JP2009007344A - グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン誘導体 - Google Patents
グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
総合臨床,54(7),1951-2076(2005)
また、本発明者等はその誘導体又はその塩の薬理作用について研究した結果、その誘導体又はその塩がグルココルチコイド受容体に対して優れた結合活性を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
R2は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
R3は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
R6は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
R7は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し;
Wは酸素原子、硫黄原子又はNR8を示し;
R8は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
Xは酸素原子又は硫黄原子を示し;
Yは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し;
Zは酸素原子、硫黄原子、NR9、OCO又はOSO2を示し;
R9は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。以下、同じ。]
ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基、アリール基で置換された低級アルキルアミノ基、ニトロ基及びシアノ基。
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ニトロ基及びシアノ基。
(a2)R2は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;及び/又は、
(a3)R3は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;及び/又は、
(a4)R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;及び/又は、
(a5)R6は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;及び/又は、
(a6)R7は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し;及び/又は、
(a7)Wは酸素原子、硫黄原子又はNR8を示し;及び/又は、
(a8)R8は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;及び/又は、
(a9)Xは酸素原子又は硫黄原子を示し;及び/又は、
(a10)Yは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し;及び/又は、
(a11)Zは酸素原子、硫黄原子、NR9、OCO又はOSO2を示し;及び/又は、
(a12)R9は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、複素環基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基及びアリール基で置換された低級アルキルアミノ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
R1がアリール基、複素環基又はアラルキル基の場合、該アリール基、該複素環基又は該アラルキル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;及び/又は、
(b2)R2が水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/又は、
(b3)R3が水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/又は、
(b4)R4及びR5が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/又は、
(b5)R6が水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/又は、
(b6)R7がシクロアルキル基、アリール基又は複素環基を示し;
R7がアリール基又は複素環基の場合、該アリール基又は該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;及び/又は、
(b7)Wが酸素原子又はNR8を示し;及び/又は、
(b8)R8が水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/又は、
(b9)Xが酸素原子又は硫黄原子を示し;及び/又は、
(b10)Yが低級アルキレン基を示し;及び/又は、
(b11)Zが酸素原子、硫黄原子、NR9又はOCOを示し;及び/又は、
(b12)R9が水素原子又は低級アルキル基を示す。
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、複素環基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基及びアリール基で置換された低級アルキルアミノ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
R1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
R1がアラルキル基の場合、該アラルキル基はハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;及び/又は、
(c2)R2が低級アルキル基を示し;及び/又は、
(c3)R3が水素原子を示し;及び/又は、
(c4)R4及びR5が低級アルキル基を示し;及び/又は、
(c5)R6が低級アルキル基を示し;及び/又は、
(c6)R7がアリール基又は複素環基を示し;
R7がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
R7が複素環基の場合、該複素環基は1又は複数個の低級アルキル基を置換基として有してもよく;及び/又は、
(c7)Wが酸素原子又はNR8を示し;及び/又は、
(c8)R8が水素原子を示し;及び/又は、
(c9)Xが酸素原子を示し;及び/又は、
(c10)Yが低級アルキレン基を示し;及び/又は、
(c11)Zが酸素原子、NR9又はOCOを示し;及び/又は、
(c12)R9が水素原子を示す。
等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
参考例1
7−ブロモ−8−ヒドロキシメチル−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物1)
5−アミノ−2−ブロモ安息香酸メチル(参考化合物1−(1))
2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸メチル(25.3g、97.3mmol)を無水メタノール(500mL)に溶解し、塩化スズ(II)(93.3g、487mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を放冷し、酢酸エチル(500mL)及び水(100mL)を加え、4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル(200mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL、2回)、水(200mL)及び飽和食塩水(200mL)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物(21.0g)を黄色油状物として得た。(収率94%)
5−アミノ−2−ブロモ安息香酸メチル(参考化合物1−(1)、21.0g、91.2mmol)、トリエチルアミン(19.0mL、137mmol)を無水ジクロロメタン(450mL)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル(13.0mL、182mmol)を30分かけて、その順で滴下後、0℃で2時間撹拌した。反応液を水(200mL、2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL、2回)及び飽和食塩水(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサン−酢酸エチル(20:1)で濾取することにより標記参考化合物(24.2g)を淡黄色固体として得た。(収率98%)
0℃で濃硫酸(150mL)に、5−アセチルアミノ−2−ブロモ安息香酸メチル(参考化合物1−(2)、18.5g、68.1mmol)を少しずつ加えた後、濃硝酸(150mL)を1時間かけて滴下した。30分間撹拌した後、反応液を氷水(1L)に加えて、酢酸エチル(500mL、2回)で抽出した。有機層を水(1L、2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)及び飽和食塩水(1L)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより標記参考化合物(13.4g)を黄色固体として得た。(収率62%)
3−アセチルアミノ−6−ブロモ−2−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−(3)、13.4g、42.2mmol)をメタノール(240mL)に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(24.0mL、190mmol)を加え、2.5時間加熱還流した。炭酸水素ナトリウム(48g)で反応液を中和した後、反応液を減圧下濃縮した。反応液に酢酸エチル(500mL)及び水(700mL)を加えて分配した後、酢酸エチル層を水(700mL)及び飽和食塩水(700mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物(11.6g)を橙色固体として得た。(収率100%)
3−アミノ−6−ブロモ−2−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−(4)、11.6g、42.0mmol)、2−ブロモイソ酪酸エチル(60.4mL、412mmol)、よう化カリウム(7.76g、46.2mmol)及び炭酸セシウム(56.1g、172mmol)の混合物を、85℃で4日間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル(500mL)及び水(500mL)を加えて分配し、水層を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(1L、2回)及び飽和食塩水(1L)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(5.08g)を橙色油状物として得た。(収率31%)
6−ブロモ−3−[(2−エトキシカルボニル)プロパン−2−イル]アミノ−2−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−(5)、105mg、0.26mmol)を無水エタノール(4.5mL)に溶解し、塩化スズ(II)(247mg、1.30mmol)を加え、5時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチル(25mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過した。ろ液を分配した後、水層を酢酸エチル(10mL、2回)で抽出し、合わせた有機層を水(50mL、2回)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(56.3mg)を淡黄色固体として得た。(収率70%)
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(38.5mg、1.01mmol)を無水テトラヒドロフラン(0.5mL)に懸濁した。0℃で、7−ブロモ−8−メトキシカルボニル−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物1−(6)、101mg、0.323mmol)の無水テトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を滴下し、同温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(10mL)、水(10mL)及び1規定塩酸(2mL)を順次加えて分配した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(67.4mg)を橙色アモルファスとして得た。(収率74%)
7−ブロモ−8−ヒドロキシメチル−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物1−(7)、62.7mg、0.220mmol)、よう化メチル(68.6μL、1.10mmol)及び炭酸セシウム(180mg、0.552mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に懸濁し、室温で2.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(45.5mg)を橙色アモルファスとして得た。(収率69%)
7−ブロモ−8−クロロメチル−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物2)
7−ブロモ−8−ヒドロキシメチル−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物1、37.5mg、0.125mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(20.9μL、0.150mmol)及び塩化メタンスルホニル(10.7μL、0.138mmol)を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(28.7mg)を橙色アモルファスとして得た。(収率72%)
参考例3
7−ブロモ−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物3−1)
7−ブロモ−8−ヒドロキシメチル−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物1、805mg、2.69mmol)、5−フルオロ−2−メチルフェノール(382μL、3.50mmol)及びトリ−n−ブチルホスフィン(874μL、3.50mmol)の混合物を無水テトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(883mg、3.50mmol)を加え室温で1時間攪拌した。5−フルオロ−2−メチルフェノール(382μL、3.50mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン(874μL、3.50mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(890mg、3.53mmol)を加えさらに20分間攪拌した。反応液にヘキサン(15mL)を加え析出する固体を濾去した後、濾液を濃縮し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(900mg)を無色固体として得た。(収率82%)
7−ブロモ−8−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物4−1)
7−ブロモ−8−クロロメチル−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物2、1.82g、5.73mmol)、2−メトキシアニリン(728μL、6.46mmol)及び炭酸カリウム(1.19g、8.61mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に懸濁し、80℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)を加えた。有機層を水(200mL、100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(1.45g)を淡黄色アモルファスとして得た。(収率63%)
5−ヒドロキシ−2−ヨードアニソール(参考化合物5)
3−メトキシフェノール(600mg、4.83mmol)及びN−ヨードスクシンイミド(1.09g、4.84mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)を加えた。有機層を1%チオ硫酸ナトリウム水溶液(200mL)、水(100mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(167mg)を無色油状物として得た。(収率14%)
2−ヨード−5−メトキシメトキシアニソール(参考化合物6)
5−ヒドロキシ−2−ヨードアニソール(参考化合物5、4.30g、17.2mmol)、クロロジメチルエーテル(2.46mL、32.4mmol)及び炭酸カリウム(5.94g、43.0mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)に懸濁し、50℃で1.5時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(100mL)及びジエチルエーテル(200mL)を加えて希釈した。水(300mL)で洗浄後、水層をジエチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を合わせた後、水(200mL、2回)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(958mg)を無色油状物して得た。(収率19%)
2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニルボロン酸(参考化合物7−1)
2−ヨード−5−メトキシメトキシアニソール(参考化合物6、100mg、0.340mmol)、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(115mg、0.509mmol)、酢酸カリウム(66.7mg、0.680mmol)及び二塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタンコンプレックス(1:1)(27.8mg、0.034mmol)の混合物をジメチルスルホキシド(1.5mL)に懸濁し、80℃で2.5時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(57.6mg)を無色固体して得た。(収率80%)
8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物8−1)
アルゴン雰囲気下、7−ブロモ−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物3−1、2.32g、5.70mmol)、2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニルボロン酸(参考化合物7−1、2.43g、11.5mmol)、炭酸セシウム(9.46g、29.0mmol)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(415mg、0.591mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に懸濁し、80℃で5時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(150mL)及び水(150mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(2.73g)を無色固体として得た。(収率97%)
8−ヒドロキシメチル−7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物9)
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(753mg、19.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(60mL)に懸濁した。−10℃で、8−メトキシカルボニル−7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物8−7、4.87g、12.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下し、同温で40分攪拌した。反応液に酢酸エチル(10mL)、水(10mL)及び2規定塩酸(15mL)を順次滴下した後、酢酸エチル(300mL)を加えた。水(300mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(1.86g)を黄色固体として得た。(収率41%)
8−クロロメチル−7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物10)
8−ヒドロキシメチル−7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物9、495mg、1.33mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(250μL、1.80mmol)及び塩化メタンスルホニル(113μL、1.46mmol)を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(239mg)を黄色アモルファスとして得た。(収率46%)
7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−8−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(化合物11)
8−クロロメチル−7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物10、238mg、0.609mmol)、5−メチルチオフェンカルボン酸(133mg、0.936mmol)及び炭酸カリウム(261mg、1.89mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁し、80℃で2時間攪拌した。酢酸エチル(100mL)を加え希釈した。水(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(264mg)を黄色アモルファスとして得た。(収率87%)
7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−8−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物12−1)
7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−8−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物11、1.58g、3.18mmol)、ヨウ化メチル(400μL、6.43mmol)及び炭酸セシウム(2.24g、6.87mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に懸濁し、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(150mL)を加えて希釈し、水(150mL)及び飽和食塩水(150mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(1.38g)を淡黄色アモルファスとして得た。(収率85%)
8−[N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−N−(2−メトキシフェニル)アミノメチル]−7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物13)
7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−8−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物8−4、104mg、0.212mmol)及び炭酸水素ナトリウム(22.0mg、0.262mmol)を1,4−ジオキサン(1.5mL)及び水(1mL)の混合溶液に溶解し、塩化9−フルオレニルメトキシカルボニル(60.3mg、0.233mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌した後、酢酸エチル(50mL)を加え希釈した。水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(149mg)を無色アモルファスとして得た。(収率99%)
8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物14−1)
8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(2−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物8−1、2.73g、5.52mmol)を1,4−ジオキサン(25mL)及びメタノール(5mL)の混合溶液に溶解し、4規定塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(7.0mL、28mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、酢酸エチル(130mL)を加え希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液(130mL)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物(2.41g)を淡黄色固体として得た。(収率97%)
参考例15
7−(4−アミノ−2−メトキシフェニル)−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物15)
8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物8−6、26.1mg、0.0544mmol)及び塩化すず(II)(64.8mg、0.342mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(0.25mL)及び無水エタノール(0.5mL)の混合溶媒に懸濁し、80℃で3日間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(10mL)で希釈した後、pHが9になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出する固体をろ去した後、母液を水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(12.1mg)を茶色固体として得た。(収率50%)
実施例1
8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(2−メトキシ−4−メチルスルホニルオキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(化合物1−1)
8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物14−1、61.1mg、0.136mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(44μL、0.319mmol)及び塩化メタンスルホニル(13μL、0.168mmol)を順次加えた。反応液を室温で3時間15分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(68.3mg)を無色アモルファスとして得た。(収率98%)
実施例2
7−(2−メトキシ−4−メチルスルホニルオキシフェニル)−8−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(化合物2−1)
8−[N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−N−(2−メトキシフェニル)アミノメチル]−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物14−6、30.9mg、0.0461mmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、トリエチルアミン(16μL、0.115mmol)及び塩化メタンスルホニル(5μL、0.0646mmol)を順次加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製した。得られた無色アモルファスをN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解し、ピペリジン(30μL)を加えた。反応液を室温で20分間攪拌した後、酢酸エチル(30mL)で希釈した。水(30mL)及び飽和食塩水(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(13.7mg)を無色アモルファスとして得た。(収率56%)
実施例3
7−[4−(3−ベンジルアミノプロピルスルホニルオキシ)−2−メトキシフェニル]−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(化合物3−1)
7−[4−(3−クロロプロピルスルホニルオキシ)−2−メトキシフェニル]−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン(参考化合物1−54、50.0mg、0.0846mmol)、ベンジルアミン(92.4μL、0.846mmol)及びヨウ化カリウム(16.9mg、0.102mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)に懸濁し、50℃で5時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を水(50mL)及び飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(21.4mg)を無色アモルファスとして得た。(収率38%)
本発明化合物 1mg
乳糖 100mg
トウモロコシデンプン 40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び/又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
本発明化合物 5mg
乳糖 135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
本発明化合物並びに添加剤の種類及び又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
本発明化合物 100mg
塩化ナトリウム 900mg
ポリソルベート80 500mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物及び添加物の種類及び/又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
1.グルココルチコイド受容体(以下、「GR」とする)結合活性評価試験
GRに対する結合活性を評価するために、偏光蛍光法による受容体競合アッセイを実施した。アッセイにはGR競合アッセイキット(インビトロジェン社製、Cat No.P2816)を使用し、本キットに添付のプロットコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
GRスクリーニング緩衝液:10 mMリン酸カリウム(pH 7.4)、20 mM モリブデン酸ナトリウム(Na2MoO4)、0.1 mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、5 mM ジチオスレイトール(DTT)、0.1 mM安定化ペプチド、及び2% ジメチルスルホキシドの緩衝液となるよう調製した。
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、GRスクリーニング緩衝液で希釈し、20μMの被験化合物溶液を調製した。
1)384穴プレートに被験化合物溶液を1ウェルあたり10μLずつ注入し、次いで、4×GS1溶液及び4×GR溶液を1ウェルあたり各々5μLずつ添加した。
(GR結合率の計算式)
GR結合率(%)は以下の式により算出した。
(試験結果及び考察)
試験結果の例として、被験化合物(化合物1−1、化合物1−2、化合物1−3、化合物1−4、化合物1−5、化合物1−6、化合物1−7、化合物1−8、化合物1−9、化合物1−10、化合物1−11、化合物1−12、化合物1−13、化合物1−14、化合物1−15、化合物1−16、化合物1−17、化合物1−18、化合物1−19、化合物1−20、化合物1−21、化合物1−22、化合物1−23、化合物1−25、化合物1−26、化合物1−27、化合物1−28、化合物1−29、化合物1−30、化合物1−31、化合物1−32、化合物1−33、化合物1−34、化合物1−35、化合物1−36、化合物1−37、化合物1−38、化合物1−39、化合物1−40、化合物1−41、化合物1−42、化合物1−43、化合物1−44、化合物1−45、化合物1−46、化合物1−50、化合物1−54、化合物1−56、化合物1−57、化合物1−58、化合物2−1、化合物2−2、化合物2−3、化合物2−4、化合物2−5、化合物2−6、化合物2−7、化合物2−8、化合物3−1、化合物3−2、化合物3−3、化合物3−4、化合物3−5、化合物3−6)のGR結合率(%)を表Iに示す。
尚、表I中、被験化合物が100%以上のGR結合率を示した場合、そのGR結合率は100%とした。
Claims (11)
- 下記一般式(1)で表される化合物又はその塩。
[R1は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し;
R2は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
R3は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
R6は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
R7は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し;
Wは酸素原子、硫黄原子又はNR8を示し;
R8は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
Xは酸素原子又は硫黄原子を示し;
Yは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し;
Zは酸素原子、硫黄原子、NR9、OCO又はOSO2を示し;
R9は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。]
- 一般式(1)において、
R1が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基又はアラルキル基を示し;
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、複素環基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基及びアリール基で置換された低級アルキルアミノ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
R1がアリール基、複素環基又はアラルキル基の場合、該アリール基、複素環基又は該アラルキル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
R2が水素原子又は低級アルキル基を示し;
R3が水素原子又は低級アルキル基を示し;
R4及びR5が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し;
R6が水素原子又は低級アルキル基を示し;
R7がシクロアルキル基、アリール基又は複素環基を示し;
R7がアリール基又は複素環基の場合、該アリール基又は該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
Wが酸素原子又はNR8を示し;
R8が水素原子又は低級アルキル基を示し;
Xが酸素原子又は硫黄原子を示し;
Yが低級アルキレン基を示し;
Zが酸素原子、硫黄原子、NR9又はOCOを示し;
R9が水素原子又は低級アルキル基を示す請求項1記載の化合物又はその塩。
- 一般式(1)において、
R1が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基又はアラルキル基を示し;
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、複素環基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基及びアリール基で置換された低級アルキルアミノ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
R1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
R1がアラルキル基の場合、該アラルキル基はハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
R2が低級アルキル基を示し;
R3が水素原子を示し;
R4及びR5が低級アルキル基を示し;
R6が低級アルキル基を示し;
R7がアリール基又は複素環基を示し;
R7がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選択される1又は複数個の置換基を有してもよく;
R7が複素環基の場合、該複素環基は1又は複数個の低級アルキル基を置換基として有してもよく;
Wが酸素原子又はNR8を示し;
R8が水素原子を示し;
Xが酸素原子を示し;
Yが低級アルキレン基を示し;
Zが酸素原子、NR9又はOCOを示し;
R9が水素原子を示す請求項1記載の化合物又はその塩。 - 一般式(1)において、R4及びR5がメチル基である請求項1〜3いずれか1記載の化合物又はその塩。
- 一般式(1)において、R6がメチル基である請求項1〜3いずれか1記載の化合物又はその塩。
- 一般式(1)において、R7の複素環基がチオフェンである請求項1〜3いずれか1記載の化合物又はその塩。
- 一般式(1)において、Xが酸素原子である請求項1〜2いずれか1記載の化合物又はその塩。
- 一般式(1)において、Yがメチレン基である請求項1〜3いずれか1記載の化合物又はその塩。
- ・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(2−メトキシ−4−メチルスルホニルオキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(2−メトキシ−4−フェニルスルホニルオキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(2−メトキシ−4−プロピルスルホニルオキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(フラン−2−イルスルホニルオキシ)フェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(2−メトキシ−4−メチルスルホニルオキシフェニル)−8−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−[4−(2−クロロフェニルスルホニルオキシ)−2−メトキシフェニル]−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−ベンジルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(2−メトキシカルボニルエチルスルホニルオキシ)フェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−ブチルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−エチルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(4−イソプロピルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(4−メチルベンジルスルホニルオキシ)フェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−[4−(4−クロロベンジルスルホニルオキシ)−2−メトキシフェニル]−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(4−イソブチルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ)フェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−シクロプロピルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(2−メトキシ−4−メチルスルホニルアミノフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−[4−(2−クロロベンジルスルホニルオキシ)−2−メトキシフェニル]−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(2−メチルベンジルスルホニルオキシ)フェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−シクロペンチルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−シクロへキシルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(3−メチルベンジルスルホニルオキシ)フェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−シクロプロピルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−[2−メトキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ)フェニル]−8−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−イソブチルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(2−メトキシ−4−プロピルスルホニルオキシフェニル)−8−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−イソプロピルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−シクロペンチルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(2−メトキシ−4−メチルスルホニルオキシフェニル)−8−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−シクロプロピルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(2−メトキシ−4−メチルスルホニルオキシフェニル)−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(2−メトキシ−5−ニトロフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ)フェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−イソプロピルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−シクロプロピルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−シクロプロピルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(2−メチル−5−ニトロフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−[2−メトキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ)フェニル]−8−(2−メチル−5−ニトロフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(2−メトキシ−4−メチルスルホニルオキシフェニル)−8−(2−メチル−5−ニトロフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(2−メトキシ−4−プロピルスルホニルオキシフェニル)−8−(4−メチルベンソイルオキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−7−[2−メトキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ)フェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン及び
・7−(4−イソブチルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−シクロプロピルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノメチル)−7−(2−メトキシ−4−プロピルスルホニルオキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・7−(4−ベンジルアミノプロピルスルホニルオキシ−2−メトキシフェニル)−8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−(2−メトキシ−4−プロピルアミノプロピルスルホニルオキシフェニル)−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(モルホリン−4−イル)プロピルスルホニルオキシフェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(ピペリジン−1−イル)クロロプロピルスルホニルオキシフェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(N−ジメチルアミノエチル−N−メチル)アミノプロピルスルホニルオキシフェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン、及び
・8−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−7−[2−メトキシ−4−(N−メチル−N−メチルアミノエチル)アミノプロピルスルホニルオキシフェニル]−1,3,3−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オンから選択される化合物又はその塩。
- 請求項1〜9のいずれか1記載の化合物又はその塩の少なくとも一つを含有する医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1記載の化合物又はその塩を有効成分とするグルココルチコイド受容体モジュレーター。
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