JP2008501676A - 流体デポ製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／または少なくとも１つのトコフェロールと、ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、ｃ）少なくとも１つの生体適合性であり、酸素を含む、低粘性有機溶媒との低粘性非液晶混合物を含む予備製剤に関する。ここで、少なくとも１つの生理活性物質が低粘性混合物に溶解または分散され、予備製剤は、水性液に触れた際に少なくとも１つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる。予備製剤は、活性物質の持続放出のための適切な腸管外、非腸管外および局所デポ組成物を生成することに適切である。さらに本発明は、本発明の予備製剤を含む活性物質の送達方法、本発明の予備製剤の投与を含む処置方法、および薬剤の製造のための方法における本発明の予備製剤の使用に関する。

Description

本発明は、放出制御脂質組成物のその場での生成のための製剤前駆体（予備製剤（preformulation））に関する。特に、本発明は、両親媒性成分および少なくとも１つの生理活性物質の低粘性混合物（分子溶液など）の形態をとり、体液などの水性液にさらされると少なくとも１つの相転移を起こすことにより、放出制御マトリックス（必要に応じて生体接着性を有する）を形成する予備製剤に関する。

薬剤、栄養素、ビタミンなどを含む多くの生理活性物質は「機能ウインドウ（functional window）」を有する。すなわち、これらの剤が何らかの生物学的効果を生じることが観察され得る濃度範囲が存在する。体の適切な部分における濃度（例えば、局所的濃度、または血清濃度によって示されるような濃度）があるレベルを下回ると、いかなる有益な効果もその剤により生じない。同様に、それ以上濃度を上げてもさらなる有益な効果が得られないような上側の濃度レベルが一般に存在する。場合によっては、濃度を特定のレベルよりも増加させると、望ましくないか、または危険でさえある効果が生じることもある。

幾つかの生理活性物質は、長い生物学的半減期および／または広い機能ウインドウを有し、したがってときおり投与すればかなりの期間（例えば、６時間から数日）にわたり機能的生物学的濃度を維持する。あるいは、クリアランス速度が高くおよび／または機能ウインドウが狭いので、このウインドウ内で生物学的濃度を維持するために、定期的に（またはさらには連続して）少用量を投与する必要がある場合がある。これは、非経口投与経路（例えば、腸管外投与）が望ましい場合には特に困難であり得る。さらに、インプラント（例えば、人工関節または口腔インプラント）の適合などのある状況においては、所望の作用の領域が繰返し投与するにはアクセス不可能であり、維持できないことがある。そのような場合には、１回の投与で、活性を要する全期間にわたり治療レベルで活性物質を与えなければならない。

生物学的に活性物質を持続放出するための種々の方法が使用および提案されてきた。そのような方法には、徐放経口投与組成物（被覆錠など）、徐々に吸収されるように設計された製剤（経皮パッチなど）、徐放インプラント（皮膚の下に埋め込まれる「スティック」など）などがある。

生理活性物質の徐放が提案される１つの方法は、いわゆる「デポ（depot）」注射剤である。この方法では、生理活性物質は、多時間または多日数の期間にわたり活性物質を徐放させる担体を用いて調製される。これらは、体内で徐々に分散して活性物質を放出する分解性マトリックスに基づくことが多い。

デポ注射剤の確立された方法のうちで最も一般なものは、ポリマーデポシステムに依存する。これは、典型的には生分解性ポリマー（例えばポリ（乳酸）（ＰＬＡ）および／またはポリ（乳酸グリコール酸）（ＰＬＧＡ））であり、有機溶媒中の溶液、開始剤と混合されたプレポリマー、カプセル化ポリマー粒子、またはポリマーマイクロスフェアの形態をとってもよい。ポリマーまたはポリマー粒子は、活性物質を捕捉し、ゆっくりとした分散によっておよび／またはマトリックスが吸収されるにつれ、徐々に分解してその剤を放出する。そのようなシステムの例としては、米国特許第４９３８７６３号（特許文献１）、米国特許第５４８０６５６号（特許文献２）、および米国特許第６１１３９４３号（特許文献３）に記載のものがあり、数ヶ月までにも及ぶ期間にわたり活性物質を送達できる。しかし、これらのシステムは、製造が複雑であったり、滅菌が困難（特にマイクロスフェア）であるなどの多くの制限がある。注射部位で放出される乳酸および／またはグリコール酸によって起こされる局所的な刺激も著しい欠点である。また、粉末前駆体から注射薬を作成する手順も非常に複雑であることが多い。

薬物送達の観点からは、ポリマーデポ組成物は、比較的低い薬物負荷だけが許容され、および「突発（バースト）／遅延」放出プロファイルを有するという欠点も有する。ポリマーマトッリクスの性質は、特に溶液またはプレポリマーとして使用される場合、その組成物を最初に投与した際に薬物を初期に爆発的（突発的）に放出させる。この後、低い放出が続くとともに、マトリックスの分解が始まり、その後、最終的に放出速度が所望の持続プロファイルにまで増加する。この突発／遅延放出プロファイルは、活性物質のインビボ濃度を投与直後に機能ウインドウよりも上に突発させ、次いで持続機能的濃度達する前の遅延期間において機能ウインドウを下回らせる。明らかに、機能的および毒物学的観点から、この突発／遅延放出プロファイルは好ましくなく、危険であり得る。また、「ピーク」点における有害効果の危険のために、与えられ得る平衡濃度を制限することもある。

従来、突発放出の問題に対処するデポシステムが求められてきた。特に、加水分解したポリ乳酸の使用およびポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体の含有が「低突発」ポリマーシステムを提供するために提案されてきた（米国特許第６１１３９４３号（特許文献３）および米国特許第６６３０１１５号（特許文献４）に記載）。これらのシステムは、改善されたプロファイルを提供するが、突発／遅延効果は残ったままであり、酸性の分解産物を生成するポリマーを使用することで起きる刺激などの他の問題には対処していない。

より確立された、ポリマーに基づく、デポシステムに代わるものの１つが米国特許第５８０７５７３号（特許文献５）において提案されている。これは、脂質に基づくシステムであって、ジアシルグリセロール、リン脂質および必要に応じて水、グリセロール、エチレングリコールまたはプロピレングリコールからなるシステムを提案し、逆ミセル「Ｌ２」相または立方液晶相の投与システムを提供する。このデポシステムは、生理学的に十分に許容されるジアシルグリセロールおよびリン脂質から形成され、ポリマーシステムの乳酸またはグリコール酸分解産物を生成しないので、このシステムが注射部位で炎症を起こす傾向は少ない。しかし、液晶相は粘性が高く、Ｌ２相も粘性が高くて使用が容易でないことがある。米国特許第５８０７５７３号（特許文献５）の発明者らは製剤の放出プロファイルのインビボ評価を提供していないので、「突発」プロファイルが与えられているのかいないのかが不明である。

生理活性物質の送達において非層状相構造（液晶相など）を使用することは現在比較的十分に確立されている。そのような構造形態は、両親媒性化合物が溶媒にさらされたときに形成される。なぜなら、両親媒性物質は、極性および非極性領域を形成するようにクラスターを形成する極性基および非極性基の両方を有するからである。これらの領域は、極性および非極性化合物の両方を有効に可溶化できる。加えて、極性および／または非極性溶媒において両親媒性物質によって形成される構造物の多くは、他の両親媒性化合物が吸収および安定化されることのできる非常に広い領域の極性／非極性な境界を有する。両親媒性物質はまた、少なくともある程度、侵襲的な生物学的環境（酵素を含む）から活性物質を保護するように調製されることにより、活性物質の安定性および放出を有利に制御できる。

両親媒性物質／水、両親媒性物質／油、および両親媒性物質／油／水の相図における非層状領域の形成は、周知の現象である。そのような相は、分子レベルでは流体であるが、著しい長距離状態の秩序を有する、立方Ｐ、立方Ｄ、立方Ｇおよび六方相などの液晶相、および非層状の二層シートの多重相互接続した共連続ネットワークを含むが液晶相の長距離状態の秩序を有さないＬ３相を含む。両親媒性物質シートの曲率に応じて、これらの相は、正常（非極性領域への平均曲率）または逆（極性領域への平均曲率）であるとして記載され得る。

非層状（非ラメラ状）液晶およびＬ３相は熱力学的に安定な系である。すなわち、それらは、単に層や層状（ラメラ状）相などに分離および／または再形成する準安定な状態ではなく、脂質／溶媒混合物の安定な熱力学的形態である。

公知の脂質デポ製剤の有効性は高いが、その性能が理想よりも低い面もある。特に、提案される立方液晶相は本来かなりの粘性がある。このため標準の注射器で使用するのは困難であり（おそらく患者に痛みが伴う）、ろ過による滅菌は不可能である（なぜなら、組成物がろ過に必要な微細孔膜を通過できないからである）。その結果、組成物は高度に滅菌された条件下で作成されなければならず、製造の複雑さが増す。Ｌ２相を使用する場合、これらは一般に粘性がより低いものの使用はやはり困難であり、相図の小さな領域にしかアクセスできない。具体的には、公知の脂質製剤において使用される溶媒は、その混合物の粘性の低減についてはほんの限られた効果しかない。例えば、水は粘性の高い液晶相の形成を誘導し、グリセロールおよびグリコールなどの溶媒は高い粘性を有し、組成物の粘性を大きく有利に低減することはない。グリコールはまた典型的には毒性があり、インビボではあまり許容されず、局所的に使用された場合に刺激を起こし得る。

さらに、低溶媒Ｌ２相における公知の脂質組成物は、水が存在しない場合は混合物の成分中における可溶性が限られるので、比較的低いレベルの多くの生理活性物質だけに対応し得る。しかし、水が存在すれば、製剤は粘性の高い立方液晶相をとる。低粘性で注射でき、より小さなデポ組成物の体積で必要な濃度の生体活性を放出するデポシステムが提供できれば明らかに有利である。

また、公知の脂質デポ組成物は、ある相構造および組成物にだけ実用的なアクセスを有する。なぜなら、他の混合物は、投与するには粘性が高すぎるか（例えばリン脂質濃度が高いもの）、または２つ以上の分離層（例えばリン脂質に多く存在する相と平衡なＬ２相など）に分離するおそれがあるからである。特に、５０％を超えるリン脂質濃度は公知の方法では達成できず、米国特許第５８０７５７３号（特許文献５）に示される相図からは、所望の立方相は４０％以下のリン脂質で安定であるように見える。その結果、リン脂質濃度が高いかまたは六方液晶相構造を有するデポ組成物を提供することは実用的には不可能であった。
米国特許第４９３８７６３号明細書 米国特許第５４８０６５６号明細書 米国特許第６１１３９４３号明細書 米国特許第６６３０１１５号明細書 米国特許第５８０７５７３号明細書

そこで、本発明者らは、所定の両親媒性成分、少なくとも１つの生理活性物質、および生物学的に許容な溶媒を特に分子溶液などの低粘性相で含む予備製剤を提供することによって、従来のデポ製剤の欠点の多くに対処する予備製剤が生成され得ることを確立した。特に、この予備製剤は、製造が容易であり、滅菌ろ過することができ、低粘性を有し（投与が容易でありかつ痛みをより小さくできる）、高レベルの生理活性物質を含ませることができ（したがって、使用される組成物の量をより少なくできる）、および／または制御可能な「突発」または「非突発」放出プロファイルをインビボで有する所望の非層状デポ組成物を形成する。また、本組成物は、非毒性、生体許容性および生体分解性である材料から形成される。さらに、本予備製剤は、腸管外投与および体腔および／または体の表面または他の部分への非腸管外（例えば、局所）投与された後のデポ組成物の形成に適している。

したがって、第１の局面において、本発明は、
ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールと、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性である（好ましくは酸素を含む）有機溶媒と
の低粘性混合物を含む予備製剤であって、少なくとも１つの生理活性物質が前記低粘性混合物中に溶解または分散され、および前記予備製剤は、水性液に触れた際に少なくとも１つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる、予備製剤を提供する。

一般に、水性液は、粘膜表面からの液、涙、汗、唾液、胃腸液、血管外液、細胞外液、間質液、または血漿などの体液であり、予備製剤は、体の表面、領域または腔に触れたとき（例えば、インビボで）水性体液に触れたとき、液晶相構造を形成する。本発明の予備製剤は一般に投与前には著しい量の水を含まない。

また、本発明の第２の局面において、人または人でない動物（好ましくは哺乳動物）の体に生理活性物質を送達する方法が提供される。この方法は、以下の予備製剤を投与する（好ましくは腸管外で）ステップを含む。前記予備製剤は、
ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールと、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性である（好ましくは酸素を含む）有機溶媒と
の低粘性混合物を含み、少なくとも１つの生理活性物質が前記低粘性混合物中に溶解または分散され、それにより、投与後、インビボで水性液に触れた際に少なくとも１つの液晶相構造を形成する。好ましくは、そのような方法で投与される予備製剤は、本明細書において記載されるような本発明の予備製剤である。

本発明の上記方法に適切な投与方法は、処置されるべき状態および使用される生理活性物質に適切な方法である。したがって、腸管外デポは腸管外（例えば、皮下または筋肉内）投与によって形成され、他方、生体接着性非腸管外（例えば、局所）デポ組成物は、皮膚、粘膜および／もしくは爪の表面、眼科学、鼻、口腔もしくは内部表面、または腔（鼻、直腸、膣または口腔など）、歯周ポケット、または自然のもしくはインプラントした構造の後もしくはインプラント（例えば、間接、ステント、美容インプラント、歯、歯充填材、または他のインプラント）を挿入する前に形成される腔に投与することによって形成され得る。

さらなる局面において、本発明はまた、以下の予備製剤を水性液（本明細書中に示すような特にインビボおよび／または特に体液）にさらすステップを含む、液晶組成物（特に、デポ組成物）を作成するための方法を提供する。前記予備製剤は、
ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールと、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性である（好ましくは酸素を含む）有機溶媒と
の低粘性混合物と、前記低粘性混合物中に溶解または分散される少なくとも１つの生理活性物質を含む。好ましくは、投与される予備製剤は、本明細書において記載されるような本発明の予備製剤である。明らかに、「インビボ」で液にさらすことは、組成物の性質に応じて、体内または体腔内で内部的に行われるか、または皮膚表面などの体の表面において行われてもよい。

この方法において形成される液晶組成物は、好ましくは、本明細書において記載されるように生体接着性である。

さらなる局面において、本発明は、対象（好ましくは哺乳動物である）に対して生理活性物質を投与するのに適切な予備製剤を形成するためのプロセスを提供する。前記プロセスは、
ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールと、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性である（好ましくは酸素を含む）有機溶媒と
の低粘性混合物を形成するステップと、
少なくとも１つの生理活性物質を前記低粘性混合物または前記低粘性混合物を形成する前の成分ａ、ｂまたはｃのうちの少なくとも１つの中に溶解または分散させるステップとを含む。好ましくは、そのように形成される予備製剤は、本明細書において記載されるような本発明の予備製剤である。

さらなる局面において、本発明は、
ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールと、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの生体適合性である（好ましくは酸素を含む）有機溶媒と
の低粘性混合物の使用を提供する。ここで、前記活性物質の持続投与において使用するための予備製剤の製造において、少なくとも１つの生理活性物質が前記低粘性混合物中に溶解または分散され、前記予備製剤は、水性液に触れた際に少なくとも１つの液晶相構造を形成することができる。

本明細書中で使用されるように、用語「低粘性混合物」は、対象に容易に投与されるか、特に標準の注射器および針構成物によって容易に投与され得る混合物を示すために使用される。これは、例えば、手動で圧力をかけることにより１ｍｌ使い捨て注射器から２２ａｗｇ（または２３ゲージ）針を通って注射できる能力によって指示される。特に好ましい実施形態において、低粘性混合物は、０．２２μｍ注射器フィルタなどの標準の滅菌ろ過膜を通ることができる混合物であるべきである。他の好ましい実施形態では、適切な粘性の同様な機能的定義が、圧縮ポンプまたは従来のスプレー装置を使用してスプレーできる予備製剤の粘性として定義され得る。適切な粘性の典型的な範囲は、例えば、２０℃で０．１〜５０００ｍＰａｓ、好ましくは１〜１０００ｍＰａｓである。

低粘性溶媒を少量加えることによって、本明細書中で示されるように、粘性に非常に著しい変化が提供され得ることが観察された。図２に示すように、例えば、ほんの５％の溶媒を加えただけで粘性は１００分の１に低減でき、１０％を加えるだけで粘性を１０，０００分の１にまで低減できる。この非線形相乗効果を実現するためには、粘性を低減する際に、適当な低粘性および適切な極性の溶媒を使用することが重要である。そのような溶媒は、本明細書において下に記載の溶媒を含む。

低粘性混合物の特に好ましい例は、分子溶液および／または等方性相（Ｌ２および／またはＬ３相など）である。上記のように、Ｌ３は、ある相構造を有するが液晶相の長距離状態を有さない、相互に接続されたシートの非層状相である。一般に粘性の高い液晶相と違い、Ｌ３相は粘性がより低い。明らかに、Ｌ３相および分子溶液の混合物および／または１つ以上の成分のバルク分子溶液に懸濁されたＬ３相の粒子も適切である。Ｌ２相はいわゆる「逆ミセル」相またはマイクロエマルジョンである。最も好ましい低粘性混合物は、分子溶液、Ｌ３相、およびそれらの混合物である。Ｌ２相は、下記の膨張Ｌ₂相を除いては、好ましさはより少ない。

本発明は、本明細書中で示されるように、成分ａ、ｂ、ｃおよび少なくとも１つの生理活性物質を含む予備製剤を提供する。本発明の予備製剤の非常に有利な点の１つは、成分ａおよびｂを広い範囲の割合で調製してもよいことである。特に、リン脂質の中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールに対する割合を従来において得ることのできるものよりもはるかに大きくした本発明の予備製剤を、この予備製剤において相分離したり、かつ／または許容できないほどに高い粘性となるおそれなしに、作成および使用できる。したがって、成分の重量比ａ：ｂは、５：９５〜９５：５までのいずれであってもよい。好ましい比は、一般に９０：１０〜２０：８０、さらに好ましくは８５：１５〜３０：７０である。本発明の１つの好ましい実施形態において、成分ｂは成分ａよりも割合が大きい。すなわち、重量比ａ：ｂは５０：５０よりも低く（例えば、４８：５２〜２：９８）、好ましくは４０：６０〜１０：９０、さらに好ましくは３５：６５〜２０：８０である。

本発明の予備製剤における成分ｃの量は、成分ａ、ｂおよびｃの低粘性混合物（例えば、分子溶液（以下を参照））を提供するのに少なくとも十分な量であり、および標準の方法によって成分の任意の特定の組み合わせに対して容易に決められる量である。相挙動そのものは、偏光顕微鏡を併用した目視、核磁気共鳴、および低温透過電子顕微鏡法（ｃｒｙｏ−ＴＥＭ）などの手法によって解析して、溶液、Ｌ２またはＬ３相または液晶相を探してもよい。粘性は、標準の手段によって直接測定してもよい。上記のように、適切な実用的粘性は、有効に注射でき、特に滅菌ろ過できるものである。これは本明細書中で示されるように容易に評価される。成分ｃの最大含有量は、予備製剤の正確な使用に依存するが、一般に所望の性質は、低粘性混合物（例えば、上記分子溶液）および／または十分に低い粘性の溶液を形成する任意の量によって与えられる。対象に対して不必要に大量の溶媒を投与することは一般に望ましくないので、成分ｃの量は、低粘性混合物を形成するために必要な最小量の１０倍以下（例えば、３倍）、好ましくは５倍以下、もっとも好ましくは２倍以下に典型的には制限される。しかし、本発明の組成物は、一度の用量組成物において許容されるよりも大量の溶媒を含んでもよい。なぜなら、活性物質がゆっくりと放出されるプロセス（例えば、本明細書中に記載するような液晶相の殻の形成）は、組成物から溶媒が流れ出ることを遅らせるように働くからである。その結果、溶媒は瞬時ではなくある時間にわたり放出される（例えば、何分かまたは何時間か）ので、体にはよりよく許容される。

特に体の表面への非腸管外（例えば、局所）塗布のためには、溶媒の割合をより高くして使用される。この場合、溶媒は体へ吸収されるのではなく、むしろ蒸発によって失われる。そのような塗布に対しては、特に得られた非腸管外デポの層が非常に薄いことが所望される場合、最小量の１００倍までもの溶媒が使用されてもよい（例えば、組成物の９５重量％まで、好ましくは８０重量％まで、さらに好ましくは５０重量％まで）。

本発明の組成物が、（非腸管外）エアゾールスプレー組成物（例えば、活性の局所または全身性送達のため）として調製される場合、組成物はまた噴射剤を含んでもよい。そのような組成物はまた、上記に検討したように、高い割合の溶媒成分ｃを含んでもよい。なぜなら、溶媒の大部分が組成物を使用した際に蒸発するからである。

適切な噴射剤は、高粘性混合物を生成せずに、スプレーディスペンサの圧力下で本発明の組成物と混ざる揮発性化合物である。それらが許容される生体適合性を有するべきことはいうまでもない。適切な噴射剤は、簡単なテストによって容易に特定され、その例としては、炭化水素（とくに、Ｃ₁〜Ｃ₄の炭化水素）、二酸化炭素および窒素がある。揮発性ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ１３４、１３４ａ、２２７ｅａおよび／または１５２ａなど）も適切であり得る。

一般的な目安として、成分ｃの重量は、ａ−ｂ−ｃ溶液の総重量の約０．５〜５０％である。この割合は、好ましくは（特に、注射可能なデポについて）２〜３０重量％、さらに好ましく５〜２０重量％である。

本明細書中で示されるような成分「ａ」は、極性「頭部」基および非極性「尾部」基を含む中性脂質成分である。一般に、脂質の頭部および尾部は、エステル部分で結合されるが、この結合はエーテル、アミド、炭素−炭素結合、または他の結合によるものでもよい。好ましい極性頭部基はアニオン性であり、多価アルコール（例えば、グリセロール、ジグリセロールおよび糖部分（例えば、イノシトールおよびグルコシルに基づく部分）など）、および多価アルコールのエステル（例えば、酢酸またはコハク酸エステルなど）を含む。好ましい極性基は、グリセロールおよびジグリセロールであり、特にグリセロールである。

１つの好ましい局面において、成分ａは、２つの非極性「尾部」基を有するジアシル脂質である。これは、一般にモノアシル（「リソ」）脂質の使用に対して好ましい。なぜなら、これらは典型的にはインビボにおいてあまり十分には許容されないからである。２つの非極性基は、同じまたは異なる数の炭素原子を有し、それぞれ独立に飽和または不飽和であってもよい。非極性基の例としては、Ｃ₆〜Ｃ₃₂アルキルおよびアルケニル基であり、これらは典型的には長鎖カルボン酸のエステルとして存在する。これらは、炭素鎖における炭素原子の数および不飽和の数を参照して記載されることが多い。したがって、ＣＸ：Ｚは、Ｘ個の炭素原子およびＺ個の不飽和を有する炭化水素鎖を示す。例として、特に、カプロイル（Ｃ６：０）、カプリロイル（Ｃ８：０）、カプリル（Ｃ１０：０）、ラウロイル（Ｃ１２：０）、ミリストイル（Ｃ１４：０）、パルミトイル（Ｃ１６：０）、フィタノイル（Ｃ１６：０）、パルミトレオイル（Ｃ１６：１）、ステアロイル（Ｃ１８：０）、オレオイル（Ｃ１８：１）、エライドイル（Ｃ１８：１）、リノレオイル（Ｃ１８：２）、リノレノイル（Ｃ１８：３）、アラキドノイル（Ｃ２０：４）、ベヘノイル（Ｃ２２：０）、およびリグノセロイル（Ｃ２４：９）基がある。したがって、典型的な非極性鎖は、中性エステル脂質の脂肪酸（カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、フィタン酸、パルミトレン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸またはリグノセリン酸など）、または対応のアルコールに基づく。好ましい非極性鎖は、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、およびリノール酸、特にオレイン酸である。

ジアシル脂質は、成分「ａ」の全体または一部として使用される場合、合成されてもよいし、または精製および／または化学的に改変された天然供給源（植物油など）から得てもよい。任意の数のジアシル脂質の混合物を成分ａとして使用してもよい。もっとも好ましくは、この成分は、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、特にジオレイン酸グリセロール（ＧＤＯ）、の少なくとも一部を含む。１つの好ましい実施形態において、成分ａはＤＡＧからなる。これらは、１つのＤＡＧまたはＤＡＧの混合物であってもよい。非常に好ましい例は、ＧＤＯを少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは実質的に１００％含む。

成分ａの全体または一部として使用するための化合物の別のまたはさらなる非常に好ましいクラスは、トコフェロールである。本明細書中で使用されるように、用語「トコフェロール」は、非イオン性脂質トコフェロール（ビタミンＥとしてよく知られる）および／または任意の適切な塩および／またはそれらの類似体を示すために使用される。適切な類似体は、本発明の組成物を特徴づける、相挙動、毒性のないこと、および水性液にさらされた際の相変化を与えるものである。そのような類似体は一般に水中において純粋な化合物としての液晶相構造を形成しない。トコフェロールのもっとも好ましいものは、下の構造を有するトコフェロールそのものである。明らかに、特にこれが天然供給源から精製された場合、非トコフェロールの「汚染物質」がわずかな割合で存在することがあるが、これは有利な相挙動または毒性のないことを変更するのに十分ではない。典型的には、トコフェロールは、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、もっとも好ましくは２重量％以下の非トコフェロール−類似体化合物を含む。

トコフェロール
本発明のさらに有利な実施形態において、成分ａ）は、本質的にトコフェロール（特に上記トコフェロール）からなる。

成分ａ）の構成要素の好ましい組み合わせは、少なくとも１つのＤＡＧ（例えば、ＧＤＯ）と少なくとも１つのトコフェロールの混合物である。そのような混合物は、重量比２：９８〜９８：２のトコフェロール：ＧＤＯ（例えば、１０：９０〜９０：１０のトコフェロール：ＧＤＯ、および特にこれらの化合物の２０：８０〜８０：２０）を含む。トコフェロールと他のＤＡＧとの同様な混合物もまた適切である。

本発明における成分「ｂ」は、少なくとも１つのリン脂質である。成分ａと同様に、この成分は、極性頭部基および少なくとも１つの非極性尾部基を含む。成分ａおよびｂの違いは、主に極性基にある。したがって、非極性部分は、成分ａについて上記検討した脂肪酸または対応のアルコールから適切に誘導してもよい。典型的な場合において、リン脂質は非極性基を２つ含むが、この成分の１つ以上の構成要素は１つの非極性部分を有してもよい。１つより多くの非極性基が存在する場合は、これらは同じでもよいし、異なってもよい。

好ましいリン脂質極性「頭部」基は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールを含む。もっとも好ましいのは、ホスファチジルコリン（ＰＣ）である。したがって、好ましい実施形態において、成分ｂ）は、少なくとも５０％ＰＣ、好ましくは少なくとも７０％ＰＣ、もっとも好ましくは少なくとも８０％ＰＣからなる。成分ｂ）は、本質的にＰＣからなってよい。

リン脂質部分（いずれのジアシル脂質部分よりもさらに適切）は、天然供給源から得てもよい。リン脂質の適切な供給源は、卵、心臓（例えば、ウシ）、脳、肝臓（例えば、ウシ）、および大豆などの植物供給源を含む。そのような供給源は、リン脂質の任意の混合物を備え得る、成分ｂの１つ以上の構成要素を与え得る。

本発明の予備製剤は活性物質の放出制御ために対象に投与されるので、成分ａおよびｂは生体適合性であることが好ましい。これに関し、モノアシル（リソ）化合物ではなく、例えばジアシル脂質およびリン脂質を使用することが好ましい。なお、この例外として、上記のようにトコフェロールがある。アルキル鎖を１つだけ有するが、これは従来の意味で「リソ」脂質ではない。十分に許容される必須ビタミンとしてのトコフェロールの性質は、トコフェロールを生体適合性において非常に適切とさせる。

成分ａおよびｂの脂質およびリン脂質は、天然のものである（天然供給源からも得られるし、合成からも得られる）はもっとも好ましい。天然脂質は、それによって起こされる対象の体の炎症および反応の程度がより小さい傾向がある。これは、対象にとってより快適であるだけでなく、得られるデポ組成物の滞留時間が増加し得る（特に、腸管外デポについて）。なぜなら、投与部位に向けられる免疫系活動がより少ないからである。しかし、ある場合には、成分ａおよび／またはｂにおける非天然の脂質の部分を含むことが所望される。例えば、これは、頭部および尾部基がエステルではなくエーテル結合によって結合される「エーテル脂質」であってもよい。そのような非天然の脂質は、例えば、より大きなもしくは小さな可溶性または活性物質放出部位に存在する分解メカニズムに対するより大きなもしくは小さな脆弱性を有することによって、得られるデポ組成物の分解速度を変化するために使用してもよい。すべての割合は本発明の範囲に入るが、一般に、成分ａおよびｂのそれぞれの少なくとも５０％は天然の脂質である。これは、好ましくは少なくとも７５％であり、実質的に１００％まであってもよい。

成分ａおよびｂの２つの特に好ましい組み合わせは、ＧＤＯとＰＣ、およびトコフェロールとＰＣである（特に、３０〜９０重量％のＧＤＯ／トコフェロール、１０〜６０重量％のＰＣ、および１〜３０％の溶媒（特に、エタノール、ＮＭＰ、および／またはイソプロパノール）の領域において）。

両親媒性成分ａおよびｂに加えて、本発明の予備製剤はまた、さらなる両親媒性成分を比較的低いレベルで含んでもよい。本発明の１つの実施形態において、予備製剤は、荷電両親媒性物質（特に、脂肪酸などのアニオン性両親媒性物質）を１０％まで（成分ａおよびｂの重量に対して）含む。この目的のために好ましい脂肪酸は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、フィタン酸、パルミトレン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸もしくはリグノセリン酸、または対応のアルコールを含む。好ましい脂肪酸は、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、およびリノール酸であり、特にオレイン酸である。この成分をカチオンペプチド活性物質（下記参照）と組み合わせて使用することが特に有利である。アニオン性脂質およびカチオンペプチドの組み合わせは、特定な価の持続放出組成物を提供すると考えられる。これは、部分的には、インビボで存在する分解酵素からペプチドをよりよく保護するからであり得る。

本発明の予備製剤の成分「ｃ」は、酸素含有有機溶媒である。予備製剤は投与後に（例えば、インビボで）デポ組成物を生成するので、水性液に触れる場合に、この溶媒が対象に対して許容であり、水性液と混合でき、かつ／または予備製剤から水性液中に分散もしくは溶出することが望ましい。したがって、少なくとも中程度の水溶性を有する溶媒が好ましい。

好ましい例としては、前記溶媒は、ａおよびｂを含む組成物に少量（すなわち、２０％以下、さらに好ましくは１０％以下）を加えると粘性が１桁以上大きく低減するような溶媒である。本明細書中に記載するように、１０％溶媒を加えると、組成物が溶媒を含まないか、もしくは水などの適切でない溶媒（下記に検討の特別な場合）、もしくはグリセロールを含むＬ₂相または溶液である場合でさえ、溶媒のない組成物に対して粘性を２、３、さらには４桁も低減できる。

成分ｃとして使用するために適切な典型的溶媒は、アルコール、ケトン、エステル（ラクトンを含む）、エーテル、アミド、およびスルホキシドから選択される少なくとも１つの溶媒を含む。適切なアルコールの例は、エタノール、イソプロパノール、およびグリセロールホルマールを含む。モノオールは、ジオールおよび多価アルコールよりも好ましい。ジオールまたは多価アルコールが使用される場合、これは、好ましくは、少なくとも等量のモノオールまたは他の好ましい溶媒と組み合わせられる。ケトンの例は、アセトン、ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、および炭酸プロピレンを含む。適切なエーテルは、ジエチルエーテル、グリコフロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソバーバイド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｂａｒｂｉｄｅ）、およびポリエチレングリコールを含む。適切なエステルは、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルを含み、硫化ジメチルが適切な硫化物溶媒である。適切なアミドおよびスルホキシドは、それぞれジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。これよりは好ましさの程度が低い溶媒は、ジメチルイソソルビド、テトラハイドロフルフリルアルコール、ジグリム、および乳酸エチルを含む。

予備製剤は生きた対象に投与されるので、溶媒成分ｃは十分に生体適合性である必要がある。生体適合性の程度は使用方法に依存する。成分ｃは溶媒の任意の混合物であり得るので、大量では許容されない溶媒もある量は含まれ得ることはいうまでもない。しかし、概して、成分ｃを含む溶媒または混合物は、投与の際に許容できない反応を対象に起こしてはいけない。一般に、そのような溶媒は、炭化水素または好ましくは酸素を含む炭化水素であり、これらの両方は、窒素を含む基などの他の置換基を必要に応じて有する。ほとんどまたはすべての成分ｃがハロゲン置換炭化水素を含まないことが好ましい。なぜなら、ハロゲン置換炭化水素は生体適合性がさらに低い傾向があるからである。ジクロロメタンまたはクロロホルムなどハロゲン化溶媒が少しばかり必要であるので、この割合は一般に最小限にとどめられる。デポ組成物が非腸管外に形成される場合、デポが非腸管外である場合よりも広い範囲の溶媒を使用してもよいことはいうまでもない。

本明細書中で使用されるような成分ｃは、１つの溶媒または適切な溶媒の混合物であるが、一般に粘性の低いものである。これが重要であるのは、本発明の鍵となる局面の１つが、低粘性の予備製剤を提供し、適切な溶媒の主要な役割がこの粘性を低減することだからである。このように低減できるのは、溶媒のより低い粘性の効果、および溶媒と脂質組成物との間の分子相互作用の効果の組み合わせによる。本発明者らの観察によると、本明細書中に記載する低粘性の酸素含有溶媒は、非常に有利かつ予期外の、組成物の脂質部分との分子相互作用を有し、そのためより少量の溶媒を加えると粘性が非線形に低減される。

「低粘性」溶媒成分ｃ（単独の溶媒または混合物）の粘性は、通常２０℃において１８ｍＰａｓ以下であるべきである。これは、２０℃において、好ましくは１５ｍＰａｓ以下、さらに好ましくは１０ｍＰａｓ以下、もっとも好ましくは７ｍＰａｓ以下である。

一般に、溶媒成分ｃは、デポ組成物をインビボで形成する際には部分的に失われるか、または周囲の大気および／または組織からの水の吸収によって希釈される。したがって、成分ｃは、少なくともある程度は水混和性および／または水分散性であり、少なくとも水の吸収を防止する程度には水を反発しないことが好ましい。また、この点において、比較的少ない数の炭素原子（例えば、１０炭素まで、好ましくは８炭素まで）を有する酸素含有溶媒が好ましい。明らかに、存在する酸素が多くなるにつれ、炭素原子が多くなっても溶媒は水溶性のままでいる傾向がある。したがって、炭素対異種原子（例えば、Ｎ、Ｏ、好ましくは酸素）比は、約１：１〜６：１、好ましくは２：１〜４：１であることが多い。これらの好ましい範囲の１つをはずれる比を有する溶媒を使用する場合は、この溶媒は、好ましくは７５％以下、好ましくは５０％以下で、好ましい溶媒（エタノールなど）と併用される。これは、例えば、溶媒の予備製剤からの蒸発速度を低減して液晶デポ形成速度を制御するために使用してもよい。

本予備製剤のさらなる利点は、より高いレベルの生理活性物質をシステムに含め得ることである。特に、成分ａ〜ｃ（特に、ｃ）を適切に選択することによって、高いレベルの活性物質を予備製剤中に溶解または懸濁することができる。一般に、水が存在しない状態での脂質成分は、可溶性は比較的よくないが、水が存在する場合は、粘性が高すぎて容易に投与できない相を形成する。成分ｃを適当な溶媒として使用することによってより高い割合の生理活性物質が含まれるようにしてもよく、このレベルは、デポ組成物においてそれがその場で形成する際に溶解するか、または徐々に活性物質を溶解および放出するマイクロドロップまたはマイクロ結晶を形成するかのいずれでもよい。本明細書中に示すガイドライン内で慣用の実験を行うことによって溶媒は適切に選択されることが可能である。

本発明の予備製剤は、典型的には著しい量の水を含まない。脂質組成物から完全に水を除くことは本質的に不可能であるので、これは、容易に除去されないのでほんの最小限の微量の水が存在することを示すと解釈される。そのような量は、一般に予備製剤の１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満である。１つの好ましい局面において、本発明の予備製剤は、グリセロール、エチレングリコール、またはプロピレングリコールを含まず、上記のように微量以下の水を含む。

しかし、本発明のある実施形態では、より高い割合の水を許容してもよい。これは、さらなる水混和性成分ｃ（単独の溶媒または混合物）と併用して、水が溶媒成分の一部として存在する場合である。この実施形態において、少なくとも３重量％、好ましくは少なくとも５％、さらに好ましくは少なくとも７重量％の成分ｃがまた存在し、成分ｃが水混和性であり、得られる予備製剤が非粘性のままであり、したがって液晶相を形成しない場合、１０重量％までの水が存在し得る。一般に、予備製剤に含まれる水の重量よりも大きな重量の成分ｃ）が存在する。本発明のこの局面における水とともに用いるもっとも適切な溶媒には、エタノール、イソプロピルアルコール、ＮＭＰ、アセトンおよび酢酸エチルを含む。

本発明の予備製剤は、１つ以上の生理活性物質（本明細中において「活性物質」と等価に記載される）を含む。活性物質は、所望の生物学的または生理学的な効果を有する任意の化合物（例えば、タンパク質、薬物、抗原、栄養素、化粧品、芳香剤、香味料、診断薬、薬剤、ビタミン、または食餌剤など）を有してもよく、機能的レベルのインビボ濃度（局所組成物のための局所濃度を含む）を与えるのに十分なレベルで調製される。いくかの状況においては、成分ａ、ｂおよび／またはｃのうちの１つ以上が活性物質であってもよいが、活性物質はこれらの成分の１つでないことが好ましい。もっとも好ましい活性物質は、薬物、ワクチン、および診断剤などの薬剤である。

本発明によって送達され得る薬剤には、細胞および受容体、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、内分泌およびホルモン系、血管系、シナプス部位、神経効果器接合部位、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化および排出系、ヒスタミン系、および中枢神経系に作用する薬物を含む。

本発明の組成物によって送達され得る薬物の例には、抗菌剤（例えば、β−ラクタムまたは大環状ペプチド抗生物質など）、抗真菌剤（例えば、ポリエンマイクロライド（例えば、アンフォテリシンＢ）またはアゾール抗真菌剤など）、抗がん剤および／または抗ウイルス薬物（例えば、ヌクレオシド類似体、パクリタキセルおよびそれらの誘導体）、抗炎症剤（例えば、非ステロイド抗炎症剤物およびコルチコステロイド、心臓血管薬物（例えば、コレステロール降下および血圧降下剤など）、鎮痛剤、抗精神病薬および抗うつ剤（例えば、セロトニン取り込み阻害剤、プロスタグランジンおよびその誘導体など）、ワクチン、および骨モジュレータを含むが、これらに制限されない。診断薬には、放射性核種で標識された化合物および造影剤（例えば、Ｘ線、超音波およびＭＲＩコントラスト強調剤など)を含む。栄養素には、ビタミン、補酵素、栄養補助食品、などを含む。

特に適切な活性物質は、正常には迅速な分解または排出による体内滞留時間の短いもの、および経口生体利用効率のよくないものを含む。これらには、ペプチド、タンパク質および核酸に基づいた活性物質、ホルモンおよび他の天然の剤（天然のまま、または改変された形態）を含む。本発明の予備製剤から形成されるデポ組成物の形態においてそのような剤を投与することによって、クリアランス速度が速いにもかかわらず、前記物質は持続レベルで何日も、何週もまたは数ヶ月にもわたり得る長さの時間の間、提供される。これは、安定性および患者の服用順守に関し、同じ期間中に１日当たり複数回の服用をしなければならない場合よりも明らかに有利である。したがって、１つの好ましい実施形態において、活性物質は、１日未満、好ましくは１２時間未満、さらに好ましくは６時間未満の生物学的半減期（血流に入る場合）を有する。これは１〜３時間以下の短い場合もある。また、適切な前記物質は、活性物質が、またもしくは代わりに、経口製剤における生体利用効率が０．１％以下、特に０．０５％である場合に対して、注射によって実現される前記物質よりも経口生体利用効率が悪い前記物質である。

ペプチドおよびタンパク質に基づく活性物質には、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびその断片、アンギオテンシンおよびそれに関連のペプチド、抗体およびその断片、抗原およびその断片、心房性ナトリウム利尿ペプチド、生体接着性ペプチド、ブラジキニンおよびその関連のペプチド、カルシトニンおよびその関連のペプチド、細胞表面受容体タンパク質断片、走化性ペプチド、シクロスポリン、サイトカイン、ダイノルフィンおよびその関連のペプチド、エンドルフィンおよびＰ−リドトロピン（ｌｉｄｏｔｒｏｐｉｎ）断片、エンケファリンおよびその関連のタンパク質、酵素阻害剤、免疫刺激ペプチドおよびポリアミノ酸、フィブロネクチン断片およびその関連のペプチド、胃腸管ペプチド、性腺刺激ホルモン−放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストおよびアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、免疫刺激ペプチド、インスリンおよびインスリン様成長因子、インターロイキン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）およびその関連のペプチド、メラニン刺激ホルモンおよびその関連のペプチド、核移行シグナル関連ペプチド、ニューロテンシンおよびその関連のペプチド、神経伝達物質ペプチド、オピオイドペプチド、オキシトシン、バソプレッシンおよびその関連のペプチド、副甲状腺ホルモンおよびその断片、タンパク質キナーゼおよびその関連のペプチド、ソマトスタチンおよびその関連のペプチド、Ｐ物質およびその関連ペプチド、形質転換成長因子（ＴＧＦ）およびその関連のペプチド、腫瘍壊死因子または断片、毒素およびトキソイドおよび機能的ペプチド（抗がんペプチド（アンギオスタチンなど）、血圧降下ペプチド、血液凝固抑制ペプチド、および抗菌ペプチドなど）からなる群から選択されるヒトおよび獣医学薬物；免疫グロブリン、アンギオジェニン、骨形態形成タンパク質、ケモカイン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、サイトカイン、成長因子、インターフェロン（ＩおよびＩＩ型）、インターロイキン、レプチン、白血病抑制因子、幹細胞因子、形質転換成長因子および腫瘍壊死因子などのタンパク質からなる群から選択されるヒトおよび獣医学薬物を含む。

本発明のデポ組成物のさらに非常に有利な点は、繰返し投薬する必要なしに活性物質が長期間にわたり徐々に放出されることである。したがって、組成物は、患者の服用順守が困難であり信頼できない場合、または気分を変える活性物質（アクティブ）、治療ウインドウの狭いそれらの活性物質（アクティブ）、子供または生活様式が信頼できる投薬レジームと合わない人に投与される活性物質（アクティブ）など投与量が非常に重要である場合に、非常に適切である。また、繰返し投薬することの不便さが活性物質（アクティブ）の有益さを上回る場合の「生活様式」活性物質（アクティブ）に対して適切である。

この局面が特に利点を与える活性物質（アクティブ）の特定のクラスには、避妊剤、避妊ホルモンを含むホルモン、および特に子供に使用されるホルモン（例えば、成長ホルモン）、抗依存性剤、栄養補助食品（例えば、ビタミンまたはミネラル補助食品）、抗うつ剤、および抗けいれん剤を含む。

カチオンペプチドは、予備製剤の一部分が脂肪酸などのアニオン性両親媒性物質を含む場合に特に適切である。この実施形態において、好ましいペプチドには、オクトレオチド、ランオレチド、カルシトニン、オキシトシン、インターフェロン−ベータおよび−ガンマ、インターロイキン４、５、７および８ならびに他のペプチド（ｐＨ７より上（特にｐＨ８より上）の等電点を有する）を含む。

本発明の１つの好ましい局面において、本発明の組成物は、Ｉ₂相、またはＩ₂相を含む混合相が水性液にさらされた際に形成され、極性活性物質が組成物に含まれるようなものである。特に適切な極性活性物質には、ペプチドおよびタンパク質アクティブ、オリゴヌクレオチド、および小さな水溶性アクティブを含み、上記にリストしたものもある。この局面において特に興味があるのは、ペプチドオクトレオチドおよび他のソマトスタチン関連ペプチド、インターフェロンアルファおよびベータ、グルカゴン様ペプチド１および２、リュープロレリンおよび他のＧｎＲＨアゴニスト、アバレリクスおよび他のＧｎＲＨアンタゴニスト、インターフェロンアルファおよびベータ、ゾレドロネートおよびイバンドロネートおよび他のビスフォスフォネート、および極性のある活クロルヘキシジン（例えば、二グルコン酸クロルヘキシジンまたは二塩酸クロルヘキシジン）である。

タンパク質／ペプチドの活性物質と併用する場合の本発明の特に有利な点は、活性物質の凝集が抑制されることである。したがって、１つの好ましい実施形態において、本発明は、デポ前駆体、および特に本明細書において記載されるような少なくとも１つのペプチド（例えば、抗体）またはタンパク質の活性物質を含むデポ組成物（凝集形態の活性物質は５％以下）を提供する。好ましくは、３％以下が凝集し、もっとも好ましくは２％以下が凝集形態である（特に、２％未満）。非凝集タンパク質のこの安定化は、高い有効性、低い副作用、および予測可能な吸収プロファイルの観点から非常に有利である。さらに、規制の承認を確実に得るためには、タンパク質／ペプチド治療のタンパク質凝集が低レベルであることがますます期待される。

本発明の予備製剤を用いて調製される生理活性物質の量は、機能的用量および投与時に形成されるデポ組成物が持続放出する期間に依存する。典型的には、特定の剤に対して調製される用量は、［通常の１日当たりの用量］かける［製剤を放出させる日数］にだいたい相当する。もちろん、この量は、処置の開始時に用量が大きいことによる有害効果を考慮して調整する必要があり、一般に最大使用用量である。いずれの場合においても適切な正確な量は、適切な実験によって容易に決められる。

１つの実施形態において、本発明の予備製剤は、一般に腸管外で投与される。この投与は、一般には血管内投与でなく、好ましくは皮下腔内または筋肉内投与である。典型的には、投与は注射によって行われる。この用語は、針、カテーテルまたは針なし注射器などによって製剤が皮膚を通過するようにする方法を示すために本明細書中で使用される。

腸管外（特に、皮下）デポ前駆体において、好ましい活性物質は、全身性投与に適切な以下の剤である：抗菌剤（アミカシン、モノサイクリンおよびドキシサイクリンを含む）、局所および全身性鎮痛剤（ブピバカイン、トラマドール、フェンタニル、モルヒネ、ハイドロモルホン、メタドン、オキシコドン、コデイン、アスピリン、アセトアミノフェンを含む）、ＮＳＡＩＤ（イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、サルチル酸（サルチルアミド、ジフルニサルなど）など）、Ｃｏｘ１またはＣｏｘ２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなど）、抗がん剤（オクトレオチド、ランレオチド、ブセレリン、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、アバレリン（ａｖｏｒｅｌｉｎ）、デスロレイン、アバレリクス、デガレリクス、フルベストラント、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、ダーベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、ベータ、デルタ、およびパクリタキセルなど）、抗精神病薬（ブロムペリドール、リスペリドン、オランザピン、イロペリドン、パリペリドン、ピポチアジンおよびズクロペンチキソールなど）、抗ウイルス剤、抗けいれん剤（例えば、チアガビン、トピラマートまたはガバペンチン）またはニコチン、ホルモン（テストステロン、およびウンデカン酸テストステロン、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールなど）、成長ホルモン（ヒト成長ホルモンなど）、および成長因子（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）。

別の実施形態において、本発明の製剤は、非腸管外デポを形成してもよい。この場合、活性物質は体表面においてゆっくりと放出される。本発明の予備製剤および／またはそれから形成される液晶デポ組成物は、好ましくは、生体接着性であることがこの実施形態において特に重要である。すなわち、前記組成物は、それが使用される表面および／または適宜形成する表面を被覆し、この表面が大気または液体の流れおよび／または摩擦にさらされる場合にさえ、そこにとどまるようにすべきである。特に好ましくは、形成された液晶デポ組成物は、水を用いた洗浄に対して安定であるべきである。例えば、少量のデポ前駆体を体表面に使用し、１分当たりその量の５００倍の水の流れに５分間さらしてもよい。この処置の後、失われた生理活性物質が５０％未満であれば、組成物は生体接着性であると考えられ得る。好ましくは、この喪失レベルは、１分当たり組成物の量の１０００倍、さらに好ましくは１００００倍に等しい水を５分間、好ましくは１０分間流した場合に一致してもよい。

本発明の非腸管外デポ組成物は、液晶相構造を形成するために必要な水の一部または全部を接触する生物学的表面から吸収してもよいが、さらなる水を周囲の大気から吸収してもよい。特に、表面積の大きな薄い層が形成される場合、水に対する組成物の親和性は、大気中の水に触れることによって組成物が液晶相構造を形成するのに十分であり得る。したがって、本明細書中で使用される「水性液」は、この実施形態において、少なくとも部分的に、ある程度の水分を含む大気である。

非腸管外デポ組成物は、典型的には予備製剤を局所的に体表面または天然もしくは人工的に生成された体腔および／またはインプラントの表面に使用されることによって生成される。この使用は、以下のような液体の直接使用によるものであってもよい：スプレー、浸し塗り、すすぎ、パッドまたはボールローラからの塗布、腔内注射（例えば、針を使用してまたは使用しないで露出した腔に対する場合）、ペインティング、滴下（特に、目に）、および同様の方法。非常に有効な方法は、エアゾールまたはポンプスプレーであり、もちろん、これは、予備製剤の粘性が可能な限り低く、したがって本発明の組成物に非常に適していることが必要である。しかし、非腸管外デポは、全身性剤を、例えば、経粘膜的または経皮的に投与するために使用してもよい。

また、非腸管外デポは、特に体または体の部分または体液に接触するインプラントおよび材料の表面に使用するために用いてもよい。したがって、インプラント、カテーテルなどのデバイスは、例えば、本発明の予備製剤を用いた浸し塗りまたはスプレーによって処置して、感染の導入を低減するための強固な層を形成する。抗感染アクティブはこの局面に特に適切である。

本発明の局所生体接着性デポ組成物による原因または症状の処置に特に適切な状態には、皮膚の状態（あかぎれ、擦り傷、および湿疹およびヘルペスなどの皮膚状態などの任意の原因による痛み）、目の状態、生殖器の痛み（生殖器ヘルペスなどの生殖器感染によるものなど）、手指および／または足指の爪の感染および状態（爪糸状菌症または爪甲周囲炎などの爪の細菌または真菌感染など）を含む。また、局所型生体接着性製剤は、特に皮膚吸収、経口、経皮または直腸経路によって全身性な活性物質（例えば、薬品）を投与するために使用してもよい。ニコチン（例えば、禁煙補助において）と同様に、酔い止め薬品は好ましい例である。特に断らない限り、本明細書中で示すような「局所塗布」には、体の特定の領域に対して非腸管外的に塗布される全身性剤を含む。

歯周感染は、本発明の組成物による処置に特に適切である。特に、歯周感染を処置するための公知の組成物は、塗布が難しいか、一般に有効でない。もっとも広く使用されている歯周デポ組成物は、コラーゲン「チップ」を歯周空間へ挿入するステップを含む。ここで、そのチップから抗感染剤が放出される。このチップは挿入するのが難しく、歯周空間の形状および体積に一致するように形成せず、感染したポケットが処置されないままになることがある。これに対して、低粘性予備製剤として塗布される本発明の組成物は、容易にかつ迅速に歯周空間に注入でき、その空間に正確に合うように流れ、空き体積を満たす。次いで、組成物は迅速に水を吸収して口の水性状態に対して抵抗する強固なゲルを形成する。そのような注入可能な歯周処置において唯一の公知である従来の試みは、塗布が難しく、かつ望ましくない相分離のある比較的粘性の高い分散液に依存する。これらの欠点のすべては、本明細書において記載されるように本発明の組成物において対処される。歯周投与のための非常に適切なアクティブは、特にベンジダミン、トラマドールおよびクロルヘキシジンなどの抗感染薬である。

また、非腸管外デポ組成物は、化粧品アクティブ、芳香剤、精油などの非薬剤活性物質との併用において著しく有益である。そのような非薬剤デポは、生体接着および持続放出の重要な局面を維持し、長期間の化粧品効果を提供するが、スプレーまたは拭くことにより容易に使用され得る。これは、日焼け止め剤（ｓｕｎ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）などの美容的および医学的（特に、予防）な便益の両方を有する剤についてもさらに当てはまる。局所デポ組成物は、高レベルのアクティブを可溶化する強固な防水バリアを提供するので、紫外線（ＵＶ、例えば、ＵＶａ、ＵＶｂおよび／またはＵＶｃ）吸収および／または散乱剤と併用した日焼け止め剤（ｓｕｎｓｃｒｅｅｎおよびｓｕｎｂｌｏｃｋ）に対して特に適切である（特に、高レベルの保護が望ましい場合）。さらに、組成物は、生体適合性が高く、太陽光にさらされているあいだ皮膚を潤し、鎮痛するように作用し得る。また、アロエなどの緩和剤（ｓｏｏｔｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含む本発明の組成物は、太陽光にさらされた後、または例えば刺激、やけど、または擦り傷による乾燥、炎症、または損傷を受けた皮膚に対する鎮痛および湿潤塗布に非常に適している。

口内、口腔、鼻、目、皮膚、膣の送達経路を含む非腸管外（例えば、局所）に特に適切なデポ投与活性物質は、抗菌剤（クロルヘキシジン、クロラムフェニコール、トリクロサン、テトラサイクリン、テルビナフィン、トブラマイシン、フシジン酸ナトリウム、ブテナフィン、メトロニダゾール（後者は、特に赤瘡（大人の座瘡またはいくつかの膣感染）の（例えば、全身性）処置に対するもの）など）、抗ウイルス剤（アシクロビルを含む）、抗感染剤（ビブロカトール（ｂｉｂｒｏｃａｔｈｏｌ）、シプロフロキサシン、レボフロキサシンなど）、局所鎮痛剤（ベンジダミン、リドカイン、プリロカイン、キシロカイン、ブピバカインなど）、鎮痛剤（トラマドール、フェンタニル、モルヒネ、ハイドロモルホン、メタドン、オキシコドン、コデイン、アスピリン、アセトアミノフェンなど）、ＮＳＡＩＤ（イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、ジフルニサル、オキサプロジン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなど）、サルチル酸（サルチルアミドおよびジフルニサルなど）、Ｃｏｘ１またはＣｏｘ２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブまたはバルデコキシブなど）、コルチコステロイド、抗がん剤および免疫刺激剤（例えば、塩酸メチルアミノレブリネート、インターフェロンアルファおよびベータなど）、抗けいれん剤（例えば、チアガビン、トピラマートまたはガバペンチンなど）、ホルモン（テストステロン、およびウンデカン酸テストステロン、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールなど）、成長ホルモン（ヒト成長ホルモンなど）、および成長因子（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子など）、免疫抑制剤（シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス）、ニコチンおよび抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル）を含む。

本発明の非常に有効なデポを形成するための本発明者らによって見出されたいくつかの特定のアクティブには、以下のものがある。

親水性活性物質の長期間作用する注射可能なデポ生成物については、
ｉ．オクトレオチド（またはカルチノイドおよびＶＩＰ産生腫瘍および肢端肥大症の処置のための他のソマトスタチン類似体（ランオレチドなど））用。１ヶ月よりも長い持続放出期間を有し、３７℃において水で膨張したデポにおいて１ヶ月で分解するオクトレオチドが２０％未満であるＧＤＯおよびＰＣを特に伴って形成可能な皮下デポ。驚くほどよい安定性が観察され、マイクロスフェアに形成されたオクトレオチドよりもよいことが分かった。デポは、４℃で８週間にわたる予備製剤物の分解は５％未満であった。
ｉｉ．ヒト成長ホルモン。成長異常および成長ホルモン欠損症の処置用。２週間よりも長い持続放出期間を有するＧＤＯおよびＰＣを特に伴って形成可能な皮下デポ。
ｉｉｉ．インターフェロンアルファ、がんおよびウイルス感染の処置用。１ヶ月よりも長い持続放出期間を有するＧＤＯおよびＰＣを特に伴って形成可能な皮下デポ。
ｉｖ．ロイプロリド。最低でも１ヶ月間は連続送達（好ましくは治療ウインドウ内で連続送達）するように形成可能なデポ。

親油性／両親媒性アクティブの長期作用する注射可能なデポについては、
ｉ．リスペリドン
ｉｉ．オランザピン
ｉｉｉ．ウンデカン酸テストステロン
最低でも２週間は連続送達（好ましくは治療ウインドウ内で連続送達）するように形成可能なデポｉ〜ｉｉｉ。

口内（口腔および歯周など）に対する局所生体接着性放出制御物については、
ｉ． ベンジダミン（局所鎮痛剤、抗炎症剤）または他の局所鎮痛剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤またはそれらの組み合わせ。組成物は、口内粘膜（特に、損傷、感作、感染された粘膜（例えば、口腔粘膜炎を有する患者（化学および放射線治療によって引き起こされる））において持続効果を提供する。特に、口腔粘膜炎の処置用。
ｉｉ．トラマドール（鎮痛剤）。持続全身性鎮痛剤効果を有する組成物を提供する。
ｉｉｉ．歯周および局所感染の処置のためのグルコン酸クロルヘキシジン（抗菌剤）。特に、歯周ポケットにおける長期作用効果用。組成物は、液体として使用され、その場で生体接着性ゲルを形成する場合、１時間より長く、好ましくは６時間より長く、もっとも好ましく２４時間よりも長くクロルヘキシジンを放出するデポとなる。表面ゲル形成時間が１秒〜５分のあいだ観察される。

デポｉ〜ｉｉｉは、高レベルの活性物質を内包し、かつ洗浄に対して高い抵抗性を有するように形成可能。ｉおよびｉｉについてのスプレーまたは液体洗浄／すすぎ、およびｉｉｉについてのゲル形成液体として投与される液体の形態の予備製剤。ここで液体は歯周ポケットに、例えば注射で、塗布される。

経鼻投与のための非腸管外（例えば、局所または全身性）生体接着性放出制御物について、
ｉ．フェンタニル（鎮痛剤）は、スプレーとして投与される場合、迅速な発現および持続する痛覚欠如を与える。
ｉｉ．ジアゼバム（抗不安剤）は、迅速な発現および持続期間を与える全身性効果を有する非腸管外、経鼻デポ。スプレーとして投与される。

点眼投与のための局所生体接着性放出制御物については、
ｉ．持続期間を有するジクロフェナク（ＮＳＡＩＤ）。その場で相形成液体として投与。
ｉｉ．緑内障の処置のためのピロカルピン（副交感神経興奮薬、コリン作動薬）。
ｉｉｉ．再塗布間の長期間にアレルギー結膜炎を長いあいだ緩和する、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェンを与える点眼用液体。
ｉｖ．シェーグレン症候群の処置のための塩酸ピロカルピン。
ｖ．デキサメタゾン（コルチコステロイド）
ｖｉ．クロラムフェニコール（主に、静菌性抗感染剤）
ｖｉｉ．インドメタシン（ＮＳＡＩＤ）。

目の表面に直接使用するための液体スプレーまたはさらに好ましくは滴下として調製されるデポｉ〜ｖｉｉであり、涙による洗い流しおよびまばたき／目をこすることによるすり減らしに非常に抵抗性なその場デポを形成する。

眼用組成物に適切な他のアクティブは、抗ヒスタミン剤、マスト細胞安定剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド（例えば、アレルギー結膜炎処置用）、抗緑内障アクティブ（流入抑制／阻害剤（ベータブロッキング剤：チモロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールなど、局所炭酸脱水酵素阻害剤：ドルゾラミド、ブリンゾラミド、交感神経興奮薬：エピネフリン、ジピベフリン、クロニジン、アプラクロニジン、ブリモニジン）、流出促進剤（副交感神経興奮薬（コリン作動薬）：ピロカルピンプロスタグランジン類似体および関連化合物：ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン）など）を含む。

経皮投与のための非腸管外（例えば、局所または全身性）生体接着性放出制御物について、
ｉ．アシクロビル（抗ウイルス）。組成物は、持続期間を有する生体接着性膜形成物を生じる。スプレーまたは液体として使用。
ｉｉ．ウンデカン酸テストステロン（ホルモン欠損）。持続期間を有する生体接着性膜形成組成物。エアゾールスプレーまたはポンプスプレー、または液体として使用してもよい。

皮膚製剤の特に適切な使用は、感染体に接触する可能性のある環境（例えば、ヒトまたは獣医学手術、食肉処理、ある種のクリーニングなど）における保護のための抗感染皮膚生体接着性デポ。本発明の組成物から生成される生体接着性デポは、着用者のための強固かつ持続する保護を提供する。また、抗感染剤を有する組成物は、着用者の皮膚の滅菌性が他人（病院（交差感染を回避しなければならない場所）における複数の患者を訪れる看護士または医者など)の健康に対して重要であり場合に使用してもよい。本発明の組成物で予めコーティングして、ある領域から感染体の取り込みに対する抵抗性を提供し、したがって他人へ感染を防止してもよい。

本発明の予備製剤は、水性液にさらされた場合（特に、インビボでかつ体表面に触れる場合）に非層状液晶デポ組成物を提供する。本明細書中で使用されるように、用語「非層状」は、正常もしくは逆液晶相（立方または六方相など）またはＬ３相またはそれらの任意の組み合わせを示すために使用される。用語の液晶は、すべての六方、すべての立方液晶相および／またはそれらのすべての混合物を示す。特に断りのない限り、本明細書中で使用されるような六方は、「正常」または「逆」六方（好ましくは逆）を示し、「立方」は、任意の立方液晶相を示す。本発明の予備製剤を使用することによって、水をともなった成分ａおよびｂの相図において存在する任意の相構造を生成することが可能である。なぜなら、予備製剤は、相分離のおそれがなく、または注射用溶液の粘性が高くなることもなく、従来の脂質デポシステムよりも相対成分濃度の範囲をより広くして生成できるからである。特に、本発明は、両親媒性物質の総含有量に対して５０％を超えるリン脂質濃度を使用できる。これにより、高リン脂質濃度でしか見られない相（特に、六方液晶相）にアクセスすることが可能である。

脂質の多くの組み合わせに対して、ある非層状相だけが存在するか、または任意の安定な状態で存在する。本発明の驚くべき特徴は、本明細書において記載されるような組成物が、成分の多くの他の組み合わせを用いては存在しない非層状相を頻繁に発現することである。したがって、１つの特に有利な実施形態において、本発明は、水性溶媒を用いて希釈した場合にＩ₂および／またはＬ₂相領域が存在する成分の組み合わせを有する組成物に関する。そのような領域の有無は、任意の特定の組み合わせについて、組成物を水性溶媒を用いて単純に希釈し、本明細書中に記載の方法によって得られた相構造を調べることによって容易にテストできる。

非常に有利な実施形態において、本発明の組成物は、水に触れるとＩ₂相、またはＩ₂相を含む混合相を形成し得る。Ｉ₂相は、不連続な水性領域を有する逆立方液晶相である。この相は、活性物質の放出制御において、特に極性のある活性物質（水溶性アクティブなど）との組み合わせにおいて、特に有利である。なぜなら、不連続な極性領域は、アクティブの迅速な拡散を与えるからである。Ｌ₂におけるデポ前駆体は、Ｉ₂相のデポ形成と併用することで非常に有効となる。なぜなら、Ｌ₂相は、不連続な極性中心を囲む連続な疎水領域を有する、いわゆる「逆ミセル」相であるからである。したがって、Ｌ₂は、親水性アクティブと同様な利点がある。

体液に触れた後の過渡状態において、組成物は、複数の相を備え得る。なぜなら、初期表面相が形成されることによって溶媒がデポの中心へ到達することが遅れるからである（特に、内部デポの大きなサイズの投与の場合）。表面相（特に、液晶表面相）の過渡的形成は、組成物とその周囲との間の交換速度を速やかに限定することによって、本組成物の「突発／遅延」プロファイルを劇的に低減するように働くと考えられるが、これに限定されない。過渡相は、（一般に、外側からデポの中心へ向かう順に）：Ｈ_IIまたはＬ_α、Ｉ₂、Ｌ₂、および液体（溶液）を含み得る。非常に好ましくは、本発明の組成物は、生理学的な温度で水に触れると、過渡状態で同時にこれらの相の少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも３つを形成することができる。特に、非常に好ましくは、形成される相のうちの１つが、少なくとも過渡的に、Ｉ₂相である。

本発明の予備製剤が低粘性であることを理解することが重要である。その結果、これらの予備製剤はバルク液晶相であってはいけない。なぜなら、すべての液晶相は、注射器またはスプレーディスペンサによって投与可能な程度よりも著しく高い粘性を有するからである。したがって、本発明の予備製剤は、非液晶状態である（溶液、Ｌ₂またはＬ₃相、特に溶液またはＬ₂など）。本明細書全体で使用されるようなＬ₂相は、好ましくは、粘性低減効果を有する１０重量％よりも大きな溶媒（成分ｃ）を含む「膨張」Ｌ₂相である。これは、溶媒を含まないか、またはより少ない量の溶媒を含むか、または本明細書中で特定される酸素を含む、低粘性溶媒に関連する粘性の低下を与えない溶媒（または混合物）を含む、「濃縮」または「未膨張」Ｌ₂相とは対照的である。

投与の際に、本発明の予備製剤は、低粘性混合物から高粘性（一般に、組織接着性）デポ組成物への相構造転移を起こす。一般に、これは、分子混合物、膨張Ｌ₂および／またはＬ３相から１つ以上の（高粘性）液晶相（正常または逆六方または立方液晶相またはそれらの混合物など）への転移である。上記のように、さらなる相転移がまた投与に続いて起こり得る。明らかに、本発明が機能するためには完全な相転移は必要ないが、投与混合物の少なくとも表面層は、液晶構造を形成する。一般に、この転移は、投与された製剤の少なくとも表面領域（大気、体表面および／または体液に直接触れる部分）に対して迅速である。これは、もっとも好ましくは、数秒間または数分間である（例えば、３０分まで、好ましくは１０分まで、さらに好ましくは５分以下）。組成物の残りの部分は、分散によっておよび／または表面領域が分散するにつれ、よりゆっくりと相を液晶相に変化させ得る。

したがって、１つの好ましい実施形態において、本発明は、水性液に触れると少なくとも部分的に六方液晶相を形成する、本明細書において記載されるような予備製剤を提供する。このように形成された六方相は、活性物質を放出しながら、徐々に分散するか、またはその結果、立方液晶相に変換し、次いで徐々に分散し得る。六方相は、立方相構造（特に、Ｉ₂およびＬ₂相）と比較して、活性物質（特に、親水性活性物質）をより迅速に放出すると考えられる。したがって、立方相より先に六方相が形成されると、その結果、活性物質の初期放出が起こり、濃度を迅速に有効なレベルへ上げ、その後、立方相が崩れるにつれ、「維持用量」の徐放が起こる。このように、放出プロファイルが制御され得る。

（例えば、体液に）さらされた場合、本発明の予備製剤は、それに含まれる有機溶媒の一部またはすべてを（例えば、拡散および／または蒸発によって）失い、体の環境（例えば、体近くの湿った大気またはインビボ環境）から水性液を取り込んで、製剤の少なくとも一部が非層状（特に、液晶相構造）を生成すると考えられるが、これに限定されない。ほとんどの場合、これらの非層状構造は、粘性が高く、インビボ環境に容易には溶解または分散せず、生体接着性であり、したがって容易にはすすぎまたは洗い流されない。さらに、非層状構造は大きな極性、非極性および境界領域を有するので、多くの種類の活性物質を可溶化および安定化し、これらを分解メカニズムから保護するのに非常に有効である。予備製剤から形成されるデポ組成物が何日、何週間または何ヶ月にもわたり徐々に分解するにつれ、活性物質は徐々に放出され、および／または組成物から拡散する。デポ組成物内の環境は比較的保護されるので、本発明の予備製剤は、比較的低い生物学的半減期を有する活性物質に対して非常に適切である（上記参照）。

本発明者らによる予想外の発見は、予備製剤により、活性物質放出プロファイルにおいて「突発」効果が非常に小さいデポ組成物が生じることである。これが予想外であるのは、プレ組成物の低粘性混合物（特に、これが溶液の場合）は、水にさらされると迅速に活性物質を失うであろうと予想されていたからである。実際には、本発明の予備製剤の示す初期「突発」が、従来から公知のポリマーに基づくデポ組成物よりも非常に少なかった。これは以下の実施例および添付の図面において例示される。したがって、１つの実施形態において、本発明は、注射可能な予備製剤および得られるデポ組成物を提供する。ここで、投与後の活性物質（アクティブ）の最高血漿中濃度は、投与後２４時間〜５日において平均濃度の５倍以下である。この比は、好ましくは平均濃度の４倍以下、もっとも好ましくは３倍以下である。

本発明のさらなる局面において、活性物質が存在しない場合に、局所組成物を使用して体表面上に物理バリアを提供してもよい。特に、組成物の生体接着性が非常に高いので、スプレーまたは液体の使用によって形成される「バリア」コーティングは、潜在的な感染または刺激体との接触を低減するか、または体表面の汚染を低減するために、本組成物から形成され得る。組成物の強固な性質および洗浄に対する抵抗性は、そのようなバリアに対して有利な特性を与え、液体としてまたはスプレーによって都合よく使用され得る。

ここでさらに本発明を、以下の限定的でない実施例および添付の図面を参照してさらに例示する。

（実施例）

組成物の選択によるデポにおける種々の液晶相の利用可能性
種々の液晶相がデポ前駆体製剤と過剰の水とを平衡にした後に入手され得ることを例示するために、ホスファチジルコリン（「ＰＣ」−Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００）およびジオレイン酸グリセロール（ＧＤＯ）を異なる割合で含み、溶媒としてＥｔＯＨを用いる注射可能な製剤を作成した。

ＰＣおよびＥｔＯＨの適当な量は、ガラスバイアルにおいて量り、その混合物を、ＰＣが完全に溶けて透明な液体溶液を形成するまで振とう機に置いた。次いで、ＧＤＯを添加して注射可能な均質な溶液を形成した。

各製剤をバイアルに注入し、過剰の水と平衡にした。その相挙動を２５℃で目視および交差偏光子の間で評価した。結果を表１に示す。

Ｌ₂＝逆ミセル相
Ｉ₂＝逆立方液晶相
Ｈ_II＝逆六方液晶相
Ｌα＝層状相

水溶性物質のインビトロ放出
水溶性着色剤であるメチレンブルー（ＭＢ）を製剤Ｃ（実施例１を参照）に濃度が１ｇの製剤当たり１１ｍｇとなるように分散させた。０．５ｇの製剤を１００ｍｌの水に注入した場合に、堅固な逆六方Ｈ_II相が形成された。水性相に放出されたＭＢの吸光度を６６４ｎｍにおいて１０日間にわたり追跡した。放出をエルレンマイヤーフラスコにおいて３７℃で磁石を使った低速度の攪拌をしながら調べた。

六方相からのＭＢの放出プロファイル（図１を参照）は、この（および同様の）製剤が有望なデポシステムであることを示す。さらに、前記製剤は低い初期突発を与えるように見え、放出プロファイルは、物質が数週間のあいだ放出され得、１０日後にはほんの約５０％のＭＢが放出されることを示す。

溶媒（ＥｔＯＨ、ＰＧおよびＮＭＰ）を付加した際のＰＣ／ＧＤＯ（６：４）またはＰＣ／ＧＤＯ（３：７）における粘性
ＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨの混合物を実施例１の方法にしたがって製造した。ＥｔＯＨのすべて、またはほとんどすべてをロータリーエバポレーターを用いて混合物から除去し（真空、４０℃、１時間）、得られた固体混合物をガラスバイアル中で量り、その後、２、５、１０または２０％の溶媒（ＥｔＯＨ、プロピレングリコール（ＰＧ）、またはｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ））を付加した。サンプルを平衡になるように数日間放置した後、レオメータ（Ｐｈｙｓｉｃａ ＵＤＳ ２００）を用い、２５℃、せん断速度０．１ｓ^-1で粘性を測定した。

この実施例は、注射可能な製剤を得るためには、あるデポ前駆体については溶媒が必要であることをはっきりと示している（図２を参照）。溶媒のないＰＣ／ＧＤＯ混合物の粘性は、ＰＣの割合が増加するにつれ増加する。ＰＣ／ＧＤＯ比の低い（より多いＧＤＯ）系は、より濃度の低い溶媒を用いて注射可能である。

組成物およびインビトロ相研究
表２の組成物を用い、実施例１に記載の方法にしたがって、製剤を製造した。活性物質（ペプチド）であるサーモンカルシトニン（ｓＣＴ）を各製剤に濃度が１ｇの製剤当たり５００μｇとなるように添加した。前記製剤は、腸管外投与（薬物はＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ系に完全には溶けないので使用する直前に混合する必要がある）のための均質な懸濁液として設計した。

この実施例における相は、インビボ状態をシミュレーションするために３７℃で過剰のラット血清中において調べた。表２は、水中と同じ相が形成されることを示す（表１と比較）。

ＯＡ＝オレイン酸

粘性を低減させた製剤の滅菌ろ過
種々の溶媒を用いて粘性を低下させることは、注射可能な製剤を得るため、かつ通常の注射器を用いてシステムを投与することができるために必要となることがある（実施例３を参照）。粘性を低下させる溶媒の別の重要な効果は、製剤を滅菌ろ過できることである。

実施例４における製剤Ｅ〜Ｉは、０．２２μｍフィルタを使用して滅菌ろ過テストについて調べた（活性な物質を付加する前）。製剤Ｅ〜Ｈはうまくろ過できたが、製剤Ｉは粘性が高すぎて失敗した。したがって、この製剤には無菌製造手順が必要であった。

皮下投与されたデポ製剤からのインビボ放出の研究
実施例４における製剤Ｅ〜Ｉを使用してラットにおけるインビボ薬物放出を調べた。製剤を、注射器（２１Ｇ、０．６ｍｍ×３０ｍｍ）を使用して、肩甲骨の間に皮下投与した。ｓＣＴの用量は、体重１ｋｇ当たり５００μｇとした。放出プロファイルを１３日間観察した。ラット血漿サンプルにおけるｓＣＴ濃度を市販のキット（ＤＳＬａｂｓ）を使用しサンドイッチ型イムノアッセイで分析した。

図３に結果を示す（ｎ＝４）。ゴマ油に基づいた純粋なトリグリセリド賦形剤を脂質参照システムとして選択した。

初期相におけるインビボ放出の研究
実施例６におけるような製剤ＦおよびＧを使用し、初期「突発効果」を調べるために設計されたラットにおけるインビボ研究を行った。図４（ｎ＝８）から、調べた製剤はいずれも激しい突発効果を有さないことが分かる。

種々の溶媒を用いたデポ前駆体組成物の作成
製剤の組成物、および活性な物質の性質および濃度に応じて、ある溶媒が好ましい場合がある。

デポ前駆体製剤（ＰＣ／ＧＤＯ／溶媒（３６／５４／１０））を、種々の溶媒（ＮＭＰ、ＰＧ、ＰＥＧ４００、グリセロール／ＥｔＯＨ（９０／１０））を用い、実施例１の方法によって作成した。すべてのデポ前駆体組成物は、均質な１相溶液であり、その粘性は注射剤が注射器（２３Ｇ、すなわち２３ゲージ針；０．６ｍｍ×３０ｍｍ）を通ることができるものであった。製剤前駆体を過剰の水に注入した後、ＮＭＰおよびＰＧ含有前駆体に対して、高粘性モノリス形態の液晶相が迅速に形成された。液晶相は逆立方ミセル（Ｉ₂）構造を有した。ＰＥＧ４００、グリセロール／ＥｔＯＨ（９０／１０）を用いた場合、粘性化／固体化プロセスは、はるかに遅く、初期には液体前駆体が柔らかでいくらか粘着性のものに変換された。外観の違いは、ＥｔＯＨ、ＮＭＰおよびＰＧに比較して、ＰＥＧ４００およびグリセロールの過剰の水性相への溶解が遅いことをおそらく反映している。

ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）を含むデポ組成物の作成
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）は、体の成長および発達の刺激に重要な役割を果たし、筋肉タンパク質の生成および脂肪の分解に関与する。このホルモンの欠損は、多くの体のプロセス（脂質プロファイル、インスリン状態、身体能力、骨ミネラル濃度、および生活の質など）に有害な影響を与える。２週間ごとの目標用量は、体重１ｋｇ当たり０．１０〜０．２４ｍｇと推定される。

１０ｍｇのｈＧＨおよび３６０ｍｇのＰＣを０．１ｍｌのＮＭＰの順次混合して、１ｍｌの２週間分のデポ製剤前駆体を形成した。５４０ｍｇのＧＤＯをその混合物に付加して低粘性デポ製剤前駆体を得た。製剤前駆体を過剰の水に注入した（注射器２３Ｇ；０．６ｍｍ×３０ｍｍ）結果、モノリス液晶相（Ｉ₂構造）が生じた。

やや溶けにくい活性物質を含むデポ組成物の作成
リスペリドンは、ベンゾイソオキサゾール誘導体の化学的分類に属する抗精神病薬である。これは非常に強いドーパミン阻害剤（アンタゴニスト）である。すなわち、ドーパミン受容体の機能を阻害する。水にはほとんど溶けず、ｌｏｇ（Ｐ）＝３．４９である。

５０ｍｇのリスペリドンを含む１ｇのデポ製剤を、その活性物質を０．７ｇの混合物（９５重量％のＥｔＯＨ（９９．５％）および５重量％の酢酸）に溶かすことによって作成した。その後、０．３４ｇのＰＣおよび０．５１ｇのＧＤＯをこの溶液に溶かし、続いて溶媒を０．１５ｇだけ残るように減らした（０．５５gを真空下で蒸発させた）。５０ｍｇのリスペリドンを有する最終の均質かつ透明なデポ製剤の組成は、ＰＣ／ＧＤＯ／溶媒／リスペリドン（３２／４９／１４／５）であった。製剤前駆体を過剰の水に注入した（注射器２３Ｇ；０．６ｍｍ×３０ｍｍ）結果、モノリス液晶相（Ｉ₂構造）が生じた。すなわち、活性な物質の量（５％）は、水性環境にさらされた後のモノリス形成および相挙動を変化させなかった。

リスペリドンを含むデポ組成物の別の作成
リスペリドンのデポ前駆体製剤は、また９０重量％のＥｔＯＨ（９９．５％）および１０重量％の酢酸から構成される溶媒混合物を使用して作成することができた。

５０ｍｇのリスペリドンを０．７ｇの溶媒混合物に溶かした後、０．３６ｇのＰＣおよび０．５４ｇのＧＤＯをこの溶液に溶かした。０．６０ｇの溶媒混合物を真空下で蒸発させ、５０ｍｇのリスペリドンを有する均質および透明なデポ製剤前駆体とした（ＰＣ／ＧＤＯ／溶媒／リスペリドン（３４／５１／１０／５））。製剤前駆体を過剰の水に注入した（注射器２３Ｇ；０．６ｍｍ×３０ｍｍ）結果、モノリス液晶相（Ｉ₂構造）が生じた。すなわち、活性な物質の量（５％）は、水性環境にさらされた後のモノリス形成および相挙動を変化させなかった。

やや溶けにくい活性な物質を含むデポ組成物の温度安定性
実施例１０および１１におけるリスペリドンのデポ前駆体製剤を貯蔵中の結晶化に対する安定性についてテストした。各製剤は、２５℃で少なくとも２週間、+８℃で少なくとも１週間のあいだ安定であった。

ベンジダミンを含むデポ組成物の作成
ベンジダミンは、非ステロイド抗炎症剤であり、炎症状態において局所薬物として広く使用される。

１．５ｍｇのベンジダミンを含む１ｇのデポ製剤を、その活性物質を実施例１に記載するように作成された混合物のＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ（３６／５４／１０）に溶かすことによって作成した。デポ組成物は、貯蔵中２５℃で少なくとも２週間のあいだ結晶化に対して安定であった。製剤前駆体を過剰の水と平衡させることによって、高粘性モノリス液晶相（Ｉ₂構造）が生じた。

賦形剤の品質における変化に対する製剤の挙動の頑健性
表３のいくつかの異なるＧＤＯの品質（供給元：Ｄａｎｉｓｃｏ（デンマーク））を有するデポ前駆体製剤を実施例１の方法を使用して作成した。最終のデポ前駆体は、３６重量％のＰＣ、５４重量％のＧＤＯ、および１０重量％のＥｔＯＨを含んだ。デポ前駆体の外観は、使用した品質の変化に影響されず、過剰の水に触れた後は、モノリスが逆ミセル立方相挙動（Ｉ₂構造）をともなって形成された。

飽和ＰＣ（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００ＳＨ）を含むデポ組成物の作成
実施例１についてと同様に、デポ前駆体製剤を、Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００ＳＨを直接ＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨの混合物に添加することにより、種々の量の飽和炭化水素鎖を含むＰＣを用いて作成した。製剤を表４に示す。すべての前駆体製剤は、ＲＴにおいて均質な１相サンプルであるともに、Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００ＳＨの量が増加するにつれ、より粘性が高くなる。デポ前駆体を過剰の水に注入することよって、逆ミセル立方（Ｉ₂）構造を含むモノリスが得られた。より多量のＥｐｉｋｕｒｏｎ２００ＳＨを含むサンプルから形成されたモノリスは混濁した。これはおそらく、水にさらされた際のＥｐｉｋｕｒｏｎ２００ＳＨと他の成分との分離、およびＩ２相の形成を示している。

ペプチドであるサーモンカルシトニンの分散液または溶液であるデポ前駆体の作成
１ｇの製剤当たり５００μｇのｓＣＴを実施例１で得たようなＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ（３６／５４／１０）の溶液に添加して、ＣＴの分散液を形成した。

別の方法においては、５００μｇのｓＣＴを過剰のＥｔＯＨに溶かした後、ＰＣおよびＧＤＯを添加した。次いで、その溶媒濃度を低減させて（ＥｔＯＨ蒸発）、均質な（溶液における活性な薬物）製剤を形成した。この後者の手法を使用するとより高い薬物負荷を得ることができる。この方法により、最終のデポ前駆体組成物１ｇ当たり少なくとも１５００μｇの溶解ｓＣＴに対応する前駆体組成物を得ることができた。

皮下投与したデポ製剤からのインビボ放出研究
実施例１６において説明した２つのｓＣＴ組成物を皮下注射（肩甲骨の間）によってインビボラットモデルに投与した。ｓＣＴを分散した第１のデポ前駆体はいくらか不安定な初期血漿中濃度を与え、他方ｓＣＴを溶解した第２のデポ前駆体ははるかにより安定な初期血漿中レベルを与えることが分かった（表５参照）。

ペプチドであるオクトレオチドを含むデポ組成物の作成
オクトレオチドは、合成オクタ−ペプチドの酢酸塩であり、ホルモンであるソマトスタチンに類似する。オクトレオチドは、成長ホルモン、インスリン、およびグルカゴンなどの物質の産生を低減する。オクトレオチドは、先端巨大症の処置に使用したり、転移性がん腫瘍（カルチノイド症候群）または血管作用性腸管ペプチド腫瘍（ＶＩＰ産生腫瘍）と呼ばれる腫瘍によって起こされる潮紅および水様性下痢を低減するために使用される。

２４ｍｇまたは６０ｍｇのオクトレオチドを０．１ｇのＥｔＯＨに溶かした。その後、０．３６ｇのＰＣおよび０．５４ｇのＧＤＯをこの溶液に溶かし、デポ製剤前駆体を得た。製剤前駆体を過剰の水性相に注入（注射器２３Ｇ；０．６ｍｍ×３０ｍｍ）すると、モノリス液晶相（Ｉ₂構造）が生じた。すなわち、オクトレオチド（２．４％または６．０％）は、水性環境にさらされた後のモノリス形成および相挙動を変化させなかった。

この実施例におけるオクトレオチドデポ前駆体製剤を貯蔵中の結晶化に対する安定性についてテストした。各製剤は、４〜８℃において少なくとも２週間安定であった。

皮下投与したオクトレオチドを含むデポ製剤からのインビボ放出研究
インビボラットモデルにおいて、２８日間のオクトレオチドの薬物放出を追跡した。注射器（２３Ｇ、０．６ｍｍ×２５ｍｍ）を使用して、製剤を肩甲骨の間に皮下投与した。ラット血漿中のオクトレオチド濃度を２８日間追跡した（図５を参照）。用量は、デポ製剤前駆体（ＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ（３６／５４／１０））における０．５％のオクトレオチドの薬物負荷に対応する、５ｍｇ／ｋｇおよび体積１ｍｌ／ｋｇとした。

図５（n＝３）から、調べた製剤が突発効果を本質的に有さない放出プロファイルを与えることが明白である。

図５は、オクトレオチド製剤前駆体（０．５％のオクトレオチド）を投与した後のラットモデルにおけるオクトレオチド血漿中レベルを示す。

ラットにおけるデポ製剤の分解
種々の体積（１、２、６ｍｌ／ｋｇ）のデポ前駆体（３６重量％のＰＣ、５４重量％のＧＤＯ、および１０重量％のＥｔＯＨ）をラットに注射し、１４日後に再度除去した。この期間の後もラットにおいて実質的な量の製剤が皮下に存在することが分かった（表６を参照）。

骨とおよび骨膜との間にデポ製剤前駆体を注射した後のデポモノリス形成のインビトロ研究
前駆体（実施例１に説明したように作成された３６重量％のＰＣ、５４重量％のＧＤＯ、および１０重量％のＥｔＯＨ）を、注射器を使用して、骨と骨膜との間に注射した。組成物が空隙を満たすように広がり、水性液を取り込んだ後に骨および骨膜の両方に生体接着性であるモノリスを形成することが観察された。

デポ前駆体製剤の生体接着性スプレー
ポンプスプレーボトルが製剤を局所的（例えば、皮膚または口内粘膜）に塗布するのに都合のよい方法であることが分かった。

実施例１におけるように作成されたデポ前駆体製剤（３６重量％のＰＣ、５４重量％のＧＤＯ、および１０重量％のＥｔＯＨ）を、ポンプスプレーボトルを使用して、皮膚および口内粘膜にスプレーした。固体機械的な性質を有する膜が使用後すぐに形成された。

局所膜の頑健性
実施例２２に説明したように、デポ前駆体製剤（３６重量％のＰＣ、５４重量％のＧＤＯ、および１０重量％のＥｔＯＨ）を皮膚に塗布後、使用された製剤を流水（１０Ｌ／ｍｉｎ）に１０分さらした。製剤は、極めて良好な、生体接着性およびすすぎに対する抵抗性を示し、製剤の喪失は見られなかった。

デポ前駆体製剤を大気にさらした後の、固体性質を有する立方相の形成
実施例１で説明したようなデポ前駆体製剤（３６重量％のＰＣ、５４重量％のＧＤＯ、および１０重量％のＥｔＯＨ）を大気（ＲＴ、相対湿度４０％）に少なくとも３時間さらした後に、固体立方相が形成された。立方相構造が形成されたことは、過剰の水性液に直接さらすことなく塗布後に局所膜がバルク非層状デポ性質を獲得することを実証する。

歯周炎またはインプラント周囲炎を処置するための製剤
歯周炎またはインプラント周囲炎を処置するために、抗菌製剤を歯周ポケットに注入し、製剤の効果が長いことが通常所望される。

実施例１において製造したような製剤の１００μＬに抗菌クロルヘキシジンを添加したもの（ＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ／クロルヘキシジン（３５／５３／１０／２））を、注射器を介して、ラット歯周ポケットに注射する。注射された組成物は、低粘性製剤から変換されることが観察され、初期に空隙を満たすように広がり、歯肉滲出液を取り込むことによって固体塊を形成する。このように、抗菌デポシステムが提供される。

クロルヘキシジンは、１週間を超える期間にわたり歯周ポケットのＧＣＦ中に臨床的に有効なレベル（ＭＩＣ １２５μｇ／ｍｌ）にとどまる。デポシステムは、７〜１０日以内に酵素によって完全に分解されるので除去する必要はない。

歯周炎またはインプラント周囲炎を処置するための別の抗菌製剤
別の抗菌製剤を、実施例１に説明したように製造した製剤であり、抗菌洗剤Ｇａｒｄｏｌ（グリシン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキソドデシル）−、ナトリウム塩）を含む製剤（ＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ／Ｇａｒｄｏｌ（３４／５１／１０／５））によって提供した。この製剤は、ラット歯周ポケットに注射される。

Ｇａｒｄｏｌがより長い期間（数日）にわたり歯周ポケットのＧＣＦにおいて臨床的に有効なレベルにとどまることが観察される。デポシステムは、７〜１０日以内に酵素によって完全に分解されるので除去する必要はない。

高エネルギー表面に対する製剤の接着
インプラント周囲炎を処置するために、生物学的表面だけでなく、高エネルギー表面（金またはチタンインプラントなど）に接着することが重要である。また、製剤はセラミックまたはプラスチック表面に接着することが重要である。

実施例１で作成したような製剤（ＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ（３６／５４／１０））を口腔内の種々の表面に塗布した。組成物は、通常の歯表面と同様にセラミック、プラスチック、金に対して極めて良好な接着を示し、過剰の水性液ですすぎ流すことができなかった。組成物から生じるデポは、口腔内の使用部位に少なくとも６時間滞留した。

歯に使用するためのフッ化ナトリウムの生体接着性持続放出製剤
フッ素を含む化合物は、う蝕侵襲に対抗するために必要とされることが多く、デポ効果を有する生体接着性製剤前駆体を実施例１に示したようにＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ／フッ化ナトリウムの混合物（３５／５３／１０／２）から作成した。製剤は、前駆体中に溶かすことができないのでフッ化ナトリウムの分散液であった。液体製剤を、ブラシを利用して、歯に塗布した。唾液を取り込むことによって製剤は固化し、より長い期間（数時間）にわたりフッ化ナトリウムを持続放出するデポを形成した。

口腔スプレーデポ組成物
口腔内の局所デポシステムとして適切となるように、システムの機械的性質をＰＣ／ＧＤＯ比を低減することによって調節した。

実施例１にしたがってＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ（２７／６３／１０）を含む混合物を作成した。１滴のパテントブルーを使用後の製剤を可視化するために添加した。約３００μｌの製剤を、ポンプスプレーボトルを用いて、口腔内にスプレーした。塗布後すぐに、製剤は、水性液（唾液）を取り込み、かつ溶媒（ＥｔＯＨ）を損失することによって相変換を起して、粘化／固化した。製剤は、角化表面（硬口蓋および歯肉など）に対して極めて良好な生体接着性を有した。ここで、唾液の分泌および舌による機械的な磨耗にもかかわらず数時間にわたり膜は存在し続けた。柔らかな粘膜表面では、その期間ははるかにより短かった（何分間か）。

口腔液体デポ組成物
ピペットを用いた口腔での塗布に適切とするには、その製剤の固化／粘化はスプレー製剤と比べて遅らす必要がある。こうすることにより、製剤が塗布後に舌により口腔内の薄膜へ簡便に分配されることが可能となる。

ポリエチレングリコール（ＰＧ）およびＥｔＯＨを実施例１のように作成した製剤に加えて、最終組成物ＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ／ＰＧ（２４／５６／１０／１０）とした。３００μｌの製剤は、ピペットを用いて簡便に口腔に塗布され、舌で口腔の薄膜へ分配された。約２０秒後、製剤は、水性液（唾液）を取り込み、溶媒（ＥｔＯＨおよびＰＧ）を喪失したことにより相変換を起し、粘化を開始した。約１分後、固化／粘化が終了するのが見られた。製剤は、角化表面（硬口蓋および歯肉など）に対して極めて良好な生体接着性を有した。ここで、唾液の分泌および舌による機械的な磨耗にもかかわらず数時間にわたり膜は存在し続けた。柔らかな粘膜表面では、その期間ははるかにより短かった（何分間か）。

爪のための生体接着性デポ
実施例２９の混合物を爪床および足指の間にスプレーした。製剤は、水性液（汗など）を取り込むことによってゆっくりと固化／粘化した。固化は、スプレー塗布後に水を添加することによって速くすることができる。製剤は、極めて良好な生体接着性を有し、数時間にわたり持続した。

製剤前駆体中への生理活性物質ベンジダミン装填性
表７に特定される組成物を有する製剤を実施例１における方法を使用して作成した。過剰の量のベンジダミン（５０ｍｇ）を０．５ｇの製剤に添加した。バイアルを１５℃で３日間振とう機上に置いた。その後、溶液をフィルタ（０．４５μｍ）に通してろ過し、溶けていないベンジダミンの結晶を除去した。各製剤におけるベンジダミン濃度を逆相勾配ＨＰＬＣおよび３０６ｎｍにおけるＵＶ検出を用いて決定した。その結果を表７に示す。

ＰＣおよびトコフェロールを含む組成物
数個の異なるＰＣ／α−トコフェロール組成物を用い、実施例１の方法を使用し（ＰＣを最初に適量のＥｔＯＨに溶かし、その後、α−トコフェロールを添加して、透明で均質な溶液を与えた）、デポ前駆体製剤を作成した。

各製剤をバイアルに注入し、過剰の水で平衡にした。相挙動を２５℃において目視および交差偏光子の間で評価した。結果を表８に示す。

オクトレオチドを含む組成物
６０ｍｇのオクトレオチドを０．１ｇのＥｔＯＨに溶かした。その後、０．２５ｇのＰＣおよび０．５９ｇのα−トコフェロールをこの溶液に溶かし、デポ製剤前駆体を得た。製剤前駆体を過剰の水性溶液（リン酸緩衝生理食塩水−ＰＢＳ）に注入すると、モノリス液晶相（Ｉ₂構造）が生じた。すなわち、オクトレオチド（６．０％）は、水性環境にさらした後のモノリス形成および相挙動を変化させなかった。

この実施例のオクトレオチドデポ前駆体製剤を、貯蔵中の結晶化に対する安定性についてテストした。製剤は、４〜８℃で少なくとも２週間のあいだ安定であった。

水溶性フルオレセインジナトリムのインビトロ放出
水溶性着色剤、フルオレセインジナトリム（Ｆｌｕｏ）をＰＣ／α−トコフェロール／エタノール（２７／６３／１０重量％）を含む製剤に溶かして、１ｇの製剤当たり５ｍｇのＦｌｕｏの濃度とした。０．１ｇの製剤を２ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に注入して、逆ミセル（Ｉ₂）相を形成した。水性相に放出されたＦｌｕｏの吸光度を４９０ｎｍで３日間にわたり追跡した。アルミニウムを完全にはがしたキャップでふたをした３ｍＬバイアルにおいて３７℃で放出研究を行った。バイアルを１５０ｒｐｍの振とう台に置いた。

ＦｌｕｏのＰＣ／α−トコフェロール製剤からの放出（表９を参照）は、この（および同様の）製剤が期待の持てるデポシステムであることを示している。さらに、突発効果がないことに注目すべきであり、放出は、物質が数週間から何ヶ月ものあいだ放出可能であり、３日後でも約０．４％のＦｌｕｏが放出されるだけであることを示している。

＊吸光度方法の検出限度より下の放出

鎮痛／消炎ベンジダミンの製剤
実施例１のように、ＧＤＯ、ＰＣ、エタノールおよび必要に応じてＰＧ／ＡＰの混合物とベンジダミンとを以下の割合で混合することにより製剤を作成した。

ここで、ＢＺＤはベンジダミン、ＥｔＯＨはエタノール、ＰＣはＬＩＰＯＩＤ Ｓ１００大豆ホスファチジルコリン、ＧＤＯはジオレイン酸グリセロール、ＰＧはプロピレングリコール、およびＡＰはアスコルビル酸パルミチン酸エステル。

すべての製剤は、水性状態にさらされた場合に液晶相組成物を生成する低粘性液体である。

フェンタニール経鼻製剤
実施例１のように、麻薬鎮痛剤フェンタニルとＧＤＯ、ＰＣ、エタノールおよび必要に応じてＰＧの混合物とを以下の割合で混合することにより製剤を作成した。

ここで、ＥｔＯＨはエタノール、ＰＣはＬＩＰOＩD S１００大豆ホスファチジルコリン、ＧＤＯはジオレイン酸グリセロール、およびＰＧはプロピレングリコール。

すべての製剤は、水性状態にさらされた場合に液晶相組成物を生成する、経鼻スプレーによる投与に適切な低粘性液体である。

ジアゼバム経鼻製剤
上記の実施例のように、ベンゾアゼピン抗不安剤であるジアゼバムとＧＤＯ、ＰＣ、エタノールおよび必要に応じてＰＧの混合物とを以下の割合で混合することにより製剤を作成した。

ここで、ＥｔＯＨはエタノール、ＰＣはＬＩＰOＩD S１００大豆ホスファチジルコリン、ＧＤＯはジオレイン酸グリセロール、およびＰＧはプロピレングリコール。

すべての製剤は、水性状態にさらされた場合に液晶相組成物を生成する、経鼻スプレーによる投与に適切な低粘性液体である。

インターフェロンアルファ−２ａ
インターフェロン（ＩＦＮ）は、多くの種類の全身性がんのための処置として使用される（化学療法または放射線と併用されることが多い）。最近のデータは、ＩＦＮアルファは、サイトカインカスケードに対する大きな効果（いくつかの抗炎性質）を有する多機能的免疫調節サイトカインであることを示唆している。これらの新たに特定された免疫調節および抗炎機能は、また慢性ウイルス肝炎などの疾病の処置において重要であり、ＩＦＮのメカニズムの一部を説明するのに役立つ。

ＰＣ（３６０ｍｇ）およびＧＤＯ（５４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍｇ）に溶かすことによって、非水性前駆体製剤を形成した。インターフェロンアルファ−２ａ（４ｍｇ）を水（７６ｍｇ）に溶かし、その後この溶液を非水性前駆体製剤に付加して低粘性のデポ製剤前駆体を形成した。

デポ前駆体を過剰の水（注射器２３Ｇ；０．６ｍｍ×３０ｍｍ）に注入すると、モノリス液晶相（Ｉ₂構造）が生じる。

リュープロレリン（ロイプロリド）
酢酸リュープロレリン（または酢酸ロイプロリド）は、天然ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨまたはＬＨ−ＲＨ）の合成９ペプチド類似体であり、連続して与えられた場合（例えば、デポ製剤として）、下垂体ゴナドトロピン分泌を阻害し、精巣および卵巣ステロイド合成を抑制する。リュープロレリンは、進行した前立腺がんの処置のために使用される。

２２．５ｍｇの酢酸リュープロレリンおよび３６０ｍｇのＰＣを１００ｍｇのＮＭＰに順次溶かすことによってデポ製剤前駆体を形成した。５４０ｍｇのＧＤＯをその混合物に添加して、低粘性の分子溶液デポ製剤前駆体を生成した。製剤前駆体を過剰の水に注入（注射器２３Ｇ；０．６ｍｍ×３０ｍｍ）すると、モノリス液晶相（Ｉ₂構造）が生じた。

アレンドロネート
ビスフォスフォネートは、ピロリン酸塩の構造的類似体であり、ヒドロキシアパタイト（骨の主な無機成分）に対するビスフォスフォネートの強い親和性による骨に対する薬理学的活性を有する。これらの化合物は、閉経後骨粗しょう症、悪性カルシウム血症、および転移性骨疾患（ＭＢＤ）を処置するために使用される。

ＰＣ（３６０ｍｇ）およびＧＤＯ（５４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍｇ）に溶かして非水性前駆体製剤を形成した。アレンドロネート（１２ｍｇ）を水（８０ｍｇ）に溶かし、その後この溶液を非水性前駆体製剤に添加して低粘性のデポ製剤前駆体を形成した。デポ前駆体を過剰の水（注射器２３Ｇ；０．６ｍｍ×３０ｍｍ）に注入すると、モノリス液晶相（Ｉ₂構造）が生じた。

オランザピン
オランザピンは、統合失調症を有する患者の処置のために使用される低分子量薬物である。

５０ｍｇのオランザピン、３６０ｍｇのＰＣ、および１００ｍｇのＥｔＯＨを順次混合してデポ製剤前駆体を形成した。５４０ｍｇのＧＤＯを混合物に添加して、最終デポ製剤前駆体を得た。

製剤前駆体を過剰の水（注射器２３Ｇ；０．６ｍｍ×３０ｍｍ）に注入すると、モノリス液晶相（Ｉ₂構造）が生じた。

クリンダマイシンを有する座瘡製剤
上記の実施例のように、半合成抗菌クリンダマイシン（遊離塩基または塩）とＧＤＯ、ＰＣ、エタノールおよびＰＧの混合物とを以下の割合（重量比）で混合して製剤を作成した。

得られた予備製剤は、低粘性液体であり、塗布後に水、汗などに対して抵抗性がある。製剤は、ゲルとしてまたはスプレーにより皮膚に局所的に塗布され、良好な膜形成性質をともなった生体接着性を有する。

共溶媒を付加する際のＰＣ／ＧＤＯ混合物における粘性のさらなる実施例
ＰＣ／ＧＤＯおよび共溶媒の混合物を、実施例１および実施例３の方法にしたがい、以下の表に示す割合で作成した。

サンプルを数日間放置して平衡とし、その後２５℃でＰｈｙｓｉｃａＵＤＳ２００レオメータを使用して粘性を測定した。

さらに、この実施例は、注射可能な製剤を得るために粘性を低下させる性質を有する溶媒が必要なことを示す。グリセロール（サンプル１９）または水（サンプル２０および２１）を含む混合物は、ＥｔＯＨを含むサンプルに相当する溶媒濃度においては粘性が高すぎるので注射可能でない（サンプル１３、１４および１７と比較）。

オクトレオチド製剤組成物
実施例１のように、ペプチドである活性なオクトレオチドとＧＤＯ（いくつかの純度の１つにおいて）またはトコフェロール、ＰＣ、エタノールおよび必要に応じてジオレオイルＰＧの混合物とを以下の割合（重量比）で混合することにより製剤を作成した。

ここで、ＯＣＴはオクトレオチド、ＥｔＯＨはエタノール、ＰＣはＬＩＰＯＩＤ Ｓ１００大豆ホスファチジルコリン、ＧＤＯはジオレイン酸グリセロール、ＴＰはα−トコフェロール、ＤＯＰＧはジオレオイルホスファチジルグリセロール。

製剤Ｐ（組成については上記を参照）を、３０ｍｇ／ｋｇのオクトレオチドに対応する体重１ｋｇ当たり１ｍｌの製剤のレベルで、ラット中に皮下注射によって投与した。

投与後のオクトレオチド血漿中レベルを５日間監視して突発プロファイルがないか調べた。最高血漿中濃度が、最初の５日間の平均血漿中濃度の３倍未満であった。

研究結果を図６に示す。

日焼け止め製剤
実施例１のように、いくつかのＵＶ吸収／散乱剤の各々とＧＤＯ、ＰＣ、およびエタノールの混合物とを以下の割合（重量比）で混合することにより製剤を作成した。

ここで、ＴＩＯＶＥＩＬ ＣＭ（Ｕｎｉｑｅｍａ）は、シクロメチコン（および）二酸化チタン（および）ジメチコンコポリオール（および）ステアリン酸アルミニウム（および）アルミナを含む。ＳＰＥＣＴＲＡＶＥＩＬ ＦＩＮ（Ｕｎｉｑｅｍａ）は、酸化亜鉛（および）Ｃ１２−１５安息香酸アルキル（および）ポリヒドロキシステアリン酸を含む。ＳＯＬＡＶＥＩＬ ＣＴ−１００（Ｕｎｉｑｅｍａ）は、Ｃ１２−１５安息香酸アルキル（および）二酸化チタン（および）ポリヒドロキシステアリン酸（および）ステアリン酸アルミニウム（および）アルミナを含む。ＴＩＯＶＥＩＬ ５０ ＭＯＴＧ （Ｕｎｉｑｅｍａ）は、二酸化チタン（および）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（および）ミネラル油（および）ポリヒドロキシステアリン酸（および）ステアリン酸アルミニウム（および）アルミナを含む。

得られた製剤前駆体は、製剤において低粘性を示し、ポンプスプレーによって容易に塗布される。体表面に触れると、弾力性のＵＶ保護層が形成される。

クロルヘキシジン歯周デポ
実施例１のように、抗感染剤であるジグルコン酸クロルヘキシジンとＧＤＯ、ＰＣ、およびエタノールの混合物とを以下の割合（重量比）で混合することにより製剤を作成した。

クロルヘキシジンデポ予備製剤は、低粘性を有し、歯周ポケットに容易に投与される。組成物は、Ｐｅｒｉｏｃｈｉｐ（登録商標）などの従来製品に比べて、歯周ポケット全体に活性な物質をよりよく分配および拡散させる。

塗布後に形成されるデポは、ポケットの再感染に対する保護を与える。また、デポは極めて良好な生体接着性を有し、粘膜、歯および骨表面にくっつく。

０．９％の水性ＮａＣｌ（５００ｍｌ）中の２５０ｍｇの製剤Ａ（上記参照）からのジグルコン酸クロルヘキシジンの放出を調べた。製剤を筒状の金属カップに保持した。金属カップは、標準のＵＳＰ放出槽の底にあるテフロンホルダ内に設置した。製剤と周囲の生理食塩水溶液との接触面積は２．４ｃｍ²であり、溶液はパドルを使用して１００ｒｐｍで攪拌した。

図７に示す放出曲線は、２４時間にわたり製剤からクロルヘキシジンが持続してかつ本質的に均一に放出されることを実証している。

図１は、ＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ（４５／４５／１０重量％）を含むデポ製剤が過剰な水に注射された場合に、デポ製剤からメチレンブルー（ＭＢ）が累積的に放出される様子を示す。 図２は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびＥｔＯＨを加えた場合の予備製剤粘性における非線形な低減の実例を示す。 図３は、１ｇの製剤あたり５００μｇのサーモンカルシトニン（ｓＣＴ）を含む種々のＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨデポ前駆体の皮下注射後のｓＣＴの血漿中濃度（ラット中）を示す。 図４は、皮下注射後の、２つの異なるデポ製剤からのｓＣＴの血漿（ラット中）への初期インビボ放出（４８時間まで）を示す。 図５は、１ｇの製剤当たり５ｍｇのオクトレオチド（ＯＣＴ）を含むＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ（３６／５４／１０重量％）を含むデポ製剤（０．５％薬物負荷に相当）の皮下注射後のオクトレオチドの血漿中濃度（ラット中）を示す。 図６は、１ｇの製剤当たり３０ｍｇのオクトレオチド（ＯＣＴ）を含むＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ（４７．５／４７．５／５．０重量％）を含むデポ製剤（３％薬物負荷に相当）の皮下注射後のオクトレオチドの血漿中濃度（ラット中）を示す。 図７は、１ｇの製剤当たり５０ｍｇのクロルヘキシジンを含むＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ（３６／５４／１０重量％）を含むデポ製剤（５％薬物負荷に相当）からのクロルヘキシジンの過剰の水性相中インビトロ放出を示す。

Claims (37)

1. ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／または少なくとも１つのトコフェロールと、
   ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
   ｃ）少なくとも１つの生体適合性であり、酸素を含む、低粘性有機溶媒と
   の低粘性非液晶混合物を含む予備製剤であって、
   少なくとも１つの生理活性物質が前記低粘性混合物中に溶解または分散され、前記予備製剤は、水性液に触れた際に少なくとも１つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる予備製剤。
2. 前記液晶相構造が、生体接着性である請求項１に記載の予備製剤。
3. 成分ａ）が、ジアシルグリセロール、特にジオレイン酸グリセロールから本質的になる請求項１または２に記載の予備製剤。
4. 成分ａ）が、少なくとも１つのトコフェロールから本質的になる請求項１または２に記載の予備製剤。
5. 成分ａ）が、本質的にＧＤＯとトコフェロールとの混合物からなる請求項１または２に記載の予備製剤。
6. 成分ｂ）が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの混合物から選択される請求項１から５のいずれかに記載の予備製剤。
7. ０．１〜５０００ｍＰａｓの粘性を有する、請求項１から６のいずれかに記載の予備製剤。
8. 分子溶液、Ｌ₂および／またはＬ₃相構造を有する、請求項１から７のいずれかに記載の予備製剤。
9. ａ）とｂ）との重量比が９５：５から５：９５の間である、請求項１から８のいずれかに記載の予備製剤。
10. 成分ｃ）の重量が、成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）の０．５〜５０％である、請求項１から９のいずれかに記載の予備製剤。
11. 成分ｃ）が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アミド、スルホキシド、およびそれらの混合物から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の予備製剤。
12. ａ）+ｂ）の重量の１０％までの荷電両親媒性物質をさらに含む請求項１から１１のいずれかに記載の予備製剤。
13. 前記活性物質が、薬物、抗原、栄養素、化粧品、芳香剤、香味料、診断剤、ビタミン、栄養補助食品、およびそれらの混合物から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の予備製剤。
14. 前記薬物が、親水性小分子薬物、親油性小分子薬物、両親媒性小分子薬物、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、およびそれらの混合物から選択される、請求項１３に記載の予備製剤。
15. 前記薬物が、ソマトスタチン関連ペプチド、インターフェロン、グルカゴン様ペプチド１および２、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ビスフォスフォネート、クロルヘキシジン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１３に記載の予備製剤。
16. 注射によって投与可能である、請求項１から１５のいずれかに記載の予備製剤。
17. スプレー、浸し塗り、すすぎ、パッドまたはボールローラからの塗布、ペインティング、滴下、エアゾールスプレー、またはポンプスプレーによって投与可能である、請求項１から１５のいずれかに記載の予備製剤。
18. 少なくとも２週間のあいだ活性物質を連続的に放出するデポを形成し、前記活性物質は、
    ｉ．オクトレオチド
    ｉｉ．ヒト成長ホルモン
    ｉｉｉ．インターフェロンアルファ
    ｉｖ．ロイプロリド
    から選択される少なくとも１つを含む、請求項１から１６のいずれかに記載の注射可能な予備製剤。
19. 少なくとも２週間のあいだ活性物質を連続的に放出するデポを形成し、前記活性物質が、
    ｉ．リスペリドン
    ｉｉ．オランザピン
    ｉｉｉ．ウンデカン酸テストステロン
    から選択される少なくとも１つを含む、請求項１から１６のいずれかに記載の注射可能な予備製剤。
20. 生体接着性放出制御物を形成し、前記活性物質が、
    ｉ．ベンジダミン
    ｉｉ．トラマドール
    から選択される少なくとも１つを含む、口内投与のための、請求項１から１５のいずれかに記載の局所製剤。
21. 前記活性物質が、グルコン酸クロルヘキシジンであり、前記予備製剤が、塗布後１秒から５分の間においてその場で表面ゲルを形成する液体物として塗布される、歯周および局所感染の処置のために口内投与に適切な、請求項１から１５のいずれかに記載の局所予備製剤。
22. 生体接着性放出制御物を形成し、前記活性物質が、
    ｉ．フェンタニル
    ｉｉ．ジアゼパム
    から選択される少なくとも１つを含む、鼻内スプレー投与のための、請求項１から１５のいずれかに記載の非腸管外製剤。
23. 前記活性物質は、ジクロフェナク、ピロカルピン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、チモロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、エピネフリン、ジピベフリン、クロニジン、アプラクロニジン、ブリモニジン、ピロカルピン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、塩酸ピロカルピン、デキサメタゾン、クロラムフェニコール、およびインドメタシンから選択される少なくとも１つを含む、点眼投与に適切な、請求項１から１５のいずれかに記載の局所製剤。
24. 生体接着性放出制御物を形成し、前記活性物質が、
    ｉ．アシクロビル
    ｉｉ．ウンデカン酸テストステロン
    から選択される、経皮投与のための、請求項１から１５のいずれかに記載の非腸管外製剤。
25. 生体接着性放出制御物を形成し、前記活性物質が、化粧剤、芳香剤、香味料、精油、ＵＶ吸収剤、およびそれらの混合物から選択される、経皮投与のための、請求項１から１５のいずれかに記載の局所製剤。
26. 人または人でない動物（好ましくは哺乳動物）の体に生理活性物質を送達する方法であって、この方法が、
    ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／または少なくとも１つのトコフェロールと、
    ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
    ｃ）少なくとも１つの生体適合性であり、酸素を含む、低粘性有機溶媒と
    の非液晶低粘性混合物を含む予備製剤を投与するステップを備え、
    少なくとも１つの生理活性物質が前記低粘性混合物中に溶解または分散され、それにより、投与の後、インビボで水性液に触れた際に少なくとも１つの液晶相構造を形成する、方法。
27. 前記予備製剤が、請求項１から２５のいずれかに記載の予備製剤である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記予備製剤が、皮下注射、筋肉内注射、組織を介する腔内注射、組織を貫通せずに開かれた腔への腔内注射、スプレー、ローリング、拭く、こする、ペインティング、すすぎ、または滴下から選択される方法で投与される、請求項２６または２７に記載の方法。
29. 液晶組成物を作成する方法であって、
    ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／または少なくとも１つのトコフェロールと、
    ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
    ｃ）少なくとも１つの生体適合性であり、酸素を含む、低粘性有機溶媒と
    の低粘性非液晶混合物と、
    前記低粘性混合物中に溶解または分散された少なくとも１つの生理活性物質とを含む予備製剤をインビボで水性液にさらすステップを含む、方法。
30. 前記予備製剤が、請求項１から２５のいずれかに記載の予備製剤である、請求項２９に記載の方法。
31. （好ましくは哺乳動物である）対象に対して生理活性物質を投与するのに適切な予備製剤を形成するためのプロセスであって、前記プロセスが、
    ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／または少なくとも１つのトコフェロールと、
    ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
    ｃ）少なくとも１つの生体適合性であり、酸素を含む、低粘性有機溶媒と
    の非液晶低粘性混合物を形成するステップと、
    少なくとも１つの生理活性物質を前記低粘性混合物または前記低粘性混合物を形成する前の成分ａ、ｂまたはｃのうちの少なくとも１つの中に溶解または分散させるステップと、
    を含むプロセス。
32. 前記予備製剤が、請求項１から２５のいずれかに記載の予備製剤である、請求項３１に記載のプロセス。
33. ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質および／または少なくとも１つのトコフェロールと、
    ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
    ｃ）少なくとも１つの生体適合性であり、酸素を含む、低粘性有機溶媒と
    の非液晶低粘性混合物の使用であって、
    前記活性物質の持続投与において使用するための予備製剤の製造において、少なくとも１つの生理活性物質が前記低粘性混合物中に溶解または分散され、前記予備製剤は、水性液に触れた際に少なくとも１つの液晶相構造を形成することができる、使用。
34. 前記予備製剤が、請求項１から２５のいずれかに記載の予備製剤である、請求項３３に記載の使用。
35. 請求項１から２５のいずれかに記載の予備製剤を投与するステップを含む、ヒトまたは非ヒト動物対象の処置または予防の方法。
36. 細菌感染、真菌感染、皮膚の痛み、目の状態、生殖器の痛み、手指および／または足指の爪の感染および状態、乗り物酔い、ニコチン耽溺などの耽溺、歯周感染、結膜炎、緑内障、およびホルモン欠損または平衡失調から選択される状態の処置のための請求項３５に記載の方法。
37. 手術中の感染、移植中の感染、日焼け、やけど部位の感染、切り傷または擦り傷、口内感染、生殖器感染、および感染体にさらすことを生じる活動によって生じる感染から選択される少なくとも１つの状態に対する予防のための請求項３５に記載の方法。

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