JPH10504532A

JPH10504532A - ジアシルグリセロール、リン脂質、極性液体および生物活性物質を含有する脂質をベースとした組成物

Info

Publication number: JPH10504532A
Application number: JP8502007A
Authority: JP
Inventors: イユースベルイ−ヴアーレン・ヘレーナ; ラーソン，コーレ
Original assignee: ゲー・エス・デイベロツプメント・アクチエボラーグ
Priority date: 1994-06-15
Filing date: 1995-05-24
Publication date: 1998-05-06
Anticipated expiration: 2021-09-27
Also published as: NO965380L; US5807573A; DE69521896D1; CA2192190C; EP0767656A1; FI964959A0; JP3825468B2; AU2756395A; SE9402106L; SE518578C2; SE9402106D0; FI964959A; CA2192190A1; DE69521896T2; ATE203399T1; NO965380D0; WO1995034287A1; EP0767656B1

Abstract

(57)【要約】生物活性物質が溶解または分散されるL2-相または立方液晶系結晶相を共に形成する(a)ジアシルグリセロール、(b)リン脂質および場合により(c)極性液体を含有する生物活性組成物。(a)、(b)および場合により(c)を混合してL2-相または立方液晶系結晶相を形成し、該相の形成前、形成中または形成後に生物活性物質を加えることによる該組成物の調製方法。生物活性物質の調整放出がなされる製剤を得るのに、生物活性物質をカプセル化する際のL2-相または立方液晶系結晶相の使用。

Description

【発明の詳細な説明】ジアシルグリセロール、リン脂質、極性液体および生物活性物質を含有する脂質をベースとした組成物技術分野本発明は極性脂質の分野に関するが、さらに詳しく云えば、生物活性物質用の担体として使用する脂質をベースとした既知組成物と比較して有意に改善されることが見出された極性脂質をベースとする新規な生物活性組成物に関する。さらに具体的には、本発明はL2-相および立方液晶系結晶相の各々が、既知の類似のL 2-相および立方晶系相それぞれと比較した場合にカプセル化された生物活性物質の制御された放出に有利であり、そして生物活性物質の放出を特に要求するようなある種の特定な適用に有用な利点をさらに提供し得るように状態図において相互に適切な位置に各相が置かれているような新規組成物に関する。発明の背景極性脂質は両親媒性分子である。すなわちそれらは“親水性”と“疎水性”の両性質を有する。それらは水溶液中にあると例えばある方法でまたは別の方法で結合して種々の集合体を形成する。水中で形成された集合体のうち最もよく知られているものはおそらく球状ミセルである。この球状ミセルは典型的には50〜10 0個の脂質分子を含有し、該分子はそれらの炭化水素尾部（疎水性部分）がそのミセルの内部を形成しそして極性の主要群（親水性部分）が周囲の水に対してシールドとして作用するように配列されている。しかし、そのミセルは形成された集合体の多くの種々の型のうちの１つの型にすぎない。さらに棒型ミセルと逆型ミセル(L2)の両ミセルを見出すこともでき、それらはまた水が内相を形成しているミクロエマルジョンとも呼ばれている。また多数の液状結晶性構造も通常、極性脂質と水からなる系中に見出される。これらは正常型(HI)および逆型（HII）から成る六方晶系相並びにラメラ相(Lα) からなる。ラメラ構造は過剰の水でリポソームを与えるが、それは脂質二重層の回転楕円面状シェルである。これらは従来より大いに研究されており、例えば癌の化学療法における製剤の放出に使用されている。市場での最初のリポソーム製品はアンホテリシンを含有し、感染症の治療に向けられたものである。多くの立方晶系結晶相は水連続性および油連続性の双方、すなわち二連続性であると云われている。これらの相はその中心が最小表面を形成し、２つの水チャンネル系を分離している脂質二重層から成る。状態図には４つの主要位置があり、そこに立方晶系相を見出すことができる。正常位相の立方晶系相（水中油）はミセル溶液に隣接して(多くの場合、正常ミセル溶液（L1）と立方晶系のHI-相との間に)見出すことができるかまたはHI-相とラメラLα-相との間に見出すことができるかのいずれかである。前者の場合にはそれらの構造は異方性ミセル集合体であると考えられている。後者の場合にはそれらの構造は永久に二連続性であると思われる。立方晶系相はまたLα-相とHII-相との間にも見出すことができる。この場合それらの構造はまた二連続性である。状態図の可能な第４位置、すなわちHII−相と逆ミセル溶液(L2)との間に生ずる立方液晶系結晶相はJ．M．Seddon 氏(Biochemistry Vol．29，No．34，1990，pp7997〜8002）およびV．Luzzati氏等（Biochemistry 1992，31，pp 279〜285）により研究されてきたが、しかしこれらの論文にはこれらの相が生物活性物質の放出において持っていることが見出された性質については記載していない。さらに、そのL2-相、六方晶系相および／または立方晶系相（水と両親媒性液体とを混合する場合に形成される）を生物活性物質の放出用に用いたある種の組成物はそれ自体知られている。これを説明している刊行物の例としてはUS 4,388 ,307、US 5,143,934、US 5,151,272、US 5,196,201N US 5,262,164、EP B1，314 ,689、WO 92/20377の各明細書およびT．Norling氏等による論文J．Clin.Periodo ntol 1992，19，pp 687〜692を挙げることがてきる。これらは本発明組成物のためのL2-相および立方晶系相から成る組成物ではない。発明の概要本発明によれば、本技術分野で既知の組成物と比較して多くの利点を有するように調製されそしてそのような性質を有する新規組成物が提供される。すなわち、意外なことに本発明組成物の生物学的適合性は、モノグリセリド（モノアシルグリセロール）をベースとするこの種の型の既知組成物のそれよりも優れているとうことが見出された。さらに予想外なことに、本発明組成物からの生物活性物質の放出プロフィルはこの目的のために使用する既知のグリセリドベースの組成物のそれよりも有利であるということも見出された。さらに、L2-相および立方晶系相は、体液または添加した極性脂質を接触させると対応する液状の立方晶系結晶相への相転移が起こるようなL2-相の膨潤によりL2-相を哺乳類特にヒトにおいてその場で(in situ)生物活性物質の特定の適用のために使用できるような相互の位置関係を状態図に有している。実際には、このことはその場でのキャスティングが生物活性物質の適用が所望されるような特定位置で遂行され得ることを意味している。すなわち本発明の第１目的はカプセル化された生物活性物質の調整放出がなされるような液状組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、既知のグリセリドベースの系と比較して改善された生物学的適合性を有する液状組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、既知のモノアシル-グリセロールベースの系と比較して生物活性物質の高められた放出プロフィルが得られるような組成物を提供することである。さらに別の目的は生物活性物質の担体が生分解性であるような液状組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、L2-相からの立方液晶系結晶相への相転移を用いて所望の生物活性物質をその意図する効果が得られるような場所で“流し込む” ことができるような液状組成物を提供することである。本発明の他の目的および利点は以下の本発明の詳述から当業者に自明であろう。本発明の目的は（a）そのアシル基が同一または相異なりそれぞれ炭素原子16〜22個を有する不飽和脂肪酸または炭素原子８〜10個を有する飽和脂肪酸から誘導されたものである、少なくとも１種のジアシルグリセロール、（b）そのアシル基が同一または相異なりそれぞれ炭素原子14〜22 個を有する脂肪酸から誘導されたものである、グリセロホスファチドおよびスフィンゴホスファチドから選択される少なくとも１種のリン脂質および場合により(c)水、グリセロール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種の極性液体を含有し、ここで上記の成分(a)、成分(b)および任意成分(c)の割合はそれらが一緒になってL2- 相または立方液晶系結晶相を形成するような割合であり、(c)はL2-相の場合には任意成分であり、立方液晶系結晶相の場合には必要な成分でありそして生物活性物質は該L2-相または該立方液晶系結晶相中に溶解または分散されていることを特徴とするグリセロール-エステルをベースとする組成物によって達成される。一般にジアシルグリセロール(a)のための不飽和脂肪酸は室温で液体でなければならず、好ましくは炭素原子16〜20個を含有すべきである。ここで特に有利な脂肪酸は炭素原子18個を有するものである。炭素原子18個を有するこれらの脂肪酸のうちオレイン酸およびリノール酸が特に重要であり、オレイン酸は最も好ましい。しかし、液状の飽和脂肪酸からのジアシルグリセロール(a)は、その脂肪酸の鎖長がより短くて、例えば８個または10個の炭素原子から成ることを意味している。いわゆる中鎖長のトリグリセリドを製剤用の出発物質として使用してもよい。しかし、多くの場合にはジアシルグリセロールを純粋または合成した形態で使用することは必要ではない。あるいはむしろ経済的な観点からはジアシルグリセロールを純粋または合成した形態で使用せずに本質的にそれを含有する天然産物を使用する方が好ましい。例えばそこでは所望のジアシルグリセロールは、グリセロールと植物油または動物油またはそれらより得られる脂肪酸との間のエステル化／再エステル化によって得られる。このような油の好ましい例としてはカノーラ油(carnola)、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ナタネ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、アマニ油およびトール油を挙げることができる。使用するリン脂質は前述のように一般的には炭素原子14〜22個を有する脂肪酸をベースとする。しかし、該脂肪酸の好ましい炭素原子含量は16〜20個であり、 16個または18個の炭素原子が特に好ましい。また、この場合には植物性または動物性原料の形態で天然産物から誘導されるリン脂質も考慮され得る。このような原料の好ましい例としてはダイズ、ナタネおよび卵がある。しかし、リン脂質は勿論、完全な合成品であってもよい。グリセロホスファチドの好ましい例としては、コリン並びにそれぞれエタノールアミンまたはセリンをベースとするレシチンおよびセファリンを挙げることができる。特に好ましいのはホスファチジルコリンである。特に好ましいスフィンゴホスファチドはまた、コリンをベースとするスフィンゴミエリンである。リン脂質の具体例としてはジオレイルホスファチジルコリンおよびジオレイルホスファチジルエタノールアミンを挙げることができる。ジアシルグリセロール(a)における不飽和脂肪酸に関して“不飽和”の用語はモノ不飽和とポリ不飽和の両方を包含する。すなわちこの酸には１個またはそれ以上の不飽和原子価が含まれうる。リン脂質(b)における脂肪酸は飽和、モノ不飽和および／またはポリ不飽和であることができる。特に重要な飽和脂肪酸は16個の炭素原子を有するものであるが、一方特に重要なモノ不飽和脂肪酸は18個の炭素原子を有するものである。本発明組成物中に用いる極性液体は水であるのが好ましいが、この水はまた別の極性液体例えばグリセロール、エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールで全部または一部分置き換えてもよい。このようにして生物活性物質の放出速度は、例えば使用する極性液体の割合を変えることにより調整してもよい。水は純水のみならず勿論、特にヒトまたは動物の組織中または組織上にその場でキャスティングする場合には例えば等張水溶液または体液をも意味する。 L2-相および／または立方液晶系結晶相の正確な組成は状態図から見つけられ、カプセル化される生物活性物質の所望の放出速度は当業者により簡単な常套試験で容易に決定される。後で詳細に記載するが、添付図面は本発明の範囲内にある特定の系についての状態図を説明しており、L2-相および／または立方晶系相の正確な組成は正にこの特定の系のためのこの状態図から見つけることができることを意味している。本発明の思想が今や提供されたので、当業者ならば本発明の範囲内で他の特定の系に関する対応する状態図を作成し、そして所望のL2-相および／または立方晶系相の正確な位置を決定するのに何ら困難はないであろう。しかし、ジアシルグリセロール：ホスファチジルコリンの重量比は95：５〜50 ：50好ましくは90：10〜70：30であると一般的に云うことができる。 (a)と(b)と(c)の全重量を基準として極性液体(c)の重量含量はL2-相の場合には一般的に０〜20％特に０〜15％例えば０〜10％である。すなわちL2-相の場合には極性液体(c)の含量は０であってもよい。一緒に混合したジアシルグリセロールおよびリン脂質は所望のL2-相を与えることができる。しかし、多くの場合には極性液体はL2-相に一定の含量を占める物質であり、立方液晶系結晶相では該液体は勿論常に存在する。また少量の水はリン脂質に結合されることもあり、例えばリン脂質を介して添加してもよい。前述で指摘したように、本発明組成物の特に好ましい態様は、対応するL2-相を極性液体で膨潤させることにより立方液晶系結晶相を得る場合に提供される。勿論、これはこのような場合には前述の液体例えば体液によりL2-相から立方液晶系結晶相への相転移が得られるようにL2-組成を選択することを意味する。しかし、他の相転移もまた所望により本発明の範囲内である。ある場合には立方晶系相の外に六方晶系逆相が形成され得ることもある。前述の相転移により、生物活性物質の所望される調整放出が望まれる場所に立方液晶系結晶相をその場所でキャスティングすることができる。このことが例えば局所作用を獲得する特別の医薬製剤の適用のいくつか特定の場合に付与し得る大きな利点は、当業者ならば容易に理解する。本発明は１種または数種の特定の生物活性物質に限定されるものではなくて、従来同様の状況の下に存在している種々の型の生物活性物質に一般的に適用される。しかし、本発明により、立方晶系相への相転移L2を用いる場合に特にある種型の医薬製剤の新規適用分野が開かれることが容易に分かる。“生物活性物質” 等は従来と同様に本発明の場合でも、有効量で存在する場合に生きている細胞および器官と反応しそして／またはそれらに悪影響を及ぼすような化合物または組成物を意味する。これはまたワクチン用に調整放出を必要とする生物学的物質も包含する。味の良くない医薬の放出を防止することもまた本発明の適用である。しかし、本発明によるカプセル化用化合物の興味ある群は例えば抗生物質、抗真菌剤、タン白質、ペプチド、ステロイド、局所麻酔剤、化学療法剤および抗ウイルス性物質のような医薬化合物群である。生物活性物質が溶解されるかまたは分散されるかは勿論、前記の相中におけるそれの溶解性、すなわちそれが水溶性であるか、脂溶性であるか等に左右されるが、しかし本発明のこの部分については関与している相中で溶解／分解が実際に起こる場所についてと同様に従来技術が適用される。勿論、生物活性物質の含量は、当業者によく知られた多くの相異なる因子特に所望される活性度に依存する。従ってその含量は各個々の場合に当業者によって決められなければならない。しかし、一般的に云えば生物活性物質は、全組成物の重量を基準にした重量％で表示すると0.01〜30％、特に可溶性物質の場合には 0.1〜５％そして分散液の場合には５〜30％の量で存在する。生物活性組成物は前述のように製薬的に許容し得る組成物として特に重要である。勿論、このことはまた該組成物が慣用の手法で所望の投与用に調製されることを意味している。本発明による生物活性組成物が使用され得る具体的な適用の例としては例えば歯周症を治療する場合のような抗生物質（例えばテトラサイクリン、メトロニダゾール）を投与する場合；タン白質／ペプチド（例えばシクロスポリン）の吸収を促進する場合；粘膜中および、その近辺での感染症を治療する場合；特にL2-相を介する薬物（例えばワクチン）の非経口投与の場合および例えばステロイドまたは抗生物質用のデポー製剤の場合、を挙げることができる。しかし、これらの適用は本発明を決して限定するものではない。なぜならば本発明は主に活性物質用の新規担体に関するものであって該物質そのものに関するものではないからである。本発明の別の特徴によれば、前記組成物の調製方法が提供される。その方法はジアシルグリセロール(a)、リン脂質(b)および場合により極性液体(c)をL2-相あるいはまた立方液晶系結晶相が得られるような量で混合する工程からなる。該L2 -相または該立方液晶系結晶相を付与する混合操作は、ここで記載を必要としないそれ自体知られた原理に従って行なわれる。生物活性物質の添加は該L2-相または該立方液晶系結晶相の形成前、形成中または形成後に実施される。その形成“前”における該相への活性物質の添加に関しては、さらに明瞭化するために述べれば、これは勿論、その生物活性物質を前記成分の(a)、(b)または(c)のうちの１つに最初から添加し次いでそれら成分を混合して所望のL2-相または立方晶系相を得ることができるということを意味している。さらに、前記によれば立方液晶系結晶相は生物活性物質の調整放出が望まれる位置におそらく形成され、すなわち例えば体液の形態での極性液体(c)の存在または添加により形成される。さらに、本発明組成物に関して前述した好ましい態様は本発明方法に適用される。最後に本発明はまた、生物活性物質の調整放出がなされる製剤を得るのに生物活性物質をカプセル化するための前記定義によるL2-相または立方液晶系結晶相の使用にも関する。またこのような製剤は、その脂質ベースの組成物が従来技術の手法によって水溶液中に分散されるということをも意味することができる。使用に関してもまた好ましい態様は前記で詳述した態様である。また本発明の場合において“生物学的適合性”の用語は、“特定の適用である物質が宿主有機体において生物学的に許容し得るかまたは良好な応答を与えることができる能力”という一般に認められた意味を有することも付け加えることができる。さらに具体的には、その脂質混合物は感染、炎症または他の拒絶現象の形態で望ましくない組織反応を惹起させてはならない。望ましくない反応の例としては膨潤、疼痛または結合組織被膜形成を挙げることができる。また脂質混合物が生来の治癒力にできる限りほとんど悪影響を及ぼさないこと、すなわち自然の治癒過程をいずれか決定的に妨害したり、またはそれに悪影響を与えたりしないことも重要である。図面の記載添付の図面はヒマワリ油からのジアシルグリセロール、ダイズからのホスファチジルコリンおよび水からなる25℃での特定な系の３成分図を説明している。この図面において各記号の意味は下記のとおりである。Ａ＝ジアシルグリセロールＢ＝リン脂質Ｃ＝極性液体Ｄ＝L2-相およびＥ＝立方液晶系結晶相さらにこの状態図はＦ＝六方晶系およびＧ＝液状ラメラ結晶相を示す。実施例最後に本発明を以下の実施例により、本発明によるいくつかの具体的な組成物の調製および生物活性物質の放出におけるそれらの性質についてさらによく説明する。実施例１精製ダイズホスファチジルコリン（約95％）の形態のリン脂質およびヒマワリ油から得られ、全脂肪酸含量を基準にしてオレイン酸80％を含有するジアシルグリセロールを15：85の割合で計量して注入瓶（10ml）中に入れ、不活性雰囲気で充填し次いで密閉した。試料を室温で放置して平衡にし、前後に遠心分離することにより各成分からなる均一混合物を得た。L2-相は均一な可動性油状物の形態で得られた。実施例２前記実施例１により調製したL2-相１ｇは試験管に移し、それを遠心分離機にかけて全物質を底部に得た。PluronicF68(1.1重量／ -重量BASF）の水溶液９ｇを試験管に加えた。その試料を超音波棒（Branson son ifier 250，microtip）で52Ｗ＋56Ｗの電力で１＋２分間処理した。試料中の２相をこのように処理して安定なミルク状エマルジョンが得られた。実施例３メトロニダゾールベンゾエート（７重量％）の微粒子粉末を３：７の割合での前記ホスファチジルコリンおよびジアシルグリセロールから調製したL2-相と混合した。その分散液は比較的低い粘度であったが、その分散液に水を加えると試料は固化した。 L2-相中のメトロニダゾールベンゾエートの粒子分散液を顕微鏡で200倍の倍率にして調べた。この調査によりそれらの粒子は集合体を形成せずに充分分散されていることが分かった。実施例４薬物用のデポー製剤として作用し得る液状結晶相の生物学的適合性および生分解性をラットのいわゆる腹栓(abdomen plug)モデルで調査した。このモデルはイソプラント材例えばプラスチックを試験するのに開発されているが、しかしまたデポー製剤の評価用に充分機能すると思われている。このモデルは、調査すべき材が雄性ラット（スプラーク-ダウレー、350〜400ｇ）の水平な腹筋と腹膜との間に挿入されることを意味している。調査する試料はダイズホスファチジルコリンおよびヒマワリ油グリセリドから得た。脂質を最初に生理食塩溶液で膨潤させて液状結晶相を得、それらの相を注入した。これらの液状結晶相は過剰の水とともに等量で存在することができ、前記モデルでの試験に適している。各動物を10日および30日後に死なせ、結合組織被膜の大きさおよび残留試料の量を書き留めた。被膜の厚さはその物質の生物学的適合性の測定値として考えることができる。 10日後の結果は下記表に要約されるとおりである。被膜の厚さの測定値は相対的であり、顕微鏡下では平方数に関係している。 30日後に全ての脂質インプラントは大きさが減少するかまたは完全に消えてしまったが、このことは該脂質が生分解性であることを証明している。脂質被膜の厚さモノアシルグリセロール 2.0 リン脂質／ジアシルグリセロール１：１ 0.4^* ^*この被膜は部分的に破片になった。実施例５生物活性系の調整放出についての生分解性系はその放出と適合する分解プロフィルを有するべきである。その理由はさもなければ何のためにもならない空の担体が組織中に残留するかもしれないからである。これは特に、拡散により放出される水溶性物質の場合にも云える。従って、２種の相異なる液状担体系中に分散した水溶性着色剤（メチレンブルー）の粒子上の水の作用について研究を行なった。そこでメチレンブルーの粒子を２種の相異なるL2-相、すなわちモノアシルグリセロール（ヒマワリ油）／水の系からの第１相および実施例３で得たリン脂質／ジアシルグリセロールの系からの第２相と混合した。双方のL2-相は過剰の水で非常に粘稠性の立方液晶系結晶相を形成した。第１の場合その立方晶系結晶相は水連続性および油連続性の両方であったが、後者の場合に得られた立方晶系相は油連続性だけであった。 200倍の倍率の顕微鏡の下で試料を水の添加が後に調べたところ以下の現象が注目された。すなわちモノアシル-グリセロールベースの系からは分散液から水のメチレンブルーの放出が明らかになされた。ジアシルグリセロール／リン脂質のL2-相中のメチレンブルーの分散液は、過剰の水が存在する場合にこのような放出は全く示さなかった。従って、リン脂質／ジアシルグリセロールの系からの薬物の放出は拡散よりもむしろ実施例４におけるインビボで示された分解によって調整され得るようであると考えられるが、一方モノグリセリドをベーストする液状結晶相からの薬物の放出は、これが製剤の性質例えば分子サイズおよび溶解度により多く左右されるが故に調整することがより困難である。実施例６この実施例では局所麻酔剤の分散液が、ダイズからのホスファチジルコリンおよびトール油からのジアシルグリセロールの33：67の液状混合物中にリドカイン塩酸塩の微粉末を分散してリドカイン-HCl 40重量％を含有するL2-相を得ることにより調製された。この分散液はかなり可動性で、噴霧可能であった。この製剤は水中に噴霧すると固化し、そしてリドカイン-HCl結晶を直接水と混合した場合と比較して該結晶の持続溶解性が得られた。実施例７細胞毒性試験を以下の方法で実施した。組成は異なるが立方晶系構造を有する２種の液状結晶相を生体適合物質の分野で使用されている手法（IS O 10993-5：1992(E)）で試験することによりプラスチック物質が細胞に有毒なものを放出するかどうかを調べた。これら双方の立方晶系相は分散されずに水と平衡状態で存在することができ、従って固体として試験に供することができる。 3.14cm²の面積を有する立方晶系相からの試料を37℃で24時間以上水（４ml）と接触させた。次に水性相を立方晶系相から分離し、生長培地と混合し、それに細胞培養物を加えた。次に線維芽細胞の生長阻害について評価を行なった。結果は下記のとおりであった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月２７日【補正内容】請求の範囲１．（a）そのアシル基が同一または相異なりそれぞれ炭素原子16〜22個好ましくは16〜20個を有する不飽和脂肪酸または炭素原子８〜10個を有する飽和脂肪酸から誘導されたものである、少なくとも１種のジアシルグリセロール、（b）そのアシル基が同一または相異なりそれぞれ炭素原子14〜22個好ましくは16〜20個を有する脂肪酸から誘導されたものである、グリセロホスファチドおよびスフィンゴホスファチドから選択される少なくとも１種のリン脂質および場合により(c)水、グリセロール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種の極性液体を含有し、ここで上記の成分(a)、成分(b)および任意成分(c)の割合はそれらが一緒になってL 2-相または立方液晶系結晶相を形成するような割合であり、(c)はL2-相の場合には任意成分であり、立方液晶系結晶相の場合には必要な成分でありそして生物活性物質は該L2-相または該立方液晶系結晶相中に溶解または分散されていることを特徴とするグリセロール-エステルをベースとする生物活性組成物特に医薬組成物。２．ジアシルグリセロール(a)が誘導される脂肪酸は、炭素原子18個を有する不飽和脂肪酸であることを特徴とする請求項１記載の組成物。３．リン脂質(b)が誘導される脂肪酸は、炭素原子16個または18個を有する脂肪酸好ましくは炭素原子16個を有する飽和脂肪酸または炭素原子18個を有するモノ不飽和脂肪酸であることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。４．脂肪酸はオレイン酸およびリノール酸からなる群より選択されるが、好ましくはオレイン酸であることを特徴とする請求項２または３記載の組成物。５．ジアシルグリセロール(a)用の不飽和脂肪酸はカノーラ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ナタネ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、アマニ油およびトール油からなる群より選択される油から誘導されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。６．グリセロホスファチドはレシチンおよびセファリンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。７．グリセロホスファチドはホスファチジルコリンであることを特徴とする請求項６記載の組成物。８．リン脂質はダイズ、ナタネ油または卵黄から誘導されるたものであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。９．スフィンゴホスファチドはスフィンゴミエリンであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。 10．極性液体は水であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。 11．ジアシルグリセロール：リン脂質の重量比は95：５〜50：50好ましくは90： 10〜70：30であることを特徴とする請求項１〜10のいずれか１項に記載の組成物。 12．(a)と(b)と(c)の全重量を基準として極性液体(c)の重量含量は、０〜20重量％特に０〜15重量％例えばL2-相の場合には０〜10重量％および立方液晶系結晶相の場合には５〜15重量％であることを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項に記載の組成物。 13．立方液晶系結晶相はその対応するL2-相を水、グリセロール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールからなる群より選択される極性液体で膨潤させることにより得られることを特徴とする、成分(a)、(b)および(c)の割合がそれら成分より立方液晶系結晶相が得られるような割合である請求項１〜12のいずれか１項に記載の組成物。 14．L2-相および／または立方液晶系結晶相は図１（ここでＡはヒマワリ油からのジアシルグリセロールを示し、Ｂはダイズからのホスファチジルコリンを示しそしてＣは水を示す）の状態図に定義された相であることを特徴とする請求項１〜13のいずれか１項に記載の組成物。 15．生物活性物質は医薬化合物例えば抗生物質、抗真菌剤、タン白質、ペプチド、ステロイド、局所麻酔剤、化学療法剤および抗ウイルス性物質からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜14のいずれか１項に記載の組成物。 16．生物活性物質は全組成物の重量を基準にして0.01〜30重量％好ましくは可溶性物質の場合には0.1〜５重量％および該物質の分散液の場合には５〜30重量％の量で存在することを特徴とする請求項１〜15のいずれか１項に記載の組成物。 17．ジアシルグリセロール(a)、リン脂質(b)および場合により極性液体(c)をL2- 相あるいはまた立方液晶系結晶相が得られるような量で混合し、次いで該L2-相または立方晶系相の形成前、形成中または形成後にL2-相および／または立方液晶系結晶相中に生物活性物質を溶解または分散することを特徴とする請求項１〜16のいずれか１項に記載の生物活性組成物の調製方法。 18．生物活性物質の調整放出が望まれる位置に極性液体を存在させるかまたは添加することにより該位置に立方液晶系結晶相を形成させることを特徴とする請求項17記載の方法。 19．立方液晶系結晶相が体液の存在により形成されることを特徴とする請求項18 記載の方法。 20．生物活性物質の調整放出がなされる製剤を得るのに生物活性物質をカプセル化する際の請求項１〜16のいずれか１項の定義によるL2-相および／または立方液晶系結晶相の使用。 21．ペプチド／タンバク質の投与用の製薬的に許容しうる製剤を調製するための請求項20記載の使用。 22．粘膜上の局所治療用の製薬的に許容しうる製剤を調製するための請求項20記載の使用。 23．歯周症治療用の製薬的に許容しうる製剤を調製するための請求項20記載の使用。 24．ワクチン投与用の製薬的に許容しうる製剤を調製するための請求項20記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．（a）そのアシル基が同一または相異なりそれぞれ炭素原子16〜22個好ましくは16〜20個を有する不飽和脂肪酸または炭素原子８〜10個を有する飽和脂肪酸から誘導されたものである、少なくとも１種のジアシルグリセロール、（b）そのアシル基が同一または相異なりそれぞれ炭素原子14〜22個好ましくは16〜20個を有する脂肪酸から誘導されたものである、グリセロホスファチドおよびスフィンゴホスファチドから選択される少なくとも１種のリン脂質および場合により(c)水、グリセロール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種の極性液体を含有し、ここで上記の成分(a)、成分(b)および任意成分(c)の割合はそれらが一緒になってL 2-相または立方液晶系結晶相を形成するような割合であり、(c)はL2-相の場合には任意成分であり、立方液晶系結晶相の場合には必要な成分でありそして生物活性物質は該L2-相または該立方液晶系結晶相中に溶解または分散されていることを特徴とするグリセロール-エステルをベースとする生物活性組成物特に医薬組成物。２．ジアシルグリセロール(a)が誘導される脂肪酸は、炭素原子18個を有する不飽和脂肪酸であることを特徴とする請求項１記載の組成物。３．リン脂質(b)が誘導される脂肪酸は、炭素原子16個または18個を有する脂肪酸好ましくは炭素原子16個を有する飽和脂肪酸または炭素原子18個を有するモノ不飽和脂肪酸であることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。４．脂肪酸はオレイン酸およびリノール酸からなる群より選択されるが、好ましくはオレイン酸であることを特徴とする請求項２または３記載の組成物。５．ジアシルグリセロール(a)用の不飽和脂肪酸はカノーラ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ナタネ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、アマニ油およびトール油からなる群より選択される油から誘導されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。６．グリセロホスファチドはレシチンおよびセファリンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。７．グリセロホスファチドはホスファチジルコリンであることを特徴とする請求項６記載の組成物。８．リン脂質はダイズ、ナタネ油または卵黄から誘導されたものであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。９．スフィンゴホスファチドはスフィンゴミエリンであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。 10．極性液体は水であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。 11．ジアシルグリセロール：リン脂質の重量比は95：５〜50：50好ましくは90： 10〜70：30であることを特徴とする請求項１〜10のいずれか１項に記載の組成物。 12．(a)と(b)と(c)の全重量を基準として極性液体(c)の重量含量は、０〜20重量％特に０〜15重量％例えばL2-相の場合には０〜10重量％および立方液晶系結晶相の場合には５〜15重量％であることを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項に記載の組成物。 13．立方液晶系結晶相はその対応するL2-相を水、グリセロール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールからなる群より選択される極性液体で膨潤させることにより得られることを特徴とする、成分(a)、(b)および(c)の割合がそれら成分より立方液晶系結晶相が得られるような割合である請求項１〜12のいずれか１項に記載の組成物。 14．L2-相および／または立方液晶系結晶相は図１の状態図に定義された相であることを特徴とする請求項１〜13のいずれか１項に記載の組成物。 15．生物活性物質は医薬化合物例えば抗生物質、抗真菌剤、タン白質、ペプチド、ステロイド、局所麻酔剤、化学療法剤および抗ウイルス性物質からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜14のいずれか１項に記載の組成物。 16．生物活性物質は全組成物の重量を基準にして0.01〜30重量％好ましくは可溶性物質の場合には0.1〜５重量％および該物質の分散液の場合には５〜30重量％の量で存在することを特徴とする請求項１〜15のいずれか１項に記載の組成物。 17．ジアシルグリセロール(a)、リン脂質(b)および場合により極性液体(c)をL2- 相あるいはまた立方液晶系結晶相が得られるような量で混合し、次いで該L2-相または立方晶系相の形成前、形成中または形成後にL2-相および／または立方液晶系結晶相中に生物活性物質を溶解または分散することを特徴とする請求項１〜16のいずれか１項に記載の生物活性組成物の調製方法。 18．生物活性物質の調整放出が望まれる位置に極性液体を存在させるかまたは添加することにより該位置に立方液晶系結晶相を形成させることを特徴とする請求項17記載の方法。 19．立方液晶系結晶相が体液の存在により形成されることを特徴とする請求項18 記載の方法。 20．生物活性物質の調整放出がなされる製剤を得るのに生物活性物質をカプセル化する際の請求項１〜16のいずれか１項の定義によるL2-相および／または立方液晶系結晶相の使用。 21．ペプチド／タンバク質の投与用の製薬的に許容しうる製剤を調製するための請求項20記載の使用。 22．粘膜上の局所治療用の製薬的に許容しうる製剤を調製するための請求項20記載の使用。 23．歯周症治療用の製薬的に許容しうる製剤を調製するための請求項20記載の使用。 24．ワクチン投与用の製薬的に許容しうる製剤を調製するための請求項20記載の使用。