이상 5 mg/kg 미만인 것, 5 mg/kg 이상 10 mg/kg 미만인 것, 10 mg/kg 이상 20 mg/kg 미만인 것, 20 mg/kg 이상 30 mg/kg 미만인 것, 30 mg/kg 이상 40 mg/kg 미만인 것, 40 mg/kg 이상 50 mg/kg 미만인 것, 50 mg/kg 이상 60 mg/kg 미만인 것, 60 mg/kg 이상 70 mg/kg 미만인 것, 70 mg/kg 이상 80 mg/kg 미만인 것, 80 mg/kg 이상 90 mg/kg 미만인 것 또는 90 mg/kg 이상 100 mg/kg 이하인 것일 수 있고, 상기 범위의 용량을 투여할 경우 최적의 효과를 가질 수 있다.
본 발명에서, "PDK"는 피루브산 탈수소효소 키나제(Pyruvate dehydrogenase kinase, pyruvate dehydrogenase complex kinase, PDC kinase)이고, 상기 PDK는 ATP를 사용하여 피루브산 탈수소효소(pyruvate dehydrogenase)를 인산화하는 키나제 효소이다.
본 발명에서, 상기 PDK 억제제는 PDK2 억제제인 것일 수 있고, 상기 PDK 억제제는 디클로로아세트산(Dichloroacetate; DCA)인 것일 수 있다. 상기 DCA는 손상된 신경세포에서 해당 과정을 조절할 수 있으나, 고용량을 투여할 경우 독성이 발생할 수 있어, 투여 용량의 조절이 필요하다.
본 발명에서, 상기 PDK 억제제는 150 mg/kg 이하인 것일 수 있고, 5 mg/kg 이상 10 mg/kg 미만인 것, 10 mg/kg 이상 20 mg/kg 미만인 것, 20 mg/kg 이상 30 mg/kg 미만인 것, 30 mg/kg 이상 40 mg/kg 미만인 것, 40 mg/kg 이상 50 mg/kg 미만인 것, 50 mg/kg 이상 60 mg/kg 미만인 것, 60 mg/kg 이상 70 mg/kg 미만인 것, 70 mg/kg 이상 80 mg/kg 미만인 것, 80 mg/kg 이상 90 mg/kg 미만인 것, 90 mg/kg 이상 100 mg/kg 미만인 것, 100 mg/kg 이상 110 mg/kg 미만인 것, 110 mg/kg 이상 120 mg/kg 미만인 것, 120 mg/kg 이상 130 mg/kg 미만인 것, 130 mg/kg 이상 140 mg/kg 미만인 것 또는 140 mg/kg 이상 150 mg/kg 이하인 것일 수 있고, 상기 범위의 용량을 투여할 경우 부작용이 최소화 될 수 있다.
본 발명에서, 상기 신경질환 또는 뇌질환은 신경세포의 손상으로 야기되는 것일 수 있고, 일례로 척수손상, 말초신경손상, 말초신경질환, 근위축성측색경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 신경성 식욕부진증, 불안 장애, 주의력결핍과잉행동장애, 자폐증, 조울증, 만성피로증후군, 치매, 우울장애, 뇌전증, 길랑-바레 증후군, 강박장애, 공항 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스 관절염, 조현병, 뇌졸중 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 바람직하게는 상기 신경질환은 뇌전증인 것일 수 있다.
본 발명의 상기 "예방"이란, 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 신경손상 또는 이에 의한 뇌질환에 의해 발생되는 증상을 차단하거나, 그 증상을 억제 또는 지연시키는 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 "개선"이란, 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 ~에 의해 발생되는 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한 없이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 "치료"란, 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 신경손상 또는 이에 의한 뇌질환에 의해 발생된 증상이 호전되거나 이롭게 되는 행위라면 제한 없이 포함될 수 있다.
본 발명에서, "약학적 조성물"은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간 또는 동물을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있고, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(Elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 상기 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함되고, 일례로 복강 내, 정맥 내, 경막 내 또는 뇌실 내 투여용으로 제형화되는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 200 mg/kg 또는 0.001 내지 200 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면,
피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하고, 뇌질환 발생 30분 이후 투여되는 것인, 뇌질환의 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 조성물은 뇌질환 발생 후 30분 내지 40분, 뇌질환 발생 후 40분 내지 50분, 뇌질환 발생 후 50분 내지 60분, 뇌질환 발생 후 60분 내지 70분, 뇌질환 발생 후 70분 내지 120분 또는 뇌질환 발생 후 120분 내지 180분 사이에 투여되는 것일 수 있다. 또한 상기 조성물은 뇌질환 발생 후 3시간 내지 6시간, 뇌질환 발생 후 6시간 내지 12시간, 뇌질환 발생 후 12시간 내지 24시간, 뇌질환 발생 후 24시간 내지 48시간 또는 뇌질환 발생 후 48시간 내지 72시간 사이에 투여되는 것일 수 있고, 이 경우 뇌질환 발생 후 추가적인 신경손상이 일어나는 것을 방지하여, 뇌질환 치료에 효과적일 수 있다.
본 발명에서, 나머지 생략된 것들은 본 발명의 나머지에서 기재된 바와 마찬가지로 해석될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면,
피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 포함하는 조성물을 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 뇌질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 “개체”란, 뇌질환의 예방 또는 치료가 필요한 개체로서, 포유동물 및 비-포유동물을 모두 포함할 수 있다. 여기서, 상기 포유동물의 예로는 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 다른 유인원 또는 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 또는 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 또는 기니아 피그 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서 상기 비-포유동물의 예로는 조류 또는 어류 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "치료"란, 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 상기 뇌질환에 의해 발생된 증상이 호전되거나 이롭게 되는 행위라면 제한 없이 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 “투여”란, 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 유효성분을 도입하는 과정을 의미하는 것으로서, 상기와 같이 투여되는 화합물의 제제는 특별히 제한하지 않으며, 고체 형태의 제제, 액체 형태의 제제 또는 흡인용 에어로졸 제제로 투여될 수 있으며, 사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제로 투여될 수 있고, 예를 들면, 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 투여 시 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함되며, 일례로 복강 내, 정맥 내, 경막 내 또는 뇌실 내로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명에서, "약학적으로 유효한 양"은 바람직한 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 상기 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본 발명에 개시된 화합물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 효과를 갖는 양을 지칭한다. 본 발명의 경우에, 활성 물질은, 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료제이다.
본 발명의 화합물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 화합물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 200mg/kg 또는 0.001 내지 200mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 스텐트 삽입과 같은 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, 나머지 생략된 것들은 본 발명의 나머지에서 기재된 바와 마찬가지로 해석될 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상술하나 하기 실시예에 의해 본 발명이 제한되지 아니함은 자명하다.
실시예 1. 뇌세포 기능 조절 메커니즘의 확인
도 1은 세포에서 포도당 대사 경로를 모식도로 나타낸 것이고, 도 2는 포도당 대사 과정 중 PDK 및 PDH의 역할을 나타낸 것이고, 도 3은 뇌손상 후 pyruvate와 DCA의 병용 투여로 인한 신경세포 사멸 억제 메커니즘을 모식도로 나타낸 것이다.
도 1, 도 2 및 도 3에서와 같이, 신경손상 억제 유효물질로서 pyruvate와 DCA를 병용 투여할 경우, 해당 과정(glycolysis)을 경유하지 않고 에너지를 이용할 경우, 뇌졸중, 저혈당증, 뇌전증 등의 뇌질환으로 인해 발생되는 신경세포 손상을 방지할 수 있다는 가설을 수립하였다.
실시예 2. 신경세포 사멸 억제효과 확인
Pyruvate와 DCA의 병용 투여를 통한 에너지 전환 비율의 증가에 의해 뇌전증으로 인해 발생되는 신경세포 사멸이 억제되는 것을 확인하기 위하여, DCA를 고용량(500 mg/kg 이상) 혹은 300 mg/kg을 10주 이상 투여하였으나, 신경독성이 발생하는 것으로 확인되었다. 또한, 세포보호 효과를 확인하기 위하여 DCA 투여를 결정하였고, 본 발명에서는 pyruvate와의 병용 투여를 위한 최소한의 용량을 설정하고자 100 mg/kg의 저용량으로 실험을 진행하였다. 구체적으로는, Pilocarpine(25 mg/kg)으로 뇌전증을 유도하여 동물 모델을 수립한 후, pyruvate와 DCA를 단독 혹은 병용으로 하루에 한번씩 복강 내로 투여하였다. 이때 DCA의 투여 용량은 100 mg/kg, pyruvate의 투여 용량은 50 mg/kg으로 설정하였다. 투여 1주일 후에 perfusion을 통하여 뇌를 적출하였다. 다음으로, 적출된 뇌에 대하여 DCA 또는 pyruvate의 단독 투여 및 병용 투여가 뇌전증으로 인한 신경세포 사멸에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해, 신경세포의 marker로 사용되는 Neuronal nuclei(NeuN) 항체로 면역조직화학법을 실시하여 도 4에 나타내었고, 그 결과를 정량하여 도 5, 도 6, 도 7 및 도 8에 나타내었다.
도 4, 도 5, 도 6, 도 7 및 도 8에서 나타난 것처럼, 뇌전증 후 1주일에 해마의 CA1, CA3, dentate gyrus(DG), subiculum(Sub) 모두에서 신경세포의 수가 상당히 감소되었으며 오직 Pyruvate와 DCA를 병용 투여한 실험군에서만 이러한 신경세포의 감소가 통계적으로 유의하게 억제됨을 확인한 바, 이는 pyruvate와 DCA의 병용 투여가 신경 보호 효과를 지님을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 산화적 스트레스 억제효과 확인
DCA 또는 pyruvate의 단독 투여 및 병용 투여가 뇌전증으로 인한 산화적 스트레스에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해, 산화적 스트레스의 marker로 사용되는 4-Hydroxynonenal(4HNE) 항체로 면역형광염색을 실시하여 도 9에 나타내었고, 그 결과를 정량하여 도 10, 도 11, 도 12 및 도 13에 나타내었다.
도 9, 도 10, 도 11, 도 12 및 도 13에 나타난 것처럼, 뇌전증 후 1주일에 해마의 CA1, CA3, dentate gyrus(DG), subiculum(Sub) 모두에서 산화적 스트레스가 상당히 증가되었으며 오직 pyruvate와 DCA를 병용 투여한 실험군에서만 이러한 산화적 스트레스가 통계적으로 유의하게 감소됨을 확인한 바, pyruvate와 DCA의 병용 투여를 통한 에너지 전환 비율의 증가에 의해 뇌전증으로 인해 발생되는 산화적 스트레스(oxidative stress)가 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 4. PDK 억제효과 확인
Pyruvate와 DCA의 병용 투여가 뇌전증으로 인한 PDK 발현에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해, PDK2 항체로 면역형광염색을 실시하여 도 14 및 도 15에 나타내었고, 웨스턴 블랏(western blot)을 실시한 결과를 도 16에 나타내었다.
도 14 및 도 15에 나타난 것처럼, 뇌전증 후 1주일에 해마의 CA1에서 PDK의 발현이 상당히 증가된 반면, pyruvate와 DCA를 병용 투여한 실험군에서는 이러한 PDK의 발현이 통계적으로 유의하게 감소된 것을 확인하였다. 또한, 도 16에 나타난 것처럼, 뇌전증 후 24시간에 뇌의 해마에서 PDK 발현이 증가되었으나, pyruvate와 DCA의 병용 투여를 수행한 실험군에서는 PDK의 발현이 현저하게 감소된 것을 확인하였다.
실시예 5. PDH 억제효과 확인
Pyruvate와 DCA의 병용 투여가 뇌전증으로 인한 PDH 발현에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해 PDH 항체로 면역형광염색을 실시하여 그 결과를 도 17 및 도 18에 나타내었고, 웨스턴 블랏(western blot)을 실시하여 그 결과를 도 19에 나타내었다.
도 17 및 도 18에 나타난 것처럼, 뇌전증 후 1주일에 해마의 CA1에서 PDH의 발현이 상당히 감소된 반면 pyruvate와 DCA를 병용 투여한 실험군에서는 이러한 PDH의 발현이 통계적으로 유의하게 증가됨을 확인하였다. 또한, 도 19에 나타난 것처럼, 뇌전증 후 24시간에 뇌의 해마에서 PDH 발현이 증가되었으나, pyruvate와 DCA의 병용 투여를 수행한 실험군에서는 PDH의 발현이 현저하게 감소된 것을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (9)

  1. 피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및
    PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 피루브산은 100 mg/kg 이하인 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 PDK 억제제는 PDK2 억제제인 것인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 PDK 억제제는 디클로로아세트산(Dichloroacetate; DCA)인 것인, 약학적 조성물.
  5. PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하고,
    상기 PDK 억제제는 150 mg/kg 이하인 것인, 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은 피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 신경질환은 뇌전증인 것인, 약학적 조성물.
  8. PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하고,
    복강 내, 정맥 내, 경막 내 또는 뇌실 내 투여용으로 제형화되는 것인, 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 피루브산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및
    PDK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;을 유효성분으로 포함하고,
    뇌질환 발생 30분 이후 투여되는 것인, 뇌질환의 치료용 약학적 조성물.
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