MXPA06014095A - Formulaciones de deposito de lipidos. - Google Patents

Abstract

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Description

FORMULACIONES DE DEPOSITO DE LIPIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a precursores de formulación (pre-formulaciones) para la generación in situ de composiciones de lipido de liberación controlada. ?n particular, la invención se refiere a pre-formulaciones en la forma de mezclas de baja viscosidad (tal como soluciones moleculares) de componentes anfifilicos y al menos un agente bioactivo que se somete a al menos una transición de fase en la exposición a fluidos acuosos, tal como fluidos corporales, formando de este modo una matriz de liberación controlada que opcionalmente es bio-adhesiva.

Antecedentes de la Invención Muchos agentes bioactivos incluyendo productos f rmacéuticos, nutrientes, vitaminas y demás tienen una "ventana funcional" . Es decir que hay un intervalo de concentraciones sobre las cuales se puede observar que estos agentes proporcionen algún efecto biológico. Donde la concentración en la parte apropiada del cuerpo (por ejemplo de manera local o como se demuestra por concentración en suero) cae por debajo de un cierto nivel, no se puede atribuir efecto benéfico al agente. De manera similar, en general hay un nivel de concentración superior, por arriba REF: 178183 del cual no se deriva beneficio adicional al incrementar la concentración. En algunos casos, el incremento de la concentración por arriba de un nivel particular da por resultado efectos indeseables o aún peligrosos . Algunos agentes bioactivos tienen una vida media biológica prolongada y/o una amplia ventana funcional y de esta manera se pueden administrar de manera ocasional, manteniendo una concentración biológica funcional durante un periodo sustancial de tiempo (por ejemplo, 6 horas a varios días) . En otros casos, la velocidad de depuración es alta y/o es estrecha la ventana funcional y de esta manera para mantener una concentración biológica dentro de esta ventana se requieren dosis regulares (o aún continuas) de una pequeña cantidad. Esto es particularmente difícil donde son deseables rutas no orales de administración (por ejemplo, administración parenteral) . Adicionalmente, en algunas circunstancias, tal como en la adaptación de implantes (por ejemplo, reemplazos de articulaciones o implantes orales) , el área de acción deseada no puede permanecer accesible para la administración repetida. En estos casos, una administración individual debe proporcionar el agente activo a un nivel terapéutico durante el periodo completo durante el cual se necesita la actividad. Se han usado y propuesto varios métodos para la liberación sostenida de agentes biológicamente activos.

Estos métodos incluyen composiciones de liberación lenta, oralmente administradas, tal como tabletas revestidas, formulaciones diseñadas para absorción gradual, tal como parches transdérmicos, e implantes de liberación lenta, tal como "barras" implantadas bajo la piel. Se ha propuesto un método por el cual el suministro gradual de un agente bioactivo es una llamada inyección de "depósito" . En este método, se formula un agente bioactivo con portadores que proporcionan una liberación gradual del agente activo durante un periodo de varias horas o días . Frecuentemente éstos se basan en una matriz degradante que se dispersa gradualmente en el cuerpo para liberar el agente activo . Lo más común de los métodos establecidos de la inyección de depósito depende de un sistema de depósito polimérico. Esto es típicamente un polímero biodegradable tal como poli (ácido láctico) (PLA) y/o poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y puede estar en la forma de una solución en un solvente orgánico, un pre-polímero mezclado con un iniciador, partículas de polímero encapsuladas o microesferas de polímero. El polímero o las partículas de polímero atrapan el agente activo y gradualmente se degradan liberando el agente por difusión lenta y/o conforme se absorbe la matriz. Los ejemplos de estos sistemas incluyen aquellos descritos en US 4,938,763, US 5,480,656 y US 6,113,943 y puede dar por resultado distribución de agentes activos durante un periodo de hasta varios meses . Estos sistemas tienen sin embargo varias limitaciones que incluyen la complejidad de fabricar y la dificultad en la esterilización (especialmente las microesferas) . La irritación local provocada por el ácido láctico y/o glicólico que se libera en el sitio de inyección también es una desventaja perceptible. Existe también frecuentemente un procedimiento complejo para preparar la dosis de inyección del precursor de polvo. Desde un punto de vista de distribución del fármaco, las composiciones de depósito de polímero también tienen la desventaja de aceptar sólo cargas relativamente bajas de fármaco y de tener un perfil de liberación de "estallido/retraso" . La naturaleza de la matriz polimérica, especialmente cuando se aplica como una solución o prepolímero, provoca un estallido inicial de liberación de fármaco cuando se administra primero la composición. Esto se sigue por un periodo de liberación lenta, en tanto que empieza la degradación de la matriz, seguido finalmente por un incremento en la velocidad de liberación al perfil sostenido, deseado. Este perfil de liberación de estallido/retraso puede provocar que la concentración in vivo del agente activo estalle por arriba de la ventana funcional inmediatamente después de la administración, luego caiga de regreso hasta el fondo de la ventana funcional durante el periodo de retraso antes de alcanzar una concentración funcional sostenida. Evidentemente, desde un punto de vista funcional y toxicológico este perfil de liberación de estallido/retraso es indeseable y puede ser peligroso. También puede limitar la concentración de equilibrio que se puede proporcionar debido al peligro de los afectos adversos en el punto "pico. Se ha buscado que los sistemas de depósito anteriores afronten el problema de liberación de estallido. En particular, se ha propuesto el uso de ácido poliláctico hidrolizado y la inclusión de copolímeros de bloque de ácido poliláctico-polietilenglicol para proporcionar el sistema polimérico de "bajo estallido" descrito en US 6,113,943 y US 6,630,115. Estos sistemas proporcionan perfiles mejorados pero el efecto de estallido/retraso permanece y no afrontan otras cuestiones tal como la irritación provocada por el uso de polímeros que producen productos de degradación acida. Una alternativa a los sistemas de depósito, basados en polímero, más establecidos, se propuso en la US 5,807,573. Esto propone un sistema basado en lípidos de un diacilglicerol, un fosfolípido y opcionalmente agua, glicero, etilenglicol o propilenglicol para proporcionar un sistema de administración en la fase "L2" micelar invertida o una fase cristalina líquida cúbica. Puesto que este sistema de depósito se forma de diacil-gliceroles y fosfolípidos fisiológicamente bien tolerados, y no produce los productos de degradación de ácido láctico o ácido glicólico de los sistemas poliméricos, hay menos tendencia de este sistema al producir inflamación en el sitio de inyección. Las fases cristalinas líquidas son, sin embargo, de alta viscosidad y la fase L2 también puede ser demasiado viscosa para facilidad de aplicación. Los autores de US 5,807,573 tampoco proporcionan ninguna valoración in vivo del perfil de liberación de la formulación y de esta manera es incierto sí o no se proporciona un perfil de "estallido" . El uso de estructuras de fase no lamelar (tal como fases cristalinas líquidas) en la distribución de agentes bioactivos ahora está relativamente bien establecido. Estas estructuras se forman cuando un compuesto anfifílico se expone a un solvente debido a que el anfifilo tiene grupos tanto polares como apolares cuando se agrupan para formar regiones polares y apolares . Estas regiones pueden solubilizar de manera efectiva los compuestos tanto polares como apolares. Además, muchas de las estructuras formadas por los anfifilos en solventes polares y/o apolares tienen un área muy considerable del límite polar/apolar en la cual se pueden absorber y estabilizar otros compuestos anfifílicos . También se pueden formar anfifilos para proteger agentes activos, en al menos algún grado, de ambientes biológicos agresivos, incluyendo enzimas, y proporcionar de este modo control ventajoso sobre estabilidad y liberación de agentes activos . La formación de regiones no lamelares en los diagramas de fase de anfifilo/agua, anfifilo/aceite y anfifilo/aceite/agua es un fenómeno bien conocido. Estas fases incluyen fases cristalinas líquidas tal como fases P cúbica, D cúbica, G cúbica y hexagonal, que son fluidas al nivel molecular pero muestran un orden de intervalo largo significativo, y la fase L3 que comprende una red bicontinua múltiplemente interconectada de hojas de bicapa que son no lamelares pero que carecen del orden de intervalo largo de las fases cristalinas líquidas . Dependiendo de su curvatura de las hojas anfifilas, estas fases se describen como normales (curva media hacia la región apolar) o inversas (curva media hacia la región polar) . Las fases L3 y cristalina líquida no lamelares son sistemas termodinámicamente estables. Es decir, no son simplemente un estado metaestable que se separará y/o reformará en capas, fases lamelares o similares, sino son la forma termodinámica estable de la mezcla de lípido/solvente. Cuando es alta la efectividad de las formulaciones conocidas de depósito de lípidos, existen ciertos aspectos en los cuales es menos que ideal el desempeño de éstas. En particular, las fases cristalinas líquidas cúbicas proponen ser de naturaleza relativamente viscosa. Esto hace difícil la aplicación con una jeringa normal, y posiblemente dolorosa al paciente, y hace imposible la esterilización por filtración debido a que la composición no se puede hacer pasar a través de la membrana de poro fino, necesaria. Como resultado, las composiciones se deben preparar bajo condiciones altamente estériles, que se adicionan a la complejidad de fabricación. Donde se usan fases L2 , éstas en general son de menor viscosidad pueden aún provocar dificultad en la aplicación y permitir el acceso a sólo una región pequeña del diagrama de fase. Específicamente, los solventes usados en formulaciones de lípidos conocidas tienen sólo un efecto limitado en la reducción de la viscosidad de la mezcla. El agua, por ejemplo, inducirá la formación de una fase cristalina líquida altamente viscosa, y solventes tal como glicerol y glicoles tienen una alta viscosidad y no proporcionan ninguna disminución en su mayor parte ventajosa en la viscosidad de la composición. También, típicamente los glicoles son tóxicos o pobremente tolerados in vivo y pueden provocar irritación cuando se aplican de forma tópica. Adicionalmente, las composiciones conocidas de lípidos en la fase L2 de bajo contenido de solvente pueden soportar sólo un nivel relativamente bajo de muchos agentes bioactivos debido a su solubilidad limitada en los componentes de la mezcla en la ausencia de agua. En la presencia de agua, sin embargo, las formulaciones adoptan una fase cristalina, líquida, cúbica, altamente viscosa. Será una clara ventaja proporcionar un sistema de depósito que se pudiera inyectar a baja viscosidad y permitir a la liberación de la concentración requerida de agente bioactivo con un volumen más pequeño de la composición de depósito. Las composiciones de depósito de líquidos conocidas también tienen acceso práctico a sólo ciertas estructuras de fase y composiciones debido a que otras mezclas ya sea son demasiado viscosas para la administración (tal como aquellas con altas concentraciones de fosfolípidos) o corren el riesgo de separación en dos o más fases separadas (tal como una fase L2 en equilibrio con una fase rica en fosfolípidos) . En particular, las concentraciones de fosfolípido por arriba de 50 % no son logrables por métodos conocidos y del diagrama de fase mostrado en US 5,807,573, parece que la fase cúbica deseada es estable a no más de 40 % de fosfolípido. Como resultado, no ha sido posible en la práctica proporcionar composiciones de depósito de alta concentración de fosfolípidos o que tengan una estructura de fase cristalina líquida hexagonal.

Breve Descripción de la Invención Los presentes inventores ahora han establecido que al proporcionar una pre-formulación que comprende ciertos componentes anfifílicos, al menos un agente bioactivo y un solvente biológicamente tolerable, especialmente en una fase de baja viscosidad tal como solución molecular, la pre-formulación se puede generar afrontando muchos de los inconvenientes de las formulaciones de depósito anteriores . En particular, la pre-formulación es fácil de fabricar, se puede filtrar estéril, tiene baja viscosidad (permitiendo la administración fácil y menos dolorosa) , permite que se incorpore un alto nivel de agente bioactivo (permitiendo de esta manera que se use una cantidad más pequeña de la composición) y/o forma una composición de depósito no lamelar in vivo que tiene un perfil de liberación de "estallido" o "no estallido" controlable. Las composiciones también se forman de materiales que no son tóxicos, son biotolerables y biodegradables. Adicionalmente, la preformulación es adecuada para la formación de composiciones de depósito después de la administración parenteral y también después de la administración no parenteral (por ejemplo tópica) a las cavidades y/o superficies corporales del cuerpo o en otro sitio. En un primer aspecto, la presente invención proporciona de esta manera una pre-formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-lípido neutral y/o un tocoferol; b) al menos un fosfolípido; c) al menos un solvente orgánico biocompatible (de manera preferente que contiene oxígeno) ; en donde al menos un agente bioactivo se disuelve o dispersa de la mezcla de baja viscosidad y en donde la preformulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida en el contacto con un fluido acuoso . En general, el fluido acuoso será un fluido corporal tal como un fluido de una superficie mucósica, desgarres, sudor, saliva, fluido gastrointestinal, fluido extravascular, fluido extracelular, vida intersticial o plasma, y la pre-formulación formará una estructura de fase cristalina líquida cuando se ponga en contacto con una superficie, área o cavidad corporal (por ejemplo, in vivo) en el contacto con el fluido corporal acuoso. La preformulación de la invención no contendrá en general ninguna cantidad significativa de agua antes de la administración. En un segundo aspecto de la invención, se proporciona también un método de distribución de un agente bioactivo a un cuerpo de humano a animal no humano (preferentemente, mamífero) , este método que comprende administrar (de manera preferente de forma parenteral) una pre-formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-lípido neutral y/o un tocoferol; b) al menos un fosfolípido; c) al menos un solvente orgánico biocompatible (de manera preferente que contiene oxígeno) ; y al menos un agente bioactivo se disuelve o dispersa en la mezcla de baja viscosidad, para formar de este modo al menos una estructura de fase cristalina líquida en el contacto con un fluido acuoso in vivo después de la administración. De manera preferente, la pre-formulación descrita en este método es una pre-formulación de la invención como se describe en la presente. El método de administración adecuado para el método anterior de la invención será un método apropiado para la condición que se va a tratar y el agente biológico usado. De esta manera un depósito parenteral se formará por administración parenteral (por ejemplo subcutánea o intramuscular) en tanto que se puede formar una composición de depósito no parenteral (por ejemplo tópica) bioadhesiva por administración a la superficie de la piel, membranas mucosas y/o uñas, a superficies oftalmológicas, nasales, orales o internas o a cavidades tal como cavidades nasales, rectales, vaginales o bucales, la cavidad o hueco periodontal formados después de la extracción de una estructura natural implantada o antes de la inserción de un implante (por ejemplo, una articulación, endoprótesis, implante cosmético, diente, relleno de diente u otro implante) . En un aspecto adicional, la invención también proporciona un método para la preparación de una composición cristalina líquida (especialmente una composición de depósito) que comprende exponer una pre-formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-lípido neutral y/o un tocoferol; b) al menos un fosfolípido; c) al menos un solvente orgánico biocompatible (de manera preferente que contiene oxígeno) ; y al menos un agente bioactivo disuelto o dispersado en la mezcla de baja viscosidad, a un fluido acuoso (particularmente in vivo y/o particularmente un fluido corporal como se indica en la presente) . De manera preferente, la pre-formulación administrada es una pre-formulación de la presente invención como se describe en la presente . La disposición a un fluido "in vivo" puede ser evidentemente de manera interna dentro del cuerpo o una cavidad corporal, o se puede hacer en una superficie del cuerpo tal como una superficie de piel, dependiendo de la naturaleza de la composición.

La composición cristalina líquida formada en este método es preferentemente bioadhesiva como se describe en la presente . En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la formación de una preformulación adecuada para la administración de un agente bioactivo a un sujeto (de manera preferente mamífero) , el proceso que comprende formar una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-lípido neutral y/o un tocoferol; b) al menos un fosfolípido; c) al menos un solvente orgánico biocompatible (de manera preferente que contiene oxígeno) ; y disolver y dispersar al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad, o en al menos uno de los componentes a, b o c antes de formar la mezcla de baja viscosidad. De manera preferente, la pre-formulación formada de este modo es una formulación de la invención como se describe en la presente. En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-lípido neutral y/o un tocoferol; b) al menos un fosfolípido; c) al menos un solvente orgánico biocompatible (de manera preferente que contiene oxígeno) ; en donde al menos un agente bioactivo se disuelve o dispersa en la mezcla de baja viscosidad en la elaboración de una pre-formulación para el uso en la administración sostenida del agente activo, en donde la pre-formulación es capaz de formar al menos una estructura de fase cristalina líquida en el contacto con un fluido acuoso. Como se usa en la presente, el término "mezcla de baja viscosidad" se usa para indicar una mezcla que se puede administrar fácilmente a un sujeto y en particular se administra fácilmente por medio de un arreglo normal de jeringa y aguja. Esto se puede indicar, por ejemplo por la capacidad para distribuir desde una jeringa desechable de 1 ml a través de una jeringa de 22 awg (o calibre 23) por presión manual. En una modalidad particularmente preferida, la mezcla de baja viscosidad debe ser una mezcla capaz de pasar a través de una membrana normal de filtración estéril tal como un filtro de jeringa de 0.22 µm. En otras modalidades preferidas, una definición funcional similar de una viscosidad adecuada se puede definir como la viscosidad de una pre-formulación que se puede rociar usando una bomba de compresión o dispositivo de aspersión presurizado usando equipo convencional de aspersión. Un intervalo típico de viscosidades adecuadas, será, por ejemplo, de 0.1 a 5000 mPas, de manera preferente 1 a 1000 mPas a 20°C. Se ha observado que por la adición de pequeñas cantidades de solvente de baja viscosidad, como se indica en la presente, se puede proporcionar un cambio muy significativo en la viscosidad. Como se indica en la Figura 2, por ejemplo, la adición de sólo 5 % de solvente puede reducir la viscosidad 100 veces y la adición de 10 % puede reducir la viscosidad hasta 10,000 veces. A fin de lograr este efecto sinergístico no lineal, en la disminución de la viscosidad es importante que se emplee un solvente de viscosidad apropiadamente baja y adecuada polaridad. Estos solventes incluyen aquellos descritos en la presente infra. Los ejemplos particularmente preferidos de mezclas de baja viscosidad son soluciones moleculares y/o fases isotrópicas tal como las fases L2 y/o L3. Como se describe anteriormente, L3 es una fase no lamelar de hojas interconectadas que tienen alguna estructura de fase pero carecen del orden de intervalo largo de una fase cristalina líquida. Diferente de las fases cristalinas líquidas, que en general son altamente viscosas, las fases L3 son de menor viscosidad. Obviamente, las mezclas de la fase L3 y solución molecular y/o partículas de la fase L3 suspendidas en una solución molecular volumétrica de uno o más componentes también son adecuadas. La fase L2 es la llamada fase "micelar invertida" o microemulsión. Las mezclas de baja viscosidad más preferidas son soluciones moleculares, fases L3 y mezclas de los mismos. Las fases L2 son menos preferidas, excepto en el caso de fases L2 hinchadas como se describe más adelante. La presente invención proporciona una preformulación que comprende los componentes a, b, c y al menos un agente bioactivo como se indica en la presente. Una de las ventajas considerables de las pre-formulaciones de la invención es que los componentes a y b se pueden formular en una amplia variedad de proporciones. En particular, es posible preparar y usar pre-formulaciones de la presente invención que tienen una mucho mayor proporción de fosfolípido a diacil-lípido neutral y/o tocoferol que lo que fue anteriormente lograble sin riesgo de separación de fase y/o viscosidades inaceptablemente altas en la preformulación. Las relaciones en peso de los componentes a:b de esta manera puede ser cualquiera desde 5:95 hasta 95:5. Las relaciones preferidas serán en general de 90:10 a 20:80 y de manera más preferente de 85:15 a 30:70. En una modalidad preferida de la invención, existe una mayor proporción del componente b que el componente a. Es decir, la relación en peso a:b está por abajo de 50:50, por ejemplo, 48:52 a 2:98, de manera preferente 40:60 a 10:90 y de manera más preferente 35:65 a 20:80. La cantidad del componente c en las pre- formulaciones de la invención será al menos suficiente para proporcionar una mezcla de baja viscosidad (por ejemplo, una solución molecular, ver anteriormente) de los componentes a, b y c y se determinará fácilmente para cualquier combinación particular de componentes por métodos normales . El comportamiento de fase mismo se puede analizar por técnicas tal como observación visual en combinación con microscopía de luz polarizada, resonancia magnética nuclear, y microscopía electrónica de crio-transmisión (crio-TEM) para buscar soluciones, fases L2 o L3 , o fases cristalinas líquidas . La viscosidad se puede medir directamente por medios normales. Como se describe anteriormente, una viscosidad práctica apropiada es aquella que se puede inyectar de forma efectiva y filtrar de manera particularmente estéril. Esto se valorará fácilmente como se indica en la presente. La cantidad máxima del componente c que se va a incluir dependerá de la aplicación exacta de la pre-formulación pero en general las propiedades deseadas se proporcionarán por cualquier cantidad que forme una mezcla de baja viscosidad (por ejemplo, una solución molecular, ver anteriormente) y/o una solución con viscosidad suficientemente baja. Puesto que la administración de cantidades innecesariamente grandes de solvente a un sujeto en general es indeseable, la cantidad del componente c se limitará típicamente a no más de diez veces (por ejemplo tres veces) la cantidad mínima requerida para formar una mezcla de baja viscosidad, de manera preferente no más de cinco veces y de manera más preferente no más de dos veces esta cantidad. La composición de la presente invención puede contener, sin embargo, una mayor cantidad del solvente que lo que sería aceptable en una composición de dosis inmediata. Esto es debido a que el proceso por el cual se liberan lentamente los agentes activos (por ejemplo, formación de corazas de fase cristalina líquida se describe en la presente) también sirven para retardar el paso de solventes desde la composición. Como resultado, el solvente se libera durante algún tiempo (por ejemplo, minutos a horas) en lugar de instantáneamente y de este modo se puede liberar mejor por el cuerpo. También se pueden usar mayores proporciones de solvente para aplicaciones no parenterales (por ejemplo, tópicas), especialmente a superficies corporales, donde el solvente se perderá por evaporación en lugar de ser absorbido en el cuerpo. Para estas aplicaciones, se pueden usar hasta 100 veces la cantidad mínima del solvente (por ejemplo, hasta el 95 % en peso de la composición, de manera preferente hasta 8*0 % en peso y de manera más preferente hasta 50 % en peso, especialmente donde se desea una capa muy delgada del depósito no parenteral resultante.

Donde las composiciones de la invención se formulan como composiciones de aspersión en aerosol (no parenterales) (por ejemplo, para distribución tópica o sistémica de un agente activo) , la composición también puede comprender un propulsor. Estas composiciones también pueden incluir una alta proporción del componente c) de solvente, como se considera anteriormente, puesto que mucho del solvente se evaporará cuando se distribuya la composición. Los propulsores adecuados son compuestos volátiles que se mezclarán con la composición de la invención bajo la presión del distribuidor de aspersión, sin generar mezclas de alta viscosidad. Deben tener evidentemente una biocompatibilidad aceptable. Los propulsores adecuados se identificarán fácilmente por prueba simple y los ejemplos incluyen hidrocarburos (especialmente, hidrocarburos de 1 a 4 átomos de carbono), dióxido de carbón y nitrógeno. También son adecuados hidrofluorocarburos volátiles tal como HFC 1134, 134a, 227ea y/o 152a. Como una guía general, el peso del componente c será típicamente alrededor de 0.5 a 50 % del peso total de la solución a-b-c. Esta proporción es de manera preferente (especialmente para depósitos inyectables) de 2 a 30 % y de manera más preferente de 5 a 20 % en peso. El componente "a" como se indica en la presente es un componente de lípido neutral que comprende un grupo "frontal" polar y también grupos "finales" no polares . En general, las porciones frontales y finales de lípido se unirán por una porción éster pero esta unión puede ser por medio de un éter, una amida, un enlace carbono-carbono u otra unión. Los grupos frontales polares preferidos son no iónicos e incluyen polioles tal como glicerol, diglicerol y porciones de azúcar (tal como inositol y porciones basadas en glucosilo) ; y esteres de polioles, tal como esteres de acetato o succinato. Los grupos polares preferidos son glicerol y diglicerol, especialmente glicerol. En un aspecto preferido, el componente a es un diacil-lípido ya que tiene dos grupos "finales" no polares. Esto en general es preferible al uso de lípidos de mono-acilo ("liso") debido a que estos son típicamente menos bien tolerados in vivo . Los dos grupos no polares pueden tener el mismo o diferente número de átomos de carbono y pueden estar cada uno independientemente saturados o insaturados . Los ejemplos de grupos no polares incluyen grupos alquilo y alquenilo de C3-C3 , que típicamente están presentes como los esteres de ácidos carboxílicos de cadena larga. Estos frecuentemente se describen por referencia al número de átomos de carbono y el número de instauraciones en la cadena de carbono. De esta manera, CX:Z indica una cadena de hidrocarburo que tiene X átomos de carbono y Z insaturaciones. Los ejemplos incluyen de manera particular grupos caproilo (C6:0), capriloilo (C8:0), caprilo (C10:0), lauroilo (C12:0), miristoilo (C14:0), palmitoilo (C16:0), fitanoli (C16:0), palmitoleoilo (C16:l), estearoilo (C18:0), oleoilo (C18:l); elaidoilo (C18:l), linoleoilo (C18.-2), linolenoilo (C18:3), arachidonoilo (C20.4), behenoilo (C22:0) y lignoceroilo (C24:9). De esta manera, las cadenas no polares típicas se basan en los ácidos grasos de lípidos de éster natural, incluyendo ácidos caproico, caprílico, cáprico, laúrico, miristico, palmitito, fitánico, palmitólico, esteárico, oleico, elaidico, linoleico, linolénico, araquidónico, behénico o lignocérico, a los alcoholes correspondientes . Las cadenas no polares preferibles son ácidos palmítico, esteárico, oleico y linoleico, particularmente ácido oleico. El diacil-lípido, cuando se usa como todo o parte del componente "a" , puede ser sintético o se puede derivar de una fuente natural purificada y/o químicamente modificada tal como aceites vegetales . Las porciones de cualquier número de diacil-lípido se pueden usar como el componente a. De manera más preferente, este componente incluirá al menos una porción de díacíl-glicerol (DAG) , especialmente glicerol-dioleato (GDO) . En una modalidad favorecida, el componente a consiste de DAG. Estos pueden ser un DAG individual o una mezcla de DAG. Un ejemplo altamente preferido es DAG que comprende al menos 50 %, de manera preferente al menos 80 % y que comprende aún sustancialmente 100 % de GDO. Una clase altamente preferida, alternativa o adicional de compuestos para el uso como todo o como parte del componente a son tocoferoles . Como se usa en la presente, el término "un tocoferol" se usa para indicar el tocoferol de lípido no iónico, frecuentemente conocido como vitamina E, y/o cualquier sal y/o análogo adecuado del mismo. Los análogos adecuados serán aquellos que proporcionen el comportamiento de fase, carencia de toxicidad, y cambio de fase en la exposición a fluidos acuosos, que caracterizan las composiciones de la presente invención. Estos análogos no formarán en general estructuras de fase cristalina líquida como un compuesto puro en agua. Lo más preferido de los tocoferoles es el tocoferol mismo, que tiene la estructura posterior. Evidentemente, de forma particular donde éste se purifique de una fuente natural, puede haber una proporción pequeña de "contaminantes" no de tocoferol pero esto no será suficiente para alterar el comportamiento de fase ventajoso o la carencia de toxicidad. Típicamente, un tocoferol no contendrá más de 10 % de compuestos análogos no de tocoferol, de manera preferente no más de 5 % y de manera más preferente no más de 2 % en peso .

Tocoferol En una modalidad ventajosa adicionalmente de la invención, el componente a) consiste esencialmente de tocoferóles, en particular tocoferol como se muestra anteriormente . Una combinación preferida de los constituyentes para el componente a) es una mezcla de al menos un DAG (por ejemplo, GDO) con al menos un tocoferol. Estas mezclas incluyen 2:98 a 98:2 en peso de tocoferol :GDO, por ejemplo 10:90 a 90:10 de tocoferol :GDO y especialmente 20:80 a 80:20 de estos compuestos. También son adecuadas mezclas similares de tocoferol con otros DAG. El componente "b" en la presente invención es al menos un fosfolípido. Como con el componente a, este componente comprende un grupo frontal polar y al menos un grupo final no polar. La diferencia entre los componentes a y b está principalmente en el grupo polar. Las porciones no polares se pueden derivar de esta manera de forma adecuada de los ácidos grasos o alcoholes correspondientes considerados anteriormente para la fórmula a. Típicamente será el caso que el fosfolípido contendrá dos grupos no polares, aunque uno o más constituyentes de este compuesto pueden tener una porción no polar. Donde más de un grupo no polar está presente éstos pueden ser los mismos o diferentes . Los grupos "frontales" polares de fosfolípido, preferidos incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol. Más preferida es fosfatidilcolina (PC) . En una modalidad preferida, el componente b) consiste de esta manera de al menos 50 % de PC, de manera preferente al menos 70 % de PC y de manera más preferente al menos 80 % de PC. El componente b) puede consistir esencialmente de PC. La porción de fosfolípido, de manera aún más adecuada que cualquier porción de diacil-lípido, se puede derivar de una fuente natural. Las fuentes adecuadas de fosfolípidos incluyen huevo, corazón (por ejemplo bovino) , cerebro, hígado (por ejemplo, bovino) y fuentes vegetales incluyendo soya. Estas fuentes pueden proporcionar uno o más constituyentes del componente b, que puede comprender cualquier mezcla de fosfolípidos. Puesto que las pre-formulaciones de la invención se van a administrar a un sujeto para la liberación controlada de un agente activo, se prefiere que los componentes a y b sean biocompatibles. A este respecto, se prefiere usar por ejemplo, diacil-lípidos y fosfolípidos en lugar de los compuestos de mono-acilo (liso) . Una excepción notable a esto es tocoferol, como se describe anteriormente. Aunque tienen sólo una cadena de alquilo, esto no es un lípido "liso" en el sentido convencional . La naturaleza del tocoferol como una vitamina esencial bien tolerada lo hace evidentemente altamente adecuado en biocompatibilidad. Adicionalmente, no es preferible que los lípidos y fosfolípidos de los componentes a y b se presenten de forma natural (ya sea se deriven de una fuente natural o sean de origen sintético) . Los lípidos que se presentan de forma natural tienden a provocar menores cantidades de inflamación y reacción del cuerpo del sujeto. No sólo esto es más confortable para el sujeto sino que puede incrementar el tiempo de residencia de la composición de depósito resultante, especialmente para depósitos parenterales, puesto que se recluta menos actividad del sistema inmunitario al sitio de administración. En ciertos casos, sin embargo, puede ser deseable incluir una porción de un lípido que no se presenta de forma natural en los componentes a y/o b. Esto puede ser, por ejemplo, un "lípido de éter" en el cual los grupos frontales y finales se unen por un enlace de éter en lugar de un éster. Se pueden usar estos lípidos que se presentan de forma no natural, por ejemplo, para alterar la velocidad de degradación de la composición de depósito resultante al tener una mayor o menor solubilidad o vulnerabilidad a los mecanismos de descomposición presentes en el sitio y liberación del agente activo. Aunque todas las proporciones caen dentro del alcance de la presente invención, en general, al menos 50 % de cada uno de los componentes a y b serán lípidos que se presentan de forma natural. Esto será de manera preferente al menos 75 % y puede ser hasta sustancialmente 100 %. Las dos combinaciones particularmente preferidas de los componentes a y b son GDO con PC y tocoferol con PC, especialmente en la región de 30-90 % en peso de GDO/tocoferol, 10-60 % en peso de PC y 1-30 % de solvente (especialmente, etanol, NMP y/o isopropanol) . Además de los componentes a y b anfifílicos, las pre-formulaciones de la invención también pueden contener componentes anfifílicos adicionales a niveles relativamente bajos. En una modalidad de la invención, la pre-formulación contiene hasta 10 % (en peso de los componentes a y b) de un anfifilo cargado, particularmente un anfifilo aniónico tal como un ácido graso. Los ácidos grasos preferidos para este propósito incluyen ácido caproico, caprílico, cáprico, laurico, mirístico, palmitito, fitanico, palmitolico, esteárico, oleico, elaidico, linoleico, linolénico, araquidónico, behenico o lignocérico, o los alcoholes correspondientes. Los ácidos grasos preferibles son ácido palmítico, esteárico, oleico y linoleico, particularmente ácido oleico. Es particularmente ventajoso que este componente se use en combinación con un agente activo peptídico catiónico (ver más adelante) . La combinación de un lípido aniónico y un péptido catiónico se cree que proporciona una composición de liberación sostenida de valor particular. Esto puede ser debido en parte a la protección incrementada del péptido de las enzimas degradantes presentes in vivo . El componente "c" de las pre-formulaciones de la invención es un solvente orgánico que contiene oxígeno. Puesto que la pre-formulación va a generar una composición de depósito después de la administración (por ejemplo in vivo) , en el contacto con un fluido acuoso, es deseable que este solvente sea tolerable al sujeto y sea capaz de mezclarse con el fluido acuoso, y/o de difundirse o disolverse de la pre-formulación en el fluido acuoso. Los solventes que tienen al menos solubilidad moderada en agua se prefieren de esta manera. En una versión preferida, el solvente es tal que una adición relativamente pequeña a la composición que comprende a y b, es decir, por abajo de 20 %, o de manera más preferente por debajo de 10 %, da una gran reducción de viscosidad de un orden de magnitud o más . Como se describe en la presente, la adición de 10 % de solvente puede dar una reducción de dos, tres o aún cuatro órdenes de magnitud en viscosidad sobre la composición libre de solvente, aún si esta composición es una solución o fase L2 que no contiene solvente, o un solvente inadecuado tal como agua (sometido al caso especial indicado más adelante), o glicerol. Los solventes típicos adecuados para el uso como el componente c incluyen al menos un solvente seleccionado de alcoholes, acetonas, esteres (incluyendo lactonas) , éteres, amidas y sulfóxidos. Los ejemplos de alcoholes adecuados incluyen etanol, isopropanol y glicerol-formal . Los monooles se prefieren los dioles y polioles. Donde los dioles o polioles se usan, esto se prefiere en combinación con al menos una cantidad igual de monool u otro solvente preferido. Los ejemplos de cetonas incluyen acetona, y carbonato de propileno. Los éteres adecuados incluyen dietiléter, glicofurol, dietilenglicol-monoetil-éter, dimetilisobarburo, y polietilenglicoles. Los esteres adecuados incluyen acetato de etilo y acetato de isopropilo y sulfuro de dimetilo es un solvente de sulfuro adecuado. Las amidas y sulfóxidos adecuados incluyen dimetilacetamida (DMA) y dimetiisulfóxido (DMSO), respectivamente. Los solventes menos preferidos incluyen dimetil-isosorburo, alcohol tetrahidrofurfurílico, diglima y lactato de etilo. Puesto que las pre-formulaciones se van a administrar a un sujeto vivo, es necesario que el componente c de solvente sea suficientemente biocompatible. El grado de esta biocompatibilidad dependerá del método de aplicación y puesto que el componente c puede ser cualquier mezcla de solventes, puede estar presente evidentemente una cierta cantidad de un solvente que no será aceptable en grandes cantidades. En total, sin embargo, el solvente o mezcla que forma el componente c no debe provocar reacciones inaceptables del sujeto en la administración. En general, estos solventes serán hidrocarburos o de manera preferente hidrocarburos que contienen oxígeno, ambos opcionalmente con otros sustituyentes tal como grupos que contienen nitrógeno. Se prefiere que poco o nada del componente c contenga hidrocarburos sustituidos con halógeno puesto que estos tienden a tener menor biocompatibilidad. Donde una porción del solvente halogenado tal como diclorometano o cloroformo es necesaria, esta proporción se reducirá en general al mínimo. Donde la composición de depósito se va a formar de forma no parenteral, se puede usar evidentemente una mayor variedad de solventes donde el depósito va a ser parenteral. El componente c como se usa en la presente puede ser un solvente individual o una mezcla de solventes adecuados pero en general serán de baja viscosidad. Esto es importante debido a que uno de los aspectos claves de la presente invención es que proporciona pre-formulaciones que son de baja viscosidad y un papel principal de un solvente adecuado es reducir esta viscosidad. Esta reducción será una combinación del efecto de la menor viscosidad del solvente y el efecto de las interacciones moleculares entre el solvente y la composición del lípido. Una observación de los presentes inventores es que los solventes que contienen oxígeno de baja viscosidad descritos en la presente tienen interacciones moleculares altamente ventajosas e inesperadas con las partes del lípido de la composición, proporcionando de este modo una reducción no lineal en la viscosidad con la adición de un pequeño volumen de solvente. La viscosidad del componente c de solvente de "baja viscosidad" (solvente individual o mezcla) típicamente debe ser no más de 18 mPas a 20°C. Esto es preferentemente no más de 15 mPas, de manera más preferente no más de 10 mPas y de manera más preferente no más de 7 mPas a 20°C. El componente c de solvente será en general al menos parcialmente perdido en la formación in vivo de la composición de depósito, o diluido por absorción de agua del aire y/o tejido circundante. Por lo tanto, se prefiere que el componente c sea al menos en algún grado miscible en agua y/o dispersable en agua y al menos no debe repeler el agua al grado que se impida la absorción de agua. A este respecto también, se prefieren solventes que contienen oxígeno con números relativamente pequeños de átomos de carbono (por ejemplo, hasta 10 carbonos, de manera preferente hasta 8 carbonos) . Obviamente, donde están presentes más oxígenos, un solvente tenderá a permanecer soluble en agua con un mayor número de átomos de carbono . La relación de carbono a heteroátomo (por ejemplo N, 0, preferentemente oxígeno) de esta manera será frecuentemente alrededor de 1:1 a 6:1, de manera preferente 2:1 a 4:1. Donde se usa un solvente con una relación fuera de uno de estos intervalos preferidos entonces esto será de manera preferente no más de 75 %, de manera preferente no más de 50 %, en combinación con un solvente preferido (tal como etanol) . Esto se puede usar, por ejemplo para disminuir la velocidad de evaporación del solvente de la pre-formulación a fin de controlar la velocidad de formación del depósito cristalino líquido. Una ventaja adicional de las presentes pre-formulaciones es que se puede incorporar en el sistema un mayor nivel de agente bioactivo. En particular, por elección apropiada de los componentes a-c (especialmente c) , se disolverán o suspenderán altos niveles de agente activo en las pre-formulaciones . En general, los componentes líquidos en la ausencia de agua serán relativamente pobres solubles pero en la presencia de agua formarán fases demasiado viscosas para administrarse fácilmente. Se pueden incluir mayores proporciones de agente bioactivo mediante el uso de solventes apropiados como el componente c y este nivel ya sea se disolverá en la composición de depósito conforme se forme in si tu o puede formar microgotas o microcristales que se disolverán gradualmente y liberarán el agente activo. Una elección adecuada del solvente será posible por experimentación de rutina dentro de las guías presentadas en la presente. Las pre-formulaciones de la presente invención no contendrán típicamente cantidades significativas de agua. Puesto que es esencialmente posible remover cada trazo de agua de una composición de lípido, esto se va a tomar como que indica que sólo existe un trazo mínimo de agua puesto que no se puede remover fácilmente . Esta cantidad en general será menos de 1 % en peso, de manera preferente menos de 0.5 % en peso de la pre-formulación. En un aspecto preferido, las pre-formulaciones de la invención no contienen glicerol, etilenglicol o propilenglicol y no contienen más de una traza de agua, como se describe antes. Sin embargo, hay una cierta modalidad de la presente invención en la cual se pueden tolerar mayores proporciones de agua. Esta es donde el agua está presente como una parte del componente de solvente en combinación con un componente c adicional miscible en agua (solvente individual o mezcla) . En esta modalidad, puede estar presente hasta 10 % en peso de agua con la condición que al menos 3 % en peso, de manera preferente al menos 5 % y de manera más preferente al menos 7 % del componente c también esté presente, este componente c es miscible en agua, y que la pre-formulación resultante permanezca no viscosa y de esta manera no forme una fase cristalina líquida. En general, habrá una mayor cantidad del componente c) en peso que el peso del agua incluida en la pre-formulación. Los solventes más adecuados de uso con agua en este aspecto de la invención incluyen etanol, alcohol isopropílico, NMP, acetona y acetato de etilo . Las pre-formulaciones de la presente invención contienen uno o más agentes bioactivos (descritos equivalentemente como "agentes activos" en la presente) . Los agentes activos pueden ser cualquier componente que tenga un efecto biológico o fisiológico deseado, tal como una proteína, fármaco, antígeno, nutriente, cosmético, fragancia, saborizante, de diagnóstico, farmacéutico, vitamina, o agente dietético y se formulará a un nivel suficiente para proporcionar una concentración in vivo a un nivel funcional (incluyendo concentraciones locales para composiciones tópicas) . Bajo algunas circunstancias, uno o más de los componentes a, b y/o c también pueden ser un agente activo, aunque se prefiere que el agente actino no deba ser uno de estos componentes . Los agentes activos más preferidos son agentes farmacéuticos que incluyen fármacos, vacunas y agentes de diagnostico.

Los agentes de fármaco que se pueden distribuir por la presente invención incluyen fármacos que actúan en células y receptores, nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos lisos, el sistema de circulación sanguínea, sistema endocrino y hormonal, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión neuroefectora, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, sistema autacoide, los sistemas alimentario y excretorio, el sistema de histamina, y el sistema nervioso central. Los ejemplos de fármacos que se pueden distribuir por la composición de la presente invención incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, agentes antibacterianos tal como ß-lactamas o antibióticos peptídicos macrocíclicos, agentes anti-fungales tal como macrólidos de polieno (por ejemplo, anfotericina B) o antifungales de azol, fármacos anticáncer y/o antivirales tal como análogos de nucleósidos, paclitaxel y derivados de' los mismos, anti-inflamatorios tal como fármacos anti-inflamatorios no esteroidales y corticosteroides, fármacos cardiovasculares incluyendo agentes de disminución de presión sanguínea y de disminución de colesterol, analgésicos, anti-psicóticos y antidepresivos incluyendo inhibidores de captación de serotonina, prostaglandinas y derivados, vacunas y moduladores óseos.

Los agentes de diagnóstico incluyen compuestos marcados con radionúclidos y agentes de contraste que incluyen rayos X, ultrasonido y agentes de mejoramiento de contraste de MRI . Los nutrientes incluyen vitaminas, co-enzimas, complementos dietéticos, etc. Los agentes activos particularmente adecuados incluyen aquellos que tendrán normalmente un corto tiempo de residencia del cuerpo debido a una rápida descomposición o excreción de aquellos con pobre biodisponibilidad oral. Estos incluyen agentes activos basados en péptidos, proteínas y ácidos nucleicos, hormonas y otros agentes que se presentan de forma natural en sus formas nativa o modificada. Al administrar estos agentes en la forma de una composición de depósito formada de la pre-formulación de la presente invención, los agentes se proporcionan a un nivel sostenido durante un periodo de tiempo que puede expandirse a días, semanas o aún varios meses a pesar de tener rápidas velocidades de depuración. Esto ofrece ventajas obvias en términos de estabilidad y acatamiento del paciente durante múltiples veces de dosificación cada día durante el mismo periodo. En una modalidad preferida, el agente activo tiene de esta manera una vida media biológica (en la entrada a la corriente sanguínea) de al menos 1 día, de manera preferente menos de 12 horas y de manera preferente menos de 6 horas . En algunos casos, esto puede ser tan bajo como 1-3 horas o menos . Los agentes adecuados también son aquellos con pobre disponibilidad oral con relación a aquella lograda por inyección, donde el agente activo también o alternativamente tiene una biodisponibilidad por debajo de 0.1 %, especialmente por debajo de 0.05 % en formulaciones orales. Los agentes activos basados en proteínas y péptidos incluyen fármacos humanos y veterinarios seleccionados del grupo que consiste de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y sus fragmentos, angiotensina y sus péptidos relacionados, anticuerpos y sus fragmentos, antígenos y sus fragmentos, péptido natriuréticos atriales, péptidos bioadhesivos, bradquininas y sus péptidos relacionados, calcitoninas y sus péptidos relacionados, fragmentos de proteínas receptoras de superficie celular, péptidos quimiotácticos, ciclosporinas, citocinas, dinorfinas y sus péptidos relacionados, endorfinas y fragmentos de P-lidotropina, encefaliña y sus proteínas relacionadas, inhibidores de enzimas, péptidos inmunoestimuladores y poliaminoácidos, fragmentos de fibronectina y sus péptidos relacionados, péptidos gastrointestinales, agonistas y antagonistas de la hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) , péptidos tipo glucagon, péptidos de liberación de hormona de crecimiento, péptidos inmunoestimuladores, insulinas, y factores de crecimiento tipo insulina, interleucinas, hormonas de liberación de hormona lutenizante '(LHRH) y sus péptidos relacionados, hormonas de estimulación de melanocitos y sus péptidos relacionados, péptidos relacionados a la señal de localización nuclear, neurotensinas y sus péptidos relacionados, péptidos neurotransmisores, péptidos opioides, oxitocinas, vasopresinas y sus péptidos relacionados, hormona paratiroide y sus fragmentos, proteína-cinasas y sus péptidos relacionados, somatostatinas y sus péptidos relacionados, sustancia P y sus péptidos relacionados, factores de crecimiento de transformación (TGF) y sus péptidos relacionados, fragmentos de factor de necrosis tumoral, toxinas y toxoides y péptidos funcionales tal como péptidos anticáncer incluyendo angioestastinas, péptidos anti-hipertensión, péptidos de coagulación anti-sanguínea, y péptidos antimicrobianos; seleccionado del grupo que consiste de proteínas tal como inmunoglobulinas, angiogeninas , proteínas morfogénicas óseas, quimiocinas, factores de estimulación de colonias (CSF) , citocinas, factores de crecimiento, interferones (Tipo I y II) , interleucinas, leptinas, factores inhibidores de leucemia, factores de células madre, factores de crecimiento de transformación y factores de necrosis tumoral . Una ventaja adicional considerable de las composiciones de depósito de la presente invención es que los agentes activos se liberan gradualmente durante periodos prolongados sin la necesidad de dosis repetida. La composición de esta manera es altamente adecuada para situaciones donde es difícil el acatamiento del paciente, inconfiable o donde es altamente importante un nivel de dosis, tal como actividades que alteren el humor, aquellas actividades con una ventana terapéutica estrecha, y aquellas administradas a niños o personas cuyo estilo de vida sea incompatible con un régimen confiable de dosificación. También para actividades de "estilo de vida" donde en conveniencia de la dosificación repetida pueda pesar más que el beneficio del agente activo. Las clases particulares de agentes activos para los cuales este aspecto ofrece una ventaja particular incluyen anticonceptivos, hormonas incluyendo hormonas anticonceptivas, y particularmente hormonas usadas en niños tal como hormona de crecimiento, agentes anti-adictivos, complementos tal como complementos vitamínicos o minerales, anti-depresivos y anticonvulsivos. Los péptidos catiónicos son particularmente adecuados para el uso donde una porción de la pre-formulación comprende un anfífilo aniónico tal como un ácido graso. En esta modalidad, los péptidos preferidos incluyen octreótido, lanreótido, calcitonina, oxitocina, interferón-beta y -gamma, interleucinas 4, 5, 7 y 8 y otros péptidos que tienen un punto isoeléctrico por arriba de pH 7, especialmente por arriba de pH 8.

En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de la invención es tal que una fase I2, o una fase mezclada que incluye la fase I2 se forma en la exposición a fluidos acuosos y se incluye un agente activo polar en la composición. Los agentes activos, polares, particularmente adecuados incluyen productos activos de proteínas y péptidos, oligo-nucleótidos, y agentes activos pequeños solubles en agua, incluyendo aquellos listados anteriormente. De interés particular a este respecto son el péptido octreótido y otros péptidos relacionados a somatostatina, interferones-alf y -beta, péptidos 1 y 2 tipo glucagon, luprorelina y otro agonista de GnRH, abarelix y otros antagonistas de GnRH, interferón-alfa y beta, zolendronato e ibandronato y otros bisfosfonatos, y clorhexidina activa polar (por ejemplo, digluconato de clorhexidina o diclorhidrato de clorhexidina- Una ventaja particular de la presente invención cuando se usa en combinación con agentes activos de proteína/péptido es que se suprime la agregación del agente activo. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona de esta manera un precursor de depósito y particularmente una composición de depósito como se describe en la presente que comprende al menos un péptido (por ejemplo, anticuerpo) o agente activo de proteína en donde no más de 5 % del agente activo está en la forma agregada. De manera preferente, no más de 3 % se agrega y de manera más preferente no más de 2 % (especialmente menos de 2 %) está en la forma agregada. Esta estabilización de proteína no agregada es altamente ventajosa desde el punto de vista de alta efectividad, bajos efectos secundarios y perfil predecible de absorción. Adicionalmente, se espera de forma creciente que los productos terapéuticos de proteína/péptido tendrán bajos niveles de agregación de proteínas a fin de asegurar aprobación regulatoria . La cantidad de agente bioactivo que se va a formular con las pre-formulaciones de la presente invención dependerá de la dosis funcional y el periodo durante el cual va a proporcionar liberación sostenida la composición de depósito formada en la administración. Típicamente, la dosis formulada para un agente particular será aproximadamente el equivalente de la dosis diaria normal multiplicada por el número de días en que la formulación va a proporcionar liberación. Evidentemente, esta cantidad necesitará ser adaptada para tomar en cuenta cualquier efecto adverso de una dosis grande al comienzo del tratamiento y de este modo será en general la dosis máxima usada. La cantidad precisa adecuada en cualquier caso se determinará fácilmente por experimentación adecuada. En una modalidad, las pre-formulaciones de la presente invención se administrarán en general de forma parenteral. Esta administración en general no será un método intra-vascular sino que será de manera preferente intracavital o intramuscular subcutáneo. Típicamente, la administración será por inyección, término que se usa en la presente para indicar cualquier método en el cual la formulación se hace pasar a través de la piel-, tal como por aguja, catéter o inyector sin aguja. En precursores de depósito parenterales (especialmente subcutáneos) , los agentes activos preferidos son aquellos adecuados para la administración sistémica incluyendo antibacterianos (incluyendo amicacina, monociclina y doxiciclina) , analgésicos locales y sistémicos (incluyendo bupivacaína, tramadol, fentanilo, morfina, hidromorfona, metadona, oxicodona, codeína, asperina, acetaminofeno) , NSAIDS (tal como ibuprofeno, naproxeno, ceteprofeno, indometansina, sulindac, tolmetina, ácidos salicílicos tal como salisilamida, diflunisal) , inhibidores Coxl o Cox2 (tal como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib) agentes anti-cáncer (incluyendo octreódito, lanreótido, buserelina, luprorelina, goserelina triptorelina, avorelina, desloreina, abarelix, degarelix, fulvestrant, interferón-alfa, interferón-beta, darbepoyetina alfa, epoyetina alfa, beta, delta y paclitaxel) , anti-sicóticos (tal como bromperidol, risperidona, olanzapina, iloperidona, paliperadona, pipotiazina y zuclopentixol) , antivirales, antoconvulsionantes (por ejemplo, tiagabina-topiramato o gabapentina) o nicotina, hormonas (tal como testosterona, y undecanoato de testosterona, medroxiprogesterona, estradiol) , hormonas de crecimiento (tal como hormona de crecimiento humana) , y factores de crecimiento (tal como factor de estimulación de colonia de macrófagos de granulocito) . En una modalidad alternativa, las formulaciones de la presente invención pueden formar depósitos no parenterales donde el agente activo se libera lentamente en una superficie corporal . Es especialmente importante en esta modalidad que las pre-formulaciones de la invención y/o las composiciones de depósito cristalinas, líquidas formadas de las mismas deban ser preferentemente bioadhesivas . Es decir que las composiciones deben revestir la superficie a la cual se aplican y/o en la cual se forman como sea apropiado y debe permanecer aún cuando esta superficie se someta a un flujo de aire o líquido y/o fregado. De manera particular, es preferible que las composiciones de depósito, cristalinas, líquidas, formadas, deban ser estables al enjuague con agua. Por ejemplo, se puede aplicar un pequeño volumen de precursor de depósito a una superficie corporal y se expone a un flujo de cien veces su propio volumen de agua por minuto durante 5 minutos. Después de este tratamiento, la composición se puede considerar bioadhesiva si se ha perdido menos de 50 % del agente bioactivo. De manera preferente, este nivel de pérdida se hará corresponder cuando se haga fluir agua que es igual a 1000 veces y de manera más preferente 10,000 el volumen de la composición por minuto durante cinco, o de manera preferente 10 minutos. Aunque las composiciones de depósitos no parenterales de la presente invención pueden absorber algo o toda el agua necesaria para formar una estructura de fase cristalina líquida de las superficies biológicas con las cuales están en contacto, algo de agua adicional se puede absorber del área circundante. En particular, donde se forma una capa delgada de alta área superficial entonces puede ser suficiente la afinidad de la composición para agua para formar una estructura de fase cristalina líquida por contacto con el agua en el aire. El "fluido acuoso" se refiere en la presente de esta manera, al menos parcialmente, es aire que contiene algo de humedad en esta modalidad. Las composiciones del depósito no parenterales se generarán típicamente al aplicar la pre-formulación de forma tópica a una superficie corporal o a una cavidad corporal natural o artificialmente generada y/o a la superficie de un implante. Esta aplicación puede ser por aplicación directa del líquido tal como por aspersión, inmersión, enjuague, aplicación de una almohadilla o rodillo de bola, inyección intra-cavidad (por ejemplo una cavidad abierta con o sin el uso de una aguja) , pintura, goteo, especialmente en los ojos, y métodos similares. Un método altamente efectivo es aspersión en aerosol o por bomba y evidentemente esto requiere que la viscosidad de la pre-formulación sea tan baja como sea posible y de esta manera sea altamente adecuada a las composiciones de la invención. Los depósitos no parenterales se pueden usar, sin embargo, para administrar agentes sistémicos, por ejemplo de forma transmucosal o transdérmica. Los depósitos no parenterales también se pueden usar para aplicación a' superficies, particularmente de implantes y materiales que estarán en contacto con el cuerpo o una parte del cuerpo o fluido. Los dispositivos tal como implantes, catéteres, etc., de esta manera se pueden tratar, • por ejemplo, al sumergir o rociar con las pre-formulaciones de la invención, qué formarán una capa fuerte para reducir la introducción de infección. Los agentes activos antiinfecciosos son particularmente adecuados a este respecto. Las condiciones particularmente adecuadas para tratamiento causante o sintomático por composiciones de depósito, bioadhesivas, tópicas de la presente invención incluyen condiciones de la piel (tal como ulceración que resulta de. cualquier causa que incluye agrietamiento, rascadura y condiciones de la piel incluyendo eccema y herpes) , condiciones de los ojos, dolencias genitales (incluyendo aquellas debido a infección genital tal como herpes genital) , infecciones y condiciones para las uñas de los dedos y/o pies (tal como infecciones bacterianas o fúngales de las uñas tal como onicomicosis o poronicia) . Las formulaciones bioadhesivas tipo tópicas también se pueden usar para administrar agentes activos sistémicos (por ejemplo medicamento) , particularmente por adsorción en piel, rutas oral, transdérmica o rectal. El medicamento para mareo es un ejemplo preferido, como es nicotina (por ejemplo, en ayudas anti-fumar) . Donde el texto lo permite, "aplicación tópica" como se refiere en la presente incluye agentes sistémicos aplicados de forma no parenteral a una región específica del cuerpo. Las infecciones periodontales son particularmente adecuadas para el tratamiento por las composiciones de la presente invención. En particular, las composiciones conocidas para tratar infección periodontal son difíciles de aplicar o en general son inefectivas. La composición de depósito periodontal más ampliamente usada comprende inserción de un "pedazo" de colágeno" en el espacio periodontal, desde el cual se libera un agente antiinfectivo. Este pedazo es difícil de insertar y no se forma para corresponder a la forma y volumen del espacio periodontal, de modo que pueden permanecer sin tratar las cavidades de la infección. En contraste a esto, las composiciones de la presente invención, aplicadas como una pre-formulación de baja viscosidad, se pueden inyectar fácil y rápidamente en el espacio periodontal y fluirán para ajustarse exactamente a ese espacio y rellenar el volumen disponible. Las composiciones entonces absorben rápidamente agua para formar un gel fuerte que es resistente a las condiciones acuosas de la boca. El único intento anterior conocido en este tratamiento periodontal inyectable dependió de dispersiones de viscosidad relativamente alta que fueron difíciles de aplicar y que se sometieron a separación indeseable de fases. Todas estas desventajas ahora se afrontan en las composiciones de la presente invención como se describe en la presente. Los agentes activos altamente adecuados para la administración periodontal son agentes anti-infecciosos, especialmente bencidamina, tramadol y clorhexidina . Las composiciones de depósito no parenterales también son de beneficio significativo en combinación con agentes activos no farmacéuticos, tal como agentes activos cosméticos, fragancias, aceites esenciales, etc. Estas composiciones no farmacéuticas mantendrán los aspectos importantes de bioadhesión de liberación sostenida para proporcionar efectos cosméticos prolongados, pero se pueden aplicar fácilmente por aspersión o enjuague. Esto aplica adicionalmente agentes que tienen tanto beneficios cosméticos como médicos (especialmente profilácticos) tal como agentes de protección solar. Puesto que las composiciones de depósito tópicas proporcionan barreras fuertes, resistentes al agua, que pueden solubilizar altos niveles de agentes activos, son especialmente adecuadas para bloqueadores solares y pantallas solares en combinación con agentes de dispersión y/o absorción de luz ultravioleta (UV, por ejemplo UVa, UVb y/o UVc) , particularmente donde son deseables altos niveles de protección. Las composiciones son además altamente biocompatibles y pueden actuar para humectar y apaciguar la piel durante la exposición al sol . Las composiciones de la invención que contienen agentes apaciguadores tal como aloe vera son también altamente adecuados para aplicación de humectación y apaciguamiento después de la exposición a luz solar, o a la piel que está seca, inflamada o dañada debido a, por ejemplo irritación, quemadura o abrasión. Los agentes activos particularmente adecuados a la administración por depósito no parenteral (por ejemplo, tópicas) , que comprenden rutas de distribución intra-oral, bucal, nasal, oftálmica, dérmica, vaginal, incluyen antibacterianos tal como clorhexídina, cloranfenicol, triclosan, tetraciclina, terbinafina, tobramicina, fusidato sódico, butenafina, metronidazol (este último particularmente para el tratamiento (por ejemplo sintomático) de acné rosácea, acné de adulto o algunas infecciones vaginales) , agentes antivirales, incluyendo aciclovir, anti-infecciosos tal como bibrocatol, ciprofloxacina, levofloxacina, analgésicos locales tal como bencidamina, lidocaína, prilocaína, xilocaína, bupivacaína, analgésicos tal como tramadol, fentanilo, morfina, hidromorfona, metadona, oxicodona, codeína, aspirina, acetaminofeno, NSAIDS tal como ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, cetoprofeno, fenoprofeno, dielofenaco, etodalac, diflunisal, oxaproxina, piroxicam, piroxicam, indometasina, sulindac, tolmetina, ácidos salicílicos tal como salisilamida y diflunisal, inhibidores de Coxl o Cox2 tal como celecoxib, rofecoxib o valdecoxib, corticosteroides, agentes anticáncer e inmunoestimuladores (por ejemplo, clorhidrato de metilaminolevulinat, interferón-alfa y beta) , anticonvulsionantes (por ejemplo, topiramato de tiagabina o gabapentina) , hormonas (tal como testosterona, y undecanoato de testosterona, medroxiprogesterona, estradiol) , hormonas de crecimiento (tal como hormona de crecimiento humana) , y factores de crecimiento (tal como factor de estimulación de colonia de macrófagos y granulocitos) , inmunosupresores (ciclosporina, sirolímus, tacrolimus) , nicotina y antivirales (por ejemplo, aciclovir) . Algunos agentes activos específicos encontrados por los inventores para formar depósitos altamente efectivos de la presente invención incluyen los siguientes : Para productos de depósito inyectables de acción prolongada de agentes activos hidrófilos; i. octreótido (u otros análogos de somatostatina tal como lanreótido para tratamiento de carcoide y tumores productores de VIP y acromegalia) . Depósitos subcutáneos formables, especialmente con GDO y PC que tienen una duración de liberación sostenida de más de un mes y que muestran menos de 20 % de octreótido degradado en un mes en depósito hinchado con agua a 37°C. De manera sorprendente, se observó buena estabilidad y se encontró que es mejor que el octreótido formulado en microesferas . El depósito mostró menos de 5 % de degradación en la pre-formulación del producto durante ocho semanas a 4°C. ii. hormona de crecimiento humana. Para el tratamiento de trastornos de crecimiento y deficiencias de hormonas de crecimiento. El depósito subcutáneo formable, especialmente con GDO y PC que tiene una duración de liberación sostenida de más de dos semanas. iii. interferón-alfa, para tratamiento de cáncer e infecciones virales. Depósitos subcutáneos formables, especialmente con GDO y PC, que tienen una duración de liberación sostenida de más de un mes, iv. leuprólido. Depósitos formables que tienen distribución continua (de manera preferente, distribución continua dentro de la ventana terapéutica) durante un mínimo de un mes . Para depósitos inyectables de acción prolongada de agentes activos lipófilos/anfifílicos; i . risperidona ii . olanzepina iii. undecanoato de testosterona. Los depósitos i a iii formables que tienen distribución continua (de manera preferente distribución continua dentro de la ventana terapéutica) durante un mínimo de dos semanas . Para productos de liberación controlada, bioadhesivos, tópicos para administración intraoral (incluyendo bucal y periodontal) : i. benzidamina (analgésico local, antiinflamatorio) , u otro analgésico local, analgésico antiinflamatorio, antibacteriano, anti-fungal o combinación de los mismos . La composición proporciona efecto sostenido en la mucosa intraoral, en particular mucosa infectada, sensibilizada, dañada, por ejemplo, en pacientes que sufren de mucositis oral (inducida por ejemplo por quimio- y radioterapia) , en particular, para tratamiento de mucositis oral. ii. tramadol (analgésico). Proporciona una composición con efecto analgésico sistémico sostenido. iii. gluconato de clorhexidina (antibacteriano) para tratamiento de infecciones periodontales y tópicas . Particularmente para efecto de acción prolongada en cavidad periodontal. Composiciones que dan por resultado depósitos que liberan clorhexidina durante más de 1 hora, de manera preferente más de 6 horas, de manera más preferente más de 24 horas cuando se aplican como un líquido, que forma un gel bioadhesivo in si tu . El tiempo de formación de gel de superficie observado está entre 1 segundo y 5 minutos . Los depósitos i a iii formables que tienen alto nivel de incorporación de agente activo y alto grado de resistencia a lavado. Pre-formulaciones en la forma de un líquido administrado como aspersión o lavado/enjuague líquido para i y ii y líquido de formación de gel para iii, donde el líquido se aplica a cavidad periodontal, por ejemplo por inyección. Para productos de liberación controlada, bioadhesivos (por ejemplo, tópicos o sistémicos) no parenterales para administración nasal; i. fentanilo (analgésico) proporciona rápido comienzo y analgesia de duración sostenida cuando se administra como aspersión. ii. diazepam (anti-ansiedad) proporciona depósito nasal no parenteral con efecto sistémico que da rápido comienzo y duración sostenida. Administrado como un aspersión. Para bioadhesivo tópico, productos de liberación controlada para administración oftálmica; i. dielofenaco (NSAID) con duración sostenida. Administrado como líquido de formación de fases in situ, ii. pilocarpina (parasimptomimético, agonista colinérgico) para tratamiento de glaucoma. iii. clorhidrato de levocabastina, fumarato de cetotifeno que proporciona líquido para gotas para ojos para dar alivio de duración prolongada de conjuntivitis alérgica con periodo prolongado entre re-aplicación. iv. clorhidrato de pilocarpina para el tratamiento del síndrome de Sjógrens. v. dexametasona (corticosteroides) vi clorafenicol (principalmente anti-infectivo bacteriostático) . vii . indometacina (NSAID) . Los depósitos i hasta vii formulados como aspersión líquida o de manera más preferente gotas para aplicación directa a la superficie del ojo proporcionan formación de depósito in situ con alta resistencia al lavado por lágrimas y erosión de parpadeo/frotado de ojos. Otros agentes activos adecuados para composiciones oftálmicas incluyen Anti-histaminas, estabilizadores de células Cebadas, fármacos anti-inflamatorios No esteroidales (NSAID) , Corticosteroides (por ejemplo para tratar conjuntivitis alérgica) , agentes activos Anti-Glaucoma incluyendo agentes inhibidores/supresores de flujo de entrada (agentes beta-bloqueadores : timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, etc., inhibidores tópicos de anhidrasa carbónica: dorzolamida, brinzolamida, simpatomiméticos: epinefrina, dipivefrina, clonidina, apraclonidina, brimonidina) , agentes que facilitan el flujo de salida (parasimpatomiméticos (agonistas colinérgicos) : análogos de pilocarpina-prostaglandina y compuestos relacionados: atanoprost, travoprost, bimatoprost, unoprostona) . Para productos de liberación controlada, bioadhesivos (por ejemplo tópicos o sistémicos) no parenterales para la administración dermatológica, i. aciclovir (antiviral). Composición que genera un producto bioadhesivo de formación de película con duración sostenida. Aplicado como aspersión o líquido. ii. undecanoato de testosterona (deficiencia hormonal) . Composición bioadhesiva formadora de película con duración sostenida. Se puede aplicar como aerosol o aspersión en bomba, o como líquido. Las aplicaciones particularmente adecuadas de formulaciones dermatológicas son depósitos bioadhesivos dermatológicos anti-infecciosos para protección en ambientes donde sea probable el contacto con agentes infecciosos (por ejemplo, cirugía en humanos o cirugía veterinaria, trabajo en mataderos, ciertos tipos de limpieza, etc.). Los depósitos bioadhesivos generados de la composición de la invención proporcionan protección fuerte y sostenida para el usuario. Las composiciones con agentes anti-infectivos también se pueden usar en situaciones donde sea importante la esterilidad cutánea del usuario para la salud de otros, tal como para enfermeras o doctores que visitan múltiples pacientes en el hospital, donde se debe evitar la infección cruzada. Un revestimiento anterior con una composición de la presente invención puede servir para proporcionar resistencia contra recolección de agentes infecciosos de un área y de esta manera prevenir la transmisión a otra. Las pre-formulaciones de la presente invención proporcionan composiciones de depósito, cristalinas, líquidas, no lamelares, la exposición a fluidos acuosos, especialmente in vivo y en contacto con superficies corporales. Como se usa en la presente, el término "no lamelar" se usa para indicar una fase cristalina líquida normal o invertida (tal como una fase cúbica o hexagonal) o la fase L3 o cualquier combinación de los mismos . El término cristalina líquida indica todas las fases cristalinas líquidas hexagonales y todas las cúbicas y/o todas las mezclas de los mismos . Hexagonal como se usa en la presente indica hexagonal "normal" o "invertida" (de manera preferente invertida) y "cúbica" indica cualquier fase cristalina líquida cúbica a menos que se especifique de otro modo. Por el uso de las pre-formulaciones de la presente invención es posible generar cualquier estructura de fase presente en el diagrama de fases de los componentes a y b con agua. Esto es debido a que las pre-formulaciones se pueden generar con una variedad más amplia de concentraciones relativas de componentes que los sistemas anteriores de depósitos líquidos sin el riesgo de separación de fases o que dé por resultado soluciones de alta viscosidad para inyección. En particular, la presente invención proporciona el uso de concentraciones de fosfolípidos por arriba de 50 % con relación al contenido total de anfifilos. Esto permite el acceso a fases sólo vistas a concentraciones altas de fosfolípidos, particularmente las fases cristalinas líquidas, hexagonales . Para muchas combinaciones de lípidos, sólo existen ciertas fases no lamelares, o existen en cualquier estado estable. Es una característica sorprendente de la presente invención que las composiciones como se describe en la presente exhiban frecuentemente fases no lamelares que no están presentes con muchas otras combinaciones de componentes. En una modalidad particularmente ventajosa, por lo tanto, la presente invención se refiere a composiciones que tienen una combinación de componentes para los cuales existe una región de la fase I2 y/o L2 cuando se diluyen con solvente acuoso. La presencia o ausencia de estas regiones se puede probar fácilmente para cualquier combinación particular por dilución simple de la composición con solvente acuoso y el estudio de las estructuras de fase resultantes por los métodos descritos en la presente. En una modalidad altamente ventajosa, las composiciones de la invención pueden formar una fase I2. o una fase mezclada que incluye la fase I2 en el contacto con agua. La fase I2 es una fase cristalina líquida, líquida, cúbica, invertida que tiene regiones acuosas discontinuas. Esta fase es de ventaja particular en la liberación controlada de agentes activos y especialmente en combinación con agentes activos polares, tal como agentes activos solubles en agua debido a que los dominios polares discontinuos impiden la difusión rápida de los agentes activos. Los precursores de depósito en la fase L2 son altamente efectivos en combinación con una formación de depósito de fase I2- Esto es debido a que la fase L2 es una llamada fase "micelar invertida" que tiene una región hidrófoba invertida que circunda núcleos polares discretos . De esta manera, L2 tiene ventajas similares con agentes activos hidrófilos . En etapas momentáneas después del contacto con el fluido corporal, la composición puede comprender múltiples fases puesto que la formación de una fase superficial inicial retardará el paso de solvente en el núcleo del depósito, especialmente con administraciones dimensionadas, sustanciales de depósitos internos. Sin que se una por teoría, se cree que esta formación momentánea de una fase superficial, especialmente una fase de superficie cristalina líquida, sirve para reducir dramáticamente el perfil de "estallido/retraso" de las presentes composiciones al restringir inmediatamente la velocidad de intercambio entre la composición y los ambientes circundantes . Las fases momentáneas pueden incluir (en general en orden desde el exterior hacia el centro del depósito) : Hp o La, I2, L2, y líquido (solución) . Es altamente referido que la composición de la invención sea capaz de formar al menos dos y de manera más preferente al menos tres de estas fases simultáneamente en etapas momentáneas después del contacto con agua a temperaturas fisiológicas . En particular, es altamente preferido que una de las fases formadas, al menos momentáneamente, sea la fase I2. Es importante apreciar que las pre-formulaciones de la presente invención son de baja viscosidad. Como resultado, estas pre-formulaciones no deben estar en ninguna fase cristalina, líquida volumétrica puesto que todas las fases cristalinas líquidas tienen una viscosidad significativamente mayor de lo que se puede administrar por jeringa o distribuidor de aerosol. Las pre-formulaciones de la presente invención de esta manera estarán en un estado cristalino no líquido, tal como una solución, fase L2 o L3, particularmente solución o L2. La fase L2 como se usa en la presente a todo lo largo es de manera preferente una fase L2 "hinchada" que contiene más de 10 % en peso de solvente (componente c) que tiene un efecto reductor de viscosidad. Esto es en contraste a una fase L2 "concentrada" o "no hinchada" que no contiene solvente, o una menor cantidad del solvente, o que contiene solvente (o mezcla) que no proporciona la disminución en la viscosidad asociada con los solventes de baja viscosidad que contienen oxígeno especificados en la presente. En la administración, las pre-formulaciones de la presente invención sufren una transición de estructura de fase desde una mezcla de baja viscosidad a una composición de depósito de alta viscosidad (en general adherente al tejido) . En general, esto será una transición desde una mezcla molecular, fase L2 y/o L3 hinchada a una o más fases cristalinas líquidas (de alta viscosidad) tal como fases cristalinas líquidas hexagonales o cúbicas normales e invertidas, o mezclas de las mimas. Como se indica anteriormente, las transiciones de fases adicionales también pueden tomar lugar después de la administración. Obviamente, la transición de fase completa no es necesaria para el funcionamiento de la invención pero al menos una capa superficial de la mezcla administrada formará una estructura cristalina líquida. En general, esta transición será rápida para al menos la región superficial de la formulación administrada (que parte en contacto directo con aire, superficies corporales y/o fluidos corporales) . Esto será de manera más preferente durante unos pocos segundos o minutos (por ejemplo hasta 30 minutos, de manera preferente hasta 10 minutos, de manera más preferente 5 minutos o menos) . El resto de la composición puede cambiar de fase a una fase cristalina líquida más lentamente por difusión y/o conforme se dispersa la región de superficie. Una modalidad preferida, la presente invención proporciona de esta manera una pre-formulación como se describe en la presente de la cual al menos una porción forma una fase cristalina líquida hexagonal en el contacto con un fluido acuoso. La fase hexagonal formada de esta manera puede dispersarse gradualmente, liberando el agente activo, o puede convertirse subsiguientemente a una fase cristalina líquida cúbica, que entonces a su vez se dispersa gradualmente . Se cree que la fase hexagonal proporcionará una liberación más rápida del agente activo, en particular del agente activo hidrófilo, que la estructura de fase cúbica, especialmente la fase I2 y L2. De esta manera, donde la fase hexagonal se forma antes de la fase cúbica, esto dará por resultado una liberación inicial del agente activo para llevar la concentración hasta un nivel efectivo rápidamente, seguido por la liberación gradual de una "dosis de mantenimiento" conforme se degrada la fase cúbica. De esta manera, se puede controlar el perfil de liberación. Sin que se una por teoría, se cree que en la exposición (por ejemplo, a fluidos corporales) , las pre-formulaciones de la invención pierden algo o todo el solvente orgánico incluido en las mismas (por ejemplo, por difusión y/o evaporación) y toman en el fluido acuoso del ambiente corporal (por ejemplo, aire húmedo cerca al cuerpo o el ambiente ín vivo) tal que al menos una parte de la formulación genera una estructura de fase cristalina particularmente líquida, no lamelar. En la mayoría de los casos, estas estructuras no lamelares son altamente viscosas y no se disuelven o dispersan fácilmente en el ambiente in vivo y son bioadhesivos y de esta manera no se enjuagan fácilmente ni se lavan. Adicionalmente, debido a que la estructura no lamelar tiene regiones polares, apolares y límite grandes, es altamente efectiva en la solubilización y estabilización de muchos tipos de agentes activos y protege éstos de los mecanismos de degradación. Conforme la composición de depósito formada de la pre-formulación se degrada gradualmente durante un periodo de días, semanas o meses, el agente activo se libera gradualmente y/o se difunde de la composición. Puesto que el ambiente dentro de la composición de depósito está relativamente protegido, las pre-formulaciones de la invención son altamente adecuadas para agentes activos con una vida media biológica relativamente baja (ver anteriormente) . Es un hallazgo inesperado de los presentes inventores que las pre-formulaciones den por resultado una composición de depósito que tiene muy poco efecto de "estallido" en el perfil de liberación del agente activo. Esto es inesperado debido a que se puede esperar que la mezcla de baja viscosidad (especialmente si esta es una solución) de la pre-composición perderá rápidamente el agente activo en la exposición a agua. En realidad, las pre-formulaciones de la invención han mostrado considerablemente menos de un "estallido" inicial que las composiciones de depósito a base de polímero, anteriormente conocidas. Esto se ilustra en los ejemplos más adelante y las figuras anexas a la presente. En una modalidad, la invención proporciona de esta manera pre-formulaciones inyectables y composiciones de depósito resultantes en donde la más alta concentración en plasma del agente activo después de la administración es no más de 5 veces la concentración promedio entre 24 horas y 5 días de administración. Esta relación es de manera preferente no más de 4 veces y de manera preferente no más de 3 veces la concentración promedio. En un aspecto adicional de la invención, las composiciones tópicas se pueden usar para proporcionar una barrera física en superficies corporales , en la ausencia de cualquier agente activo . En particular, debido a la muy alta bioadherencia de las composiciones , los revestimientos "de barrera" formados por aspersión o aplicación de líquidos se pueden formar de las presentes composiciones para reducir el contacto con los agentes irritantes o infecciosos o potenciales o para reducir el ensuciamiento de las superficies corporales . La fuerte naturaleza de las composiciones y la resistencia al lavado proporcionan características ventaj osas para estas barreras , que se pueden aplicar convenientemente como un líquido o por aspersión . Breve descripción de las figuras La invención ahora se ilustrará adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y a las figuras anexas, en las cuales: La Figura 1 muestra la liberación acumulativa de azul de metileno (MB) de una formulación de depósito que comprende PC/GDO/EtOH (45/45/10 % en peso) cuando se inyecta en exceso de agua .

La Figura 2 demuestra la disminución no lineal de la viscosidad de la pre-formulación en la adición de N-metil-pirrolidinona (NMP) y EtOH; La Figura 3 muestra la concentración en plasma (en ratas) de calcitonina de salmón (sCT) después de inyección subcutánea de varios precursores de depósito de PC/GDO/EtOH que contienen 500 µg de sCT/g de formulación; La Figura 4 muestra la liberación in vivo inicial (hasta 48 horas) a plasma (en ratas) de sCT desde dos diferentes formulaciones de depósito después de inyección subcutánea; La Figura 5 muestra la concentración en plasma (en ratas) de octreótido (OCT) después de inyección subcutánea de una formulación de depósito que comprende PC/GDO/EtOH (36/54/10 % en peso) que contiene 5 mg de OCT/g de formulación, que corresponde a 0.5 % de carga de fármaco . La Figura 6 muestra la concentración en plasma (en ratas) de octreótido (OCT) después de inyección subcutánea de una formulación de depósito que comprende PC/GDO/EtOH (47.5/47.5/5.0 % en peso) que contiene 30 mg de OCT/g de formulación-, que corresponde a 3 % de carga de fármaco . La Figura 7 exhibe la liberación in vi tro en fase acuosa en exceso de clorhexidína de una formulación de depósito que comprende PC/GDO/EtOH (36/54/10 % en peso) que contiene 50 mg de clorhexidina/g de formulación, que corresponde a 5 % de carga de fármaco .

Ejemplos Ejemplo 1 Disponibilidad de varias fases cristalinas líquidas en el depósito por elección de composición Las formulaciones inyectables que contienen diferentes proporciones de fosfatidil-colina ( "PC" -Epikuron 200) y dioleato de glicerol (GDO) y con EtOH como solvente se prepararon para ilustrar que se puede tener acceso a varias fases cristalinas líquidas después de equilibrar la formulación de precursor de depósito con agua en exceso . Se pesaron cantidades apropiadas de PC y EtOH en frascos de vidrio y la mezcla se colocó en un agitador hasta que el PC se disolvió completamente para formar una solución clara, líquida. Entonces se adicionó GDO para formar una solución homogénea inyectable. Cada formulación se inyectó en un frasco y se puso en equilibrio con agua en exceso. El comportamiento de fase se evaluó visualmente y entre polarizados cruzados a 25°C. Los resultados se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1 Formulación PC (% en GDO (% en EtOH (% en Fase en H20 peso) peso) peso) A 22.5 67.5 10.0 L2 C 45.0 45.0 10.0 Hn L2 = fase micelar invertida I2 = fase cristalina líquida cúbica invertida Hn = fase cristalina líquida hexagonal invertida La = fase lamelar Ejemplo 2 Liberación in vitro de una sustancia soluble en agua Un colorante soluble en agua, azul de metileno (MB) se dispersó en la formulación C (ver Ejemplo 1) a una concentración de 11 mg/g de formulación. Cuando se inyectaron 0.5 g de la formulación en 100 ml de agua, se formó una fase Hn hexagonal, invertida, rígida. La absorbencia de MB liberado a la fase acuosa se siguió a 664 nm durante un periodo de 10 días. El estudio de liberación se realizó en un matraz de Erlenmeyer a 37°C y con baja agitación magnética. El perfil de liberación de MB (ver Figura 1) de la fase hexagonal indica que esta formulación (y similares) son sistemas de depósito promisorios.

Adicionalmente, la formulación pareció dar un bajo estallido inicial, y el perfil de liberación indica que la sustancia se puede liberar durante varias semanas; sólo aproximadamente 50 % de MB se libera después de 10 días.

Ejemplo 3 Viscosidad en PC/GDO (6:4) o PC/GDO (3:7) en la adición de solvente (EtOH, PG y NMP) Se logró una mezcla de PC/GDO/EtOH de acuerdo al método en el Ejemplo 1. Todo, o casi todo, el EtOH se removió de la mezcla con un evaporador giratorio (vacío, 40°C, 1 hora) y la mezcla sólida resultante se pesó en frasco de vidrio después de lo cual se adicionó 2, 5, 10 o 20 % de un solvente (EtOH, propilenglcol (PG) o n-metil-pirrolidona (NMP)). Las muestras se dejaron equilibrar varios días antes de que se midiera la viscosidad a una velocidad de corte de O.ls"1 con un reómetro Physica UDS 200, 25°C. Este ejemplo ilustra claramente la necesidad de solvente con ciertos precursores de depósito a fin de obtener una formulación inyectable (ver Figura 2) . La viscosidad de las mezclas de PC/GDO libres de solvente se incrementa con relación creciente de PC. Los sistemas con una baja relación de PC/GDO (más GDO) son inyectables con una menor concentración de solvente.

Ej emplo 4 Composición y estudio de fases in vi tro Las formulaciones se elaboraron de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1 con composiciones de acuerdo a la Tabla 2. Se adicionó una sustancia activa (péptido) , calcitonina de salmón (sCT) , a cada formulación una concentración de 500 µg de sCT/g de formulación. Las formulaciones se diseñaron como suspensiones homogéneas para administración parenteral (mezclado requerido brevemente antes del uso puesto que el fármaco no se disuelve completamente en el sistema de PC/GDO/EtOH) . El estudio de fases en este ejemplo se realiza en exceso de suero de rata de a 37°C a fin de simular una situación in vivo . La Tabla 2 muestra que las mismas fases como aquellas en agua se forman (comparar Tabla 1) .

Tabla 2 Formulación PC (% en GDO (% OA (% en EtOH (% Fase en peso) en peso) peso) en peso) suero de rata E 18 75 10 L2 F 36 54 10 I2 H 54 36 10 HH I 72 18 10 HU/L-Í OA = Ácido Oleico Ejemplo 5 Filtración estéril de formulaciones con viscosidad reducida Para disminuir la viscosidad con varios solventes es algunas veces necesario a fin de obtener una formulación inyectable. Y para ser capaces de administrar el sistema con una jeringa regular (ver Ejemplo 3) . Otro efecto importante del solvente de disminución de viscosidad es que se pueden filtrar estériles las formulaciones. .Las formulaciones E o I en el Ejemplo 4 se estudiaron en una prueba de filtración estéril al usar un filtro de 0.22 µm (antes de la adición de la sustancia activa) . Se filtraron exitosamente las formulaciones E a H, pero la formulación I falló puesto que la viscosidad fue demasiado alta. Por lo tanto se necesitó un procedimiento de elaboración aséptico para esta formulación.

Ej emplo 6 Estudio de liberación in vivo de formulaciones de depósito administradas subcutáneamente Se usaron las formulaciones E a I en el Ejemplo 4 en un estudio de liberación de fármaco in vivo en rata. Las formulaciones se administraron de forma subcutánea entre las escápulas al usar una jeringa (21G, 0.6 mm x 30 mm) y la dosis de sCT fue de 500 µg/kg de peso corporal. El perfil de liberación se monitoreó durante un periodo de 13 días . La concentración de sCT en las muestras de plasma de rata se analizó con un inmunoensayo tipo intercalado usando un equipo comercial de DSLabs . La Figura 3 muestra los resultados (n = 4) . Un vehículo de triglicérido puro basado en aceite de ajonjolí se seleccionó como un sistema de referencia del lípido.

Ejemplo 7 Estudio de liberación in vivo en la fase inicial Las formulaciones F y G como en el Ejemplo 6 se usaron en un estudio in vivo en rata diseñada para investigar el "efecto de estallido" inicial. De la Figura 4 (n - 8), parece que ninguna de las formulaciones investigadas tuvo un efecto de estallido severo.

Ejemplo 8 Preparación de composiciones de precursor de depósito con varios solventes Dependiendo de la composición de la formulación y de la naturaleza y concentración de la sustancia activa, se pueden preferir ciertos solventes . Se prepararon formulaciones de precursor de depósito (PC/GDO/solvente (36/54/10)) con varios solventes; NMP, PG, PEG400, glicerol/EtOH (90/10) por el método del Ejemplo 1. Todas las composiciones de precursor de depósito fueron soluciones de una fase, homogéneas con una viscosidad que permitió la inyección a través de una jeringa (23 G, es decir, jeringa calibre 23; 0.6 mm x 30 mm) . Después de inyectar los precursores de formulación en agua en exceso, una fase cristalina líquida en la forma de un monolito de alta viscosidad se formó rápidamente con precursores que contienen NMP y PG. La fase cristalina líquida tiene una estructura micelar (I2) cúbica invertida. Con PEG400, glicerol/EtOH (90/10) , el proceso de viscosificación/solidificación fue mucho más lento e inicialmente el precursor líquido se transformó a una pieza blanda algo pegajosa. La diferencia en la apariencia probablemente refleja la más lenta disolución de PEG400 y glicerol hacia la fase acuosa en exceso en comparación a aquella de EtOH, NMP y PG.

Ejemplo 9 Preparación de composición de depósito que contiene hormona de crecimiento humana (HGH) La hormona de crecimiento humana (hGH) juega un papel crítico en la estimulación del crecimiento y desarrollo del cuerpo, y está comprendida la producción de proteína muscular y en la descomposición de grasas. Una deficiencia de la hormona afecta de forma adversa numerosos procesos corporales tal como el perfil de lípidos, estado de insulina, desempeño físico, densidad mineral ósea y calidad de vida. Se estima una dosis objetivo cada 2 semanas a 0.10 a 0.24 mg/kg de peso corporal. Se formó 1 ml de un precursor de formulación de depósito de 2 semanas al mezclar secuencialmente 10 mg de hGH y 360 mg de PC en 0.1 ml de NMP . Se adicionaron 540 mg de GDO a la mezcla para obtener un precursor de formulación de depósito de baja viscosidad. La inyección del precursor de formulación en agua en exceso (jeringa 23G, 0.6 mm x 30 mm) dio por resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I2) • Ejemplo 10 Preparación de composición de depósito que contiene una sustancia activa escasamente soluble. La risperidona es un agente de medicamento antipsicótico que corresponde a la clase química de los derivados de bencisoxazol . Es un bloqueador de dopamina muy fuerte (antagonista) ; es decir, inhibe el funcionamiento de los receptores de dopamína, es prácticamente insoluble en agua, y tiene log(P) = 3.49. Se preparó 1 g de una formulación de depósito que contiene 50 mg de risperidona al disolver la sustancia activa en 0.7 g de una mezcla al 95 % en peso de EtOH (90.5 %) y 5 % en peso en ácido acético. Se disolvieron subsecuentemente 0.34 g de PC y 0.51 g de GDO en esta solución seguido por reducción en solvente a los 0.15 g de solvente restantes (se evaporaron 0.55 g bajo vacío) . La composición de la formulación de depósito clara y homogénea al final con 50 mg de risperidona fue PC/GDO/solvente/risperidona (32/49/14/5) . La inyección del precursor de formulación en agua en exceso (jeringa 23G; 0.6 mm x 30 mm) dio por resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I2) . Es decir, la cantidad de la sustancia activa (5 %) no cambió la formación monolítica y el comportamiento de fase después de la exposición a un ambiente acuoso.

Ejemplo 11 Preparación alternativa de composición de depósito que contiene risperidona Una formulación de precursor de depósito de risperidona también se puede preparar al usar una mezcla de solventes compuesta de 90 % en peso de EtOH (99.5 %) y 10 % en peso de ácido acético. Se disolvieron 50 mg de risperidona en 0.7 g de la mezcla de solvente, después de lo cual se disolvieron subsiguientemente 0.36 g de PC y 0.54 g de GDO en esta solución. Se evaporaron 0.60 g de la mezcla de solvente bajo vacío a un precursor de formulación de depósito, claro y homogéneo con 50 mg de risperidona (PC/GDO/solvente/risperidona (34/51/10/5) ) . La inyección del precursor de formulación en agua en exceso (jeringa 23 G; 0.6 mm x 30 mm) dio por resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I2) . Es decir, la cantidad de sustancia activa (5 %) no cambió la formación monolítica y el comportamiento de fase después de la exposición a un ambiente acuoso.

Ejemplo 12 Estabilidad a la temperatura de composición de depósito que contiene una sustancia activa escasamente soluble. Las formulaciones de precursor de depósito de risperídona en los Ejemplos 10 y 11 se probaron para estabilidad contra cristalización durante el almacenamiento.

Cada formulación fue estable a 25 °C durante al menos dos semanas y a +8°C durante al menos una semana.

Ejemplo 13 Preparación de composición de depósito que contiene bencidamina . La bencidamina es un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal y se usa extensivamente como un fármaco tópico en condiciones inflamatorias.

Se prepararon 1 g de una formulación de depósito que contiene 1.5 mg de bencidamina al disolver la sustancia activa en una mezcla de PC/GDO/EtOH (36/54/10) preparada como se describe en el Ejemplo 1. La composición de depósito fue estable contra cristalización durante el almacenamiento a 25 °C durante al menos dos semanas. El equilibrio del precursor de formulación con agua en exceso dio por resultado una fase cristalina líquida monolítica altamente viscosa (estructura I2) .

Ej emplo 14 Fortaleza del comportamiento de la formulación contra variaciones en la calidad del excipiente . Se prepararon formulaciones de precursor de depósito con varias calidades diferentes de GDO (suministrado por Danisco, Dk) , Tabla 3, usando el método del Ejemplo 1. Los precursores de depósito finales contuvieron 36 % en peso de PC, 54 % en peso de GDO, y 10 % en peso de EtOH. La apariencia de los precursores de depósito fue insensible a la variación en la calidad usada, y después del contacto con agua en exceso se formó un monolito con un comportamiento de fase cúbica micelar invertida (estructura I2) .

Tabla 3 Calidades probadas de GDO Calidad de Monoglicéri .do Diglicérido Triglicérido GDO (% en pese 0 (% en peso) (% en peso) A 10.9 87.5 1.6 B 4.8 93.6 1.6 C 1.0 97.3 1.7 D 10.1 80.8 10.1 E 2.9 88.9 8.2 F 0.9 89.0 10.1 Ejemplo 15 Preparación de composición de depósito que contiene PC saturado (Epikuron 200SH) . Se prepararon formulaciones de precursor de depósito con varias cantidades de PC que comprende cadenas de hidrocarburos saturados por la adición de Epikuron 200SH directamente a una mezcla de PC/GDO/EtOH, preparado como en el Ejemplo 1. Las formulaciones se muestran en la Tabla 4. Todas las formulaciones de precursor fueron homogéneas en muestras de fase en RT, en tanto que llegaron a ser más viscosos con cantidad creciente de Epikuron 200SH. La inyección del precursor de depósito en agua en exceso dio un monolito que comprende una estructura cúbica (I2) micelar invertida. Los monolitos formados de las muestras que contienen mayores cantidades de Epikuron 200SH llegaron a ser turbios, indicando posiblemente segregación entre Epikuron 200SH y los otros componentes en la exposición de agua y formación de la fase 12.

Tabla 4 Composición de depósito que contiene PC saturado Formulación PC PC (% en GDO (% en EtOH (% en saturado, peso) peso) peso) Epikuron 200SH (% en peso) Gl 3.9 34.6 51.9 9.6 G2 7.0 33.5 50.2 9.3 G3 14.3 30.8 46.3 8.6 Ejemplo 16 Preparación de precursor de depósito que es una dispersión o solución del péptido, calcitonina de salmón. Al adicionar 500 µg de sCT/g de formulación a una solución de PC/GDO/EtOH (36/54/10) , obtenido como en el Ejemplo 1, se formó una dispersión de sCT. En un método alternativo, se disolvieron 500 µg de sCT en exceso de EtOH seguido por la adición de PC y GDO. La concentración de solvente entonces se redujo (evaporación de EtOH) para formar una formulación homogénea (fármaco activo en solución) . Esta última técnica se puede usar para obtener mayores cargas de fármaco. Las composiciones de precursor que corresponden a al menos 1500 µg disuelto de sCT por gramo de la composición de precursor de depósito final se pueden obtener por este método.

Ejemplo 17 Estudio de liberación in vivo de formulación de depósito administrada de forma subcutánea. Las dos composiciones de sCT descritas en el Ejemplo 16 se administraron en un modelo de rata in vivo por inyección subcutánea (entre las escápulas) . El primer precursor de depósito que tiene sCT dispersado se encontró que da concentraciones iniciales en plasma algo inestables, en tanto que el segundo precursor de depósito, que tiene sCT disuelto en el mismo, da niveles iniciales en plasma más estables (ver Tabla 5) . Tabla 5 Ejemplo 18 Preparación de composición de depósito que contiene el péptido, octreótido El octreótido es una sal de acetato de un octa-péptido sintético y es similar a la hormona somatostatina. El octreótido disminuye la producción de sustancias tal como hormona de crecimiento, insulina y glucagones. Se usa en el tratamiento de acromegalia, y para reducir el sofoco y diarrea acuosa provocada por tumores cancerosos metastáticos (síndrome carcinoide) o tumores llamados tumores peptídicos intestinales vasoactivos (VIPomas) . Se disolvieron 25 mg o 60 mg de octreótido en 0.1 g de EtOH. Se disolvieron subsiguientemente 0.36 g de PC y 0.54 g de GDO en esta solución y se obtuvo un precursor de formulación de depósito. La inyección del precursor de formulación en fase acuosa en exceso (jeringa 23G; 0.6 mm x 30 mm) dio por resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I2) . Es decir, el octreótido (2.4 % o 6.0 %) no cambió la formación de monolito y comportamiento de fase después de la exposición a un ambiente acuoso. Las formulaciones de precursor de depósito de octreótido en este ejemplo se probaron para estabilidad contra cristalización durante almacenamiento. Cada formulación fue estable a 4-8 °C durante al menos dos semanas . Ejemplo 19 Estudio de liberación in vivo de formulación de depósito que contiene octreótido subcutáneamente administrado En un modelo de rata in vivo, la liberación de fármaco de octreótido se siguió durante 28 días. Las formulaciones se administraron de forma subcutánea entre las escápulas al usar una jeringa (23G, 0.6 mm x 25 mm) . La concentración de octreótido en plasma de rata se siguió durante un periodo de 28 días (ver Figura 5) . La dosis fue de 5 mg/kg y el volumen de 1 ml/kg que corresponde a una carga de fármaco de 0.5 % de octreótido en el precursor de formulación de depósito (PC/GDO/EtOH (36/54/10)). De la Figura 5 (n = 3 ) parece que la formulación investigada dio un perfil de liberación esencialmente sin un efecto de estallido. La Figura 5 muestra niveles en plasma de octreótido en el modelo de rata después de la administración de precursor de formulación de octreótido (0.5 % de octreótido) .

Ejemplo 20 Degradación de formulación de depósito en la rata Se inyectaron varios volúmenes (1, 2, 6 ml/kg) del precursor de depósito (36 % en peso de PC, 54 % en peso de GDO, y 10 % en peso de EtOH) en la rata y se removieron nuevamente después de un periodo de 14 días . Se encontró qué cantidades sustanciales de las formulaciones aún estuvieron presentes de forma subcutánea en la rata después de este tiempo, ver Tabla 6.

Tabla 6 Diámetro medio de monolito de depósito Ejemplo 21 Estudio in vi tro de formación de monolito de depósito después de inyección de precursor de formulación de depósito entre el hueso y periostio Se inyectó un precursor (36 % en peso de PC, 54 % en peso de GDO, 10 % en peso de EtOH preparado como se describe en el Ejemplo 1) por jeringa en el hueso y periostio. La composición se observó que se propaga para rellenar los huecos y después de la captación de fluidos acuosos formó un monolito que fue bioadhesivo tanto al hueso como el periostio.

Ejemplo 22 Aspersión de bioadhesivo de formulación de precursor de depósito Se encontró que una botella de aspersión con bomba es una manera conveniente para aplicar la formulación de forma tópica, por ejemplo, a la piel o a la mucosa oral. Una formulación de precursor de depósito preparada como en el Ejemplo 1 (36 % en peso de PC, 54 % en peso de GDO, y 10 % en peso de EtOH) se roció con una botella de aspersión con bomba sobre la piel y mucosa oral. Una película con propiedades mecánicas sólidas se formó brevemente después de la aplicación.

Ejemplo 23 Fortaleza de una película tópica Después de aplicar la formulación de precursor de depósito, como se describe en el Ejemplo 22 (36 % en peso de PC, 54 % en peso en peso de GDO, y 10 % en peso de EtOH) a la piel, la formulación aplicada se expuso a agua de enjuague (10 L/min) durante 10 minutos. La formulación mostró excelentes propiedades bioadhesivas y resistencia contra enjuague y ninguna pérdida de la formulación se puede percibir.

Ejemplo 24 Formación de fase cúbica con propiedades sólidas después de la exposición de formulación de precursor de depósito a aire Después de la exposición o formulación de precursor de depósito preparada como se describe en el Ejemplo 1 (36 % en peso de PC, 54 % en peso en peso de GDO, y 10 % en peso de EtOH) a aire (RT, humedad relativa 40 %) durante al menos 3 horas, se formó una fase cúbica sólida. Esta formación de una estructura de fase cúbica demuestra que una película tópica adquirirá propiedades de depósito no lamelares volumétricas después de la aplicación sin la necesidad de exposición directa a fluido acuoso en exceso.

Ejemplo 25 Formulación para tratar periodontitis o perimplantitis A fin de tratar periodontitis o perimplantitis, se inyecta una formulación antibacteriana en la cavidad periodontal, y se desea normalmente un efecto prolongado de la formulación. Se inyectan 100 µL de una formulación como se prepara en el Ejemplo 1, con la adición del antibiótico clorhexidina (PC/GDO/EtOH/clorhexidina (35/53/10/2)), mediante una jeringa en una cavidad periodontal de rata. La composición inyectada se observa que se transforma desde la formulación de baja viscosidad, y que inicialmente se extiende para rellenar los huecos, para formar una masa sólida por la captación de fluidos gingivales . De esta manera se proporciona un sistema de depósito antibacteriano. La clorhexidina permanece a niveles clínicamente efectivos (MIC 125 µg/ml) en el GCF de las cavidades periodontales durante 1 semana. El sistema de depósito se degrada completamente por enzimas en el espacio de 7 a 10 días y no necesita ser removido.

Ejemplo 26 Formulación antibacteriana alternativa para tratar periodontitis o perimplantitis Se proporciona una formulación antibacteriana alternativa por una formulación preparada como se describe en el Ejemplo 1 y que contiene el detergente antibacteriano Gardol (Glicina, N-metil-N- (1-oxododecil) - , sal sódica) (PC/GDO/EtOH/Gardol (34/51/10/5)). Esta formulación se inyecta en la cavidad periodontal de rata. Se observa que Gardol permanece a niveles clínicamente efectivos en el GCF de las cavidades periodontales durante un periodo prolongado (varios días) .

El sistema de depósito se degrada completamente por enzimas en el espacio de 7 a 10 días y no necesita ser removido .

Ejemplo 27 Adhesión de la formulación a superficies de alta energía A fin de tratar perimplantitis, la adhesión no sólo a superficies biológicas sino también a superficies de alta energía tal como un implante de oro o titanio es importante. También es importante que la formulación se adhiera a superficies cerámicas y plásticas . Se aplicó una formulación (PC/GDO/EtOH (36/54/10)) como se preparó en el Ejemplo 1 a varias superficies en la cavidad oral. La composición mostró excelente adhesión a cerámica, plástico, oro, así como a una superficie normal de diente y no se puede enjuagar por fluido acuoso en exceso. El depósito que resulta de la composición está en el sitio en la cavidad oral donde se aplicó durante al menos 6 horas .

Ejemplo 28 Formulación de liberación sostenida, bioadhesiva de fluoruro de sodio para el uso en los dientes Frecuentemente se necesitan compuestos que contienen fluoruro para oponerse al ataque de las caries y se preparó un precursor de formulación bioadhesiva con efecto de depósito como se indica en el Ejemplo 1 a partir de una mezcla de PC/GDO/EtOH/fluoruro de sodio (35/53/10/2) .

La formulación fue una dispersión de fluoruro de sodio puesto que no se puede disolver en el precursor. La formulación líquida se aplicó a los dientes con la ayuda de un cepillo. Por captación de saliva, la formulación solidificó y formó un depósito que proporciona liberación sostenida de fluoruro de sodio durante un periodo prolongado (varias horas) .

Ejemplo 29 Composición de Depósito de Aspersión de Cavidad Oral Para ser adecuado como un sistema de depósito tópico en la cavidad oral, las propiedades mecánicas del sistema se ajustaron al disminuir la relación de PC/GDO. Se preparó una mezcla que contiene PC/GDO/EtOH (27/63/10) de acuerdo al Ejemplo 1. Se adicionó una gota de azul de patente para visualizar la formación después de la aplicación. Se rociaron aproximadamente 300 µl de la formulación en la cavidad oral con botella de aspersión de bomba. Brevemente después de la aplicación la formulación se volvió viscosa/solidificó puesto que sufrió una transformación de fase por captación de fluido acuoso (saliva) y pérdida de solvente (EtOH) . La formulación tiene excelente bioadhesión a superficies que queritinizadas tal como el paladar duro y las encías. Aquí, la película duró varias horas a pesar de la secreción de la saliva y del desgaste mecánico por la lengua. En superficies de mucosa blanda la duración fue mucho más corta (minutos) .

Ejemplo 30 Composición de Depósito Líquido de Cavidad Oral Para ser adecuado para la aplicación con una pipeta a la cavidad oral, la solidificación/viscosificación de la formulación tiene que ser retrasada con relación a la formulación en aspersión. Esto es para permitir que la formulación se distribuya de manera conveniente con la lengua a una película delgada en la cavidad oral después de la aplicación. Se adicionaron propilenglicol (PG) y EtOH a una formulación preparada como en el Ejemplo 1, a la composición final PC/GDO/EtOH/PC (24/56/10/10) . Se aplicaron convenientemente 300 µl de la formulación con una pipeta a la cavidad oral y se distribuyeron con la lengua a una película delgada en la cavidad oral. Después de aproximadamente 20 segundos, la viscosificación de la formulación inició puesto que sufrió transformación de fase por la captación de fluido acuoso (saliva) y pérdida de solvente (EtOH y PG) . Después de aproximadamente un minuto, la solidificación/viscosificación pareció haber terminado. La formulación tiene excelente bioadhesión a superficies queritinizadas tal como paladar duro y las encías. Aquí, la película duró varias horas a pesar de la secreción de saliva y desgaste mecánico por la lengua. En superficies mucosas blandas la duración fue mucho más corta (minutos) .

Ejemplo 31 Depósito bioadhesivo para uñas La mezcla en el Ejemplo 29 se roció al lecho de la uña y entre las puntas de los dedos . La formulación solidifica/se vuelve viscosa lentamente por captación de fluidos acuosos (por ejemplo, sudor) . La solidificación se puede acelerar al adicionar agua después de la aplicación de la aspersión. La formulación tiene excelentes propiedades bioadhesivas y tiene una duración de varias horas .

Ejemplo 32 Capacidad de carga del agente bioactivo, bencidamina en los precursores de formulación Las formulaciones con composiciones como se especifica en la Tabla 7 se prepararon usando el método del Ejemplo 1. Se adicionó una cantidad en exceso de bencidamina (50 mg) a 0.5 g de las formulaciones. Los frascos se colocaron en un agitador a 15°C durante tres días después de lo cual las soluciones se filtraron a través de un filtro (0.45 µm) para liberar los cristales de la bencidamina no disuelta. La concentración de bencidamina en cada formulación se determinó con HPLC de gradiente de fase invertida y detección por UV a 306 n y los resultados se dan en la Tabla 7.

Tabla 7 Ejemplo 33 Composiciones que contienen PC y tocoferol Se prepararon formulaciones de precursor de depósito con varias composiciones diferentes de PC/a- tocoferol usando el método del Ejemplo 1 (se disolvió primero PC en la cantidad apropiada de EtOH y posteriormente se adicionó a-tocoferol para dar soluciones homogéneas claras) . Cada formulación se inyectó en un frasco y se puso en equilibrio con agua en exceso. El comportamiento de fase se evaluó visualmente y entre polarizados cruzados a 25°C. Los resultados se presentan en la Tabla 8.

Tabla Ejemplo 34 Composición que contiene octreótido Se disolvieron 60 mg de octreótido en 0.1 g de EtOH. Subsiguientemente se disolvieron 0.25 g de PC y 0.59 g de a-tocoferol en esta solución y se obtuvo un precursor de formulación de depósito. La inyección del precursor de formulación en solución acuosa en exceso (solución salina amortiguada con fosfato-PBS) dio por resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I2) , es decir, el octreótido (6.0 %) no cambió la formación de monolito y el comportamiento de fase después de la exposición a un ambiente acuoso. La formulación de precursor de depósito de octreótido en este ejemplo se probó para estabilidad contra cristalización durante- el almacenamiento. La formulación fue estable a 4-8°C durante al menos dos semanas.

Ejemplo 35 Liberación in vitro de fluoresceína disódica soluble en agua Se disolvió un colorante soluble en agua, fluoresceína disódica (Fluo) en una formulación que contiene PC/a-tocoferol/etanol (27/63/10 % en peso) a una concentración de 5 mg de Fluo/g de formulación. Cuando se inyectaron 0.1 g de la formulación en 2 ml de solución salina amortiguada con fosfato (PBS) , se formó una fase micelar invertida (I2) . La absorbencia de Fluo liberado a la fase acuosa se siguió a 490 nm durante un periodo de 3 días . El estudio de liberación se realizó en un frasco de 3 mL tapado con una tapa de aluminio completamente rasgable a 37°C. El frasco se colocó en una mesa de agitación a 150 rpm. La liberación de Fluo de la formulación de PC/a-tocoferol (ver Tabla 9) indica que estas formulaciones (y similares) son sistemas de depósito promisorios. Adicionalmente, la ausencia de un efecto de e stallido es notable, y la liberación indica que la sustancia se puede liberar durante varias semanas a meses ; sólo se liberan después de 3 días aproximadamente 0.4 % de Fluo.

Tabla 9 Formulación de liberación (37°C) 24 h 72 h PC/a-tocoferol/EtOH: < 0.1* 0.43 27//63/10 % en peso * Liberación por abajo del límite de detección del ensayo de absorbancia Ejemplo 36 Formulaciones de analgésico/antiinflamatorio, bencidamina Se prepararon formulaciones como en el Ejemplo 1 al mezclar bencidamina con una mezcla de GDO, PC, etanol y opcionalmente PG/AP en las siguientes proporciones. donde BZD es bencidamina, EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de soya L1P0ID SlOO, GDO es dioleato de glicerol, PG es propilenglicol, y AP es palmitato de ascorbilo.

Todas las formulaciones son líquidos de baja viscosidad que generan composiciones de fase cristalina líquida en la exposición a condiciones acuosas .

Ejemplo 37 Formulación nasal de fentanilo Se prepararon formulaciones como en el Ej emplo 1 al mezclar el analgésico narcótico, fentanilo, con una mezcla de GDO, PC, etanol y opcionalmente PG en las siguientes proporciones . donde EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de soya LIPOÍD SlOO, GDO es dioleato de glicerol, y PG es propilenglicol.

Todas las formulaciones son líquidos de baja viscosidad adecuados para la administración por aspersión nasal, que generan composiciones de fase líquida cristalina en la exposición a condiciones acuosas .

Ejemplo 38 Formulación nasal de diazepam Se prepararon formulaciones como en los ejemplos anteriores al mezclar el agente antiansiedad de benzodiazepina, el diazepam, con una mezcla de GDO, PC, etanol y opcionalmente PG en las siguientes proporciones . donde EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de soya LIPOÍD SlOO, GDO es dioleato de glicerol, y PG es propilenglicol.

Todas las formulaciones son líquidos de baja viscosidad adecuados para la administración por aspersión nasal, que generan composiciones de fase cristalina liquida en la exposición a condiciones acuosas .

Ejemplo 39 Interferón Alfa-2a Se usaron interferones (IFN) como un tratamiento para muchos tipos de cáncer sistémico, frecuentemente en combinación con quimioterapia o radiación. Los datos recientes sugieren que IFN-alfa es una citocina inmunomoduladora multifuncional con efectos profundos en la cascada de citocinas que incluyen varias propiedades antiinflamatorias. Estas funciones inmunorreguladoras y antiinflamatorias recién identificadas también pueden ser de importancia en el tratamiento de enfermedades tal como hepatitis viral crónica y ayudar a explicar algunos de los mecanismos de IFN. Se formó una formulación de precursor no acuoso al disolver PC (360 mg) y GDO (540 mg) en EtOH (100 mg) . Se disolvió interferón-alfa-2a (4 mg) en agua (76 mg) y esta solución se adicionó posteriormente a la formulación de precursor no acuoso para formar un precursor de formulación de depósito de baja viscosidad. La inyección del precursor de depósito en agua en exceso (jeringa 23 G; 0.6 mm x 30 mm) dio por resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I2) .

Ejemplo 40 Leuprorelina (Leuprólido) El acetato de leuprorelina (o acetato de leuprólido) es un análogo nonapeptídico sintético de la hormona de liberación de gonadotropina (GnRH o LH-RH) que se presenta de forma natural que, cuando se da de forma continua (por ejemplo, como una formulación de depósito) , inhibe la secreción de gonadotropina de pituitaria y suprime la esteroidogénesis testicular y ovárica. Se usa leuprorelina para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado . Se formó un precursor de formulación de depósito al disolver secuencialmente 22.5 mg de acetato de leuprorelina y 360 mg de PC en 100 mg de NMP. Se adicionaron 540 mg de GDO a la mezcla produciendo un precursor de formulación de depósito de solución molecular de baja viscosidad. La inyección del precursor de formulación en agua en exceso (jeringa 23 G; 0.6 mm x 30 mm) dio por resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I2) .

Ejemplo 41 Alendronato Los bisfosfonatos son análogos estructurales de pirofosfatos y tienen actividad farmacológica específica para hueso debido a la fuerte afinidad de los bisfosfonatos para hidroxiapatita, un componente inorgánico principal del hueso. Los compuestos se usan para tratar osteoporosis pos-menopáusica, hipercalcemia de malignidad y enfermedad metastásica ósea (MBD) . Se formó una formulación de precursor no acuoso al disolver PC (360 mg) y GDO (540 mg) en EtOH (100 mg) . Se disolvió alendronato (12 mg) en agua (80 mg) y esta solución se adicionó posteriormente a la formulación de precursor no acuoso para formar un precursor de formulación de depósito de baja viscosidad. La inyección del precursor de depósito en agua en exceso (jeringa 23 G; 0.6 mm x 30 mm) dio por resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I2) • Ejemplo 42 Olanzapina La olanzapina es un fármaco de bajo peso molecular usado para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia. Se formó un precursor de formulación de depósito al mezclar secuencialmente 50 mg de olanzapina, 360 mg de PC y 100 mg de EtOH. Se adicionaron 540 mg de GDO a la mezcla dando por resultado el precursor de formulación de depósito final . La inyección del precursor de formulación en agua en exceso (jeringa 23 G; 0.6 mm x 30 mm) dio por resultado una fase cristalina líquida monolítica (estructura I2) .

Ejemplo 43 Formulaciones para acné en Clindamicina Se prepararon formulaciones como en los ejemplos anteriores al mezclar el antibiótico semisintético clindamicina (base libre o sal) con una mezcla de GDO, PC, etanol y PG en las siguientes proporciones (en peso) .

Las pre-formulaciones resultantes son líquidos de baja viscosidad que, después de la aplicación son resistentes a agua, sudor, etc. La formulación se aplica localmente en la piel como un gel o por aspersión y es bioadhesiva con buenas propiedades de formación de película.

Ejemplo 44 Ejemplos adicionales de viscosidad en mezclas de PC/GDO en la adición de co-solvente Se prepararon mezclas de PC/GDO y co-solventes de acuerdo a los métodos del Ejemplo 1 y Ejemplo 3 en las proporciones indicadas en la tabla posterior. Las muestras se dejaron llegar al equilibrio durante varios días antes que se realizaran las mediciones de viscosidad usando un reómetro Physica UDS 200 a 25 °C.

Este ejemplo ilustra adicionalmente la necesidad de un solvente con propiedades de disminución de viscosidad a fin de obtener formulaciones inyectables . Las mezclas que contienen glicerol (muestra 19) o agua (muestras 20 y 21) son demasiado viscosas para ser inyectables a las concentraciones de solvente equivalente a las muestras que contienen EtOH (comparar con muestras 13, 14 y 17) .

Ejemplo 45 Composiciones de Formulación de octreótido Se prepararon formulaciones como en el Ejemplo 1 al mezclar el péptido activo, octreótido con una muestra de GDO (a uno de varios niveles de pureza) o tocoferol, PC, etanol y opcionalmente dioleoilo-PG en las siguientes proporciones (en peso) donde OCT es octreótido, EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de soya LIPOÍD SlOO, GDO es dioleato de glicerol, TP es a-tocoferol, DOPG es dioleoil-fosfatidilglicerol Calidad de GDO (de acuerdo a AC) Se administró la formulación P (para composición ver anteriormente) por inyección s.c. en la rata a un nivel de 1 ml de formulación por kg de peso corporal, que corresponden a 30 mg/kg de octreótido. Se monitorizaron los niveles en plasma de octreótido después de la administración durante 5 días para examinar cualquier perfil de estallido. Se observó que la más alta concentración en plasma fue menos de tres veces mayor que la concentración en plasma promedio durante los primeros 5 días . Los resultados del estudio se muestran en la Figura 6.

Ejemplo 46: Formulaciones de bronceador Se prepararon formulaciones como en el Ejemplo 1 al mezclar cada uno de los varios agentes de absorción/dispersión de UV con una mezcla de GDO, PC y etanol en las siguientes proporciones (en peso) . donde TIOVEIL CM (Uniqema) comprende Ciclometicona (y) Dióxido de Titanio (y) Dimeticona-Copoliol (y) Estearato de Aluminio (y) Alúmina, SPECTRA VEIL FIN (Uniqema) comprende Óxido de Zinc (y) Benzoato de C12-15-Alquilo (y) Ácido Polihidroxiesteárico, SOLAVEIL CT-100 (Uniqema) comprende Benzoato de C12-15-Alquilo (y) Dióxido de Titanio (y) Ácido Polihidroxiesteárico (y) Estearato de Aluminio (y) Alúmina, y TIOVEIL 50 MOTG (Uniqema) comprende Dióxido de Titanio (y) Triglicérido Caprílico/Cáprico (y) Aceite Mineral (y) Ácido Polihidroxiesteárico (y) Estearato de Aluminio (y) Alúmina. Los precursores de formulación resultantes muestran baja viscosidad en la formulación y son fácilmente aplicados por aspersión con bomba. En el contacto con las superficies corporales se forma una capa resiliente protectora UV.

Ejemplo 47 Depósitos periodontales de clorhexidina Se prepararon formulaciones como en el Ejemplo 1 al mezclar el agente anti-infeccioso digluconato de clorhexidina con una mezcla de GDO, PC y etanol en las siguientes proporciones (en peso) .

Tabla. Composiciones de formulación de depósito de digluconato de clorhexidina Las pre-formulaciones de depósito de clorhexidina tienen baja viscosidad y se administran fácilmente a la cavidad periodontal. Las composiciones proporcionan mejor distribución y esparcimiento de la sustancia activa a todo lo largo de la cavidad periodontal en comparación a los productos actuales, tal como Periochip1^.

El depósito formado después de la aplicación da protección contra re-infección de la cavidad. El depósito también tiene excelentes propiedades bioadhesivas y se pega a las superficies mucosas, dientes y huesos. Se estudió la liberación de digluconato de clorhexidina desde 250 mg de Formulación A (ver anteriormente) en NaCl acuoso al 0.9 % (500 ml) . La formulación se mantuvo en una copa metálica cilindrica que se colocó en un soporte de teflón en el fondo de un baño de liberación USP normal. El área de contacto entre la formulación y la solución salina circundante fue de 2.4 cm2, y la solución se agitó por paleta a 100 rpm. La curva de liberación mostrada en la Figura 7 demuestra la liberación sostenida y esencialmente uniforme de clorhexidina de la formulación durante un periodo de 24 horas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (35)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Pre-formulación que comprende una mezcla cristalina, no líquida, de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-glicerol y/o al menos un tocoferol; b) al menos una fosfatidilcolina; c) al menos un solvente biocompatible seleccionado de alcoholes monoolíticos, cetonas, esteres, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de los mismos,-caracterizada porque al menos un agente bioactivo se disuelve o dispersa en la mezcla de baja viscosidad, en donde la pre-formulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida en el contacto con un fluido acuoso y en donde la mezcla cristalina, no líquida, de baja viscosidad tiene una viscosidad de 0.1 a 5000 mPas a 20°C.
2. 2. Pre-formulación que comprende una mezcla cristalina, no líquida, de baja viscosidad de: a) al menos un tocoferol y opcionalmente al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidilcolina; c) al menos un solvente orgánico, de baja viscosidad, que contiene oxígeno, biocompatible; caracterizada porque al menos un agente bioactivo se disuelve o dispersa en la mezcla de baja viscosidad, en donde la pre-formulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida en el contacto con un fluido acuoso y en donde la mezcla cristalina, no líquida, de baja viscosidad tiene una viscosidad de 0.1 a 5000 mPas a 20°C.
3. 3. Pre-formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizada porque la estructura de fase cristalina líquida es bioadhesiva.
4. 4. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el componente a) consiste esencialmente de diacil-gliceroles .
5. 5. Pre-formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque los diacil-gliceroles comprenden dioleato de glicerol .
6. 6. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el componente a) consiste esencialmente de al menos un tocoferol .
7. 7. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el componente a) consiste esencialmente de una mezcla de GDO y tocoferol.
8. 8. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque tiene una solución molecular, estructura de fase L2 y/o L3.
9. 9. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque tiene una relación de a) a b) de entre 95:5 y 5:95 en peso.
10. 10. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque tiene 0.5 a 50 % del componente c) en peso de los componentes a) + b) + c) .
11. 11. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizada porque el componente c) se selecciona de alcoholes, cetonas, esteres, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de los mismos.
12. 12. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque adicionalmente comprende hasta 10 % en peso de a) + b) de un anfifilo cargado .
13. 13. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el agente activo se selecciona de fármacos, antígenos, nutrientes, cosméticos, fragancias, saborizantes, agentes de diagnóstico, vitaminas, complementos dietéticos y mezclas de los mismos .
14. 14. Pre-formulación de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizada porque el fármaco se selecciona de fármacos hidrófilos de molécula pequeña, fármacos lipófilos de molécula pequeña, fármacos anfifílicos de molécula pequeña, péptidos, proteínas, oligonucleótidos y mezclas de los mismos.
15. 15. Pre-formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el fármaco se selecciona de péptidos relacionados a somatostatina, interferones, péptidos 1 y 2 tipo glucagón, agonistas de GnRH, antagonistas de GnRH, bisfosfonatos, clorhexidina y mezclas de los mismos .
16. 16. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque es administrable por inyección.
17. 17. Pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 , caracterizada porque es administrable por aspersión, inmersión, enjuague, aplicación desde una almohadilla o rodillo de bola, pintura, goteo, aspersión en aerosol o aspersión por bomba.
18. 18. Pre-formulación inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque forma un depósito que proporciona liberación continua de agente activo durante al menos dos semanas, en donde el agente activo comprende al menos uno seleccionado de: i. octreótido ii . hormona humana de crecimiento iii. interferón-alfa iv. leuprólido.
19. 19. Pre-formulación inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque forma un depósito que proporciona liberación continua de agente activo durante al menos dos semanas, en donde el agente activo comprende al menos uno seleccionado de i. risperidona ii. olanzepina iii. undecanoato de testosterona.
20. 20. Formulación tópica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para administración intraoral que forma un bioadhesivo, producto de liberación controlada, caracterizada porque el agente activo comprende al menos uno seleccionado de i . bencidamina ii . tramadol .
21. 21. Pre-formulación tópica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, adecuada para administración intraoral para tratamiento de infecciones periodontales y tópicas, caracterizada porque el agente activo es gluconato de clorhexidina, y en donde la preformulación se aplica como un producto líquido que forma un gel de superficie in si tu entre 1 segundo, y 5 minutos después de la aplicación.
22. 22. Formulación no parenteral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para administración por aspersión intranasal, caracterizada porque forma un producto de liberación controlada, bioadhesivo, en donde el agente activo comprende al menos uno seleccionado de i . fentanilo ii. diazepam.
23. 23. Formulación tópica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, adecuada para administración oral, caracterizada porque el agente activo comprende al menos uno seleccionado de dielofenaco, pilocarpina, clorhidrato de levocabastina, fumarato de cetotifeno, timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, dorzolamida, brinzolamida, epinefrina, dipivefrina, clonidina, apraclonidina, brimonidina, pilocarpina, atanoprost, travoprost, bimatoprost, unoprostona, clorhidrato de pilocarpina, dexametasona, cloranfenicol e indometacina .
24. 24. Formulación no parenteral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para administración dérmica, que forma un producto de liberación controlada bioadhesivo, caracterizada porque el agente activo se selecciona de: i. aciclovir ii. undecanoato de testosterona.
25. 25. Formulación tópica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para administración dermatológica, que forma un producto de liberación controlada, bioadhesivo, caracterizada porque el agente activo se selecciona de agentes cosméticos, fragancias, saborizantes, aceites esenciales, agentes absorbedores de UV y mezclas de los mismos.
26. 26. Método para suministro de un agente bioactivo a un cuerpo humano o animal no humano (preferentemente mamífero) , caracterizado porque comprende administrar una pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para formar de este modo al menos una estructura de fase cristalina líguida en el contacto con un fluido acuoso después de la administración in vivo.
27. 27. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la pre-formulación se administra por un método seleccionado de inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intra-cavidad a través de tejido, inyección intra-cavidad en una cavidad abierta sin penetración de tejido, aspersión, rodamiento, enjuague, embarradura, pintura, enjuague o goteo.
28. 28. Método para la preparación de una composición cristalina líquida, caracterizado porque comprende exponer una pre-formulación como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 a un fluido acuoso in vivo .
29. 29. Proceso para la formación de una pre-formulación adecuada para la administración de un agente bioactivo a un sujeto (preferentemente mamífero) , caracterizado porque comprende formar una mezcla de baja viscosidad, cristalina, no líquida de a) al menos un diacil-glicerol neutral y/o al menos un tocoferol; b) al menos una fosfatidilcolina; c) al menos un solvente biocompatible que tiene una viscosidad de no más de 15 mPas a 20°C seleccionado de alcoholes monoolíticos, cetonas, esteres, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de los mismos; y disolver o dispersar al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad, o en al menos uno de los componentes a, b ó c antes de formar la mezcla de baja viscosidad, en donde la mezcla cristalina no líquida de baja viscosidad tiene una viscosidad de 0.1 a 5000 mPas a 20°C.
30. 30. Proceso para la formación de una preformulación adecuada para la administración de un agente bioactivo a un sujeto (preferentemente humano) , caracterizado porque comprende formar una mezcla de baja viscosidad, cristalina, no líquida de a) al menos un tocoferol y opcionalmente al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidilcolina; c) al menos un solvente orgánico de baja viscosidad, que contiene oxígeno, biocompatible; y disolver o dispersar al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad, o en al menos uno de los componentes a, b ó c antes de formar la mezcla de baja viscosidad, en donde la mezcla cristalina no líquida de baja viscosidad tiene una viscosidad de 0.1 a 5000 mPas a 20°C.
31. 31. Proceso de conformidad con la reivindicación 29 o la reivindicación 30, caracterizado porque la preformulación es una pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
32. 32. Uso de una pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en la elaboración de un medicamento para el uso en la administración sostenida de un agente activo .
33. 33. Método de tratamiento o profilaxis de un sujeto animal no humano o humano, caracterizado porque comprende la administración de una pre-formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
34. 34. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque es para el tratamiento de una condición seleccionada de infección bacteriana, infección fungal, dolencia de la piel, condiciones de ojos, dolencia genital, infecciones y condiciones para uñas de dedos y/o pies, mareo, adicción incluye adicción a nicotina, infección periodontal, conjuntivitis, glaucoma y deficiencia hormonal o desequilibrio hormonal .
35. 35. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque es para profilaxis contra al menos una condición seleccionada de infección durante cirugía, infección durante implante, quemadura por sol, infección en los sitios de quemadura, cortes o abrasiones, infecciones orales, infecciones genitales e infecciones que resultan de actividades que dan por resultado exposición a agentes infecciosos .