WO2013115201A1 - 非水性液体組成物 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a drug-dissolving non-aqueous liquid composition containing a drug, dioleylphosphatidylcholine, tocopherol and an organic solvent, and an injection and an ophthalmic preparation containing the non-aqueous liquid composition.
  • Dioleylphosphatidylcholine (hereinafter “DOPC”) is an amphiphilic substance having a structure in which two oleic acids, glycerin, phosphoric acid and choline are combined.
  • DOPC dioleylphosphatidylglycerin
  • DOPE dioleylphosphatidylethanolamine
  • PC phosphatidylcholine
  • SPC Soy lecithin
  • GMO glyceryl monooleate
  • Patent Document 1 discloses a depot preparation containing SPC and dioleylglycerol (hereinafter referred to as “GDO”), and International Publication No. 2005/117830 (Patent Document 2).
  • GDO SPC and dioleylglycerol
  • Patent Document 2 Discloses a depot preparation containing PC and GDO, and a depot preparation containing PC and tocopherol (hereinafter “VE”).
  • the depot formulations disclosed in Patent Documents 1 and 2 are insufficient in sustained release of a drug in a living body on the premise of administration to a living body such as a vitreous body, and may swell in the living body. .
  • the present invention has been made in order to solve the above-mentioned problems, and the object of the present invention is to utilize the characteristics of DOPC, which is an amphiphilic substance, so that administration is performed in a liquid state before administration. Then, an object is to search for a non-aqueous preparation having a drug sustained-release effect in a depot (liquid crystal state) in vivo.
  • DOPC amphiphilic substance
  • a non-aqueous liquid composition containing a drug, DOPC, VE, and an organic solvent and having a mixing concentration ratio of DOPC and VE in a specific range is phosphoric acid while being a viscous liquid. It has been found that a non-lamellar liquid crystal is formed upon contact with a buffer solution or a vitreous humor, and as a result, the drug is continuously released in the living body for a long period of time. That is, the present invention is as follows.
  • a drug-dissolving non-aqueous liquid composition containing a drug, DOPC, VE and an organic solvent 1) The mixing concentration ratio of the DOPC and the VE is in the range of 75/25 to 25/75, 2) The concentration of the DOPC is in the range of 15 to 85% (w / w), 3) The blending concentration of the VE is in the range of 15 to 85% (w / w), 4) A non-aqueous liquid composition that changes phase to a non-lamellar liquid crystal upon contact with water, phosphate buffer, body fluid, tear fluid or vitreous humor.
  • a drug-dissolving non-aqueous liquid composition containing a drug, DOPC, VE and an organic solvent 1) The concentration ratio of the DOPC and the VE is in the range of 70/30 to 30/70, 2) The concentration of the DOPC is in the range of 20 to 80% (w / w), 3) The blending concentration of the VE is in the range of 20 to 80% (w / w), 4) A non-aqueous liquid composition that changes phase to a non-lamellar liquid crystal upon contact with water, phosphate buffer, body fluid, tear fluid or vitreous humor.
  • the non-aqueous liquid composition of the present invention is a non-lamellar liquid crystal when it comes into contact with a phosphate buffer solution, a vitreous humor, etc., as is apparent from the phase behavior test described below and the drug release characteristics test in vitro and in vivo.
  • a hard depot As a result of the phase transition to a hard depot, it has the property of stably releasing the drug stably over a long period of time.
  • the non-aqueous liquid composition of the present invention exhibits excellent drug sustained-release effect by phase transition to non-lamellar liquid crystal after administration, while it is a liquid that is easy to handle before administration to a living body. Is expected to do.
  • the non-aqueous liquid composition of the present invention using DOPC as the amphiphile can be administered into the vitreous body, for example. Since it has been confirmed that it does not swell in water for more than 4 months, there is no risk of side effects such as visual field impairment and vision loss associated with swelling.
  • the drug in the non-aqueous liquid composition of the present invention is not particularly limited, but is desirably a drug that dissolves in a non-aqueous liquid composed of DOPC, VE, and an organic solvent.
  • Preferred drugs include, for example, steroids such as hydrocortisone, triamcinolone, fluocinolone and dexamethasone, prostaglandins such as isopropyl unoprostone, immunosuppressants such as cyclosporine and rapamycin, nonsteroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin and blumfenac, pazopanib , SU5416, balatinib, ranibizumab, bevacizumab and other angiogenesis inhibitors, JP-A 2006-96739, JP-A 2011-37844, JP-A 2005-232149, JP-A 2006-2733851, JP-A 2006 VEGF inhibitors described in JP-A-306861, JP-A-2008-2662
  • Selective glucocorticoid receptor agonists such as, anticancer agents such as fluorouracil, Janus kinase inhibitors such as tofacitinib, protein kinase inhibitors such as ruboxistaurine mesylate, and the like.
  • the compounding concentration of the drug in the non-aqueous liquid composition of the present invention is not particularly limited because it varies depending on the type of the drug, but is preferably in the range of 0.1 to 60% (w / w). It is more preferably in the range of 1 to 10% (w / w), and particularly preferably in the range of 0.2 to 8% (w / w).
  • DOPC in the non-aqueous liquid composition of the present invention is an amphiphilic substance, and its concentration is in the range of 15 to 85% (w / w), preferably in the range of 20 to 80% (w / w). It is.
  • VE in the non-aqueous liquid composition of the present invention means ⁇ -tocopherol (vitamin E), ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, and may be a tocopherol derivative such as tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, and tocopherol succinate. .
  • the concentration of VE in the non-aqueous liquid composition of the present invention is in the range of 15 to 85% (w / w), preferably in the range of 20 to 80% (w / w).
  • the blending concentration ratio of DOPC and VE in the non-aqueous liquid composition of the present invention is in the range of 75/25 to 25/75, preferably in the range of 70/30 to 30/70, more preferably 70/30. Within the range of ⁇ 35/65. From the results of the phase behavior test described later, if the blending concentration ratio of DOPC and VE is within such a range, it is a viscous liquid but non-lamellar liquid crystal by contacting with phosphate buffer or vitreous humor. It was confirmed that a solid depot was formed by phase transition to.
  • non-lamellar liquid crystal refers to a liquid crystal in a form that does not take a lamellar structure (layered structure) among liquid crystal states that are intermediate between a liquid and a solid. ) And the like. Whether or not the phase transition to non-lamellar liquid crystal is observed with a polarizing microscope, for example, in the case of reverse hexagonal liquid crystal, it exhibits an anisotropic streak pattern or geometric pattern to show birefringence, In the case of an inverse cubic liquid crystal, since it does not show birefringence, it can be confirmed by a dark field.
  • the non-aqueous liquid composition of the present invention is 70 days or more in the results of the in vitro drug release characteristics test described below, and 12 weeks (84 days) in the results of the in vivo drug release characteristics test described below. It has been confirmed that it has the property of stably releasing the drug over time and is useful as a depot preparation.
  • the stable drug sustained-release characteristic of the non-aqueous liquid composition of the present invention is an effect that can be achieved for the first time when the concentration ratio of DOPC and VE is within the above-described range.
  • the organic solvent used in the non-aqueous liquid composition of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable organic solvent, such as a lower alcohol such as ethanol, a polyhydric alcohol such as propylene glycol or glycerin, a polyethylene glycol such as PEG 400, Examples include benzyl alcohol, dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like. Of these, ethanol, benzyl alcohol, polyethylene glycol or dimethylacetamide is preferable.
  • the compounding concentration of the organic solvent in the non-aqueous liquid composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably in the range of 1 to 50% (w / w), and is preferably in the range of 3 to 30% (w / w). It is more preferable that
  • the non-aqueous liquid composition of the present invention is desirably administered parenterally, and examples of the dosage form include solutions, injections and the like, and these can be formulated using a widely used technique. it can.
  • surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxy stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium edetate, benzalkonium chloride, parabens
  • the non-aqueous liquid composition of the present invention can be used as an injection or an ophthalmic preparation containing the composition.
  • Phase behavior test A phosphate buffer was added to a composition in which the blending concentration ratio of dioleylphosphatidylcholine (DOPC) and tocopherol (VE) was changed, and the phase behavior was examined.
  • DOPC dioleylphosphatidylcholine
  • VE tocopherol
  • Table 1 shows the appearance and phase behavior after addition of the phosphate buffer.
  • compositions 4 to 8 included in the present invention form non-lamellar liquid crystals Q2 or H2, and thus form a depot when administered in vivo.
  • compositions 1 to 3 and 9 to 11 which are not included in the present invention do not form liquid crystals, and thus are considered not to form a deposit even when administered in vivo.
  • Formulation Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 4 (1) Formulation Example 1 About 980 mg of ethanol (EtOH) was added to 20 mg of hydrocortisone (HC), and the mixture was heated to 60 ° C. and stirred until dissolved (2% HC solution). This 50 mg of 2% HC solution was added to 225 mg of DOPC, heated to 70 ° C. and dissolved with stirring. After dissolution, 225 mg of VE was added, and the mixture was heated again to 70 ° C. and stirred until dissolved to prepare a DOPC preparation containing 0.2% HC.
  • EtOH ethanol
  • HC hydrocortisone
  • Formulation Example 3 A 0.2% FA-containing DOPC preparation was prepared in the same manner as in Preparation Example 1 except that 20 mg of fluocinolone acetonide (FA) was used instead of HC.
  • F fluocinolone acetonide
  • Comparative Example 2 50 mg of 2% TA solution prepared in Comparative Example 1 was added to 90 mg of SPC, and the mixture was heated to 70 ° C. and dissolved with stirring. After dissolution, 90 mg of dioleylglycerol (GDO) was added, and the mixture was heated again to 70 ° C. and stirred until dissolved to prepare an SPC preparation containing 0.2% TA.
  • GDO dioleylglycerol
  • Table 2 shows the phase behavior of Formulation Examples 1-6.
  • the numerical value of each component of Table 2 shows% (w / w).
  • Table 3 shows the phase behavior of Comparative Examples 1 to 4.
  • each component of Table 3 shows% (w / w).
  • the in vitro drug release characteristics of each formulation are shown in Table 5.
  • the cumulative drug release rate (%) in Table 5 is an average value of 3 cases each, and “ND” indicates that it is below the detection limit.
  • compositions formed hard depots composed of non-lamellar liquid crystals, while compositions containing DOPC did not swell in water, whereas compositions containing DOPG, DOPE or SPC were in water. Swelling was observed.
  • the numerical value of each component of Table 8 shows% (w / w).
  • the DOPC preparation is suitable for administration to the vitreous body or body fluid.

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Abstract

　薬物、ジオレイルフォスファチジルコリン、トコフェロールおよび有機溶媒を含有する薬物溶解型の非水性液体組成物であって、ジオレイルフォスファチジルコリンとトコフェロールの配合濃度比が７５／２５～２５／７５の範囲にあり、ジオレイルフォスファチジルコリンの配合濃度が１５～８５％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、トコフェロールの配合濃度が１５～８５％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、水、リン酸緩衝液、体液、涙液または硝子体液に接触することにより非ラメラ液晶に相変化する、非水性液体組成物。

Description

非水性液体組成物
　本発明は、薬物、ジオレイルフォスファチジルコリン、トコフェロールおよび有機溶媒を含有する薬物溶解型の非水性液体組成物、ならびに当該非水性液体組成物を含有する注射剤、眼科用製剤に関する。
　ジオレイルフォスファチジルコリン（以下、「ＤＯＰＣ」）は、２つのオレイン酸、グリセリン、リン酸およびコリンが複合した構造を有する両親媒性物質である。両親媒性物質としてはＤＯＰＣの他に、たとえばジオレイルフォスファチジルグリセリン（以下、「ＤＯＰＧ」）、ジオレイルフォスファチジルエタノラミン（以下、「ＤＯＰＥ」）、フォスファチジルコリン（以下、「ＰＣ」）、大豆レシチン（以下、「ＳＰＣ」）、モノオレイン酸グリセリン（以下、「ＧＭＯ」）などが知られている。
　一方、薬物を生体に投与する場合、投与部位（たとえば硝子体など）の近傍に長期にわたって滞留し、薬物を持続的に放出する作用を有するデポ製剤の開発が求められている。たとえば国際公開第２００６／１３１７３０号（特許文献１）には、ＳＰＣとジオレイルグリセロール（以下、「ＧＤＯ」）を含むデポ製剤が開示され、また、国際公開第２００５／１１７８３０号（特許文献２）には、ＰＣとＧＤＯを含むデポ製剤、ＰＣとトコフェロール（以下、「ＶＥ」）を含むデポ製剤が開示されている。しかしながら、特許文献１、２に開示されたデポ製剤は、硝子体などの生体への投与を前提にすると生体内における薬物の徐放性が十分ではなく、また、生体内で膨潤するおそれもある。
国際公開第２００６／１３１７３０号 国際公開第２００５／１１７８３０号
　本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、両親媒性物質であるＤＯＰＣの特性を利用することにより、投与前は液体状態でありながら、投与後は生体内でデポ（液晶状態）となって薬物徐放作用を有する非水性製剤を探索することを課題とする。
　本発明者等は、薬物、ＤＯＰＣ、ＶＥおよび有機溶媒を含有し、かつ、ＤＯＰＣとＶＥの配合濃度比を特定の範囲にした非水性液体組成物は、粘性のある液体でありながら、リン酸緩衝液や硝子体液などに触れると非ラメラ液晶を形成し、結果として生体内で薬物を長期に渡って放出し続けることを見い出し、本発明に至った。すなわち、本発明は、以下のとおりである。
　（１）薬物、ＤＯＰＣ、ＶＥおよび有機溶媒を含有する薬物溶解型の非水性液体組成物であって、
１）前記ＤＯＰＣと前記ＶＥの配合濃度比が７５／２５～２５／７５の範囲にあり、
２）前記ＤＯＰＣの配合濃度が１５～８５％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、
３）前記ＶＥの配合濃度が１５～８５％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、
４）水、リン酸緩衝液、体液、涙液または硝子体液に接触することにより非ラメラ液晶に相変化する、非水性液体組成物。
　（２）薬物、ＤＯＰＣ、ＶＥおよび有機溶媒を含有する薬物溶解型の非水性液体組成物であって、
１）前記ＤＯＰＣと前記ＶＥの配合濃度比が７０／３０～３０／７０の範囲にあり、
２）前記ＤＯＰＣの配合濃度が２０～８０％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、
３）前記ＶＥの配合濃度が２０～８０％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、
４）水、リン酸緩衝液、体液、涙液または硝子体液に接触することにより非ラメラ液晶に相変化する、非水性液体組成物。
　（３）前記有機溶媒が、エタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコールまたはジメチルアセトアミドである（１）または（２）に記載の非水性液体組成物。
　（４）（１）～（３）記載の非水性液体組成物を含む注射剤。
　（５）（１）～（３）記載の非水性液体組成物を含む眼科用製剤。
　本発明の非水性液体組成物は、後述する相挙動試験、ならびに、in　vitroおよびin　vivoでの薬物放出特性試験から明らかなように、リン酸緩衝液、硝子体液などに接触すれば非ラメラ液晶に相転移して硬いデポを形成する結果、長期間安定して薬物を徐放する特性を有する。このように、本発明の非水性液体組成物は、生体への投与前は取扱いが容易な液体でありながら、投与後は非ラメラ液晶に相転移することによって、優れた薬物徐放効果を発揮することが期待される。さらに、後述する各種の両親媒性物質を用いた膨潤性試験の結果に示されるように、両親媒性物質としてＤＯＰＣを用いた本発明の非水性液体組成物をたとえば硝子体内に投与しても、４ヶ月以上も水中で膨潤しないことが確認されているので、膨潤に伴う視野障害や視力低下などの副作用が発生するおそれもない。
　本発明の非水性液体組成物における薬物は、特に限定されないが、ＤＯＰＣ、ＶＥおよび有機溶媒からなる非水性液体に溶解する薬物であることが望ましい。好ましい薬物としては、たとえばハイドロコルチゾン、トリアムシノロン、フルオシノロン、デキサメタゾンなどのステロイド、イソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン、シクロスポリン、ラパマイシンなどの免疫抑制剤、インドメタシン、ブルムフェナクなどの非ステロイド性抗炎症剤、パゾパニブ、ＳＵ５４１６、バラチニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブなどの血管新生阻害薬、特開２００６－９６７３９号公報、特開２０１１－３７８４４号公報、特開２００５－２３２１４９号公報、特開２００６－２７３８５１号公報、特開２００６－３０６８６１号公報、特開２００８－２６６２９４号公報などに記載のＶＥＧＦ阻害剤、特開２００７－２３０９９３号公報、特開２００８－０７４８２９号公報、特開２００８－１４３８８９号公報、特開２００８－１４３８９０号公報、特開２００８－１４３８９１号公報、特開２００９－００７３４４号公報、特開２００９－０８４２７４号公報などに記載のグルココルチコイド受容体結合活性を有する化合物、ＲＵ２４８５８などの選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト、フルオロウラシルなどの抗癌剤、トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤、ルボキシスタウリンメシレートなどのプロテインキナーゼ阻害剤、などが挙げられる。
　本発明の非水性液体組成物中の薬物の配合濃度は、薬物の種類によって異なるため特には制限されないが、０．１～６０％（ｗ／ｗ）の範囲内であることが好ましく、０．１～１０％（ｗ／ｗ）の範囲内であることがより好ましく、０．２～８％（ｗ／ｗ）の範囲内であることが特に好ましい。
　本発明の非水性液体組成物におけるＤＯＰＣは、両親媒性物質であり、その配合濃度は１５～８５％（ｗ／ｗ）の範囲内、好ましくは２０～８０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
　本発明の非水性液体組成物におけるＶＥは、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、β－トコフェロール、γ－トコフェロールを意味し、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールなどのトコフェロール誘導体であってもよい。本発明の非水性液体組成物中のＶＥの配合濃度は１５～８５％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、好ましくは２０～８０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
　本発明の非水性液体組成物におけるＤＯＰＣとＶＥとの配合濃度比は、７５／２５～２５／７５の範囲、好ましくは７０／３０～３０／７０の範囲内であり、より好ましくは７０／３０～３５／６５の範囲内である。後述する相挙動試験の結果より、ＤＯＰＣとＶＥとの配合濃度比をこのような範囲内とすれば、粘性のある液体でありながら、リン酸緩衝液や硝子体液に接触することによって非ラメラ液晶に相転移して硬いデポを形成することが確認された。ここで、「非ラメラ液晶」とは、液体と固体の中間にある液晶状態のうち、ラメラ構造（層状構造）をとらない形態の液晶を指し、逆ヘキサゴナル液晶（Ｈ２）、逆キュービック液晶（Ｑ２）などを挙げることができる。非ラメラ液晶に相転移しているか否かは、偏光顕微鏡で観察し、たとえば逆ヘキサゴナル液晶の場合には、複屈折性を示すため異方性の筋状模様あるいは幾何学的模様となり、また、逆キュービック液晶の場合には、複屈折性を示さないため暗視野となることをもって確認することができる。また、本発明の非水性液体組成物は、後述するin　vitroでの薬物放出特性試験の結果では７０日間以上、後述するin　vivoでの薬物放出特性試験の結果では１２週間（８４日間）にもわたって安定して薬物を徐放する特性を有し、デポ製剤として有用であることが確認された。このように、本発明の非水性液体組成物の安定した薬物徐放特性は、ＤＯＰＣとＶＥとの配合濃度比を上述した範囲内とすることで初めて達成できる効果である。
　本発明の非水性液体組成物に用いられる有機溶媒としては、医薬的に許容される有機溶媒が好ましく、たとえばエタノールなどの低級アルコール、プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール、ＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられる。中でも、エタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコールまたはジメチルアセトアミドが好ましい。
　本発明の非水性液体組成物における有機溶媒の配合濃度は特に限定されないが、１～５０％（ｗ／ｗ）の範囲内であることが好ましく、３～３０％（ｗ／ｗ）の範囲内であることがより好ましい。
　本発明の非水性液体組成物は、非経口で投与することが望ましく、投与剤型としては、たとえば液剤、注射剤などが挙げられ、それらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。たとえば、液剤、注射剤などであれば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じて使用して調製することができる。本発明の非水性液体組成物は、これを含有する注射剤、眼科用製剤などとして利用することができる。
　以下に、各種の試験結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　〔１〕相挙動試験
　ジオレイルフォスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）とトコフェロール（ＶＥ）の配合濃度比を変化させた組成物にリン酸緩衝液を添加して相挙動を検討した。
　（実験操作）
　５００ｍｇ／ｍＬとなるようにＤＯＰＣにメタノールを加えて溶解し、また、５００ｍｇ／ｍＬとなるようにＶＥにメタノールを加えて溶解した。調製したＤＯＰＣ溶液およびＶＥ溶液を下記表１に示す割合でそれぞれ混ぜ合わせた後、窒素気流下でメタノールを除去して、２４時間以上減圧下で保存した。保存後、この組成物にリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて混ぜ合わせ、その外観および相挙動を偏光顕微鏡（ＬＩＣＡ社製ＬＥＩＣＡ　ＤＭＬＢ）を用いて確認した。なお、リン酸緩衝液は、ＤＯＰＣ／ＶＥ中のリン酸緩衝液濃度が４５％（ｗ／ｗ)となるまで５％（ｗ／ｗ）ずつ加えた。
　（結果）
　リン酸緩衝液を添加後の外観および相挙動を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　（考察）
　表１より、本発明に包含される組成物４～８については、非ラメラ液晶Ｑ２またはＨ２を形成するので、生体内に投与すればデポを形成することが明らかとなった。これに対して、本発明に包含されない組成物１～３および９～１１は、液晶を形成しないので、生体内に投与してもデポを形成しないと考えられる。
　〔２〕製剤例１～６および比較例１～４
　（１）製剤例１
　２０ｍｇのハイドロコルチゾン（ＨＣ）に、約９８０ｍｇのエタノール（ＥｔＯＨ）を加え、６０℃に加温し溶けるまで攪拌した（２％　ＨＣ溶液）。この５０ｍｇの２％　ＨＣ溶液を２２５ｍｇのＤＯＰＣに加え、７０℃に加温して攪拌しながら溶解した。溶解後、２２５ｍｇのＶＥを加え、再度７０℃に加温して溶けるまで攪拌して、０．２％　ＨＣ含有ＤＯＰＣ製剤を調製した。
　（２）製剤例２
　ＨＣに代えて２０ｍｇのトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）を用いたこと以外は製剤例１と同様の操作をして、０．２％　ＴＡ含有ＤＯＰＣ製剤を調製した。
　（３）製剤例３
　ＨＣに代えて２０ｍｇのフルオシノロンアセトニド（ＦＡ）を用いたこと以外は製剤例１と同様の操作をして、０．２％　ＦＡ含有ＤＯＰＣ製剤を調製した。
　（４）製剤例４
　５０ｍｇのＦＡに、約２００ｍｇのベンジルアルコール（ＢｚＯＨ）を加え、６０℃に加温し溶けるまで攪拌した（２０％　ＦＡ溶液）。この１００ｍｇの２０％　ＦＡ溶液を２００ｍｇのＤＯＰＣに加え、７０℃に加温して攪拌しながら溶解した。溶解後、２００ｍｇのＶＥを加え、再度７０℃に加温して溶けるまで攪拌して、４％　ＦＡ含有ＤＯＰＣ製剤を調製した。
　（５）製剤例５
　６ｍｇのフルオロウラシル（５－ＦＵ）を２９４ｍｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００に加え、７０℃に加温し溶けるまで攪拌した（２％　５－ＦＵ溶液）。この５０ｍｇの２％　５－ＦＵ溶液を２２５ｍｇのＤＯＰＣに加え、７０℃に加温し攪拌しながら溶解した。溶解後、２２５ｍｇのＶＥを加え、再度７０℃に加温して溶けるまで攪拌して、０．２％　５－ＦＵ含有ＤＯＰＣ製剤を調製した。
　（６）製剤例６
　６ｍｇの５－ＦＵを２９４ｍｇのＰＥＧ４００に加え、７０℃に加温し溶けるまで攪拌した（２％　５－ＦＵ溶液）。この５０ｍｇの２％　５－ＦＵ溶液を１８０ｍｇのＤＯＰＣに加え、７０℃に加温し攪拌しながら溶解した。溶解後、２７０ｍｇのトコフェロールを加え、再度７０℃に加温して溶けるまで攪拌して、０．２％　５－ＦＵ含有ＤＯＰＣ製剤を調製した。
　（７）比較例１
　２０ｍｇのＴＡに、約９８０ｍｇのＥｔＯＨを加え、６０℃に加温し溶けるまで攪拌した（２％　ＴＡ溶液）。この５０ｍｇの２％　ＴＡ溶液を２２５ｍｇの大豆レシチン（ＳＰＣ）に加え、７０℃に加温して攪拌しながら溶解した。溶解後、２２５ｍｇのＶＥを加え、再度７０℃に加温して溶けるまで攪拌して、０．２％　ＴＡ含有ＳＰＣ製剤を調製した。
　（８）比較例２
　比較例１で調製した５０ｍｇの２％　ＴＡ溶液を９０ｍｇのＳＰＣに加え、７０℃に加温して攪拌しながら溶解した。溶解後、９０ｍｇのジオレイルグリセロール（ＧＤＯ）を加え、再度７０℃に加温して溶けるまで攪拌して、０．２％　ＴＡ含有ＳＰＣ製剤を調製した。
　（９）比較例３
　モノオレイン酸グリセリン（ＧＭＯ）を４０℃で加温し溶解した。溶解後、比較例１で調製した５０ｍｇの２％　ＴＡ溶液を２２５ｍｇのＧＭＯに加え、４０℃に加温して攪拌しながら溶解した。溶解後、２２５ｍｇのＶＥを加え、再度４０℃に加温して溶けるまで攪拌して、０．２％　ＴＡ含有ＧＭＯ製剤を調製した。
　（１０）比較例４
　ＧＭＯを４０℃で加温し溶解した。溶解後、比較例１で調製した５０ｍｇの２％　ＴＡ溶液を４５０ｍｇのＧＭＯに加え、約４０℃に加温して攪拌しながら溶解して、０．２％　ＴＡ含有ＧＭＯ製剤を調製した。
　〔３〕製剤例１～６および比較例１～４で得られた各製剤の相挙動試験
　（実験操作）
　前記項目〔２〕でそれぞれ調製した製剤例１～６および比較例１～４の各溶液２０ｍｇを２ｍＬの０．１Ｍ　リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に投入し、３７℃でインキュベートした。全ての製剤は、リン酸緩衝液に投入後、硬いデポを形成した。１日後、偏光顕微鏡を用いて生成されたデポの相挙動を評価した。
　（製剤例１～６の結果）
　製剤例１～６の相挙動を表２に示す。なお、表２の各成分の数値は、％（ｗ／ｗ）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　（比較例１～４の結果）
　比較例１～４の相挙動を表３に示す。なお、表３の各成分は、％（ｗ／ｗ）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　〔４〕製剤例７～３４およびそれらの製剤の相挙動試験
　製剤例１～６と同様の実験操作を行い、下記表４に示す組成の各製剤（製剤例７～３４）を調製し、それらの相挙動を評価した。それらの結果についても表４に示す。なお、表４の各成分の数値は、％（ｗ／ｗ）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　（考察）
　表４より、製剤例７～３４は全て、非ラメラ液晶Ｑ２またはＨ２を形成することが明らかとなった。
　〔５〕製剤例１～６および比較例１～４で得られた各製剤のin　vitroにおける薬物放出特性試験
　（実験操作）
　製剤例１～６および比較例１～４にて調製した各溶液２０ｍｇを２ｍＬの０．１Ｍ　リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に投入し、３７℃でインキュベートした。全ての製剤は、リン酸緩衝液に投入後、硬いデポを形成した。経時的にリン酸緩衝液を回収し、ＵＰＬＣを用いてリン酸緩衝液中の薬物濃度を測定した。
　（結果）
　各製剤のin　vitroにおける薬物放出特性を表５に示す。なお、表５中の累積薬物放出率（％）は各３例の平均値であり、「ＮＤ」は検出限界以下であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　（考察）
　表５より、ＤＯＰＣ製剤（製剤例１～６）は、４種類の薬物いずれについても７０日間以上持続的に薬物を放出するので、ＳＰＣ製剤（比較例１、２）およびＧＭＯ製剤（比較例３、４）よりも優れた薬物徐放効果を発揮するものと考える。
　〔６〕in　vivoにおける薬物放出特性試験
　（実験操作）
　トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）８０ｍｇに、７２０ｍｇのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を加え、溶けるまで攪拌した（１０％　ＴＡ溶液）。この１０％　ＴＡ溶液にＤＯＰＣ１６００ｍｇおよびトコフェロール１６００ｍｇを加え、６５℃に加温して溶けるまで攪拌して、１０％　ＴＡ含有ＤＯＰＣ製剤（製剤例３５）を調製し、リン酸緩衝液に投入後の相挙動を評価した。表６に製剤例３５の相挙動を示す。なお、表６の各成分の数値は、％（ｗ／ｗ）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　次に、製剤例３５　５０μＬを２６ゲージの針を用いて日本白色ウサギ（雄）の硝子体に投与した（Ｎ＝４）。経時的にウサギから房水、硝子体、及び網脈絡膜を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて薬物濃度を測定した。製剤例３５の薬物濃度の測定結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　（考察）
　本製剤（製剤例３５）は、硝子体注射後、１２週間（８４日）にわたって一定以上のトリアムシノロンアセトニド濃度を維持するので、薬物徐放効果を長期間持続することが予想される。
　〔７〕各種の両親媒性物質とＶＥから得られる各組成物の相挙動と膨潤性
　（実験操作）
　下記表８に示すように、両親媒性物質としてＤＯＰＣ、ＤＯＰＧ、ＤＯＰＥおよびＳＰＣを各９０ｍｇ採取し、１０ｍｇのＥｔＯＨおよび９０ｍｇのＶＥを加えた。約７０℃で加温後、攪拌し溶解した。溶解後、各組成物０．１ｍＬを２ｍＬの水に投入し、３７℃にてインキュベートした。すべての組成物は、水に投入後、硬いデポを形成した。１日後、偏光顕微鏡を用いて生成されたデポの相挙動を評価した。また、デポが水中で膨潤するかどうかについても評価した。その結果、すべての組成物は非ラメラ液晶からなる硬いデポを形成したが、ＤＯＰＣを含む組成物は水中で膨潤が認められなかったのに対し、ＤＯＰＧ、ＤＯＰＥまたはＳＰＣを含む組成物は水中における膨潤が認められた。なお、表８の各成分の数値は、％（ｗ／ｗ）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　（考察）
　水中で膨潤する製剤（組成物）を硝子体内に投与した場合には、患者の視野障害あるいは視力低下を引き起こす可能性があるので、ＤＯＰＣ製剤は硝子体や体液に投与するのに適している。

Claims (6)

  1. 　薬物、ジオレイルフォスファチジルコリン、トコフェロールおよび有機溶媒を含有する薬物溶解型の非水性液体組成物であって、
    　１）前記ジオレイルフォスファチジルコリンと前記トコフェロールの配合濃度比が７５／２５～２５／７５の範囲にあり、
    　２）前記ジオレイルフォスファチジルコリンの配合濃度が１５～８５％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、
    　３）前記トコフェロールの配合濃度が１５～８５％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、
    　４）水、リン酸緩衝液、体液、涙液または硝子体液に接触することにより非ラメラ液晶に相変化する、非水性液体組成物。
  2. 　薬物、ジオレイルフォスファチジルコリン、トコフェロールおよび有機溶媒を含有する薬物溶解型の非水性液体組成物であって、
    　１）前記ジオレイルフォスファチジルコリンと前記トコフェロールの配合濃度比が７０／３０～３０／７０の範囲にあり、
    　２）前記ジオレイルフォスファチジルコリンの配合濃度が２０～８０％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、
    　３）前記トコフェロールの配合濃度が２０～８０％（ｗ／ｗ）の範囲内であり、
    　４）水、リン酸緩衝液、体液、涙液または硝子体液に接触することにより非ラメラ液晶に相変化する、非水性液体組成物。
  3. 　前記有機溶媒が、エタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコールまたはジメチルアセトアミドである請求項１に記載の非水性液体組成物。
  4. 　前記有機溶媒が、エタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコールまたはジメチルアセトアミドである請求項２に記載の非水性液体組成物。
  5. 　請求項１～４のいずれかに記載の非水性液体組成物を含む注射剤。
  6. 　請求項１～４のいずれかに記載の非水性液体組成物を含む眼科用製剤。
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Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001524958A (ja) * 1997-04-17 2001-12-04 ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系
JP2005232149A (ja) 2003-03-07 2005-09-02 Santen Pharmaceut Co Ltd ４−ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物
WO2005117830A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Camurus Ab Liquid depot formulations
JP2006096739A (ja) 2004-02-17 2006-04-13 Santen Pharmaceut Co Ltd 置換又は無置換アミノ基を導入した４−ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP2006273851A (ja) 2005-03-03 2006-10-12 Santen Pharmaceut Co Ltd キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP2006306861A (ja) 2005-03-31 2006-11-09 Santen Pharmaceut Co Ltd ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
WO2006131730A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
JP2007230993A (ja) 2005-09-14 2007-09-13 Santen Pharmaceut Co Ltd グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
JP2007527869A (ja) * 2003-11-17 2007-10-04 アルザ・コーポレーシヨン 両親媒性分子を懸濁ビヒクルとして含んでなる組成物および投薬形態
JP2008074829A (ja) 2006-03-14 2008-04-03 Santen Pharmaceut Co Ltd グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
JP2008143889A (ja) 2006-11-14 2008-06-26 Santen Pharmaceut Co Ltd 置換フェニルカルコゲノ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
JP2008526933A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 カムルス エービー ソマトスタチン類似体製剤
JP2008526932A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 カムルス エービー 局所用生体付着性製剤
JP2008266294A (ja) 2007-01-29 2008-11-06 Santen Pharmaceut Co Ltd 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
JP2009007344A (ja) 2007-05-29 2009-01-15 Santen Pharmaceut Co Ltd グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
JP2009084274A (ja) 2007-09-13 2009-04-23 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規１，３，３−トリメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
JP2011037844A (ja) 2009-07-17 2011-02-24 Santen Pharmaceut Co Ltd ２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514878D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
CN1897918A (zh) * 2003-11-17 2007-01-17 阿尔萨公司 包含两亲性分子作为混悬载体的组合物和剂型
GB0412530D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Camurus Ab Formulation
KR101245022B1 (ko) * 2005-01-21 2013-03-19 카무러스 에이비 약제학적 지질 조성물
US8956600B2 (en) * 2009-08-10 2015-02-17 Taiwan Liposome Co. Ltd. Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001524958A (ja) * 1997-04-17 2001-12-04 ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系
JP2005232149A (ja) 2003-03-07 2005-09-02 Santen Pharmaceut Co Ltd ４−ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物
JP2007527869A (ja) * 2003-11-17 2007-10-04 アルザ・コーポレーシヨン 両親媒性分子を懸濁ビヒクルとして含んでなる組成物および投薬形態
JP2006096739A (ja) 2004-02-17 2006-04-13 Santen Pharmaceut Co Ltd 置換又は無置換アミノ基を導入した４−ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP2008501676A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 カムルス エービー 流体デポ製剤
WO2005117830A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Camurus Ab Liquid depot formulations
JP2008526932A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 カムルス エービー 局所用生体付着性製剤
JP2008526933A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 カムルス エービー ソマトスタチン類似体製剤
JP2006273851A (ja) 2005-03-03 2006-10-12 Santen Pharmaceut Co Ltd キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP2006306861A (ja) 2005-03-31 2006-11-09 Santen Pharmaceut Co Ltd ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
WO2006131730A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
JP2007230993A (ja) 2005-09-14 2007-09-13 Santen Pharmaceut Co Ltd グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
JP2008074829A (ja) 2006-03-14 2008-04-03 Santen Pharmaceut Co Ltd グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
JP2008143889A (ja) 2006-11-14 2008-06-26 Santen Pharmaceut Co Ltd 置換フェニルカルコゲノ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
JP2008143891A (ja) 2006-11-14 2008-06-26 Santen Pharmaceut Co Ltd （置換フェニル若しくは置換複素環）カルボニルオキシ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
JP2008143890A (ja) 2006-11-14 2008-06-26 Santen Pharmaceut Co Ltd 置換フェニルアミノ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
JP2008266294A (ja) 2007-01-29 2008-11-06 Santen Pharmaceut Co Ltd 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
JP2009007344A (ja) 2007-05-29 2009-01-15 Santen Pharmaceut Co Ltd グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
JP2009084274A (ja) 2007-09-13 2009-04-23 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規１，３，３−トリメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
JP2011037844A (ja) 2009-07-17 2011-02-24 Santen Pharmaceut Co Ltd ２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法

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