WO2024063424A1 - 바리시티닙을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

바리시티닙을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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WO2024063424A1
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WO
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microspheres
acid
baricitinib
weight
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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PCT/KR2023/013627
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안태군
김청주
김아람
염귀석
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주식회사 아울바이오
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    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • the present invention relates to microspheres containing baricitinib, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Baricitinib (2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3 represented by the following formula 1: -yl]acetonitrile) is an approved drug belonging to the pharmacological class of Janus kinase (JAK) inhibitors.
  • JK Janus kinase
  • Janus kinases are a family of four protein tyrosine kinases (JAK1, JAK2, JAK3, and tyrosine kinase 2 [TYK2]) that play a role in cytokine signaling.
  • Baricitinib shows selectivity for and inhibition of JAK1 and JAK2, and has lower efficacy compared to JAK1 and JAK2 for inhibition of JAK3 or TYK2 (Fridman JS, et al., "Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050,"J Immunol.2010;184(9):5298-5307).
  • baricitinib inhibits the activities of JAK1, JAK2, TYK2, and JAK3, and the IC50 is known to be 5.9, 5.7, 53, and 400 nM, respectively.
  • Janus kinases are involved in many cytokines and growth factors involved in hematopoiesis, inflammation, and immune functions (e.g., interleukins IL-2, IL-6, IL-12, IL-15, IL-2, which signal through the JAK family).
  • 23, interferon and granulocyte-macrophage colony stimulating factor is an enzyme that transmits intracellular signals from cell surface receptors (O'Shea et al., "The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention", Annu Rev Med.2015;66:311-28).
  • JAK phosphorylates and activates signal transducer activator of transcription (STAT) to activate gene expression within cells.
  • Baricitinib modulates their signaling pathways by partially inhibiting the enzymatic activity of JAK1 and JAK2, reducing phosphorylation and activation of STATs, and reducing inflammation, cell activation, and proliferation of key immune cells.
  • baricitinib is used as a treatment for rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, alopecia areata, and coronavirus.
  • Baricitinib is a drug that must be taken daily to treat rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, alopecia areata, and COVID-19.
  • the absolute bioavailability is 79% and the corresponding half-life is known to be 12 hours, so a treatment method that efficiently maintains the effective blood concentration during the treatment period and further increases bioavailability is needed.
  • COVID-19 treatment it must be administered orally for 10 to 14 days to seriously ill patients who require an artificial respirator (IMV) or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), and in the case of alopecia areata, it must be taken daily for about 36 weeks or more. Therefore, it causes great inconvenience in taking it.
  • IMV artificial respirator
  • ECMO extracorporeal membrane oxygenation
  • the present inventors developed microspheres in which baricitinib is encapsulated at a high concentration and released continuously for a long period of time.
  • the present invention exhibits stable drug release over a long period of time and can maintain baricitinib at an effective concentration in the blood for a certain period of time, thereby extending the drug administration cycle, increasing patient compliance, and eliminating side effects due to rapid initial drug release.
  • the purpose is to provide microspheres that can reduce , a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • microspheres containing baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a biocompatible polymer are provided.
  • compositions for preventing or treating rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, alopecia areata, or corona disease comprising the microspheres of the present invention.
  • microspheres of the present invention exhibit stable drug release over a long period of time and can maintain baricitinib at an effective concentration in the blood for a certain period of time, thereby extending the drug administration cycle, increasing patient compliance, and reducing side effects due to rapid initial drug release. Provides a mitigating effect.
  • the method for producing microspheres of the present invention provides the effect of efficiently producing microspheres with excellent loading and encapsulation ratios.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the microspheres, thereby providing an excellent effect in preventing or treating rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, alopecia areata, or corona disease.
  • Figure 1 is a photograph taken using a scanning electron microscope (SEM) of the shape of microspheres prepared in Example 1 of the present invention
  • Figure 2 is a photograph taken using a scanning electron microscope (SEM) of the shape of the microspheres prepared in Example 2 of the present invention
  • Figure 3 is a graph showing the results of an in vitro release test of microspheres prepared in Example 1 of the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the results of an in vitro release test of microspheres prepared in Example 2 of the present invention.
  • baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be collectively referred to as baricitinib.
  • the present invention relates to microspheres containing baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a biocompatible polymer.
  • baricitinib 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl ]Acetonitrile is a compound that has a structure represented by the following formula (1).
  • the baricitinib is used as a treatment for rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, alopecia areata, and coronavirus.
  • the baricitinib is a drug that must be taken daily to treat rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, alopecia areata, and COVID-19.
  • the absolute bioavailability is only 79% and the half-life is only 12 hours, so systemic exposure of the drug is necessary during the treatment period.
  • COVID-19 treatment it must be administered orally for 10 to 14 days to seriously ill patients who require an artificial respirator (IMV) or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), and in the case of alopecia areata, it must be taken daily for about 36 weeks or more.
  • IMV artificial respirator
  • ECMO extracorporeal membrane oxygenation
  • the present invention is characterized by providing a solution that solves the problems of the prior art as described above.
  • the baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 1 to 50% by weight, 2% by weight or more, 3% by weight or more, or 4% by weight or more based on the total weight of the microspheres based on the baricitinib free base. , may be included in more than 5% by weight, more than 6% by weight, more than 7% by weight, more than 8% by weight, or more than 9% by weight, and less than 45% by weight, less than 40% by weight, less than 35% by weight, less than 30% by weight. , may be included in an amount of 25% by weight or less.
  • it may be included preferably at 2 to 45 wt%, more preferably at 3 to 40 wt% or more, even more preferably at 4 to 35 wt%, and most preferably at 5 to 30 wt%.
  • the initial release amount of baricitinib in the body environment may be excessively high, which may cause a problem of a rapid increase in the blood concentration of the drug contained in the microspheres. If the content of baricitinib is less than 1% by weight, the proportion of biocompatible polymers increases relatively, making release of baricitinib difficult.
  • the pharmaceutically acceptable salts of baricitinib include, for example, fumaric acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid, hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, maleic acid, mesylic acid, and edi. It may be selected from the group consisting of silic acid, succinic acid, aspartic acid, pamoic acid, sulfuric acid, benzoic acid, besylic acid, and tosylic acid salts.
  • the baricitinib salt can be prepared by conventional techniques, for example, by adding an acid to free baricitinib to convert it into an acid addition salt, or by converting one acid addition salt into another salt.
  • microspheres refer to baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof encapsulated in microspheres manufactured using biocompatible polymers, and are simply referred to as baricitinib-containing microspheres, baricitinib microspheres, or microspheres. refers to If baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is encapsulated in microspheres manufactured using a biocompatible polymer, they are all included within the scope of the present invention, regardless of the type of biocompatible polymer used.
  • the “biocompatible polymer” refers to a polymer whose safety is guaranteed in that the polymer and its decomposition products do not cause cytotoxicity or inflammatory reactions in vivo, and may also be simply referred to as a polymer in this specification. do.
  • biocompatible polymers can be selected based on intrinsic viscosity.
  • a suitable intrinsic viscosity is 0.1 to 1.9 dL/g, preferably 0.1 to 1.4 dL/g, and more preferably 0.1 to 1.2 dL/g.
  • the polymer decomposes too quickly, making it difficult to continuously release baricitinib until the desired time, and for biocompatible polymers with an intrinsic viscosity exceeding 1.9 dL/g, the polymer decomposes too quickly. Because the decomposition is slow, the amount of baricitinib released is small, so the drug may not be effective.
  • the biocompatible polymer may be included in an amount of 50 to 99% by weight, 55% by weight or more, 60% by weight or more, 65% by weight or more, 70% by weight or more, 75% by weight or more, 80% by weight based on the total weight of the microspheres. It may contain more than 85% by weight, or more than 90% by weight.
  • it may be included in an amount of preferably 55 to 98 wt%, more preferably 60 to 97 wt%, even more preferably 65 to 96 wt%, and most preferably 70 to 95 wt%.
  • the biocompatible polymer is included in an amount of less than 50% by weight, the distribution of baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be relatively increased, resulting in problems such as initial excessive release or inability to maintain drug efficacy for a desired period. 99% by weight If it is included in excess of , the amount to be administered to the patient may become too large, making administration difficult or even impossible.
  • the biocompatible polymer compounds include polylactic acid, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polyglycolic acid, polyglycolide, polylactide-co-glycolide (PLGA), poly Phosphazine, polyphosphoester, polyiminocarbonate, polyorthoester, polyanhydride, copolymer of lactic acid and caprolactone, polyhydroxyvalate, polycaprolactone, polyhydroxyvalate, polyhydroxybutyrate , polyamino acids, polyhydroxyvalate, and copolymers of lactic acid and amino acids, etc. may be used, and polylactide-co-glycolide (PLGA) may be preferably used. .
  • the microspheres may contain impurities (components excluding baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and biocompatible polymers) contained during the manufacturing process in an amount of 5% by weight or less based on the total weight of the microspheres.
  • impurities components excluding baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and biocompatible polymers
  • the microspheres can provide encapsulated baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a controlled or extended release form.
  • the above controlled or extended release form can be understood as having the same meaning as “sustained release”, “controlled release” or “delayed release”.
  • the microspheres may have the characteristic that the release of encapsulated baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an in vitro environment lasts for 10 to 28 days or more.
  • the baricitinib contained in the microspheres will be released within 7 days.
  • the emission amount may be 55% by weight or less.
  • the emission within 1 day is 22% by weight or less
  • the emission within 3 days is 35% by weight or less
  • the emission within 5 days is 45% by weight or less
  • the emission within 7 days is 55% by weight or less
  • the emission within 10 days is 77% by weight.
  • the amount released within 13 days may be 95% by weight or less
  • the amount released within 14 days may be 100% by weight or less.
  • the baricitinib contained in the microspheres will be released within 15 days.
  • the emission amount may be 67% by weight or less.
  • the emission amount within 1 day is 15% by weight or less
  • the emission amount within 5 days is 31% by weight or less
  • the emission amount within 10 days is 50% by weight or less
  • the emission amount within 15 days is 67% by weight or less
  • the emission amount within 20 days is 92% by weight or less.
  • the amount released within 25 days may be 95% by weight or less
  • the amount released within 29 days may be 98% by weight or less
  • the amount released within 30 days may be 100% by weight or less.
  • the microspheres containing baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof are prepared by solvent evaporation or extraction using an emulsion, more preferably, by using a biocompatible polymer, baricitinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be manufactured by the O/W type solvent evaporation method, which prepares an oil-in-water (O/W) type emulsion containing an acceptable salt and a dispersion solvent and agglomerates it into fine particles.
  • O/W type solvent evaporation method which prepares an oil-in-water (O/W) type emulsion containing an acceptable salt and a dispersion solvent and agglomerates it into fine particles.
  • microspheres containing baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared using various methods for producing microspheres known in the art (e.g., O/W type, O/O type, or W/O/W type).
  • O/W type emulsion
  • W/O/W type solvent evaporation or solvent extraction
  • baricitinib is encapsulated in the microspheres. The rate can be significantly improved.
  • an O/W type emulsion containing a biocompatible polymer, baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a dispersion solvent is prepared. manufacture.
  • a dispersed phase containing baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a biocompatible polymer in a dispersion solvent can be used. It can be manufactured by adding.
  • polymer microspheres containing baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof are agglomerated from an emulsion into microspheres by solvent extraction and/or solvent evaporation, or by ammonolysis with the addition of ammonia or hydrolysis with the addition of acid or base. It is manufactured by.
  • a water-insoluble organic solvent that is converted to a water-soluble solvent through an ammonolysis or hydrolysis reaction is additionally included in the preparation of the emulsion.
  • the solvent evaporation method it is not limited thereto, but for example, the method described in U.S. Pat.
  • a dispersion medium such as water to prepare an O/W type emulsion
  • diffusing the organic solvent in the emulsion into the dispersion medium and evaporating it through the air/water interface to obtain baricitinib or its pharmaceutical form. It is possible to form acceptable salt-containing polymer microspheres.
  • the solvent extraction method includes a common solvent extraction method used in the production of polymer microspheres containing baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as effectively extracting the organic solvent in the emulsion droplets using a large amount of solubilizing solvent. .
  • Methods of simultaneously applying the solvent evaporation method and the solvent extraction method include, for example, U.S. Patent Nos. 4,389,840, 4,530,840, 6,368,632, 6,544,559, and 6,572,894.
  • Coagulation by the ammonolysis process is achieved by adding ammonia to an O/W type emulsion containing a water-insoluble organic solvent to induce ammonolysis, for example, as in the method described in Korean Patent No. 918092, thereby converting the water-insoluble organic solvent into a water-soluble solvent. It shows a method of agglomerating fine particles by converting to .
  • Coagulation by the hydrolysis process is, for example, in an O/W type emulsion containing a water-insoluble organic solvent, such as NaOH, LiOH, KOH, as described in Korean Patent Application Nos. 2009-109809 and 2010-70407. It represents a method of agglomerating fine particles by adding a base or an acid solution such as HCl or H 2 SO 4 to induce hydrolysis, a type of hydrolysis reaction of ester, to convert the water-insoluble organic solvent into a water-soluble solvent.
  • a water-insoluble organic solvent such as NaOH, LiOH, KOH
  • the present invention also relates to the present invention.
  • microspheres can be applied to the method for producing microspheres of the present invention. Therefore, duplicate content will be omitted below.
  • Step (a) is a step of preparing a dispersed phase containing baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a biocompatible polymer.
  • baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in an amount of 1 to 100 parts by weight, preferably 2 to 90 parts by weight, more preferably 3 to 75 parts by weight, based on 100 parts by weight of the biocompatible polymer. parts, more preferably 4 to 60 parts by weight, most preferably 5 to 45 parts by weight.
  • the type of solvent used to prepare the organic phase is not particularly limited, but dimethyl sulfoxide, methylene chloride, or a mixed solvent thereof may be used.
  • Step (b) is a step of solidifying the microspheres by preparing an emulsion solution (O/W) by dispersing the dispersed phase prepared in step (a) in the external continuous phase.
  • a hydrophilic polymer may be included as a surfactant, the type of which is not particularly limited, and the dispersed phase containing baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a biocompatible polymer may be used as the external continuous phase. Any material that can help form a stable dispersed phase of liquid droplets can be used.
  • the hydrophilic polymer is preferably methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene. It may be selected from the group consisting of castor oil derivatives and mixtures thereof, and polyvinyl alcohol may be preferably used.
  • the external continuous phase may be an aqueous solution of 0.1 to 5% (w/v), preferably 0.1 to 3% (w/v) of a hydrophilic polymer, where the weight average molecular weight of the hydrophilic polymer is 7,000 to 7,000. It may be 40,000, and the degree of hydrolysis may be 80 to 90%.
  • step (b) the dispersed phase containing baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof prepared in step (a) and a biocompatible polymer is mixed using a drop-by-drop method or a method using an in-line mixer. It is added to the external continuous phase containing the hydrophilic polymer and stirred vigorously to prepare an emulsion solution (O/W). In this process, baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is encapsulated into biocompatible polymer microspheres.
  • step (c) the solvent is removed in step (c), and the desired microspheres can be obtained after routine filtration and washing. That is, if necessary, a step of washing the obtained microspheres using an organic solvent such as ethanol may be included to improve the initial release inhibition effect.
  • an organic solvent such as ethanol
  • the solvent in step (a), may be used in an amount of 400 to 1,100 parts by weight, and 600 to 900 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total of baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a biocompatible polymer. It may be preferable to use parts by weight.
  • a polar aprotic solvent may be used as the solvent, and specifically, a mixed solvent of polar aprotic solvents may be used, and a solvent capable of dissolving baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used.
  • a solvent that can dissolve a solvent and a biocompatible polymer can be used as a co-solvent.
  • a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and methylene chloride may be preferably used. At this time, the mixing weight ratio of dimethyl sulfoxide and methylene chloride may be 1:1 to 5, 1:3 to 4, and may also be 1:1.0 to 1.3.
  • baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be dissolved in a polar aprotic solvent (e.g., dimethyl sulfoxide) having 10 to 20 times the weight, preferably 15 to 19 times the weight.
  • a polar aprotic solvent e.g., dimethyl sulfoxide
  • the biocompatible polymer can be dissolved in a polar aprotic solvent (e.g., methylene chloride) having 4 to 7 times the weight, preferably 5 to 6 times the weight.
  • baricitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a biocompatible polymer may be used in a weight ratio of 1:2 to 6, and preferably in a weight ratio of 1:3.5 to 4.5.
  • dimethyl sulfoxide and methylene chloride may be used in a weight ratio of 1:1 to 2, and preferably in a weight ratio of 1:1.1 to 1.5.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, alopecia areata, or corona disease, comprising the microspheres and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the corona disease may be, for example, COVID-19.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be preferably used for the above diseases, especially alopecia areata or corona disease.
  • composition according to the present invention can be formulated for parenteral administration.
  • the pharmaceutical composition for parenteral administration may contain the microspheres alone or may further include a pharmaceutically acceptable carrier for parenteral administration that can be typically added to the pharmaceutical composition. Additionally, it may additionally contain excipients or diluents.
  • the carrier includes all types of solvents, dispersion media, oil-in-water or water-in-oil emulsions, aqueous compositions, liposomes, microbeads and microsomes.
  • the carrier for parenteral administration may include water, suitable oil, saline solution, aqueous glucose, glycol, etc., and may further include stabilizers and preservatives.
  • Suitable stabilizers include antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite or ascorbic acid.
  • Suitable preservatives include benzalkonium chloride, methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include lubricants, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, emulsifiers, suspending agents, etc. in addition to the above components.
  • lubricants such as sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium sulfate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium sulfate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium sulfate, sodium sul
  • Parenteral administration methods of the present invention include intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, enteral, intravaginal, intrapulmonary, suppository, topical, sublingual, or It may be administered to patients (e.g., people in need of such drugs) or other animals by intrarectal administration, but is not limited to these.
  • 'treatment' refers to all actions that improve or beneficially change (acute or chronic) diseases, disorders, and symptoms resulting therefrom by administering a pharmaceutical composition.
  • the term 'treatment' broadly includes the meaning of 'prevention', and 'prevention' refers to all actions that suppress or delay the onset of a disease and its symptoms by administering a pharmaceutical agent.
  • the term 'treatment' includes, for example, interfering with, alleviating, improving, stopping, suppressing, delaying, reversing, etc. the progression of a disease (acute or chronic), a disorder, and symptoms resulting therefrom.
  • the preferred total dosage of the pharmaceutical composition or agent of the present invention may be about 0.01 mg to 2,000 mg per day, most preferably 0.1 mg to 1,000 mg per day.
  • the dosage, frequency, and duration of the pharmaceutical composition may vary depending on factors such as the nature and severity of the condition to be treated, the age and general health of the subject (host), and the subject's (host) tolerance to the active ingredients. will be. Considering this, anyone skilled in the art will be able to determine an appropriate effective dosage of the composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited in its formulation, administration route, and administration method as long as it exhibits the effects of the present invention.
  • a 1% polyvinyl alcohol (molecular weight: 13,000-23,000) aqueous solution was used as the continuous phase.
  • 1,000 ml of the continuous phase was placed in a production tank, the temperature was adjusted to 25°C, and the prepared dispersed phase was injected using a homogenizer (Kinematica, Switzerland) to prepare microspheres. Afterwards, the organic solvent was removed at 25°C for 20 hours.
  • the prepared microspheres were washed several times with water for injection, the remaining polyvinyl alcohol was removed, and the microspheres were freeze-dried.
  • a 1% polyvinyl alcohol (molecular weight: 13,000-23,000) aqueous solution was used as the continuous phase.
  • 1,000 ml of the continuous phase was placed in a production tank, the temperature was adjusted to 25°C, and the prepared dispersed phase was injected using a homogenizer (Kinematica, Switzerland) to prepare microspheres. Afterwards, the organic solvent was removed at 25°C for 20 hours.
  • the prepared microspheres were washed several times with water for injection, the remaining polyvinyl alcohol was removed, and the microspheres were freeze-dried.
  • microspheres prepared in Examples 1 and 2 were analyzed using scanning electron microscopy (SEM). Approximately 20 mg of microspheres were fixed on an aluminum stub and then mounted on an SEM (equipment name: Hitachi TM4000 Plus) to observe the surface of the microspheres. All images were observed with a 5 KeV electron beam at a magnification of approximately 500X.
  • SEM scanning electron microscopy
  • microspheres prepared in Examples 1 and 2 were taken, placed in a 20 mL volumetric flask, completely dissolved in 4 mL of acetonitrile, and then filtered through a 0.45 um syringe filter to the marked line with methyl alcohol (manufacturer: Honeywell). This solution was detected with an ultraviolet-visible spectrophotometer using HPLC (equipment name: Agilent 1260). Column packing was performed with L1, internal diameter 4.6mm x 150mm, thickness 3.5um.
  • Example 1 About 5 mg of the microspheres prepared in Examples 1 and 2 were placed in a vial, and 25 mL of pH 7.4 PBS solution was added, stirred at 100 rpm, and maintained at 37°C. To measure the release amount over a certain period of time, 1 mL of the supernatant was taken, filtered through a 0.22um RC filter, and used as a sample solution, and 1 mL of the new release solution was put into the vial. The sample solution was detected with an ultraviolet-visible spectrophotometer using HPLC (equipment name: Agilent 1260). Column packing was performed with L1, internal diameter 4.6mm x 150mm, thickness 3.5um.

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Abstract

본 발명은 본 발명은 바리시티닙을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 바리시티닙을 포함하는 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출을 나타내어 일정 기간 동안 혈액 내에 바리시티닙을 유효 농도로 유지시킬 수 있어 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있다.

Description

바리시티닙을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 바리시티닙을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 바리시티닙(Baricitinib, 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile)은 야누스 키나제(JAK) 억제제의 약리학적 클래스에 속하는 승인된 약제이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023013627-appb-img-000001
야누스 키나제는 사이토카인 신호 전달에 있어서 역할을 하는 4종의 프로테인티로신키나제(JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신 키나제 2[TYK2]) 패밀리이다. 바리시티닙은 JAK1 및 JAK2에 대한 선택성 및 이들의 저해를 나타내며, JAK3 또는 TYK2의 저해에 대해서는 JAK1 및 JAK2와 비교하여 낮은 효력을 나타낸다(Fridman JS,et al.,"Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050,"J Immunol.2010;184(9):5298-5307).
분리 효소 분석에 있어서 바리시티닙은 JAK1, JAK2, TYK2 및 JAK3의 활성을 억제하며, IC50은 각각 5.9, 5.7, 53 및 400 nM로 알려져 있다.
야누스 키나제는 조혈, 염증 및 면역 기능에 관여하는 많은 사이토카인 및 성장 인자(예를 들면, JAK 패밀리를 통해 시그널을 전달하는 인터루킨 IL-2, IL-6, IL-12, IL-15, IL-23, 인터페론 및 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자)의 세포 표면 수용체로부터 세포 내 시그널을 전달하는 효소이다(O'Shea et al.,"The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention",Annu Rev Med.2015;66:311-28). 세포 내 신호 전달 경로 중에서 JAK는 신호 전달 물질 전사 활성화 인자(STAT)를 인산화 및 활성화하여 세포 내의 유전자 발현을 활성화한다. 바리시티닙은 JAK1 및 JAK2의 효소 활성을 부분적으로 억제하며, STAT의 인산화 및 활성화를 감소시키며, 염증, 세포 활성화, 및 키가 되는 면역 세포의 증식을 감소시킴으로써, 이들의 신호 전달 경로를 조절한다(O'Shea et al.,"JAKs and STATs in immunity,immunodeficiency,and cancer,"N Engl J Med.Review 2013 Jan 10;368(2):161-70.).
구체적인 질환과 관련하여, 바리시티닙은 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 원형탈모 치료제, 코로나 치료제 등으로 사용되고 있다.
바리시티닙은 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 원형탈모, 및 코로나-19 등을 치료하기 위하여 매일 복용해야 하는 약물이다. 그러나, 경구로 복용했을 때, 절대생체이용률이 79%이고, 이에 따른 반감기가 12시간으로 알려져 있어, 치료기간 동안 효율적으로 유효혈중농도를 유지시키고, 생체이용률을 더욱 높이는 치료방법이 필요하다. 특히, 코로나-19 치료제의 경우, 10~14일간, 인공호흡기(IMV) 또는 체외막산소공급장치(ECMO)가 필요한 중증 환자에게 경구투여해야 하며, 원형탈모의 경우 약 36주 이상을 매일 복용해야 하므로, 복용에 큰 불편이 따른다.
그러므로, 이러한 복용상의 불편함을 개선하고, 투약 고수율을 개선하기 위한 연구가 요구되고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
PCT 공개 WO2020/236950A1
본 발명자들은 종래기술의 상기와 같은 문제를 해소하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 바리시티닙이 고농도로 봉입되며, 장기간 지속적으로 방출되는 미립구를 개발하였다.
그러므로, 본 발명은 장기간 동안 안정한 약물 방출을 나타내어 일정 기간 동안 혈액 내에 바리시티닙을 유효 농도로 유지시킬 수 있어 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은,
바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 생체적합성 고분자를 포함하는 미립구를 제공한다.
또한, 본 발명은
(a) 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매에 분산시켜서 분산상을 제조하는 단계;
(b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 용매를 제거하는 단계;를 포함하는 미립구의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
상기 본 발명의 미립구를 포함하는 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 원형탈모, 또는 코로나 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출을 나타내어 일정 기간 혈액 내에 바리시티닙을 유효 농도로 유지시킬 수 있어 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시키는 효과를 제공한다.
또한, 본 발명의 미립구의 제조방법은 우수한 로딩량 및 봉입률을 갖는 미립구를 효율적으로 제조할 수 있는 효과를 제공한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 미립구를 포함함으로써, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 원형탈모, 또는 코로나 질환의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 제공한다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 미립구의 형태를 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 촬영한 사진이며,
도 2는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 미립구의 형태를 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 촬영한 사진이며,
도 3는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 미립구의 생체 외 방출시험 결과를 나타낸 그래프이며,
도 4은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 미립구의 생체 외 방출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 발명에서 바람직한 방법이나 시료로 기재된 것과 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명에서 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바리시티닙으로 통칭될 수 있다.
본 발명은, 바리시티닙(Baricitinib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 생체적합성 고분자를 포함하는 미립구에 관한 것이다.
상기 바리시티닙(Baricitinib)은 화합물명이 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile인 화합물로서 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023013627-appb-img-000002
상기 바리시티닙은 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 원형탈모 치료제, 코로나 치료제 등으로 사용된다.
상기 바리시티닙은 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 원형탈모, 및 코로나-19 등을 치료하기 위하여 매일 복용해야 하는 약물이다. 그러나, 경구로 복용했을 때, 절대생체이용률이 79%밖에 안되고, 반감기가 12시간 밖에 되지않아, 치료기간 동안 약물의 전신노출이 필요하다. 특히, 코로나-19 치료제의 경우, 10~14일간, 인공호흡기(IMV) 혹은 체외막산소공급장치(ECMO)가 필요한 중증 환자에게 경구투여해야 하며, 원형탈모의 경우 약 36주 이상 매일 복용해야 하므로, 종래의 제제 형태로 복용하는 경우 복용에 큰 불편이 따랐다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하는 솔루션을 제공하는것을 특징으로 한다.
상기 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바리시티닙 유리염기를 기준으로 미립구 총 중량에 대하여 1 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상, 또는 9 중량% 이상으로 포함될 수 있으며, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 25 중량% 이하로 포함될 수 있다.
또한, 바람직하게는 2 내지 45 중량%, 더 바람직하게는 3 내지 40 중량% 이상, 더 더욱 바람직하게는 4 내지 35 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 30 중량%로 포함될 수 있다.
상기 미립구에 포함된 바리시티닙 유리염기의 함량이 50 중량%를 초과하는 경우 체내 환경에서 바리시티닙의 초기 방출양이 지나치게 높아 약물의 혈중농도가 급격하게 상승하는 문제가 발생할 수 있으며, 미립구에 포함된 바리시티닙의 함량이 1 중량% 미만일 경우 상대적으로 생체적합성 고분자 비율이 높아져 바리시티닙의 방출이 어려워질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 바리시티닙의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 바리시티닙의 푸마르산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 염산, 아세트산, 인산, 말레산, 메실산, 에디실산, 숙신산, 아스파르트산 파모산, 황산, 벤조산, 베실산, 및 토실산 염 등으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 바리시티닙 염은 예를 들어, 유리된 바리시티닙에 산을 부가하여 산 부가염으로 전환시키거나, 하나의 산 부가염을 또 다른 염으로 전환시키는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 미립구는 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 상기 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 봉입된 것을 의미하며, 이를 단순히 바리시티닙 함유 미립구, 바리시티닙 미립구 또는 미립구 등으로 지칭한다. 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 봉입된 것이라면, 사용한 생체적합성 고분자의 종류와 상관없이 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 상기 "생체적합성 고분자(biocompatible polymer)"는 고분자와 그 분해 산물이 생체 내에서 세포독성 및 염증반응 등을 유발하지 않는 안전성이 확보된 고분자를 의미하며, 본 명세서에서 단순히 고분자로 지칭되기도 한다.
본 발명에서 생체적합성 고분자는 고유점도를 근거로 선택할 수 있다. 적합한 고유점도는 0.1 내지 1.9dL/g이며 바람직하게는 0.1 내지 1.4dL/g이며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1.2dL/g이다. 0.1dL/g 미만의 고유점도를 갖는 생체적합성 고분자는 고분자의 분해가 너무 빨라 원하는 시간까지 바리시티닙의 지속적인 방출이 어려울 수 있고, 1.9dL/g을 초과하는 고유점도를 갖는 생체적합성 고분자는 고분자의 분해가 느려 바리시티닙의 방출량이 적어 약효가 나타나지 않을 수 있다.
본 발명에서 생체적합성 고분자는 미립구 전체 중량에 대하여 50 내지 99 중량%로 포함될 수 있으며, 55 중량% 이상, 60 중량% 이상, 65 중량% 이상, 70 중량% 이상, 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 또는 90 중량% 이상 포함될 수 있다.
또한, 바람직하게는 55 내지 98 중량%, 더 바람직하게는 60 내지 97 중량%, 더 더욱 바람직하게는 65 내지 96 중량%, 가장 바람직하게는 70 중량% 내지 95 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
상기 생체적합성 고분자가 50 중량% 미만으로 포함되면 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분포가 상대적으로 증가하여 초기 과다 방출 내지 원하는 기간 동안 약효를 유지시키지 못하는 문제가 있을 수 있고, 99 중량%를 초과하여 포함되면 환자에게 투여해야 할 양이 너무 많아져 투여가 힘들거나 투여 자체가 불가능해질 수 있다.
상기 생체적합성 고분자 화합물로는 상기 생체적합성 고분자 화합물로는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리글리콜산, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리포스포에스테르, 폴리이미노카보네이트, 폴리오르쏘에스테르, 폴리안하이드라이드, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리하이드록시발레이트, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 폴리하이드록시발레이트, 및 락트산과 아미노산의 공중합체 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)가 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 미립구에는 제조과정에서 함유되는 불순물(바리시티닙또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 생체적합성 고분자를 제외한 성분)이 미립구 총 중량을 기준을 5 중량% 이하로 포함될 수 있다. 이와 같은 불순물을 고려하는 경우, 상기 생체적합성 고분자의 함량은 상기 불순물의 함량만큼 그 함량이 감소될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태로서, 상기 미립구는 봉입된 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조절 또는 연장된 방출 형태로 제공할 수 있다. 상기 조절 또는 연장된 방출 형태란 "서방성”, "제어 방출" 또는 "지연된 방출"과 동일한 의미로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태로서, 상기 미립구는 생체 외(in vitro) 환경에서 봉입된 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출이 10일 내지 28일 이상 지속되는 특징을 가질 수 있다.
상기 미립구는 생체 외(in vitro) 환경에서 봉입된 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출이 14일 동안 지속되는 형태로 제형화되는 경우, 상기 미립구에 포함된 바리시티닙은 7일 이내 방출량이 55 중량% 이하일 수 있다. 또한, 1일 이내 방출량이 22 중량% 이하, 3일 이내 방출량이 35 중량% 이하, 5일 이내 방출량이 45 중량% 이하, 7일 이내 방출량이 55 중량% 이하, 10일 이내 방출량이 77 중량% 이하, 13일 이내 방출량이 95 중량% 이하, 및/또는 14일 이내 방출량이 100 중량% 이하일 수 있다.
상기 미립구는 생체 외(in vitro) 환경에서 봉입된 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출이 1개월 동안 지속되는 형태로 제형화되는 경우, 상기 미립구에 포함된 바리시티닙은 15일 이내 방출량이 67 중량% 이하일 수 있다. 또한, 1일 이내 방출량이 15 중량% 이하, 5일 이내 방출량이 31 중량% 이하, 10일 이내 방출량이 50 중량% 이하, 15일 이내 방출량이 67 중량% 이하, 20일 이내 방출량이 92 중량% 이하, 25일 이내 방출량이 95 중량% 이하, 29일 이내 방출량이 98 중량% 이하, 및/또는 30일 이내 방출량이 100 중량% 이하일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태로서, 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 미립구는 유제를 통한 용매증발 또는 추출법, 보다 바람직하게는, 생체적합성 고분자, 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시키는 O/W형 용매증발법에 의해서 제조된 것일 수 있다.
본 발명에서 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구는 당업계에 공지된 다양한 미립구 제조방법들(예를 들어, O/W형, O/O형 또는 W/O/W형 용매증발법 또는 용매추출법, 분무 건조에 의한 미립구 제조방법, 상분리에 의한 미립구 제조방법 등) 중에서 O/W형 유제를 통한 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조되었을 때, 미립구 내 바리시티닙의 봉입률이 현저히 향상될 수 있다.
상기 O/W형 유제를 제조하여 이를 고분자 미립자로 응집시키는 방법으로 미립구를 제조하기 위해서는 우선 생체적합성 고분자, 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 분산용매를 포함하는 O/W형 유제를 제조한다.
상기 O/W형 유제의 제조는 당업계에 공지된 통상적인 방법이 이용될 수 있으며, 보다 구체적으로, 분산용매에 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 첨가하여 제조할 수 있다.
이러한 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 함유 고분자 미립구는 용매추출법 및/또는 용매증발법에 의해 유제를 미립구로 응집시키거나 암모니아를 첨가한 ammonolysis 또는 산 또는 염기의 첨가한 hydrolysis 과정에 의한 응집에 의해 제조된다. Ammonolysis 또는 hydrolysis 반응에 의해 수용성 용매로 변환되는 수불용성 유기용매가 유제의 제조시 추가로 포함된다.
상기 용매증발법에 의하는 경우, 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 미국 특허 제5,271,945호, 제5,985,309호 및 제6,471,996호 등에 기재된 방법, 즉, 유기용매 상에 고분자 화합물을 녹인 유기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후, 물과 같은 분산매에 유화시켜 O/W형 유제를 제조한 다음, 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산시켜 공기/물 계면을 통하여 증발시킴으로써 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 함유 고분자 미립구를 형성시킬 수 있다.
상기 용매추출법은, 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 것과 같이 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 함유 고분자 미립구의 제조에 사용되는 통상의 용매추출법을 포함한다.
상기 용매증발법과 용매추출법을 동시에 적용시키는 방법으로는, 예를 들어, 미국 특허 제4,389,840호, 제4,530,840호, 제6,368,632호, 제6,544,559호 및 제6,572,894호
등에 기재된 방법 등이 적용될 수 있다.
상기 ammonolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허 제918092호에 기재된 방법과 같이 ammonia를 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 첨가하여 ammonolysis를 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
상기 hydrolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허출원 제2009-109809호, 제2010-70407호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 NaOH, LiOH, KOH와 같은 염기 또는 HCl, H2SO4와 같은 산 용액을 첨가하여 에스테르의 가수분해 반응의 일종인 hydrolysis을 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
본 발명은 또한
(a) 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매에 분산시켜서 분산상을 제조하는 단계;
(b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 용매를 제거하는 단계;를 포함하는 미립구의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 미립구의 제조방법에는 위에서 미립구에 대하여 기술된 내용이 모두 적용될 수 있다. 그러므로, 이하에서 중복되는 내용은 기재를 생략한다.
상기 (a) 단계는 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 제조하는 단계이다. 상기 (a) 단계에서 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 생체 적합성 고분자 100 중량부에 대하여 1 내지 100 중량부, 바람직하게는 2 내지 90 중량부, 더 바람직하게는 3 내지 75 중량부, 더 더욱 바람직하게는 4 내지 60 중량부, 가장 바람직하게는 5 내지 45 중량부로 분산되거나 용해될 수 있다.
유기상 제조를 위해 사용되는 용매는 그 종류가 특별히 제한되는 것은 아니지만 디메틸설폭사이드, 메틸렌클로라이드, 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있다.
상기 (b) 단계는 외부 연속상(continuous phase)에 상기 (a) 단계에서 제조한 분산상(dispersed phase)을 분산시켜 에멀젼 용액(O/W)을 제조하여 미립구를 고형화하는 단계이다.
상기 (b) 단계에서는 친수성 고분자가 계면활성제로서 포함이 될 수 있으며, 이의 종류가 특별히 제한되지 않으며, 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상이 상기 외부 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용될 수 있다.
상기 친수성 고분자는 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이 사용될 수 있다.
상기 (b) 단계에서 외부 연속상은 0.1 내지 5%(w/v), 바람직하게는 0.1 내지 3%(w/v)의 친수성 고분자 수용액일 수 있으며, 이 때 친수성 고분자의 중량평균분자량은 7,000 내지 40,000일 수 있고, 가수분해도는 80 내지 90%일 수 있다.
상기 (b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 제조된 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 drop-by-drop 방식으로, 또는 in-line mixer를 이용한 방식으로 상기 친수성 고분자가 포함된 외부 연속상에 첨가하고, 격렬하게 교반하여 에멀젼 용액(O/W)을 제조한다. 이와 같은 과정에서 상기 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 생체적합성 고분자 미립구 내로 봉입된다.
이후 상기 (c) 단계에서 용매를 제거하고, 통상적인 여과 및 세척을 거친 후 목적하는 미립구를 수득할 수 있다. 즉, 필요에 따라 초기 방출 억제 효과를 향상시키기 위해 수득된 미립구를 에탄올과 같은 유기용매를 이용하여 세척하는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태로서, 상기 (a) 단계에서 용매는 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체적합성 고분자의 합산 100 중량부를 기준으로 400 내지 1100 중량부로 사용될 수 있으며, 600 내지 900 중량부로 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 상기 (a) 단계에서 용매로는 극성비양자성 용매가 사용될 수 있으며, 구체적으로 극성비양자성 용매의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 녹일 수 있는 용매와 생체적합성고분자를 녹일 수 있는 용매를 공용매로 사용할 수 있다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드 및 메틸렌클로라이드 혼합용매가 바람직하게 사용될 수 있다. 이 때, 상기 디메틸설폭사이드 및 메틸렌클로라이드의 혼합 중량비는 1:1~5일 수 있으며, 1:3~4일 수 있으며, 또한 1:1.0~1.3일 수 있다.
예를 들어, 상기에서 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 10 내지 20배, 바람직하게는 15 내지 19배의 중량을 갖는 극성비양자성 용매(예: 디메틸설폭사이드)에 용해될 수 있다. 또한, 상기 생체적합성 고분자는 4 내지 7배, 바람직하게는 5 내지 6배의 중량을 갖는 극성비양자성 용매(예: 메틸렌클로라이드)에 용해될 수 있다. 이들 각각의 용액은 혼합되어 분산상으로 형성한다.
이 때, 상기 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생체적합성 고분자는 1 : 2~6 중량비로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1 : 3.5~4.5의 중량비로 사용될 수 있다.
또한, 상기 디메틸설폭사이드와 메틸렌클로라이드는 1 : 1~2의 중량비로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1 : 1.1~1.5 중량비로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 미립구 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 원형탈모, 또는 코로나 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 코로나 질환은 예를 들어 코로나 19일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 질환들 중에서도, 특히 원형탈모 또는 코로나질환에 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다.
상기 비경구 투여용 약학적 조성물은 상기 미립구를 단독으로 함유하거나 통상적으로 약학적 조성물에 첨가할 수 있는 약학적으로 허용가능한 비경구 투여용 담체를 더 포함할 수 있다. 또한, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
상기 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제를 들 수 있다. 상기 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 비경구적인 투여방법으로는 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 질내, 폐내, 좌제, 국소, 설하 또는 직장내 투여에 의해서 환자(예로 그러한 약제를 필요로 하는 사람) 또는 그 밖의 동물에게 투여될 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, '치료'는 약학적 조성물의 투여로 (급성 또는 만성)질환, 장애 및 이로 인해 나타나는 증상을 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 또한, 상기 '치료'는 광범위하게 '예방'의 의미를 포함하는바, '예방'은 약학 제제의 투여로 질병 및 이로 인해 나타나는 증상이 억제되거나 발병이 지연되는 모든 행위를 의미한다. 상기 '치료'는 예를 들어, (급성 또는 만성) 질환, 장애 및 이로 인해 나타나는 증상 진행의 방해, 완화, 개선, 정지, 억제, 지연, 역전 등이 포함되는 의미이다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 약제의 바람직한 전체 용량은 1일 당 약 0.01mg 내지 2,000mg, 가장 바람직하게는 0.1mg 내지 1,000mg 일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 투여량, 빈도 및 지속성은 치료할 상태의 성질 및 위중함, 대상(숙주)의 연령 및 일반적인 건강상태 및 활성성분에 대한 대상(숙주)의 내성과 같은 인자에 따라 다를 것이다. 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
이하에서, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
실시예 1: 바리시티닙 미립구의 제조
바리시티닙(Baricitinib) 0.1g과 생체적합성 고분자(Resormer 504H) 0.4g을 칭량하여 바이알에 넣고 디메틸설폭사이드 0.88g와 메틸렌클로라이드 3.19g에 녹인 후 이를 혼합하여 분산상을 완성하였다.
연속상으로는 1% 폴리비닐알콜(분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조탱크에 넣어 25℃로 온도를 조절하고, 균질기(키네마티카, 스위스)를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 이후 25℃로 20시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 2: 바리시티닙 미립구의 제조
바리시티닙(Baricitinib) 0.1g과 생체적합성 고분자(Resormer 504H) 0.4g을 칭량하여 바이알에 넣고 디메틸설폭사이드 1.76g와 메틸렌클로라이드 2.12g에 녹인 후 이를 혼합하여 분산상을 완성하였다.
연속상으로는 1% 폴리비닐알콜(분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조탱크에 넣어 25℃로 온도를 조절하고, 균질기(키네마티카, 스위스)를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 이후 25℃로 20시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
실험예 1: 바리시티닙 미립구의 형태 확인
상기 실시예 1 및 2에서 제조된 미립구의 형태를 확인하기 위하여 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 분석하였다. 미립구 약 20㎎을 알루미늄 스터브에 고정한 후, SEM(장비명: Hitachi TM4000 Plus)에 장착하여 미립구의 표면을 관찰하였다. 모든 이미지는 약 500X의 배율로 5KeV 전자빔으로 관찰하였다.
상기 관찰결과는 도 1 및 도 2에 나타내었다.
실험예 2: 바리시티닙 미립구의 로딩량 확인
상기 실시예 1 및 2에서 제조된 미립구 약 20mg 취하여 20mL 용량플라스크에 담고 아세토니트릴 4mL로 완전히 용해한 후, 메틸알코올(제조사: 허니웰)로 표선을 맞춰 0.45um 시린지 필터로 여과했다. 이 액을 HPLC(장비명: Agilent 1260)를 이용하여 자외가시부 흡광 광도계로 검출했다. 컬럼 충진은 L1, 내부 직경 4.6mm x 150mm, 두께 3.5um로 수행되었다.
상기 실험결과는 하기 표 1에 나타내었다.
바리시티닙
로딩량(%)
실시예 1 9.33
실시예 2 10.85
실험예 3: 생체 외 방출시험 및 초기방출률 평가
상기 실시예 1 및 2에서 제조된 미립구 약 5mg을 취하여 바이알에 넣고 pH7.4 PBS 용액을 25mL 넣어 100rpm으로 교반하며 37℃로 유지했다. 일정 시간의 방출량을 측정하기 위하여, 상층액 1mL를 취하여 0.22um RC filter로 여과한 액을 검액으로 사용하고, 새로운 방출액을 1mL를 바이알에 넣었다. 검액을 HPLC(장비명: Agilent 1260)를 이용하여 자외가시부 흡광 광도계로 검출했다. 컬럼 충진은 L1, 내부 직경 4.6mm x 150mm, 두께 3.5um로 수행되었다.
상기 실험결과는 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 3로부터, 상기 실시예 1에서 제조한 미립구는 15일 동안 바리시티닙 98%가 꾸준하게 방출된 것을 알 수 있다.
또한, 도 4으로부터, 상기 실시예 2에서 제조한 미립구는 29일 동안 바리시티닙 97%가 꾸준하게 방출된 것을 알 수 있다.
그러므로, 이러한 결과로부터, 본 발명의 실시예 1 및 2의 바리시티닙 미립구가 우수한 서방출 능력을 갖는 것을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 생체적합성 고분자를 포함하는 미립구.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바리시티닙 유리염기를 기준으로 미립구 총 중량에 대하여 1 내지 50 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  3. 제2항에 있어서,
    생체적합성 고분자가 미립구 총 중량을 기준으로 50 내지 99 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 바리시티닙의 약학적으로 허용가능한 염은 바리시티닙의 푸마르산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 염산, 아세트산, 인산, 말레산, 메실산, 에디실산, 숙신산, 아스파르트산 파모산, 황산, 벤조산, 베실산, 및 토실산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리글리콜산, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리포스포에스테르, 폴리이미노카보네이트, 폴리오르쏘에스테르, 폴리안하이드라이드, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리하이드록시발레이트, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 폴리하이드록시발레이트, 및 락트산과 아미노산의 공중합체 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 미립구.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 미립구는 바리시티닙 방출이 10일 이상 지속되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 미립구에 포함된 바리시티닙은 7일 이내 방출량이 55 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 미립구.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 미립구는 바리시티닙 방출이 28일 이상 지속되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 미립구에 포함된 바리시티닙은 15일 이내 방출량이 67 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 미립구.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 미립구는 생체적합성 고분자, 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조된 것을 특징으로 하는 미립구.
  11. (a) 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매에 분산시켜서 분산상을 제조하는 단계;
    (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (c) 상기 용매를 제거하는 단계;를 포함하는 미립구의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 바리시티닙 유리염기를 기준으로 상기 (a) 단계에서 용해시킨 바리시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량 대비 40 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 미립구의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 및 락트산과 아미노산의 공중합체 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 하는 미립구의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 용매는 디메틸설폭사이드와 메틸렌클로라이드를 1:1~5의 중량비로 혼합한 혼합용매인 것을 특징으로 하는 미립구의 제조방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 용매는 디메틸설폭사이드와 메틸렌클로라이드를 1:1.0~1.3의 중량비로 혼합한 혼합용매인 것을 특징으로 하는 미립구의 제조방법.
  16. 제1항의 미립구 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 원형탈모, 또는 코로나 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 정맥 주사제용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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