MX2014006625A - Formulaciones de liberacion controlada robustas. - Google Patents

Formulaciones de liberacion controlada robustas.

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Abstract

La presente invención se relaciona con composiciones que forman una mezcla de baja viscosidad de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tecoferol; b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que tienen, i. grupos de cabeza polar que comprenden más de un 50% de fosfatidiletanolamina, y ii. Dos cadenas de acilo, cada una tiene independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y no existen más de cuatro insaturaciones en dos cadenas de carbono; c. al menos un solvente orgánico biocompatible, de baja viscosidad, que contiene oxígeno; donde, opcionalmente, se disuelve o dispersa al menos un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad; y donde la predormulación forma, o tiene la capacidad de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida no laminar al contacto con un fluido acuoso. La invención se relaciona adicionalmente con métodos de tratamiento que comprenden la administración de tales composiciones y con dispositivos de administración precargados y kits que contienen las formulaciones.

Description

FORMULACIONES POTENTES DE LIBERACION CONTROLADA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a precursores de formulaciones (preformulaciones) que comprenden lípidos que al ser expuestos al agua o a un medio acuoso, como fluidos corporales, pasan espontáneamente al menos por una fase de transición, formando de este modo una matriz de liberación controlada que es opcionalmente bioadhesiva.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchos agentes bioactivos, que incluyen productos farmacéuticos, nutrientes, vitaminas, etc., poseen una "ventana funcional". Es decir que existe un intervalo de concentraciones en las que se observa que estos agentes producen algunos efectos biológicos. Cuando la concentración en la parte adecuada del cuerpo (por ejemplo, de forma local o como se demuestra por la concentración de suero) se sitúa por debajo de determinado nivel, no se le atribuye ningún efecto beneficioso al agente. De forma similar, existe por lo general un nivel de concentración superior por encima del cual no se genera un beneficio adicional por el aumento de la concentración. En algunos casos, aumentar la concentración por encima de un nivel particular tiene como resultado efectos no deseables o incluso peligrosos.
Algunos agentes bioactivos tienen una prolongada vida Ref. 248842 media biológica y/o una ventana funcional amplia y por lo tanto pueden administrarse ocasionalmente, manteniendo una concentración biológica funcional durante un período de tiempo (por ejemplo, de 6 horas a algunos días) . En otros casos, la tasa de compensación es alta y/o la ventana funcional es estrecha y por lo tanto, se necesitan dosis de menor cantidad para mantener una concentración biológica dentro de esta ventana regular (o incluso continua) . Esto puede ser particularmente difícil cuando son convenientes las vías de administración no orales (por ejemplo, la administración parenteral) . Además, en algunas circunstancias, como en la colocación de implantes (por ejemplo, prótesis articulares o implantes orales) el área de acción deseada puede no permanecer accesible para la administración reiterada. En tales casos, una administración única debe proporcionar un agente activo a un nivel terapéutico durante todo el período en el cual se necesita la actividad .
Además, la actividad sostenida es importante en situaciones donde se proporciona un relajante físico o propiedad aislante por medio de una formulación. En las circunstancias el efecto biológico se puede proporcionar por ejemplo, por medio de la separación de un tejido biológico a partir de algunos agentes o ambientes indeseables o por medio del suministro de una interfaz relajante entre el tejido y su entorno. Cuando las composiciones proporcionan la propiedad aislante o interfacial, ya sea que incluyan un agente activo tipo "fármaco" o no, es una ventaja si la composición es suficientemente permanente para permitir un período razonable entre las administraciones.
Se han utilizado y propuesto diferentes métodos para la liberación sostenida de agentes biológicamente activos. Los métodos incluyen composiciones administradas por vía oral, de liberación lenta, como comprimidos recubiertos, formulaciones diseñadas para la absorción gradual, tales como parches transdérmicos e implantes de liberación lenta como "varillas" implantadas debajo de la piel.
Un método por el que se ha propuesto la liberación gradual de un agente activo es conocido como inyección de "depósito" . En este método, un agente bioactivo se formula con portadores que suministran una liberación gradual de un agente activo durante un período de varias horas, días, semanas o incluso meses. Estos se basan a menudo en una matriz degradante que degrada gradualmente y/o dispersa en el cuerpo para liberar al agente activo.
El más común de los métodos establecidos de inyección de depósito se basa en un sistema de depósito polimérico. Esto es normalmente un polímero biodegradable tal como poli (ácido láctico) (PLA) y/o poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y puede ser en forma de una solución en un solvente orgánico, un prepolímero mezclado con un iniciador, partículas de polímero encapsuladas o microesferas de polímero. La o las partículas de polímero atrapan el agente activo y se degradan gradualmente liberando el agente mediante difusión lenta y/o mientras se absorbe la matriz. Los ejemplos de tales sistemas incluyen los descritos en US 4938763, US 5480656 y US 61 13943 y pueden dar lugar a la administración de agentes activos durante un período de hasta varios meses. Estos sistemas, sin embargo, tienen una serie de limitaciones que incluyen la complejidad de la fabricación y la dificultad en la esterilización (especialmente las microesferas) . La irritación local causada por el ácido láctico y/o glicólico, que se libera en el sitio de la inyección, es también una desventaja notoria. También existe a menudo un procedimiento complejo para preparar la dosis de inyección a partir de un precursor de polvo que requiere la reconstitución del sistema antes de la administración a un sujeto, por ejemplo, mediante inyección.
Desde el punto de vista del suministro de fármacos, las composiciones de depósito de polímeros también tienen la desventaja de aceptar solamente cargas relativamente bajas de fármacos y poseen un perfil de liberación de "retraso/explosión". La naturaleza de la matriz polimérica, especialmente cuando se aplica como una solución o prepolímero, provoca una explosión inicial de liberación del fármaco cuando se administra primero la composición. A esto la sigue un período de liberación baja mientras que comienza la degradación de la matriz, seguida finalmente por un aumento en la tasa de liberación para el perfil sostenido deseado. Este perfil de liberación de "retraso/explosión" puede provocar que la concentración in vivo del agente activo explote por encima de la ventana funcional inmediatamente después de la administración, luego descienda hasta el fondo de la ventana funcional durante el período de retraso antes de alcanzar una concentración funcional sostenida. Evidentemente, desde un punto de vista toxicológico y funcional, este perfil de liberación de "retraso/explosión" no es deseable y puede resultar peligroso. También puede limitar la concentración de equilibrio que se puede proporcionar debido al peligro de efectos adversos en el punto "máximo" .
Los sistemas de depósito previos han tratado de abordar el problema de la liberación de explosión. En particular, se ha propuesto el uso de ácido poliláctico hidrolizado y la inclusión de copolímeros en bloque de ácido polietilenglicol poliláctico para proporcionar el sistema polimérico de "baja explosión" descrito en US 6113943 y US 6630115. Estos sistema proporcionan perfiles mejorados pero el efecto de retraso de explosión permanece y no aborda otras cuestiones como la irritación provocada por el uso de polímeros que producen productos de degradación ácida.
Una alternativa a los sistemas de depósito basados en polímeros más establecidos es el uso de una matriz de liberación lenta en base a lípidos que comprende una fase cristalina líquida. Se han propuesto sistemas de este tipo, por ejemplo, en US 5151272 y WO2005/117830. Las composiciones poseen muchas ventajas y son potencialmente muy eficaces, pero en algunas situaciones puede ser ventajoso contar con composiciones a base de lípidos que son todavía más duraderas, más resistentes a la degradación química y/o enzimática y/o más sólidas físicamente que aquellas propuestas en la bibliografía conocida.
La formación de fases no laminares en determinadas regiones del anfifilo (por ejemplo, lípidos) /agua, aceite anfifílico y los diagramas de fase acuosa, oleosa/anfifilo es un fenómeno bien conocido. Las fases incluyen fases cristalina líquidas no laminares tales como la cúbica P, cúbica D, cúbica G, micelar cúbica y fases hexagonales que son fluidos a nivel molecular pero muestran un orden significativo de largo alcance, la fase L3 comprende una red bicontinua interconectada múltiple de láminas de doble capa que son no laminares pero que carecen del orden de largo alcance de las fases cristalinas líquidas. Dependiendo de la curvatura media de las láminas o capas anfifílicas, estas fases se pueden describir como normales (curvatura media hacia la región no polar) o inversas (curvatura media hacia la región polar) .
El conocimiento de la curvatura espontánea o preferida de un componente particular permite algún grado de predicción en cuanto a qué estructuras se formarán o se forman mediante ese anfifilo en las mezclas acuosas. Sin embargo, particularmente en lo que a las mezclas de anfifilos se refiere, la naturaleza exacta de la estructura de fases y las propiedades físicas de la composición dependerán en gran medida de la interacción específica de los componentes entre sí y/o con el solvente y otros componentes de las mezclas.
Las fases cristalinas líquidas no laminares y L3 , formadas por determinados anfifilos y mezclas de estos, son sistemas termodinámicamente estables. Es decir que no son simplemente un estado metaestable que separará y/o se formará en capas, fases laminares o similares, sino que son la forma termodinámica estable de la mezcla de solvente/lípidos .
Los primeros intentos de desarrollo de formulaciones de depósitos lipidíeos como por ejemplo en US 5151272 y US 5807573, utilizando fases de cristal líquido podrían en ciertos casos ser eficaces en términos de suministro pero su desempeño no fue precisamente ideal en otras propiedades fundamentales. En particular, las fases cristalinas, líquidas y cúbicas son de naturaleza relativamente viscosa. Esto hace que la aplicación con una jeringa estándar sea dificultosa y posiblemente dolorosa para el paciente, y hace que la esterilización por filtración no sea posible dado que la composición no se puede pasar a través de la membrana de poros finos.
Por ejemplo, VJO2005/117830 , proporciona un sistema mejorado que tiene baja viscosidad a fin de mejorar la facilidad de fabricación, la manipulación y la administración con una jeringa estándar, permitiendo la filtración estéril y reduciendo el dolor de la inyección al paciente. Sin embargo, para formulaciones de depósito a largo plazo y/o para formulaciones que tienen propiedades relajantes o de protección (tales como formulaciones de recubrimiento de superficies para uso en, por ejemplo, aplicaciones por vía oral) , una propiedad crucial está relacionada a la potencia del gel formado por la preformulación en presencia de, por ejemplo, fluidos corporales acuosos hasta la degradación mecánica y/o química por ejemplo, erosión, disolución por fragmentación de agentes activos de superficie endógena (tensioactivos) enzimas degradantes de lípidos y/o fracturas físicas.
Los presentes inventores han establecido que el suministro de una preformulación comprende componentes anfifílieos particulares, un solvente biológicamente tolerable y opcionalmente al menos un agente bioactivo, especialmente en una fase de viscosidad baja tal como una solución molecular, le otorga a la preformulación una potencia enzimática/química y/o mecánica considerablemente mejorada. Además, la preformulación mantiene muchas o todas las ventajas de los sistemas de depósitos de lípidos anteriores, es decir, resulta fácil de fabricar, puede ser filtrada estérilmente y posee baja viscosidad (permitiendo una administración fácil y menos dolorosa) , lo que permite que un alto nivel de agentes bioactivos se incorporen (por lo tanto permite el uso de una cantidad más pequeña de la composición) y/o formen una composición de depósito no laminar deseada in vivo que posee un perfil de liberación de "explosión" o "no explosión" . También es posible sostener las ventajas en función de la naturaleza protectora y/o calmante de las composiciones. Las composiciones además se forman a partir de materiales que no son tóxicos, biotolerables y biodegradables .
Debido a su resistencia mejorada a la degradación a partir de la erosión y/o la fragmentación mediante medios físicos y/o químicos, la preformulación es especialmente adecuada para la formación de composiciones de depósito después de la administración parenteral durante el suministro de fármacos de larga duración, por ejemplo, varios días a varios meses luego de la administración parenteral. Las composiciones también son ventajosas para la administración no parenteral (por ejemplo, local o tópica) a las cavidades corporales y/o superficies del cuerpo u otras partes del cuerpo .
En particular, las composiciones de la actual invención son más resistentes a la degradación química/biológica y su resistencia mecánica mejora en comparación con los sistemas de depósitos de lípidos existentes, al tiempo que conserva la capacidad de autoensamblarse espontáneamente in situ. Cuando se probó en sistemas de fragmentación de degradación que causan turbidez tras la ruptura del depósito, se demostró que el factor de turbidez de las presentes formulaciones es un factor de menos diez que para los anteriores sistemas de formación de cristal líquido basados en lípidos. Esto hace que las composiciones de la invención sean particularmente eficaces en términos de longevidad de liberación. También son adecuadas para la aplicación en áreas con grandes problemas de erosión/degradación, por ejemplo, aplicaciones por vía oral o aplicaciones del tracto gastrointestinal inferior.
Se describe una composición de liberación lenta basada en lípidos en O2006/131730 para GLP-1 y análogos de estos utilizando mezclas de lípidos que comprenden fostatidilcolina . Esta es una formulación sumamente eficaz pero la concentración del agente activo que puede incluirse en la formulación está limitada por su solubilidad. Evidentemente, una concentración más alta del agente activo junto con una potencia enzimática/química y/o mecánica mejorada contempla la posibilidad de productos de depósito de incluso mayor duración, productos que mantienen una concentración sistémica superior y productos que poseen un volumen de inyección menor. Todos estos factores son una ventaja considerable según las circunstancias adecuadas. Por lo tanto, sería de gran valor establecer una manera mediante la cual las concentraciones superiores de agentes activos puedan ser incluidas en una formulación de depósito a base de lípidos.
Los presentes inventores han establecido que al incorporar al menos un solvente polar, se puede generar una preformulación que aborde muchos de los déficits de las formulaciones de depósito conocidas y esta se puede aplicar para proporcionar una liberación controlada y mejorada de un agente activo peptídico. Mediante el uso de componentes específicos en relaciones cuidadosamente seleccionadas y en particular con una mezcla de alcohol y un solvente polar, se puede generar una formulación potente de depósito que tiene una combinación de péptidos que excede el desempeño de incluso composiciones de liberación controlada de lípidos conocidas .
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Si se contempla desde un primer aspecto, la invención proporciona de este modo una preformulación que comprende una viscosidad baja, una mezcla cristalina no líquida de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol ; b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina Y ii. dos cadenas de acilo, cada una poseen independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; c. al menos un solvente biocompatible , orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; donde al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en una mezcla de baja viscosidad; Y donde la preformulacion forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase no laminar (por ejemplo, cristalina líquida no laminar) al contacto con un fluido acuoso .
Generalmente, el fluido acuoso será un fluido corporal tal como un fluido de una superficie mucosa, lágrimas, sudor, saliva, fluido gastrointestinal, fluido extravascular, fluido extracelular, fluido intersticial o plasma y la preformulacion formará una estructura de fase cristalina líquida al contacto con una superficie, área o cavidad corporal (por ejemplo, in vivo) al contacto con un fluido corporal acuoso. La preformulación de la invención puede contener opcionalmente una determinada cantidad de agua antes de la administración pero esto no será suficiente para la formación de la fase cristalina líquida necesaria.
Por lo tanto, en una modalidad aplicable a todos los aspectos de la invención, la preformulación comprende además: d. Hasta 20% en peso de al menos un solvente polar de los componentes a) + b) + c) + d) , preferentemente donde el solvente polar tiene una constante dieléctrica de al menos 28 medida a 25°C, más preferentemente al menos 30 medida a 25°C.
En un segundo aspecto, la invención proporciona un método de suministro de un agente bioactivo a un cuerpo animal, humano o no humano (preferentemente mamífero), este método comprende administrar una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad, cristalina no líquida de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol ; b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; c. al menos un solvente biocompatible , orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; Y al menos un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en la mezcla de baja viscosidad, por medio de la cual se forma al menos un estructura de fase cristalina líquida no laminar al contacto con un fluido acuoso in vivo después de la administración.
El método de administración adecuado para el método antes mencionado de la invención será un método apropiado para la condición a tratar y el agente bioactivo utilizado. Se formará, por lo tanto, un depósito parenteral mediante la administración parenteral (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) al tiempo que se puede formar una composición de depósito bioadhesiva no parenteral en la superficie de la piel, las membranas mucosas y/o las uñas, en las superficies oftalmológicas, nasales, orales o internas o las cavidades tales como las cavidades oral, nasal, rectal, vaginal o bucal, la bolsa periodontal o cavidades formadas luego de la extracción de una estructura implantada o natural o antes de la inserción de un implante (por ejemplo, una prótesis, ustent, implante cosmético, dental, emplaste dental u otro implante) .
Considerada desde otro aspecto, la invención proporciona un método para la preparación de una composición cristalina líquida que comprende exponer una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad, cristalina líquida de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol ; b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosf tidiletanolamina y ii. dos cadenas de acilo, cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; c. al menos un solvente biocompatible, orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; Y al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en la mezcla de baja viscosidad para un fluido acuoso in vivo.
La composición cristalina líquida formada en este método puede ser adhesiva como se describe en la presente. Otro aspecto de la invención, por lo tanto, reside en la generación de una formulación bioadhesiva mediante la administración de cualquier precursor de formulación (preformulaciones) indicado en la presente a una superficie corporal, tales como aquellas superficies corporales indicadas en la presente. El aumento de la potencia de la composición de la invención la hace particularmente adecuada para la administración de agentes activos a lo largo de un período incrementado. Además, la composición demuestra una resistencia a la erosión mejorada lo que aumenta también la duración de la administración permitiendo, por ejemplo, una inyección al mes o una cada tres meses (una por trimestre) . En particular, debido a que las formulaciones de la presente invención muestran una resistencia inusual o sorprendente a la degradación mediante los sistemas digestivos, tales como los ácidos biliares, una aplicación adicional muy ventajosa de las presentes formulaciones se encuentra en la administración por vía oral, donde otros sistemas de tipo depósito no son adecuados. Los métodos de administración parenterales o por vía oral son de ese modo, los más preferidos para esta composición.
Considerada desde aun otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la formación de una preformulación adecuada para la administración de un agente bioactivo a un sujeto (preferentemente mamífero) , el proceso comprende la formación de una mezcla de baja viscosidad, cristalina líquida de a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol ; b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; c. al menos un solvente biocompatible , orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; y disolver o dispersar un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad o en al menos uno de los componentes a, b o c antes de la formación de la mezcla de baja viscosidad.
Los métodos para la formación de preformulaciones de la presente invención (con o sin agentes bioactivos) comprenderán preferentemente la mezcla de componentes a) , b) y c) dado que estos compuestos se describen en la presente.
El método de mezcla puede comprender en una modalidad, la mezcla de componentes a) y b) antes de la adición del componente c) . De manera alternativa o adicional, la mezcla de componentes a) , b) y c) puede comprender el calentamiento de una mezcla de estos componentes a una temperatura superior a 24°C (por ejemplo, de 25 a 50°C) durante un período adecuado (por ejemplo, durante 1 a 24 horas) . El método se realizará preferentemente en condiciones tales que se genere la mezcla homogénea transparente de una fase única.
Considerada desde otro aspecto, la invención proporciona además el uso de una mezcla de baja viscosidad, cristalina no líquida de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol : b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina, y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo posee al menos una insaturación en la cadena de carbono y hay solamente cuatro insaturaciones a lo largo de las dos cadenas de carbono; c . al menos un solvente biocompatible , orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; donde al menos un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en la mezcla de baja viscosidad, en la fabricación de una preformulacion para uso en la administración sostenida del agente activo, donde la preformulacion es capaz de formar al menos una estructura de fase cristalina líquida no laminar al contacto con un fluido acuoso.
Tal uso puede darse en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento, prevención y/o alivio de cualquier afección indicada en la presente.
En aun otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o profilaxis de un sujeto animal humano o no humano (preferentemente mamífero) que comprende la administración de una preformulacion de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
En un aspecto correspondiente, la presente invención proporciona una preformulación tal como se describe en cualquier modalidad de la presente para utilizarse en tratamientos, tal como para uso en cualquier de los tratamientos descritos en la presente. Por lo tanto, las preformulaciones pueden utilizarse en el tratamiento, prevención y/o alivio de cualquier afección indicada en la presente .
Las preformulaciones de la presente invención son sumamente ventajosas ya que son estables para el almacenamiento prolongado en su forma de "pronta administración" final. Como resultado, estas pueden ser fácilmente suministradas para la administración ya sea por profesionales médicos o por pacientes o sus cuidadores, quienes no necesitan ser profesionales médicos completamente capacitados y pueden no tener la experiencia o habilidades para realizar preparaciones siguiendo las complejas instrucciones/programas de reconstitución.
En aun otro aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo de administración desechable (que también incluye un componente de dispositivo) precargado con una o más dosis medida de una preformulación de la presente invención. El dispositivo contendrá normalmente, en una modalidad, una única dosis pronta para la administración y será generalmente empaquetada en forma estéril de modo que la composición se almacene dentro del dispositivito hasta la administración. La modalidad es particularmente adecuada para los aspectos de depósito de la invención y es muy adecuada para los aspectos de depósito parenterales. Los dispositivos adecuados incluyen cartuchos, ampollas y particularmente jeringas y barriles de jeringa, ya sea con agujas integrales o con acoplamientos estándar (por ejemplo, Luer) adaptados para llevar una aguja adecuada desechable. En una modalidad alternativa, el dispositivo puede contener múltiples dosis o administraciones (por ejemplo, de 2 a 100 dosis o administraciones) de la preformulación . La modalidad es particularmente adecuada para los aspectos de la presente invención donde no está presente ningún agente activo y/o para los aspectos de la presente invención donde se generan las formulaciones (por ejemplo, tópica) no parenterales (especialmente formulaciones bioadhesivas) .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona de este modo, un dispositivo de administración desechable precargado con al menos una dosis medida de una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de : a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol ; b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más de 50% de fosfatidiletanolamina, y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo posee al menos una insaturación en la cadena de carbono y hay solamente cuatro insaturaciones a lo largo de las dos cadenas de carbono; c. al menos un solvente biocompatible , orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; donde al menos un agente bioactivo se disuelve opcionalmente o se dispersa en una mezcla de baja viscosidad y donde la preformulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida no laminar al contacto con un fluido acuoso.
Los dispositivos precargados de esta invención pueden ser incluidos en forma adecuada en un kit de administración que forma un aspecto adicional de la invención. En aun otro aspecto, la invención proporciona así un kit para la administración de al menos un agente bioactivo, el kit comprende una dosis medida de una preformulación de la invención y opcionalmente un dispositivo de administración o componente de este. Preferentemente, la dosis se colocará dentro del dispositivo o componente que será el adecuado para la administración intramuscular o preferentemente subcutánea. Los kits pueden incluir componentes de administración adicional tales como agujas, hisopos, etc., y contendrán opcionalmente y preferentemente instrucciones para la administración. Normalmente, las instrucciones se referirán a la administración mediante una vía como se describe en la presente y/o para el tratamiento de una enfermedad indicada anteriormente en la presente.
En aun otro aspecto adicional, la invención proporciona así un kit para la administración de al menos un agonista del receptor de somatostatina, el kit contiene una dosis medida de una formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol ; b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina, y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo posee al menos una insaturación en la cadena de carbono y hay solamente cuatro insaturaciones a lo largo de las dos cadenas de carbono; c. al menos un solvente biocompatible, orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; donde al menos un agente bioactivo se disuelve opcionalmente o se dispersa en la mezcla de baja viscosidad y donde la preformulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida no laminar al contacto con un fluido acuoso.
En una modalidad aplicable a todos los aspectos de la invención, el agente activo, cuando está presente, excluye a los agonistas del receptor de somatostatina, en otras palabras, el agente activo no comprende ningún agonista del receptor somatostatina.
En una modalidad adicional, el agente activo, cuando está presente, puede incluir determinados agonistas del receptor somatostatina específicos, a saber, pasireotida, octreotida y/o sales o mezclas de estos. En esta modalidad, el agente activo puede comprender agonistas del receptor de somatostatina con la excepción de pasireotida, octreotida y/o sales o mezclas de estos.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1: Absorbancia aparente (turbidez) de la fase acuosa medida a 600 nm para geles con las composiciones lipídicas indicadas (% en peso) incubadas en tauroclorato de sodio 0.1% en peso (NaTC) . Los geles se incubaron a 37 °C durante 6 horas con agitación moderada (150 rpm) . Véase también la Tabla 1 que contiene los detalles de composición.
Figura 2: Patrones de difracción de rayos X de mezclas de DOPE/GDO completamente hidratadas en solución salina a 25, 37 y 42°C entre las relaciones en peso de DOPE/GDO de 75/25 y 35/65, como se indica en la figura. Las posiciones relativas de los picos de difracción indican que la estructura cristalina líquida pasa de hexagonal inversa a cúbica micelar inversa (grupo espacial Fd3m) cuando aumenta el contenido de GDO.
Figura 3 : Patrones de difracción de rayos X de mezclas de DOPE/GDO (60/40 en peso) y DOPE/TOC (60/40 en peso) completamente hidratadas en solución salina a 25, 37 y 42 °C. Las posiciones relativas de los picos de difracción indican que existe la misma estructura cristalina líquida inversa, micelar y cúbica (Fd3m) dentro del intervalo de temperatura investigado.
Figura : Patrones de difracción de rayos X de las mezclas de DOPE/GDO (50/50 en peso) completamente hidratadas (en solución salina (NaCl al 0,9% p/v) ) que incluyen octreotida a 25, 37 y 42 °C. La concentración de octreotida en la formulación lipídica respectiva se indica en la figura. Las posiciones relativas de los picos de difracción indican que existe la misma estructura cristalina líquida, cúbica, micelar e inversa (Fd3m) comprendida en el intervalo de temperatura y de concentración de ocreotida analizados.
Figura 5: Perfil farmacocinético in vivo de la buprenorfina luego de administración subcutánea de tres formulaciones de la invención a ratas. Las barras de error indican una desviación estándar (n = 6) . Se proporcionan las composiciones de formulación en el Ejemplo 12.
Figura 6: Perfil farmacocinético in vivo de ofleuprolida (LEU) luego de la administración subcutánea a las ratas. Las barras de error indican una desviación estándar (n = 8) . Se proporcionan las composiciones de formulación en el Ejemplo 13.
Figura 7: Perfil farmacocinético in vivo de octreotida (OCT) luego de la administración subcutánea a las ratas. Las barras de error indican una desviación estándar (n = 6) . Se proporcionan las composiciones de formulación en el Ejemplo 14.
Figura 8: Perfil farmacocinético in vivo de octreotida (OCT) luego de la administración subcutánea a las ratas. Las barras de error indican una desviación estándar (n = 6) . Se proporcionan las composiciones de formulación en el Ejemplo 15.
Figura 9: Perfil farmacocinético ín vivo de octreotida (OCT) luego de la administración subcutánea a las ratas. Las barras de error indican una desviación estándar (n = 6) . Se proporcionan las composiciones de formulación en el Ejemplo 16.
Figuras 10a-10e: Comparación de la potencia mecánica de los geles cristalinos líquidos formados por las mezclas de DOPE/GDO y SPC/GDO en solución acuosa (PBS, pH 7.4) . Se analizaron y compararon las siguientes relaciones en peso de fosfolípido/GDO: 70:30 (a), 65:35 (b) , 60:40 (c) , 55:45 (d) y 50:50 (e) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Tal como se utiliza en la presente, el término "mezcla de baja viscosidad" se usa para indicar la mezcla que puede ser fácilmente administrada a un sujeto y en particular fácilmente administrada por medio de una jeringa estándar y la disposición de la aguja. Esto puede indicarse, por ejemplo, mediante la habilidad de dispensar desde una jeringa desechable de 1 mi hasta una aguja de 22 awg (o calibre 23) por medio de presión manual. En una modalidad particularmente preferida, la mezcla de baja viscosidad debería ser una mezcla capaz de atravesar una membrana de filtración estéril estándar, tal como un filtro de jeringa de 0.22 µp?. En otras modalidades preferidas, una definición funcional similar de una viscosidad adecuada se puede definir como la viscosidad de una preformulación que puede ser rociada utilizando una bomba de compresión o un dispositivo de rociado presurizado utilizando equipos de rociado convencional. Un intervalo normal de viscosidad adecuada sería de, por ejemplo, 0.1 a 5,000 mPas . La viscosidad es preferentemente de 1 a 1 000 mPas, más preferentemente de 1 a 800 mPas, como de 50 a 750 mPas, y más preferentemente de 50 a 500 mPas a 20 °C.
Se ha observado que al agregar pequeñas cantidades del solvente de baja viscosidad, tal como se indica en la presente, se puede producir un cambio significativo en la viscosidad. Por ejemplo, la adición de solo 5% del solvente puede reducir la viscosidad 100 veces y la adición del 10% puede reducir la viscosidad hasta 10,000 veces. Con el fin de obtener este efecto sinérgico no linear al disminuir la viscosidad es importante que se emplee un solvente de baja viscosidad y polaridad adecuada. Los solventes incluyen aquellos que se describen en la presente.
Los solventes empleados en la preformulación de la invención deben ser biocompatibles . En particular, se prefiere el uso de solventes que no sean halogenados, en particular, solventes sin cloro. Los solventes preferentemente halogenados, especialmente solvente sin cloro se excluyen de la preformulación de la invención. Por lo tanto, en una modalidad, las preformulaciones de todos los aspectos de la invención no contienen ninguna cantidad significativa de solvente halogenado. Por lo tanto, por ejemplo, la cantidad de solvente halogenado puede estar por debajo del 1% en peso (por ejemplo, de 0 a 1% en peso) del peso total de la preformulación. Esto será preferentemente menor a 0.5%, más preferentemente menor a 0.1% y más preferentemente menor a 0.01% en peso.
Los porcentajes o relaciones que se especifiquen en la presente serán expresados en peso a menos que se indique lo contrario o el contexto lo determine de otra manera. Generalmente, los porcentajes guardarán relación con un grupo específico de componentes tales como el% del peso total de los componentes a) , b) y e). Sin embargo, cuando no se especifique ningún otro criterio, los porcentajes de la formulación precursora total (preformulación) serán en peso.
Los ejemplos particularmente preferidos de mezclas de baja viscosidad son soluciones moleculares y/o fases isotrópicas tales como fases L2 y/o L3. Tal como se describe anteriormente, L3 es una fase no laminar de hojas interconectadas que poseen alguna estructura de fase pero que carecen del orden de largo alcance de una fase cristalina líquida. Al contrario que las fases cristalinas que tienen generalmente alta viscosidad, las fases L3 poseen una viscosidad más baja. Obviamente, también son adecuadas las mezclas de la fase L3 y la solución molecular y/o las partículas de la fase L3 suspendidas en una solución molecular a granel de uno o más componentes . La fase L2 es conocida como fase o microemulsión "micelar inversa" . Las mezclas de baja viscosidad más preferidas son las soluciones moleculares, las fases L3 y las mezclas de estas. Las fases L2 son menos preferidas excepto en el caso de las fases L2 aumentadas tal como se describe a continuación.
La presente invención proporciona una preformulación que comprende los componentes a, b y c y opcionalmente , al menos un agente bioactivo tal como se indica en la presente. Una de las ventajas considerables de las preformulaciones de la invención es que los componentes a y b se pueden formular en una amplia gama de proporciones. En particular, es posible preparar y usar preformulaciones de la presente invención que tienen una proporción mucho mayor del componente fosfolípido b) respecto al diacilglicerol y/o el tocoferol sin ningún riesgo para la separación de fases y/o las viscosidades inaceptablemente altas en las preformulaciones . Las relaciones de peso de los componentes a:b pueden ser por lo tanto, cualquiera entre 80:20 hasta 5:95. En general, las relaciones preferidas van de 80:20 a 20:80, por ejemplo de 70:30 a 30:70. Preferentemente, las relaciones están en el intervalo de 40:60 a 60:40. Más preferentemente, las relaciones están en el intervalo de 45:55 a 55:45, por ejemplo, 48:52 a 52:48, especialmente alrededor de 50:50.
En una modalidad preferida de la invención, existe una proporción mayor del componente b que del componente a. Es decir, la relación de peso a:b está por debajo de 50:50, por ejemplo 50:50 a 5:95, preferentemente de 48:52 a 20:80 y más preferentemente de 45:55 a 30:70.
En las preformulaciones de la invención, la cantidad de componente c será suficiente al menos para proporcionar una mezcla de baja viscosidad (por ejemplo, una solución molecular, véase más arriba) de los componentes a, b y c y será fácilmente determinada por cualquier combinación particular de componentes mediante métodos estándar. El propio comportamiento de fase puede analizarse mediante técnicas tales como la observación visual en combinación con la microscopía de luz polarizada, resonancia magnética nuclear, difracción de rayos X y la criomicroscopía electrónica de transmisión (crio-TEM) para buscar soluciones, fases L2 y L3, o fases cristalinas líquidas. Se puede medir la viscosidad directamente mediante medios estándares. Tal como se describe anteriormente, una viscosidad práctica adecuada es la que puede inyectarse eficazmente y particularmente filtrarse de forma estéril. Esto será evaluado fácilmente tal como se indica en la presente. La cantidad máxima de componente c a incluirse dependerá de la aplicación exacta de la preformulación pero generalmente las propiedades deseadas se proporcionarán mediante cualquier cantidad que forme una mezcla de baja viscosidad (por ejemplo, una solución molecular, véase más arriba) y/o una solución con baja viscosidad suficiente. Dado que la administración de cantidades demasiado grandes de solvente a un sujeto es generalmente no deseable, la cantidad de componente c se limitará normalmente a no más de diez veces (por ejemplo, tres veces) , el mínimo requerido para formar una mezcla de baja viscosidad, preferentemente, no más de cinco veces y más preferentemente no más de dos veces esta cantidad. La composición de la presente invención puede contener, sin embargo, una cantidad mayor de solvente de la que sería aceptable en una composición de dosificación inmediata. Esto se debe a que el proceso por medio del cual se liberan lentamente los agentes activos (por ejemplo, la formación de capas de fase cristalina líquida tal como se describe en la presente) también sirve para retrasar el pasaje de solvente desde la composición. Como resultado, se libera el solvente durante un tiempo determinado (por ejemplo, minutos u horas) en vez de hacerse instantáneamente de manera que sea mejor tolerado por el cuerpo.
Como normal general, el peso del componente c rondará normalmente de 2 a 40% del peso total de los componentes a) , b) y c) o del peso total de los componentes a) , b) , c) y d) cuando esté presente el componente d) . Preferentemente, esta proporción es (especialmente para depósitos inyectables) de 4 a 30% por ejemplo, de 5 a 25% en peso. Más preferentemente el componente c) se encuentra en el intervalo de 7 a 20%, por ejemplo, de 9 a 18% en peso. Para los depósitos no parenterales (por ejemplo, por vía oral) , el componente c) se encuentra preferentemente en el intervalo de 2 a 30% por ejemplo, de 2 a 20%. Más preferentemente, el componente c) se encuentra en el intervalo de 2 a 10% en peso.
En una modalidad aplicable a todos los aspectos de la invención, la preformulación comprende además, el componente d) al menos un solvente polar que estará presente normalmente hasta 20% en peso de los componentes a) + b) + c) + d) . Preferentemente, el componente d) será mayor al 1% en peso de la preformulación, por ejemplo, del 1 al 20% en peso, particularmente de 1.2-a 20% en peso, especialmente de 2 a 18% en peso. Más preferentemente, el componente d) se encuentra en el intervalo de 5 a 15% en peso, especialmente de 6 a 12% en peso.
Donde se encuentre presente, es preferible que el solvente polar tenga una constante dieléctrica de al menos 28 medida a 25°C, más preferentemente al menos 30 medida a 25°C. Los solventes polares preferidos incluyen agua, propilenglicol (PG) y N-metil-2-pirrolidona.
En una modalidad alternativa, las composiciones pueden excluir un solvente polar (es decir, pueden excluir a todos los solventes con una constante dieléctrica por encima de 30 a 20°C) con la excepción opcional de NMP.
Componente a) - Diacilglicerol/Tocoferol El componente "a", como se indica en la presente, es un componente lípido neutral que comprende un grupo de "cabeza" polar y también grupos de "cola" no polar. Generalmente, las partes correspondientes a la cabeza y la cola de los lípidos estarán unidas por un resto de éster, pero este acoplamiento puede ser por medio de un éter, una amida, un enlace carbono-carbono u otro acoplamiento. Específicamente en la preformulación de la invención, el componente a es un diacilglicerol y posee dos grupos de "cola" no polar.
Normalmente, los lípidos monoacilos ("liso") no son tan bien tolerados in vivo y donde estén presentes formarán una pequeña parte del componente a) (por ejemplo, menos del 10%) . Preferentemente, para composiciones parenterales habrá en proporción menos del 10% de lípidos monoacilos del componente a) . Preferentemente, para composiciones no parenterales (por ejemplo, por vía oral) habrá en proporción menos del 20% de lípidos monoacilos del componente a) . Los ejemplos de lípidos monoacilos incluyen monooleato de glicerilo(GMO) .
Los dos grupos no polares pueden tener la misma o distinta cantidad de átomos de carbono y pueden encontrarse, cada uno, independientemente saturados o no saturados. Ejemplos de grupos no polares incluyen grupos de alquilo y alquenilo Ci6-C2o que están presentes normalmente como ésteres de ácidos carboxílicos de cadena larga. Estos se describen a menudo en referencia a la cantidad de átomos de carbono y la cantidad de insaturaciones en la cadena de carbono. Por lo tanto, CX:Z indica una cadena de hidrocarbono que tiene X átomos de carbono y Z insaturaciones. Los ejemplos incluyen particularmente grupos palmitoilo (C16:0), fitanoilo (C16:0), palmitoleoilo (C16:l), estearoilo (C18:0), oleoilo (C18:l), elaidoilo (C18:l), linoleoilo (C18:2), linolenoilo (C18:3) y araquidonoilo (C20.-4). Por lo tanto, las cadenas no polares típicas están basadas en ácidos grasos de lípidos ésteres naturales, que incluyen, ácidos palmíticos, fitánicos, palmitólicos , esteáricos, oleicos, elaídicos, linoleicos, linolénicos o araquidónicos o los alcoholes correspondientes. Las cadenas no polares preferibles son grupos C16-C20 (por ejemplo, Ci6-ie) Cig) , especialmente grupos Ci8. Se prefiere en mayor medida si los grupos de cola no polar del componente a) constan esencialmente de grupos C18 no saturados . Se prefieren especialmente los grupos C18.-1 y C18:2 (y sus mezclas), por ejemplo, los grupos oleilo (C18:l) y/o linoleilo (C18:2). Por lo tanto, los diacilgliceroles dioleilos, dilinoleilos y/o oleilos/linoleilos y mezclas de estos son sumamente adecuados.
El diacilglicerol , cuando se utiliza como todo o parte del componente "a", puede ser sintético o puede derivarse de fuentes naturales purificadas o modificadas químicamente tales como los aceites vegetales. Pueden utilizarse mezclas de cualquier cantidad de diacilgliceroles como componente a. Más preferentemente, este componente incluirá al menos una parte de dioleato de glicerilo (GDO) . Un ejemplo muy preferido es el DAG que comprende al menos 50% de GDO, preferentemente al menos 70% e incluso comprende sustancialmente 100%. Cuando la cantidad de GDO está por encima del 50% o supera el 70% la mayor parte del resto (por ejemplo, más del 50% o más del 75% del resto) puede ser dilinoleilglicerol y/o oleilinoleilglicerol.
Una clase de compuestos alternativa o adicional muy preferida para uso como todo o parte del componente a) son los tocoferóles . Tal como se usa en la presente, el término " tocoferol" se utiliza para indicar el tocoferol lípido no iónico, conocido a menudo como vitamina E, y/o cualquier sal y/o análogos adecuados de estos . Los análogos adecuados serán aquellos que proporcionan el comportamiento de fase, carecen de toxicidad y la fase cambia al ser expuestos a fluidos acuosos que caracterizan las composiciones de la presente invención. Los análogos no formarán generalmente estructuras de fase cristalina líquida como un compuesto puro en agua. El tocoferol más preferido es el propio tocoferol que tiene la estructura que sigue a continuación. Evidentemente, en particular cuando se purifica a partir de una fuente natural, puede haber una pequeña parte de "contaminante" sin tocoferol pero esto no es será suficiente para modificar el ventajoso comportamiento de fase o la falta de toxicidad. Normalmente, un tocoferol contendrá no más de 10% de compuestos análogos sin tocoferol, preferentemente no más del 5% y más preferentemente no más del 2% en peso.
En una modalidad ventajosa y adicional de la invención, el componente a) comprende al menos 50%, preferentemente al menos 70% y más preferentemente consta esencialmente de tocoferóles, en particular de tocoferol, tal como se muestra anteriormente .
Una combinación preferida de constituyentes para el componente a) es una mezcla de al menos un DAG con al menos un tocoferol. Preferentemente el DAG tendrá grupos de cola no polar de alquilo o alquenilo C16-C18, por ejemplo, grupos oleilo, dioleilo y/o linoleilo. Las mezclas incluyen: de 2:98 a 98:2 tocoferol en peso: GDO, por ejemplo, tocoferol de 10:90 a 90:10: GDO y especialmente de 20:80 a 80:20 de estos compuestos. Mezclas similares de tocoferol con otros DAG son adecuadas también.
El componente a) puede estar presente en el intervalo de 20 a 80% en peso del peso total de los componentes a) , b) y c) o del peso total de los componentes a) , b) , c) y d) cuando el componente d) esté presente. Preferentemente, el componente a) estará presente independientemente en el intervalo de 25 a 65% en peso, por ejemplo de 30 a 55% en peso. Más preferentemente, el componente a) estará presente en el intervalo de 35 a 45% en peso.
Componente b) - Componente fosfolípido El componente "b" en la presente invención es al menos un fosfolípido que comprende fosfolípidos que tienen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo posee al menos una insaturación en la cadena de carbono y hay solamente cuatro insaturaciones a lo largo de las dos cadenas de carbono .
De la misma forma que con el componente a) , este componente comprende un grupo de cabeza polar y al menos un grupo de cola no polar. La diferencia entre los componentes a) y b) yace principalmente en el grupo polar. Las partes no polares pueden, por lo tanto, derivarse adecuadamente a partir de ácidos grasos o de los alcoholes correspondientes tratados anteriormente para el componente a) . El componente fosfolípido b) comprende fosfolípidos que contienen dos grupos acilo que pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos de "cabeza" polar fosfolípidos preferidos incluyen fostatidilcolina (PC) , fosfatidiletanolamina (PE) , esfingomielina (SM) , fosfatidilinositol (PI) y comprenden al menos 50% de PE. El grupo polar más preferido es por lo tanto fosfatidiletanolamina (PE) . El componente fosfolípido b) comprende al menos un fosfolípido que tiene grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de PE, preferentemente al menos 75% de PE, por ejemplo, al menos 80% de PE o al menos 90% de PE. Preferentemente el componente fosfolípido b) comprende al menos un fosfolípido que posee grupos de cabeza polar que constan esencialmente de 100% de fosfatidiletanolamina (por ejemplo, superior al 90% de PE o superior al 95% de PE) .
En una modalidad aplicable a todos los aspectos de la invención, el componente b) comprende además al menos un fosfolípido que posee i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 90% de fostatidilcolina y ii. dos cadenas acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; Preferentemente el componente fosfolípido b) comprenderá fosfolipidos seleccionados de fosfatidiletanolaminas y mezclas de fosfatidiletanolaminas con al menos un fosfolípido seleccionado de fosfatidilcolinas , fosfatidilinositoles y esfingomielinas . Se prefiere si el componente fosfolípido b) comprende al menos 50% de PE, por ejemplo, más del 50% de PE, preferentemente al menos de 70% de PE y más preferentemente al menos 80% de PE. El componente b) puede consistir esencialmente en 100% de PE (por ejemplo, >95% de PE) .
Un componente fosfolípido b) típico puede comprender PE y PC en una relación en el intervalo intervalo de 51:49 a 90:10, por ejemplo, de 70:30 a 80:20.
Preferentemente, el componente b) comprende un máximo de 25% de fostatidilcolina (PC) , por ejemplo 20% de PC o en el intervalo de 0 a 10% de PC. Preferentemente, el componente b) comprende un máximo de 25% de fostatidilinositol (PI) , por ejemplo, de 0 a 10% de PI . Preferentemente, el componente b) comprende un máximo de 25% de esfingomielina, por ejemplo, de 0 a 10% de esfingomielina . Más preferentemente, el componente b) comprende un máximo de 25% de contribuciones combinadas de PC, PI y/o esfingomielina, por ejemplo, de 0 a 10%.
Más preferentemente, el componente fosfolípido b) comprende dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE) , PE de soja y/o PE de huevo o mezclas de al menos un DOPE/PE de soja/PE de huevo con al menos un dioleoilfostatidilcolina (DOPC) , PC de soja (SPC) y/o PC de huevo (EPC) .
La parte fosfolípida puede derivarse de una fuente natural. Fuentes adecuadas de fosfolípidos incluyen huevo, corazón (por ejemplo, bobino) , cerebro, hígado (por ejemplo, bobino), leche y fuentes vegetales que incluyen la soja. Los fosfolípidos de soja y huevo son particularmente preferidos, especialmente PE de soja y/o PE de huevo. Las fuentes pueden proporcionar uno o más sustituyentes del componente b que puede comprender una mezcla de fosfolípidos. Preferentemente, el componente b) comprende PE de soja y/o PE de huevo.
El componente fosfolípido b) (como un todo) forma preferentemente una fase cristalina líquida hexagonal inversa a 37°C en presencia de una fase acuosa excesiva, por ejemplo, exceso de agua.
En una modalidad preferida, el componente b) comprende DOPE y DOPC y/o PC de soja y/o PC de huevo, preferentemente en una relación en el intervalo de 65:35 a 90:10, tal como 85:15, por ejemplo, de 70:30 a 80:20.
Dado que las preformulaciones de la invención se deben administrar a un sujeto para la liberación controlada de un agente activo, se prefiere que los componentes a y b sean biocompatibles . Con respecto a esto, se prefiere el uso, por ejemplo, de diacilglicerol y fosfolípidos en vez de compuestos monoacilos (liso) . Una excepción a esto es el tocoferol, tal como se describe anteriormente. A pesar de tener solamente una cadena de alquilo, este no es un lípido "liso" en el sentido convencional. La naturaleza del tocoferol como una vitamina esencial bien tolerada lo hace sumamente biocompatible .
Se prefiere además que los lípidos y fosfolípidos de los componentes a y b sean producidos naturalmente (ya sea que provengan de una fuente natural o que tengan origen sintético) . Los lípidos de origen natural tienden a ser tolerables tanto sistemáticamente como localmente con menos cantidades de inflamación y reacción a partir del cuerpo del sujeto. Esto no solo es más confortable para el sujeto sino que puede aumentar el tiempo de permanencia de la composición de depósito resultante, especialmente para depósitos parentales dado que se recluta menor actividad del sistema inmunitario al sitio de administración. En determinados casos, sin embargo, puede ser deseable incluir una parte de un lípido de origen no natural en los componentes a y/o b. Este puede ser, por ejemplo, un "lípido éter" en el que los grupos de cola y cabeza están unidos por un enlace de éter en vez de un éster. Los lípidos que no se producen naturalmente pueden ser utilizados, por ejemplo, para alterar el índice de degradación de la composición de depósito resultante al tener una solubilidad o vulnerabilidad mayor o menor para analizar mecanismos presentes en el sitio de la liberación de agentes activos. Aunque todas las proporciones se encuentran dentro del alcance de la presente invención, generalmente, al menos 50% de cada uno de los componentes a y b serán lípidos producidos en forma natural . Esto será preferentemente al menos 75% y puede ser de hasta 100% sustancialmente . Los lípidos derivados de la soja y/o el huevo serán particularmente preferidos.
Particularmente, dos combinaciones preferidas de los componentes a y b son GDO con DOPE y tocoferol con DOPE, especialmente en la región 20-80% en peso de GDO/tocoferol , 20-80% en peso de DOPE y 2-40% en peso de solvente (especialmente etanol y NMP o mezclas de estos) . La combinación 35-65% en peso del componente a) es la más preferida, 35-65% en peso del componente b) y 2-30% en peso del componente c) , del peso total de los componentes a) , b) y c) (y d) cuando está presente) . En una modalidad, el componente solvente c) no comprende PG u otros solventes polares presentes en el compuesto opcional d) . Esto es aplicable particularmente cuando el componente solvente d) está presente.
Además de los componentes anfifílicos a y b, las preformulaciones de la invención también pueden contener componentes anfifílicos adicionales a niveles relativamente bajos. En una modalidad de la invención, la preformulación contiene hasta el 10%, preferentemente hasta el 7% (en peso de los componentes a) y b) ) de un anfifilo cargado, particularmente un anfifilo aniónico tal como un ácido graso. Los ácidos grasos preferidos para este fin incluyen ácidos caproicos, caprílicos, cápricos, láuricos, mirísticos, palmíticos, fitánicos, palmitólicos, esteáricos, oleicos, elaídicos, linoleicos, linolénicos, araquidónicos , behénicos o lignocéricos o alcoholes correspondientes. Los ácidos grasos preferibles son los ácidos palmíticos, esteáricos, oleicos y linoleicos, particularmente el ácido oleico.
El componente b) puede estar presente en el intervalo de 20 a 80% en peso del peso total de los componentes a) , b) y c) . Preferentemente, el componente b) puede estar presente en el intervalo de 25 a 65% en peso, por ejemplo, de 30 a 55% en peso. Más preferentemente, el componente b) estará presente en el intervalo de 35 a 45% en peso del peso total de los componentes a) , b) y e) o del peso total de los componentes a) , b) , c) y d) cuando el componente d) esté presente.
Los componentes a) y b) pueden independientemente estar presentes en el intervalo de 20 a 80% en peso del peso total de los componentes a) , b) y e) o del peso total de los componentes a) , b) , c) y d) cuando el componente d) esté presente. Preferentemente, los componentes a) y b) estarán presentes independientemente en el intervalo de 25 a 65% en peso, por ejemplo de 30 a 55% en peso. Más preferentemente, los componentes a) y b) estarán presentes independientemente en el intervalo de 35 a 45% en peso.
Preferentemente, la totalidad de los componentes a) y b) será de al menos 30% en peso de los componentes a) , b) y c) , más preferentemente al menos 60% en peso de los componentes a) , b) y e) o el peso total de los componentes a), b) y c) cuando el componente d) esté presente.
La totalidad de los componentes lipidíeos, es decir, el componente a) y el componente b) será preferentemente de al menos 30% en peso de la preformulación completa, más preferentemente al menos 50% en peso de la preformulación completa. En una modalidad, la totalidad de los componentes a) , b) y e), el componente opcional d) cuando esté presente y cualquier agente activo opcional que esté presente será de al menos 70% en peso de la composición total. Esto puede ser preferentemente de al menos 80, más preferentemente de al menos 90% en peso y en una modalidad de la preformulación consistirá esencialmente en estos componentes. Tal como se usa en la presente, el término "consta esencialmente de" indica una cantidad de al menos 90% o preferentemente al menos 95% en peso.
En una modalidad preferida, la preformulación puede tener al menos 15% del componente a) y/o al menos 15% del componente b) por peso de los componentes a) + b) + c) o el peso total de los componentes a) , b) , c) y d) cuando el componente d) está presente .
Componente c) - Solvente El componente "c" de las preformulaciones de la invención es un oxígeno que contiene solvente orgánico. Dado que la preformulación está para generar una composición de depósito luego de la administración (por ejemplo, in vivo) al entrar en contacto con un fluido acuoso, es deseable que el sujeto tolere este solvente y este sea capaz de mezclarse con el fluido acuoso, o de difundirse o disolverse fuera de la preformulación en el fluido acuoso. Por lo tanto, se prefiere a los solventes que tengan al menos solubilidad moderada en agua .
En una versión preferida, el solvente es tal que una adición relativamente pequeña a la composición que comprende a y b, es decir, por debajo de 20% (en peso) o más preferentemente por debajo de 10%, proporciona grandes reducciones de la viscosidad de un orden de magnitud o más. Tal como se describe en la presente, la adición de 10% de solvente puede reducir de dos, tres o incluso cuatro órdenes de magnitud en la viscosidad por encima de la composición libre de solvente, incluso si la composición es una solución o una fase L2 que no contiene solvente o contiene un solvente no adecuado como el agua (sujeto al caso especial tratado a continuación) o glicerol.
Los solventes típicos adecuados para uso como componente c incluyen al menos un solvente seleccionado de alcoholes, cetonas, esteres (incluyendo lactonas) , éteres, amidas y sulfóxidos. Los ejemplos de alcoholes adecuados incluyen etanol e isopropanol. Se prefieren los monoles a los dioles y polioles. Cuando se utilizan los dioles y polioles, esto se hace preferentemente junto con al menos una cantidad igual de monoles u otro solvente preferido. Ejemplos de cetonas incluyen acetona y carbonato de propileno. Los éteres adecuados incluyen dietiléter, glicofurol, dietilenglicol , monoetiléter, dimetilisobarbida y polietilenglicoles . Los esteres adecuados incluyen acetato de etilo y acetato de isopropilo y el sulfuro de dimetilo es un disolvente de sulfuro adecuado. Las amidas y sulfóxidos adecuados incluyen N-metilpirrolidona (NMP) , 2 pirrolidona, dimetilacetamida (DMA) y dimetilsulfóxido (DMSO) , respectivamente. Los solventes menos preferidos incluyen dimetilisosorbida, alcohol tetrahidrofurfurilo, diglima y lactato de etilo.
Dado que las formulaciones se deben administrar a un sujeto viviente, es necesario que el componente solvente c sea suficientemente biocompatible . El grado de esta biocompatibilidad dependerá del método de aplicación y dado que el componente c puede ser cualquier mezcla de solventes, puede estar presente evidentemente una cantidad determinada de un solvente que no sería aceptable en grandes cantidades. En general, sin embargo, el solvente o mezcla que forma el componente c no debe provocar reacciones inaceptables del sujeto en el momento de la administración. Generalmente, los solventes serán hidrocarbonos o preferentemente oxígeno que contiene hidrocarbonos, tanto opcionalmente como con otros sustituyentes , tales como grupos que contienen nitrógeno. Es preferible que poco o nada del componente c contenga hidrocarbonos sustituidos con halógeno dado que estos tienden a tener biocompatibilidad más baja. Cuando se necesite una parte del solvente halogenado tal como diclorometano o cloroformo, generalmente esta proporción se reducirá al mínimo. Ya sea que la composición de depósito se forme en forma no parenteral, se puede utilizar un amplio intervalo de solventes que cuando el depósito sea parenteral.
El componente c tal como se usa en la presente, puede ser un solvente único o una mezcla de solventes adecuados pero generalmente será de baja viscosidad. Esto es importante porque uno de los aspectos claves de la presente invención es que esta proporciona preformulaciones que son de baja viscosidad y una función principal de un disolvente adecuado es reducir esta viscosidad. Esta reducción será una combinación del efecto de la viscosidad más baja del disolvente y el efecto de las interacciones moleculares entre el disolvente y la composición lípida. Una observación de los presentes inventores es que los disolventes que contienen oxígeno de baja viscosidad descritos en la presente, tienen interacciones moleculares altamente ventajosas e inesperadas con las partes lípidas de la composición, proporcionando así una reducción no lineal de la viscosidad con la adición de un pequeño volumen de disolvente.
La viscosidad del componente c solvente de "baja viscosidad" (solvente único o mezcla) debe ser normalmente de no más de 18 mPas a 20°C. Esto es preferentemente no más de 15 mPas, más preferentemente no más de 10 mPas y, lo más preferente, no más de 7 mPas a 20°C.
Generalmente, el componente c solvente estará al menos parcialmente perdido en la formación in vivo de la composición del depósito o diluido por absorción de agua a partir del aire y/o tejido circundante. Es preferible, por lo tanto, que el componente c sea al menos en alguna medida, miscible y/o dispersable en agua y al menos no debería repeler el agua en la medida que se evite la absorción de agua. También con respecto a esto, se prefieren los solventes que contienen oxígeno con una cantidad relativamente pequeña de átomos de carbono (por ejemplo hasta 10 carbonos, preferentemente hasta 8 carbonos) . Obviamente, cuando más oxígeno se encuentre presente, el solvente tenderá a permanecer soluble al agua con una gran cantidad de átomos de carbono. El carbono a la relación de heteroátomos (por ejemplo, , O, oxígeno preferentemente) será, por lo tanto, aproximadamente de 1:1 a 6:1, preferentemente de 2:1 a 4:1. Cuando se utiliza un solvente con una relación fuera de estos intervalos preferidos, entonces este no será preferentemente mayor del 75%, preferentemente no más del 50% en combinación con un solvente preferido (tal como etanol) . Esto puede usarse, por ejemplo, para disminuir la tasa de evaporación del solvente a partir de la preformulación para controlar la tasa de formación de depósito cristalino líquido.
Preferentemente, el componente c) se selecciona de alcoholes, cetonas, esteres, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de estos. Más preferentemente, el componente c) se selecciona de alcoholes monoles, dioles, trioles, éteres, cetonas y amidas. Los solventes más preferidos para el componente c) se seleccionan del grupo que consta de PEG de peso molecular bajo (200-500 Dalton, etanol, NMP o mezclas de estos. Especialmente, se prefiere etano y NMP o mezclas de estos .
Tal como se mencionó anteriormente, como norma general, el peso del componente c rondará normalmente de 2 a 40% del peso total de los componentes a) , b) y c) o del peso total de los componentes a) , b) , c) y d) cuando el componente d) esté presente. Preferentemente, esta proporción es (especialmente para depósitos inyectables) de 4 a 30% por ejemplo, de 5 a 25% en peso. Más preferentemente el componente c) se encuentra en el intervalo de 7 a 20%, por ejemplo, de 9 a 18% en peso.
Componente d) opcional - Solvente polar Aunque se ha sugerido previamente que las composiciones de liberación controlada de lípidos deberían formularse sustancialmente en la ausencia de agua para evitar la conversión de fases cristalinas líquidas de alta viscosidad, se ha establecido ahora que una cantidad pequeña y controlada cuidadosamente de un solvente polar, tal como agua, puede proporcionar beneficios considerables. En particular, la inclusión de este solvente polar (preferentemente que comprende agua) permite mejoras adicionales en el control de la liberación inicial del agente activo, permite una mayor carga estable de algunos agentes activos peptídicos, proporciona una formación de depósito más rápida y/o proporciona una disminución adicional de la incomodidad al inyectar. Cualquiera de estos factores proporciona potencialmente una mejora significativa en el contexto de la administración terapéutica de fármacos, la salud de los pacientes y/o el cumplimiento por parte del paciente .
Las preformulaciones de la presente invención, por lo tanto, también pueden contener un solvente polar, componente d) , además del componente c) . Una cantidad adecuada de los solventes combinados, es decir c) + d) , será normalmente mayor del 1% en peso de la preformulacion, por ejemplo 2-30% en peso, particularmente, 2-25% en peso, especialmente, de 5-20% en peso. Más preferentemente el componente d) está presente en el intervalo de 5-15%, especialmente de 6-12% en peso del total de la composición. El componente d) es preferentemente agua, propilenglicol o mezclas de estos. En un aspecto preferido, la preformulacion de la invención contiene etanol como componente c) con agua y/o propilenglicol como componente d) .
En una modalidad la preformulacion comprende al menos 1,5% (por ejemplo, al menos 4,5%) de agua como parte del componente d) (en peso del total de la composición) y el restante es propilenglicol. Se prefiere al menos 5% de agua y que el balance del componente d) sea PG. El componente d) puede comprender o constar de agua.
En una modalidad alternativa, el componente d) puede comprender o constar de propilenglicol.
Los solventes polares adecuados como el componente d) opcional normalmente tienen una constante dieléctrica de al menos 28 cuando se mide a 25°C, por ejemplo al menos 30 cuando se mide a 25°C. Los solventes polares sumamente adecuados incluyen agua, PG y NMP así como también mezclas binarias y ternarias de estos.
Preferentemente, los solventes polares adecuados como el componente opcional d) no se incluyen como parte del componente principal de solvente c) . Por ejemplo, el componente c) puede excluir agua, propilenglicol y/o mezclas de estos .
Preferentemente, el nivel total de componentes c) y d) no es mayor del 35% en peso, preferentemente no más del 30% en peso, preferentemente 10-30% en peso, más preferentemente 12-25% por peso de los componentes a) + b) + c) + d) .
La relación entre los componentes c) y d) también tiene ventajas potenciales en las composiciones de la invención. En particular, mediante la inclusión de algún solvente polar que sea miscible con el componente de monoalcohol (especialmente agua) , se puede eliminar sustancialmente la sensación suave que puede ser provocada en el sitio de inyección debida al contenido de alcohol. Por lo tanto, en una modalidad, la relación en peso de los componentes c) :d) puede estar en el intervalo de 30:70 a 70:30, más preferentemente de 40:60 a 60:40. En una modalidad, la cantidad de componente de alcohol c) en peso no es mayor que la cantidad de solvente polar d) . Las relaciones c) :d) en intervalos de 30:70 a 50:50, por lo tanto, son apropiadas en la modalidad. Son altamente apropiadas las cantidades aproximadamente iguales de los componentes c) y d) .
En una combinación preferida, el componente a) es GDO o tocoferol, el componente b) es DOPE o una mezcla de DOPE y PC, el componente c) es etanol, NMP o mezclas de estos, y el componente d) es agua, PG o mezclas de estos, en los intervalos de 35-65% en peso del componente a) , 35-65% en peso del componente b) , 2-20% en peso del componente c) y 5-15% en peso del componente d) .
Una combinación altamente preferida para la preformulación es GDO, DOPE, etanol y agua/propilenglicol o mezclas de estos. Como se indicó anteriormente, las cantidades apropiadas de cada componente adecuadas para la combinación son aquellas cantidades indicadas en la presente para los componentes individuales, en cualquier combinación.
Preferentemente, los componentes a) , b) y e) pueden comprender hasta un 80 a 95% en peso de la composición total y el componente d) comprende hasta un 10 a 20% en peso de la composición total.
Agente bioactivo Las preformulaciones de la presente invención contienen preferentemente uno o más agentes bioactivos (descritos equivalentemente en la presente como "agentes activos"). Los agentes activos pueden ser cualquier compuesto que tenga un efecto biológico o psicológico deseado, tales como un agente péptido, proteína, fármaco, antígeno, nutriente, cosmético, aroma, saborizante, diagnóstico, farmacéutico, vitamina o dietario que será formulado en un nivel suficiente para proporcionar una concentración in vivo en un nivel funcional (que incluye concentraciones locales para composiciones tópicas) . En algunas circunstancias, uno o más de los componentes a, b y/o c pueden también ser un agente activo, aunque se prefiere que el agente activo no sea uno de estos componentes. Los agentes activos más preferidos son agentes farmacéuticos que incluyen fármacos, vacunas y agentes de diagnóstico .
Los agentes fármacos que pueden ser administrados mediante la presente invención incluyen fármacos que actúan en células y receptores, nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos , músculos esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos lisos, circulación sanguínea, sistema hormonal y endocrino, sistema circulatorio, sitios sinápticos, sitios de unión de neuroefectores , sistema inmunológico, sistema reproductivo, sistema óseo, sistema de autacoides, sistema excretor y alimenticio, sistema histamínico y el sistema nervioso central .
Los ejemplos de fármacos que pueden ser administrados mediante la composición de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, agentes antibacterianos, agentes inmunomoduladores que incluyen inmunoestimulantes e inmunosupresores , fármacos contra el cáncer y/o antivirales como los análogos de nucleósidos, paclitaxel y derivados de estos, tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos y corticosteroides , fármacos cardiovasculares que incluyen agentes que disminuyen el colesterol y la presión sanguínea, analgésicos, antieméticos que incluyen histamina Hl, NK1 y antagonistas del receptor 5-HT3, corticosteroides y canabinoides , antipsicóticos y antidepresivos que incluyen inhibidores de recaptación de serotonina, prostaglandinas y derivados, vacunas y moduladores óseos. Los agentes de diagnóstico incluyen compuestos de etiquetado radionucleido y agentes de contraste que incluyen agentes que mejoran el contraste de IRM (Imagen por resonancia magnética) , de ultrasonido y rayos X. Los nutrientes incluyen vitaminas, coenzimas, complementos alimenticios, etc.
Los agentes activos particularmente adecuados incluyen los que normalmente tendrían un tiempo de permanencia breve en el cuerpo debido a la rápida descomposición o excreción y aquellos con baja biodisponibilidad oral. Estos incluyen agentes activos basados en ácido nucleicos, proteínas y péptidos, hormonas y otros agentes de origen natural en sus formas originales o modificadas. Al administrar los agentes en forma de una composición de depósito formada a partir de la preformulación de la presente invención, los agentes se suministran a un nivel sostenido durante un período de tiempo que puede extenderse a días, semanas o incluso varios meses, a pesar de tener rápida velocidad de eliminación. Esto ofrece ventajas evidentes en términos de estabilidad y cumplimiento por parte del paciente con relación a las múltiples dosificaciones cada día durante el mismo período. En una modalidad preferida, el agente activo tiene una semivida biológica (una vez dentro del torrente sanguíneo) menor a 1 día, preferentemente menor a 12 horas y más preferentemente menor a 6 horas. En algunos casos puede ser incluso de 1-3 horas o menor. También son agentes adecuados los que tienen baja biodisponibilidad oral con relación a la que se logra mediante inyección, ya que además, o en forma alternativa, el agente activo tiene una biodisponibilidad menor al 20% o preferentemente menor al 2%, especialmente menor al 0.2% y más preferentemente menor al 0.1% en las formulaciones orales.
Los agentes activos basados en proteínas y péptidos incluyen fármacos para consumo humano o animal seleccionados del grupo que consta de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y fragmentos de esta, angiotensina y péptidos relacionados, anticuerpos y fragmentos de estos, antígenos y fragmentos de estos, péptidos natriuréticos auriculares, péptidos bioadhesivos , bradaquininas y sus péptidos relacionados, péptidos de calcitonina que incluyen calcitonina y amilina y sus péptidos relacionados, péptidos intestinales vasoactivos (VIP, por sus siglas en inglés) que incluyen la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH, por sus siglas en inglés) , glucagón y secretina, péptidos opioides que incluyen péptidos proopiomelanocortina (POMC) , pentapéptidos encefaliñas, péptidos prodinorfina y péptidos relacionados, péptidos relacionados a polipéptidos pancreáticos similar al neuropéptido (NPY) , péptido YY (PYY) , polipéptido pancreático (PPY) , fragmentos de proteínas del receptor de superficie celular, péptidos quimotácticos , ciclosporinas , citocinas, dinorfinas y sus péptidos relacionados, endorfinas y fragmentos de P-lidotropina, encefalina y sus proteínas relacionadas, inhibidores enzimáticos, péptidos inmunoestimulantes y poliaminoácidos , fragmentos de fibronectina , y sus péptidos relacionados, péptidos gastrointestinales, péptidos liberadores de gonadotrofina (GnRH) , agonistas y antagonistas, péptidos 1 y 2 similares al glucagón, péptidos liberadores de la hormona del crecimiento (LHRH) y sus péptidos relacionados (que son equivalentes a los agonistas de GnRH como se describe a continuación) , agonistas y antagonistas del receptor de melanocortina, hormonas estimulantes de melanocitos y sus péptidos relacionados, péptidos relacionados con señales de localización nuclear, neurotensinas y sus péptidos relacionados, péptidos neurotransmisores , péptidos opioides, oxitocinas, vasopresinas y sus péptidos relacionados, hormona paratiroide y sus fragmentos, proteína-cinasas y sus péptidos relacionados, somatostatinas y sus péptidos relacionados, sustancia P y sus péptidos relacionados, factores de crecimiento transformante (TGF, por sus siglas en inglés) y sus péptidos relacionados, fragmentos de factor de necrosis tumoral, toxinas y toxoides y péptidos funcionales tales como péptidos contra el cáncer que incluyen angiostatinas , péptidos antihipertensivos, péptidos anticoagulantes, y péptidos antimicrobianos; seleccionados del grupo que consta de proteínas tales como inmunoglobulinas, angiotensinas , proteínas morfogénicas óseas, quimiocinas, factores estimulantes de colonias (CSF, por sus siglas en inglés), citocinas, factores del crecimiento, interferones (Tipo I y II, interleucinas , leptinas, factores inhibidores de leucemia, factores de células madre, factores de crecimiento transformante y factores de necrosis tumoral. Una clase interesante de agentes bioactivos adecuados para la invención son las hormonas de péptidos que incluyen los de: la familia de hormonas de glicoproteínas (las gonadotropinas (LH, FSH, hCG, por sus siglas en inglés) , la hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) ; familia de la proopiomelanocortina (POMC, por sus siglas en inglés) , la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés) ) ; las hormonas pituitarias posteriores que incluyen vasopresina y oxitocina, la familia de hormonas del crecimiento (GH, por sus siglas en inglés) ) , somatomamotropina coriónica humana (hCS, por sus siglas en inglés) , prolactina (PRL) , la familia de polipéptidos pancreáticos que incluye PP, PYY y NPY; hormona concentradora de melanina (MCH, por sus siglas en inglés) ; las orexinas; hormonas gastrointestinales y péptidos que incluyen GLP-1 y GIP; grelina y obestatina; hormonas y citocinas del tejido adiposo que incluyen leptina, adiponectina y resistina,- hormonas natriuréticas ; hormona paratiroide (PTH, por sus siglas en inglés) ; la familia de la calcitonina con calcitonina y amilina; las hormonas pancreáticas, que incluyen insulina, glucagón y somatostatina . Todos los péptidos sintéticos diseñados para tener espectros de afinidad al receptor similares a los péptidos antemencionados también son muy adecuados para la invención.
Otra ventaja considerable de las composiciones de depósito de la presente invención es que los agentes activos se liberan de forma gradual durante períodos prolongados sin necesidad de repetir la dosificación. Por lo tanto, las composiciones son sumamente adecuadas para situaciones donde el cumplimiento del paciente es difícil o no es confiable, o donde es muy importante tener una dosificación nivelada, como en el caso de los activos que alteran el estado de ánimo, activos con una ventana terapéutica estrecha y los que se administran a niños o a personas con un estilo de vida incompatible con una pauta posológica confiable, así como compuestos activos "de estilo de vida" donde la inconveniencia de repetir las dosis puede superar el beneficio del compuesto activo. Las clases particulares para las cuales este aspecto ofrece una ventaja particular incluyen anticonceptivos, hormonas que incluyen hormonas anticonceptivas y particularmente hormonas utilizadas en niños tales como la hormona del crecimiento, agentes no adictivos y fármacos usados en el tratamiento de poblaciones que no cumplen eficientemente tales como los pacientes que padecen esquizofrenia, Alzheimer o la enfermedad Parkinson, antidepresivos y anticonvulsivos .
Los péptidos catiónicos son particularmente adecuados para su uso cuando una parte de la preformulación comprende un anfifilo aniónico como un ácido graso o lípido aniónico, que incluye ácido fosfatidico, fosfatidilglicerol , fosfatidilserina . En esta modalidad, los péptidos preferidos incluyen octreotida, lanreotida, calcitonina, oxitocina, interferón beta e interferón gamma, interleucinas 4, 5, 7 y 8 y otros péptidos que tienen un punto isoeléctrico superior a pH 7, especialmente superior a pH 8.
En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de la invención es tal que se forma una fase cúbica micelar inversa (I2) o una fase mixta que incluye la fase I2 tras la exposición a fluidos acuosos y se incluye un agente activo polar en la composición. Los agentes activos polares particularmente adecuados incluyen péptidos y proteínas activas, oligonucleótidos y pequeños compuestos activos soluble en agua que incluyen aquellos listados anteriormente. De particular interés en este aspecto son los péptidos octreótidos y otros péptidos relacionados a la somatostatina, interferones alfa y beta, péptido 1 similar al glucagón y agonistas del receptor de péptidos 2 similar al glucagón, leuprorelina y otros agonistas GnRH, abarelix y otros antagonistas GnRH, zolendronato e ibandronato y otros bifosfonatos .
Dado que todos los agonistas del receptor µ-opioide elegidos para el tratamiento de dolores crónicos severos a moderados (morfina, hidromorfona, fentanilo, metadona, oxicodona y buprenofina) tienen el mismo mecanismo de acción, sus características fisicoquímicas y farmacocinéticas son más fundamentales para determinar la vía de administración y la formulación de productos adecuados para ser utilizados. Por ejemplo, la vida media de corta eliminación de opioides tales como morfina, hidromorfona y oxicodona requiere que estos agentes sean administrados con frecuencia para lograr analgesia en todo momento, lo que los hace excelentes candidatos para las formulaciones de liberación prolongada. El fentanilo y la buprenorfina atraviesan un metabolismo significativo de primer paso y carecen de biodisponibilidad suficiente luego de la administración oral. Junto con su alta potencia, el fentanilo y la buprenorfina son candidatos excelentes para la formulación de depósito de inyección prolongada de la invención. El sufentanilo, remifentanilo, oximorfona, dimorfona, dihidroetorfina, diacetilmorfina son otros potentes agonistas del receptor opioide adecuados para la invención.
La buprenorfina se utiliza también para el tratamiento de mantenimiento de la adicción a opiáceos así como también a la adición a la cocaína, la anfetamina y la metanfetamina en las que las formulaciones de buprenorfina sublingual simultánea sufren de baja biodisponibilidad, alta variabilidad y duración de efecto limitado que dan lugar a problemas con la respuesta a la dosificación impredecible y síntomas de abstinencia, particularmente en las mañanas. Estos problemas, abordados efectivamente mediante el uso de la formulación de depósito de inyección de la invención, son problemas de mal uso y dirección equivocada en el que la necesidad de grandes dosis sublinguales es explotada mediante inyecciones en la que el efecto es considerablemente más alto para la misma dosis, facilitando así el mal uso del fármaco. De manera similar, los antagonistas opioides se pueden utilizar para tratar la adición utilizando un sistema de depósito de inyección conveniente tal como se proporciona en la invención. Antagonistas opiáceos adecuados para utilizar con la invención son naloxona, nalmefene y naltrexona.
Los antipsicóticos incluyen risperidona, iloperidona, paliperidona, olanzapina, ziprasidona y aripiprazol son sumamente adecuados para la invención en vista del potencial para el mejor cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes así como para proporcionar niveles de plasma estables durante el tiempo. De manera similar, la invención es útil en el tratamiento de demencia, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson que afectan la cognición de forma adversa. Los ingredientes activos adecuados incluyen donepezil, rivastigmina, galantamina, emantina y pramipexol .
Una ventaja particular de la presente invención cuando se utiliza en combinación con agentes activos peptídicos/proteicos es que se suprime esa agregación del agente activo. En una modalidad preferida, por lo tanto, la presente invención proporciona un precursor de depósito y, particularmente, una composición de depósito como se describe en la presente que comprende al menos un agente activo peptídico o proteico donde no más del 5% del agente activo se encuentra en forma agregada. Preferentemente, no se agregó más del 3% y más preferentemente no más del 2% (especialmente menos del 2%) se encuentra en forma agregada. Esta estabilización de la proteína no agregada es muy ventajosa desde el punto de vista de una alta eficacia, pocos efectos secundarios y perfil de absorción predecible. Adicionalmente, cada vez se espera más que estos compuestos terapéuticos peptídicos/proteicos tengan bajos niveles de agregación proteica para asegurar la aprobación regulatoria.
Los agonistas de hormona liberadora de gonadotropina (agonistas GnRH) son péptidos sintéticos que siguen el modelo de la neurohormona hipotalámica GnRH que interactúa con el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina para obtener su respuesta biológica, la liberación de la hormona folículoestimulante de hormonas pituitarias (FSH) y la hormona luteinizante (LH) . Los agonistas GnRH son útiles en el tratamiento de cánceres que son sensibles a las hormonas y en el estado hipogonadal disminuye las posibilidades de recurrencia. Por lo tanto, son comúnmente empleados en el tratamiento médico del cáncer de próstata y se han utilizado en pacientes con cáncer de mama. Otras áreas de indicación incluyen el tratamiento para retrasar la pubertad en individuos con pubertad precoz, el tratamiento de trastornos femeninos que dependen de producciones de estrógenos. Además, las mujeres con menorragia, endometriosis , adenomiosis o miomas uterinos pueden recibir agonistas GnRH para suprimir la actividad de los ovarios e inducir un estado hipoestrogénico .
Los agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-RA) tales como leuprolida (o leuprorelina) , goserelina, histrelina, troptorelina, buserelina, deslorelina, nafarelina y péptidos relacionados se utilizan o indican en el tratamiento de una variedad de afecciones que normalmente se administran durante un perxodo prolongado. Los GnRH-RA forman un grupo preferido de agentes activos para su uso en la presente invención.
El propio GnRH es un decapéptido modificado postraduccionalmente de estructura pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (GnRH-I) . Dos variantes naturales son también conocidas, GNRH- II que tiene las sustituciones 5-His, 7-Trp, 8-Tyr y GnRH III que tiene 7-Trp. 8-Leu. Se conocen varios análogos de péptidos con propiedades agonistas, la mayoría de los cuales reemplaza 10-Gly-NH2 con N-Et-NH2. La fertirelina tiene solamente la sustitución 10-Gly para N-Et-NH2 con análogos que tienen sustituciones adicionales para GnRH-I incluye leuprorelina (leuprolida) , (6-D-Leu) , buserelina (6-Se {Bv ) ) , histrelina (6-d-His(Imbzl)), deslorelina (6-d-Trp) . Otro agonista común nonapéptido es goserelina que se sustituye con G-SerCBu1) y reemplaza 10-Gly-NH2 con AzaGly-NH2 narafelina (6-d-Nal) y triptorelina (6-d-Trp) , ambas retienen el grupo 10-Gly-NH2. Las estructuras de los dos agonistas GnRH más comunes (leuprolida y goserelina) se muestran más adelante como sales de acetato.
Leuprolida: pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg- Pro- N-Et-NH2 (acetato) .
Goserelina: pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Bu1) -Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 (acetato) .
También se muestra una pequeña cantidad de antagonistas GnRH, otra vez basados en la estructura GnRH-I. Estos incluyen abarelix (D-Ala-D-Phe-D-Ala-Ser-Tyr-D-Asp-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala) . antarelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Phe-D-Hcit-Leu-Lys ^Pr) -Pro-D-Ala) ; cetrorelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala) , ganirelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-hArg-Leu-HArg-Pro-D-Ala) , itrelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-NicLys-D- NicLys -Leu-Lys (1Pr) -Pro-D-Ala) y Nal-Glu (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-D-Glu-D- Glu-Leu-Arg-Pro-D-Ala) .
La administración de dosis únicas de un agonista GnRH, tal como leuprolida estimula la liberación pituitaria de gonadotropinas (es decir, LH y FSH) , que da lugar aumentos en las concentraciones de LH y FSH en suero, y estimulación ovárica y testicular esteroidogénesis . Se observan aumentos transitorios de testosterona y dihidrotestosterona en suero (DHT) en hombres y concentraciones de estradiol y estrógeno en suero en mujeres premenopáusicas durante el tratamiento inicial con dosis diarias únicas del fármaco.
Aunque el efecto de un agonista GnRH potente durante un período corto y/o una terapia intermitente es la estimulación de la esteroidogénesis , el efecto principal del fármaco en animales y en seres humanos durante la administración en un período extenso es la inhibición de la secreción y supresión de gonadotropina de la esteroidogénesis ovárica y testicular. El o los mecanismos exactos de acción no se han dilucidado completamente pero la terapia continúa con un agonista de GnRH que produce aparentemente una disminución en la cantidad de receptores LH testiculares y/o de GnRH pituitario, que da como resultado la desensibilización testicular y/o pituitaria, respectivamente. El fármaco no parece afectar la afinidad receptora de las gonadotropinas . El mecanismo de acción de la leuprolida también puede involucrar la inhibición y/o inducción de enzimas que controlan la esteroidogénesis. Otros mecanismos de acción pueden incluir la secreción de una molécula de LH con actividad biológica alterada o deficiencia de patrones pulsátiles normales de LH y la secreción de FSH.
Una cantidad de indicaciones médicas graves se relacionan o se ven afectadas por la concentración de hormonas esteroides gonadales. Estas incluyen determinadas enfermedades neoplásicas que incluyen, cánceres, especialmente de mama y próstata e hipertrofia prostética benigna; pubertad prematura o retrasada en adolescentes; hirsutísimo; enfermedad de Alzheimer; y determinadas afecciones relacionadas al sistema reproductivo, tales como hipogonadismo, anovulación, amenorrea, oligospermia, endometriosis , leiomiomata (miomas uterinos), síndrome premenstrual y enfermedad poliquística de ovarios. También es importante el control de este sistema en métodos de fertilización in vitro.
Pese a que es de esperarse que el tratamiento con un agonista de GnRH exacerbe las condiciones afectadas mediante una concentración de hormona esteroide gonadal, el efecto de regulación por disminución tratado anteriormente da como resultado la disminución de estas hormonas a nivel de castración si se continúa con el tratamiento durante aproximadamente 2 semanas o más. Como resultado, los tumores receptivos de hormonas tales como determinados cánceres de mama y próstata, así como también la pubertad precoz y muchas otras condiciones mencionadas anteriormente pueden mejorarse o paliarse mediante la terapia con agonistas de GnRH a largo plazo.
Las preformulaciones de la presente invención contienen uno o más análogos de GnRH u otros activos (véase más arriba) (los que deben considerarse "agentes activos" mediante cualquier referencia en la presente) . Dado que la GnRH es una hormona peptídica, los análogos de GnRH típicos serán péptidos, especialmente de 12 o menos aminoácidos. Preferentemente, los péptidos estarán estructuralmente relacionados a la GnRH I, II y/o III y/o a uno o más análogos conocidos, que incluyen aquellos que se listan en la presente. Los péptidos pueden contener aminoácidos seleccionados de los 20 aminoácidos-a indicados en el código genético o, más preferentemente, pueden contener sus isómeros y otros aminoácidos naturales y no naturales (generalmente aminoácidos o¡, ß o ?) y sus análogos o derivados. Los aminoácidos preferidos incluyen aquellos que se listan anteriormente como constituyentes de los análogos de GnRH conocidos.
Los derivados de aminoácidos son especialmente útiles en los extremos de los péptidos, donde el grupo amino o carboxilato terminal puede ser sustituido o sustituir cualquier otro grupo funcional tal como hidroxi, alcoxi, carboxi, éster, amida, tío, amido, alquilamino, di- o trialquilamino, alquilo (lo que significa en la presente a lo largo de alquilo C^-C^, preferentemente alquilo Ci-C6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-, sec- o t-butilo, etc.) , arilo (por ejemplo, fenilo, bencilo, naftilo, etc.) u otros grupos funcionales, preferentemente con al menos un heteroátomo y preferentemente que no tenga más de 10 átomos en total, más preferentemente, no más de 6.
Los análogos de GnRH particularmente preferidos están limitados a péptidos de 6 a 12 aminoácidos alfa, de los que ejemplos particulares incluyen aquellos indicados anteriormente y particularmente leuprolida y goserelina de las secuencias indicadas más arriba.
El término "análogos de GnRH", como se usa en la presente señala cualquier agonista o antagonista de GnRH, preferentemente péptidos, derivados péptidos o análogos péptidos. Los más preferidos son los agonistas de GnRH derivados de péptidos, tales como aquellos señalados anteriormente y especialmente leuprolida y goserelina.
Generalmente, el análogo de GnRH se formulará como un 0.02 a 12% en peso de la formulación total. Los valores típicos se encontrarán entre un 0.1 y 10%, preferentemente entre 0.2 y 8% y más preferentemente 0.5 y 6%. Es más preferido el contenido de un análogo de GnRH de aproximadamente 1 a 5%.
Las dosis de análogo de GnRH adecuado para que se incluyan en la formulación, y por tanto en el volumen de formulación utilizada, dependerán de la velocidad de liberación (controlada, por ejemplo, por el tipo de solvente y la cantidad utilizada) y la duración de la administración así como también el nivel terapéutico, la actividad del agente específico y la tasa de depuración del activo particular elegido. Normalmente, una cantidad de 0.1 a 500 mg por dosis sería adecuada para proporcionar un nivel terapéutico durante 7 y 180 días. Esto sería preferentemente de 1 a 200 mg. En el caso de la leuprolida o goserelina, el nivel sería normalmente de aproximadamente 1 a 120 mg (por ejemplo, durante una duración de 30 a 180 días) . Preferentemente, la cantidad de leuprolida rondará los 0,02 a lmg por día entre inyecciones, para depósitos diseñados para la administración durante 30 días a 1 año, preferentemente de 3 a 6 meses. Evidentemente, la estabilidad del activo y la linealidad de la tasa de liberación significarán que la carga y la duración no estarán en una relación lineal. Un depósito administrado cada 30 días puede tener, por ejemplo, de 2 a 30 mg o un depósito de 90 días puede tener de 6 a 90 mg de activo al igual que uno de los análogos de GnRH señalado en la presente .
Cuando el agente activo comprende un antagonista 5HT3 o un antagonista 5HT3 de segunda generación, esto se selecciona preferentemente de odansetrón, tropisetrón, granisetrón, dolasetrón, palonosetrón, alosetrón, cilansetrón y/o ramosetrón o mezclas de estos. Las dosis de antagonista de 5HT3 adecuadas para que se incluyan en la formulación, y por tanto en el volumen de formulación utilizada, dependerán de la tasa de liberación (controlada, por ejemplo, por el tipo de solvente y la cantidad utilizada) y la duración de la administración, así como también el nivel terapéutico, la actividad del agente específico y la velocidad de depuración de cada compuesto activo particular elegido. Normalmente, una cantidad de 1 a 500 mg por dosis sería adecuada para proporcionar un nivel terapéutico durante 5 y 90 días. Esto sería preferentemente de 1 a 300 mg. En el caso del granisetrón, el nivel normalmente sería de aproximadamente 10 a 180 mg (por ejemplo, durante una duración de 3 a 60 días) . Preferentemente, la cantidad de granisetrón rondará los 0,2 a 3 mg por día entre inyecciones, para depósitos diseñados para la administración durante 30 días a 1 año, preferentemente de 3 a 6 meses. Evidentemente, la estabilidad del activo y la linealidad de la tasa de liberación significarán que la carga y la duración no estarán en una relación lineal. Un depósito administrado cada 30 días puede tener, por ejemplo, de 2 a 30 mg o un depósito de 90 días puede tener de 6 a 90 mg de activos.
Las somatostatinas (factores liberadores de la hormona de crecimiento, SST) son hormonas peptídicas naturales con una gran distribución en animales, que actúan como neurotransmisores en el sistema nervioso central y tienen diversos efectos reguladores paracrinos/autocrinos sobre diversos tejidos. Se conocen dos productos biológicamente activos en especies más elevadas, SST-14 y SST-28, un congénere de la SST-14 que se extiende en el extremo N.
SST-14 es una hormona peptídica cíclica de 14 residuos que tiene la secuencia Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys, donde los dos residuos de cisteína están conectados mediante un puente de disulfuro para generar un giro de tipo ß II en la secuencia de unión clave Phe-Trp-Lys-Thr . La semivida biológica de la SST-14 natural es muy breve (1-3 minutos) y, por lo tanto, en sí no es un compuesto terapéutico viable en las formulaciones actuales. Sin embargo, se encuentra disponible una cantidad cada vez mayor de agonistas del receptor de somatostatina con más actividad y/o tiempos de eliminación in vivo más prolongados .
Los agonistas del receptor de somatostatina (SRA) , como SST-14, SST-28, octreotidas, lanreotidas, vapreotidas, pasireotidas (SOM 230) y péptidos relacionados se utilizan o indican en el tratamiento de una variedad de afecciones en las que normalmente se administran durante un período prolongado. Los SRA forman un grupo preferido de agentes activos para su uso en la presente invención.
La octreotida, por ejemplo, es un octapéptido sintético con secuencia D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (2-7 puente de disulfuros) y se administra normalmente coma una sal de acetato. Este derivado de SST- 14 mantiene el cambio Phe- (D) Trp-Lys-Thr- ß clave necesario para la actividad de tipo SST in vivo, pero, contrario a la hormona natural, tiene una semivida terminal de alrededor de 1,7 horas. La octreotida se utiliza en el tratamiento de afecciones que incluyen tumores carcinoides y acromegalia y se administra típicamente durante un período sostenido de varias semanas o, más comúnmente, varios meses o años. Los agonistas del receptor de somatostatina son de particular interés para el tratamiento de diversos tipos de cánceres, ya que se observa que una amplia variedad de tumores expresan receptores de somatostatina (SSTR) . Se conocen cinco tipos de SSTR (SSTR1-SSTR5) que muestran una afinidad igualmente elevada a la SST-14. Los agonistas del receptor de somatostatina más investigados, lo que incluye la octreotida, muestran una alta selectividad para el SSTR2 y SSTR5. Por lo tanto, la octreotida es de particular interés para el tratamiento de tumores que expresan este tipo de receptores .
La formulación "simple" más común de octreotida es " Sandostatin" (RTM) de Novartis. Esta es una solución acuosa para inyección subcutánea (s.c.) y una dosis de 100 \ig alcanza una concentración pico de 5,2 ng/ml a las 0,4 horas después de la inyección. La duración de la acción puede ser de hasta 12 horas, pero la dosificación s.c. generalmente se realiza cada 8 horas. Evidentemente, la inyección 3 veces al día durante períodos de meses o años no es una pauta posológica ideal .
La pasireótida es un análogo de somatostatina dirigido a receptores múltiples con alta afinidad a los subtipos del receptor de somatostatina sstr 1, 2, 3 y sstr5 que se ha desarrollado para el tratamiento de enfermedades neuroendocrinas . Actualmente se han desarrollado dos formulaciones de pasireótida: una formulación de liberación inmediata para inyección subcutánea (se) y una formulación de liberación con actuación prolongada (LAR) . La estructura de la pasireótida es como se muestra a continuación: Novartis Pharma desarrolló inicialmente pasireótida como tratamiento para el síndrome/enfermedad de Cushing y la acromegalia, pero potencialmente se podría utilizar en el tratamiento de diversas afecciones para las cuales se indican análogos de somatostatina como la octreotida, incluyendo tumores carcinoides.
Luego de una única dosis subcutánea de pasireotida, los niveles de plasma humano normalmente se elevan con rapidez, aproximadamente de 15 minutos a 1 hora luego de la dosificación, con una semivida inicial de 2 a 3 horas luego del pico. Si bien la semivida de eliminación es mayor para las fases posteriores de la disminución, queda claro que la Cmáx/Cave para esta administración será más bien elevada.
La LAR de pasireotida es una formulación de actuación prolongada de pasireotida que trata algunos de los problemas anteriores. No obstante, este es un sistema basado en micropartículas de polímeros con las limitaciones inherentes del sistema, según se conocen en la técnica y se describen en la presente anteriormente .
Los tumores carcinoides son tumores intestinales que surgen de células especializadas con funciones paracrinas (células APUD) . El tumor principal se encuentra comúnmente en el apéndice, donde es clínicamente benigno. Los tumores carcinoides intestinales metastásicos secundarios secretan cantidades excesivas de sustancias vasoactivas, incluyendo hormonas de polipéptidos, serotonina, bradiquinina, histamina, prostaglandinas y hormonas polipeptídicas . El resultado clínico es el síndrome carcinoide (un síndrome de eritema cutáneo episódico, cianosis, calambres abdominales y diarrea en un paciente con cardiopatía valvular y, menos comúnmente, asma y artropatía) . Estos tumores pueden crecer en cualquier parte del tracto gastrointestinal (y en los pulmones), con aproximadamente un 90% en el apéndice. El resto tiene lugar en el íleo, estómago, colon o recto. Actualmente, el tratamiento del síndrome carcinoide comienza con inyección en bolo i.v. seguida por infusión i.v. Cuando se logra un efecto suficiente en los síntomas, se comienza el tratamiento con una formulación de depósito de octreotida formulada en microesferas de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) . No obstante, durante las primeras dos semanas o más después de la inyección del depósito, se recomiendan inyecciones diarias s.c. con octreotida para compensar la liberación lenta de las esferas de PLGA.
Varias preformulaciones de la presente invención contienen sal de uno o más agonistas del receptor de somatostatina (son ejemplos preferidos de activos péptidos que a su vez se lo considera mediante cualquier referencia en la presente como "agentes activos"). Dado que la SST-14 es una hormona peptídica, los agonistas típicos del receptor de somatostatina serán péptidos, especialmente de 14 o menos aminoácidos. Preferentemente, los péptidos estarán estructuralmente limitados por ser cíclicos y/o tener al menos una reticulación intramolecular. Amidas, ásteres o particularmente las reticulaciones de disulfuro son muy adecuadas. Los péptidos limitados preferidos presentan un giro de tipo 2. Tal giro se presenta en la región clave de la somatostatina. Los péptidos pueden contener solamente aminoácidos seleccionados de los 20 aminoácidos- indicados en el código genético o, más preferentemente, pueden contener sus isómeros y otros aminoácidos naturales y no naturales (generalmente aminoácidos a, ß o ?) y sus análogos o derivados. El término "agonista del receptor de somatostatina" tal como se usa en la presente también puede comprender opcionalmente SST-14 y/o SST-28, ya que estos son activos peptídicos cuando se formulan como sales en las formulaciones de liberación lenta con rendimiento muy elevando que se describen en la presente.
Los derivados de aminoácidos y aminoácidos que no se utilizan normalmente para la síntesis de proteínas son especialmente útiles en los extremos de los péptidos, donde el grupo amino o carboxilato terminal puede ser sustuido o sustituir cualquier otro grupo funcional tal como hidroxi , alcoxi, éster, amida, tio, amino, alquilamino, di- o trialquilamino, alquilo (lo que significa, en la presente, a lo largo de alquilo Ca-Cie, preferentemente alquilo Cx-Cs, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-, sec- o t-butilo, etc.), arilo (por ejemplo, fenilo, bencilo, naftilo, etc.) u otros grupos funcionales, preferentemente con al menos un heteroátomo y preferentemente que no tenga más de 10 átomos en total, más preferentemente, no más de 6.
Los agonistas del receptor de somatostatina preferidos son péptidos limitados de 6 a 10 aminoácidos- , de los cuales algunos ejemplos particulares son octreotida, lanreotida (de secuencia NH2- (D) Naph-Cys-Tyr- (D) ) Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2 y su derivado cíclico de secuencia NH2- (D) Naph-Cys-Tyr- (D) Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2, ambos tienen un reticulado disulfuro intramolecular Cys-Cys) , SOM 230 (véase estructura anterior) y vapreotida. Los que más se prefieren son octreotida y pasireotida.
El agonista del receptor de somatostatina se formulará, por lo general, como un 0.1 a 10% en peso de la formulación total. Los valores típicos se encontrarán entre un 0.5 y 9%, preferentemente entre 1 y 8% y más preferentemente 1 y 7%. Se prefiere más un contenido de agonista del receptor de somatostatina de 2-5%.
Las dosis de agonistas del receptor de somatostatina que se incluyan en la formulación, y por tanto en el volumen de formulación utilizado, dependerán de la velocidad de administración (controlada, por ejemplo, por el tipo de solvente y la cantidad utilizada) y la duración de la administración, así como también el nivel terapéutico, la actividad y la velocidad de depuración de cada compuesto activo en particular elegido. Normalmente, una cantidad de 1 a 500 mg por dosis sería adecuada para proporcionar un nivel terapéutico durante 7 y 90 días. Esto sería preferentemente de 5 a 300 mg. En el caso de la octreótida, el nivel sería normalmente de aproximadamente 10 a 180 mg (por ejemplo, durante una duración de 30 a 90 días) . Preferentemente, la cantidad de octreótida sería deaproximadamente 0.2 a 3 mg por día entre inyecciones. Por lo tanto, un depósito administrado cada 30 días tendría de 6 a 90 mg o un depósito de 90 días tendría de 18 a 270 mg de octreótida.
Para pasireotida, la dosis sería normalmente una cantidad de aproximadamente 0.05 a 40 mg por semana de duración del depósito, preferentemente 0.1 a 20 mg por semana de duración (por ejemplo, 1 a 5 mg por semana) durante una duración de 1 a 24 semanas, preferentemente 2 a 16 (por ejemplo, 3, 4, 8, 10 o 12) semanas. En una modalidad alternativa, la preformulación puede formularse para dosificación semanal (por ejemplo, cada 7+1 días) . Una dosis total de 0.05 a 250 mg de pasireotida por dosis sería adecuada para proporcionar un nivel terapéutico de 7 a 168 días. Esto sería preferentemente de 0.1 a 200 mg, por ejemplo, de 0.2 a 150 mg., de 0.1 a 100 mg, de 20 a 160 mg, etc. Evidentemente, la estabilidad del compuesto activo y los efectos en la velocidad de administración significarán que la relación de carga respecto a la duración puede no ser lineal. Un depósito administrado cada 30 días puede tener, por ejemplo, de 0.2 a 20 mg de pasireotida, o un depósito para 90 días puede tener de 30 a 60 mg de pasireotida.
Cuando la sal de un agente activo peptídico, tal como un SRA, se utiliza en las formulaciones de la presente invención, esto constituirá una sal tolerable desde el punto de vista biológico. Las sales adecuadas incluyen sales de acetato, pamoato, cloruro o bromuro. La sal de cloruro es la que más se prefiere.
La cantidad de agente bioactivo que puede formularse con las preformulaciones de la presente invención dependerá de la dosis funcional y del período durante el cual se proporcione la composición del depósito formado tras la administración de manera sostenida. Normalmente, la dosis formulada para un agente particular será aproximadamente equivalente a la dosis diaria normal multiplicada por la cantidad de días que se administrará la formulación. Evidentemente, esta cantidad deberá ajustarse para tomar en cuenta todo efecto adverso de una dosis grande al comienzo del tratamiento y por tanto esta será, en general, la dosis máxima utilizada. La cantidad exacta adecuada para todo caso se determinará fácilmente mediante experimentación adecuada.
Preferentemente, la preformulación de la invención comprenderá 0.1-10% en peso del agente activo por peso de los componentes a) + b) + c) (y d cuando se encuentre presente) .
Preferentemente el agente activo, cuando se encuentre presente, se seleccionará de: interferones ; agonistas de GnRH, buserelina, deslorelina, goserelina, leuprorelina/leuprolida, naferelina y triptorelina; antagonistas de GnRH, por ejemplo, cetrorelix, ganirelix, abarelix, degarelix; péptido similar al glucagón 1 (GLP-I) y análogos de este, por ejemplo, GLP-1(7-37), GLP-l(7-36) amida, liraglutida, exenatida y lixisenatida (AVE0010) ; agonistas del péptido similar al glucagón 2 (GLP-2) y análogos de este, por ejemplo, GLP-2 y elsiglutida (ZP1846) ; inhibidores de DPPIV; somatostatinas SST-14 y SST-28 y agonistas del receptor de somatostatina (SSTR) , por ejemplo, octreotida, lanreotida, vapreotida, pasireotida .
Otros péptidos adecuados para la invención incluyen: angiopeptina, angiotensina I, II, III, antileuquinato, péptido antiinflamatorio 2, aprotinina, bradiquinina, bombesina, calcitonina, calcitriol, colecistoquinina (CCK) , factor estimulador de colonias, factor liberador de corticotro ina, péptido C, DDAVP, tetrapéptido derivado de dermorfina (TAPS) , dinorfina, endorfinas, endostatina, endotelina, endotelina-1, encefaliñas, factor de crecimiento epidérmico, eritropoietina, factor de crecimiento fibroblástico, hormona folículoestimulante , folistatina, folitropina, galanina, péptido similar a la galanina, galectina-1, gastrina, péptido de liberación de la gastrina, G-CSF, grelina, factor neurotrópico derivado de células gliales, G -CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos, hormona de crecimiento, factor de liberación de la hormona de crecimiento, factor de crecimiento de hepatocitos, insulina, factores de crecimiento similares a la insulina I y I, interferones , interleucinas , leptina, factor inhibidor de leucemia, melanocortina 1, 2, 3, 4, hormona estimulante de melanocitos, metastina, proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) , morficeptina, NEP1-40, neuropéptido Y, neuropéptido W, orexina-A & orexina-B, oxitocina p2l-Cipl AF-1, proteína de fusión TAT, hormona paratiroidea, factor de crecimiento derivado del pigmento del epitelio (PEDF) , péptidos, péptidos, región del asa de la prorrenina, péptido YY (3-36), factor de activación de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, decapéptido prorrenina, protegrina-1, PR39, prolactina, relaxina, secretina, sustancia P, factor de necrosis tumoral , urocortina, factor de crecimiento endotelial vascular, polipéptido intestinal vasoactivo, vasopresina.
Más preferentemente, el agente activo es al menos uno seleccionado de buprenorfina, octreotida, pasireotida, leuprolida y goserelina. Por ejemplo, al menos uno seleccionado de buprenorfina, leuprolida y goserelina.
En una modalidad aplicable a todos los aspectos de la invención, el agente activo excluye a los agonistas del receptor de somatostatina . En otras palabras, el agente activo no comprende ningún agonista del receptor de somatostatina .
En una modalidad adicional, el agente activo, cuando está presente, puede incluir determinados agonistas del receptor somatostatina específicos, a saber, pasireotida, octreotida y/o sales o mezclas de estos. En esta modalidad, el agente activo puede comprender agonistas del receptor de somatostatina con la excepción de pasireotida, octreotida y/o sales o mezclas de estos.
En una modalidad aplicable a todos los aspectos de la invención, la siguiente preformulación, junto con los dispositivos y kits que contienen a la preformulación, procesa la formación y/o administración, y el uso de la preformulación puede excluirse: una preformulación que comprende una mezcla cristalina no líquida de baja viscosidad de: a. 25-55% en peso de al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol ; b. 25-55% en peso de al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que tienen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; c. 5-25% en peso de al menos un solvente orgánico biocompatible, de viscosidad baja, que contiene oxígeno; donde 0.1-10% en peso de al menos un agente activo peptídico comprende al menos la disolución o dispersión de un agonista del receptor de somatostatina en la mezcla de baja viscosidad; y donde la preformulacion forma, o tiene la capacidad de formar, al menos una estructura de fase no laminar cristalina líquida al contacto con un fluidoacuoso .
La naturaleza de los componentes de las preformulaciones de la presente invención consiste en que estos son de origen natural normalmente y son altamente biocompatibles . Por tanto, causan poca o ninguna irritación en absoluto al contacto con una superficie del cuerpo y pueden servir para formar una capa demulcente y/o de barrera en tal superficie. En tales circunstancias, puede proporcionarse un efecto adicional mediante un agente bioactivo "activo", tal como cualquiera de los descritos en la presente. Sin embargo, puede existir una propiedad beneficiosa que resulte de los efectos físicos y/o biológicos de la preformulacion y/o la composición de duración prolongada que se forma tras la administración.
Por tanto, en una modalidad, el agente bioactivo opcional puede estar ausente en cualquiera de las formulaciones descritas en la presente, cuando el contexto lo permita .
Administración Tal como se mencionó anteriormente, la preformulación de la invención puede administrarse y los métodos de la invención pueden aplicarse utilizando una vía adecuada para la afección a ser tratada y para el agente bioactivo utilizado. El término "parenteral " , tal como se utiliza en la presente, tiene su significado establecido, ya que significa "a través de la piel" en lugar de todas las vías "no orales". Por tanto, parenteral indica, en principio, la administración mediante inyección, infusión y técnicas similares (tal como inyección sin agujas) . El término "no parenteral", por lo tanto, abarca las vías de aplicación que no sean a través de la piel. Se formará, por lo tanto, un depósito parenteral mediante la administración parenteral (por ejemplo, inyección, tal como subcutánea o intramuscular) al tiempo que se puede formar una composición de depósito no parenteral (por ejemplo, por vía oral, tópica) en la superficie de la piel, las membranas mucosas y/o las uñas, en las superficies oftalmológicas, nasales, orales o internas o las cavidades tales como las cavidades nasal, rectal, vaginal o bucal, la bolsa periodontal o cavidades formadas luego de la extracción de una estructura implantada o natural o antes de la inserción de un implante (por ejemplo, una prótesis, un stent, implante cosmético, dental, emplaste dental u otro implante) .
En una modalidad, las preformulaciones de la presente invención se administrarán, por lo general, en forma parenteral . Esta administración generalmente no será mediante un método intravascular sino que, preferentemente, será subcutáneo, intramuscular o intracavitario . Normalmente, la administración será mediante una inyección, cuyo término se utiliza en la presente para indicar todo método en que la formulación pasa a través de la piel, tal como mediante una aguja, catéter o inyector sin agujas.
En los precursores de depósitos parenterales (especialmente, los subcutáneos (s.c.)), los agentes activos preferidos son aquellos que son adecuados para la administración sistémica, lo que incluye agentes antibacterianos (inclusive amicacina, monociclina y doxiciclina) , analgésicos locales y sistémicos (inclusive tramadol, fentanilo, morfina, hidromorfona, buprenorfina, metadona, oxicodona, codeína, asperina, acetaminofeno) , inmunosupresores (tales como talidomida, lenalidomida, sirolimús, deforolimús, everolimús, temsirolimús , umirolimús, zotarolimús) , AINE (tales como ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, diclofenac, indometansina, sulindac, tolmetina, ácidos salisílicos tales como salisilamida, diflunisal) .
Inhibidores de Cox 1 o Cox2 (tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib) , agentes de oncología y endocrinología (lo que incluye octreotida, lanreotida, buserelina, luprorelina, goserelina, triptorelina, avorelina, desloreina, abarelix, degarelix, fulvestrant, interferón alfa, interferón beta, darbepoetina alfa, epoetina alfa, beta, delta, citarabina, docetaxel, y paclitaxel) , antieméticos (tal como granisetrón, odansetrón, palonosetrón, aprepitant, fosaprepitant , netupitant, dexametasona, en particular 5HT3 antagonistas o segunda generación de antagonistas de 5HT3, preferentemente seleccionados de odansetrón, tropisetrón, granisetrón, dolasetrón, palonosetrón, alosetrón, cilansetrón y/o ramosetrón o mezclas de estos) , antipsicóticos (tal como bromperidol, risperidona, olanzapina, iloperidona, paliperadona, pipotiazina y zuclopentixol) , antivirales, anticonvulsionantes (por ejemplo, tiagabina, topiramato o gabapentina) o nicotina, hormonas (tales como testosterona, cipionato de testosterona y undecanoato de testosterona, medroxiprogesterona, estradiol) hormonas de crecimiento (como la hormona de crecimiento humana) y factores de crecimiento (tales como factor de estimulación de colonias de macrófagos de granulocitos) , agentes antidiabéticos (tales como GLP 1 (7-36) amida, GLP-l(7-37), liraglutida, exenatida, lixisenatida y glucagón) , inhibidores del receptor de acetilcolinesterasa (tales como neostigmina, fisostigmina y rivastigmina) , y pramipexol .
En una modalidad alternativa, las formulaciones de la presente invención pueden formar depósitos no parenterales donde el agente activo se libera lentamente en una superficie del cuerpo. Es especialmente importante en esta modalidad que las preformulaciones de la invención y/o las composiciones de depósito cristalinas líquidas formadas a partir de estas sean preferentemente bioadhesivas . Esto quiere decir que las composiciones deben recubrir la superficie a la que se aplican y/o sobre las cuales se forman como tal y deben permanecer homogéneas cuando esta superficie se encuentre sujeta a una corriente de aire o líquido y/o frotado. Se prefiere particularmente que las composiciones de depósito cristalinas líquidas formadas sean estables al enjuagarse con agua. Por ejemplo, puede aplicarse un pequeño volumen de precursor de depósito a una superficie del cuerpo y puede exponerse a una corriente quinientas veces su propio volumen de agua durante 5 minutos. Luego de este tratamiento, la composición puede considerarse bioadhesiva si se ha perdido menos del 50% del agente bioactivo. Preferentemente, este nivel de pérdida se igualará cuando el agua que equivalga a 1000 veces, y más preferentemente 10 000 veces, el volumen de la composición corra por minuto durante cinco minutos o, preferentemente, 10 minutos.
Si bien las composiciones de depósito no parenterales de la presente invención pueden absorber algo del agua necesaria, o toda ella, para formar una estructura de fase cristalina líquida a partir de superficies biológicas con las que se ponen en contacto, también puede absorberse agua adicional del aire circundante. En particular, cuando se forma una capa fina de un área de superficie elevada, la afinidad entonces de la composición del agua puede ser suficiente para que forme una estructura de fase cristalina líquida al contacto con el agua en el aire. Por lo tanto, el "fluido acuoso" al que se hace referencia en la presente contiene en esta modalidad, al menos en parte, aire que contiene algo de humedad.
Las composiciones de depósito no parenterales se generarán normalmente mediante la aplicación de la preformulacion en forma tópica a una superficie del cuerpo o a una cavidad del cuerpo generada de forma natural o artificial y/o a la superficie de un implante. Esta aplicación puede darse mediante aplicación directa del líquido tal como rociado, inmersión, enjuague, aplicación de una almohadilla o rodillo esférico, inyección intracavitaria (por ejemplo, a una cavidad abierta, con o sin el uso de una aguja) , pintura, goteo (especialmente en los ojos) y métodos similares. Un método altamente eficaz es el rociado en aerosol o por bomba y evidentemente esto requiere que la viscosidad de la preformulacion sea lo más baja posible y por tanto altamente adecuado para las composiciones de la invención. Los depósitos no parenterales, sin embargo, pueden utilizarse para administrar agentes sistémicos, por ejemplo, en forma transmucosa o transdérmica .
Los depósitos no parenterales pueden utilizarse también para la aplicación a superficies, particularmente de implantes y materiales que estarán en contacto con el cuerpo o una parte del cuerpo o un fluido. Los dispositivos tales como implantes, catéteres, etc., pueden tratarse por tanto por ejemplo mediante inmersión o rociado con las preformulaciones de la invención, lo que puede formar una capa sólida para reducir la introducción de una infección. Los compuestos activos antinfecciosos son particularmente adecuados en este aspecto.
Las afecciones particularmente adecuadas para tratamientos de causas o síntomas mediante composiciones de depósitos bioadhesivos de uso tópico de la presente invención incluyen afecciones de la piel (tal como dolor causado por agrietamiento, rascarse y afecciones de la piel que incluyen eczema y herpes) , afecciones oculares, dolor genital (que incluye aquellos debidos a infección genital, tal como herpes genital) , infecciones y afecciones de las uñas de manos y/o pies (tal como infecciones bacterianas o micóticas de las uñas, tal como onicomicosis o paroniquia) . También pueden utilizarse formulaciones bioadhesivas para administrar agentes activos sistémicos (por ejemplo, medicación) , particularmente absorción de la piel, vía oral, transdérmica o rectal. Un ejemplo preferido son los antieméticos y la medicación para los mareos, tal como la nicotina (por ejemplo, en tratamientos para dejar de fumar) . Cuando el contexto lo permita, "aplicación tópica", tal como se hace referencia en la presente, incluye agentes sistémicos aplicados de modo no parenteral a una región específica del cuerpo .
Las infecciones periodontales son particularmente adecuadas para el tratamiento mediante composiciones de la presente invención. En particular, las composiciones conocidas para tratar infecciones periodontales son difíciles de aplicar o por lo general no son eficaces. El uso más extendido de las composiciones de depósito periodontales comprende la inserción de una "lasca" de colágeno en el espacio periodontal, desde donde se libera un agente antiinfeccioso. Es difícil insertar la lasca y esta no se ajusta a la forma y el volumen del espacio periodontal, de modo que los huecos de infección pueden permanecer sin tratamiento. En oposición a esto, las composiciones de la presente invención, aplicadas como preformulaciones de baja viscosidad, pueden inyectarse fácil y rápidamente en el espacio periodontal y fluirán para ajustarse exactamente a ese espacio y rellenarán el volumen disponible. Luego, las composiciones absorben rápidamente agua para formar un gel potente que es resistente a las condiciones acuosas de la boca. El único intento previo conocido de inyectar un tratamiento periodontal se basaba en dispersiones de una viscosidad relativamente alta, que eran difíciles de aplicar y estaban sometidas a una fase de separación no deseada. Todos estos inconvenientes se tratan en las composiciones de la presente invención tal como se describe en la presente, que adicionalmente pueden hacerse más fuertes que los sistemas cristalinos líquidos lipidíeos descritos anteriormente. La presente invención proporciona composiciones que son altamente sólidas y, por lo tanto, especialmente adecuadas para utilizarse en las condiciones acuosas que se encuentran en la boca.
Las composiciones de depósito no parenterales también son significativas en combinación con agentes activos no farmacéuticos, tal como compuestos activos cosméticos, aromas, aceites esenciales, etc. Tales depósitos no farmacéuticos mantendrán los aspectos importantes de bioadhesión y liberación sostenida para proporcionar efectos cosméticos, pero pueden aplicarse fácilmente mediante rociado o enjugado.
Los agentes activos particularmente adecuados para la administración de depósitos no parenterales (por ejemplo, oral o tópica), que comprende intraoral, bucal, nasal, oftálmica, dérmica, de administración por vía vaginal, incluyen agentes antibacterianos tales como clorhexidina (por ejemplo, digluconato de clorhexidina o dihidrocloruro de clorhexidina), cloranfenicol , triclosán, tetraciclina, terbinafina, tobramicina, fusidato de sodio, butenafina, metronidazol (este último particularmente para el tratamiento (por ejemplo, sintomático) de acné rosácea - acné en adultos o algunas infecciones vaginales) ; antivirales, lo que incluye aciclovir; antiinfecciosos, tales como bibrocatol, ciprofloxacina, levofloxacina ; analgésicos locales tales como benzidamina, lidocaína, prilocaína, xilocaína, bupivacaína; analgésicos tales como tramadol, fentanilo, morfina, hidromorfona, metadona, oxicodona, codeína, asperina, acetaminofeno; anteméticos (como granisetrón, odansetrón, palonosetrón, aprepitant, fosaprepitant , netupitant, dexametasona, en particular antagonistas de 5HT3 o 5HT3 de segunda generación; antagonistas, preferentemente seleccionados de odansetrón, tropisetrón, Granisetroón, dolasetrón, palonosetrón, alosetrón, cilansetrón y/o ramosetrón o mezclas de estos) . AINE, tales como ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, ketoprofeno, ketorolac, fenoprofeno, diclofenac, etodalac, diflunisal, oxaproxina, piroxicam, piroxicam, indometansina, sulindac, tolmetina, ácidos salisílicos tales como salisilamida y diflunisal. Inhibidores de Cox 1 o Cox 2 tales como celecoxib, rofecoxib o valdecoxib, corticosteroides, agentes inmunoestimulantes y anticáncer (por ejemplo, clorhidrato de metilaminolevulinato, interferón alfa y beta) , anticonvulsionantes (por ejemplo, tiagabina, topiramato o gabapentina) , hormonas (tales como testosterona y undecanoato de testosterona, medroxiprogesterona, estradiol) hormonas de crecimiento (como hormonas de crecimiento humanas) y factores de crecimiento (factor de estimulación de colonias de macrófagos de granulocitos) , inmunosupresores (ciclosporina, sirolimús, tacrolimús, everolimús) , nicotina y antivirales (por ejemplo, aciclovir) .
Estructuras de fase Las preformulaciones de la presente invención proporcionan composiciones de depósito cristalinas, líquidas y no laminares tras la exposición a fluidos acuosos, especialmente in vivo y en contacto con superficies corporales. En una modalidad preferida las fases cristalinas líquidas de la invención se forman in situ.
Tal como se utiliza en la presente, el término "no laminar" se utiliza para indicar una fase cristalina líquida inversa o normal (tal como una fase hexagonal o cúbica) o la fase L3 o cualquier combinación de estas. El término cristalino/a líquido/a hace referencia a todas las fases cristalinas líquidas cúbicas y hexagonales y/o mezclas de estas. Hexagonal, tal como se utiliza en la presente, hace referencia a hexagonal "normal" o "inversa" (preferentemente, inversa) y "cúbica" hace referencia a toda fase cristalina líquida cúbica, preferentemente inversa. Mediante el uso de las preformulaciones de la presente invención, es posible generar cualquier estructura de fase, presente en el diagrama de fases de los componentes a y b con agua. Esto se debe a que las preformulaciones pueden generarse con un intervalo mayor de concentraciones relativas de componentes que los sistemas de depósitos lipidíeos anteriores sin correr el riesgo de separación de fases o que resulten soluciones de alta viscosidad para inyecciones. En particular, la presente invención facilita el uso de concentraciones de fosfolípidos por encima del 50% con respecto al contenido anfifílico total. Esto permite el acceso a fases únicamente vistas en concentraciones fosfolipídicas elevadas, particularmente las fases cristalinas líquidas hexagonales.
Preferentemente, en las preformulaciones de la invención, la estructura de fase cristalina líquida formada al contacto con un fluido acuoso es una estructura de fase inversa hexagonal (H2) y/o una estructura de fase inversa cúbica (I2) o una mezcla o intermedio de estas. Se hace referencia a los intermedios como fases con curvas medias entre la curvatura media de las fases H2 y I2, respectivamente, y cuya posición en un diagrama de fases es entre dos fases, en caso de que las dos se encuentren presentes. Preferentemente, la estructura de fase cristalina líquida se selecciona de H2, I2 o mezclas de estos.
Para muchas combinaciones de lípidos solo existen determinadas fases no laminares, o existen en cualquier estado estable. Es una característica sorprendente de la presente invención que las composiciones tal como se describen en la presente frecuentemente exhiben fases no laminares que no se encuentran presentes en muchas otras combinaciones de componentes . En una modalidad particularmente ventajosa, por lo tanto, la presente invención se relaciona con composiciones que tienen una combinación de componentes para la que existe una región de fase I2 y/o L2 cuando se diluyen con solventes acuosos. La presencia o ausencia de tales regiones puede analizarse fácilmente con cualquier combinación en particular mediante la simple dilución de la composición con un solvente acuoso y el estudio de las estructuras de fase resultantes mediante los métodos que se describen en la presente.
En una modalidad altamente ventajosa, las composiciones de la invención pueden formar una fase I2, o una fase mezclada que incluye una fase I2 al contacto con agua. La fase I2 es una fase cristalina líquida inversa cúbica que tiene regiones acuosas discontinuas. Esta fase es particularmente ventajosa en la liberación controlada de agentes activos y especialmente en combinación con agentes polares activos, tales como compuestos activos solubles en agua, ya que los dominios polares discontinuos previenen la rápida difusión de los compuestos activos. Los precursores de depósito en la L2 son altamente efectivos en combinación con la formación de una fase L2. Esto se debe a que la fase L2 es una fase llamada fase "inversa micelar" que tiene una región hidrofóbica continua que rodea los núcleos polares discretos. Por lo tanto, la L2 tiene ventajas similares a los compuestos activos hidrofílicos . En etapas transitorias, luego de entrar en contacto con los fluidos del cuerpo, la composición puede comprender fases múltiples ya que la formación de una fase de superficie inicial retardará el pasaje del solvente al núcleo del depósito, especialmente con la administración de tamaño considerable de los depósitos internos. Sin verse limitado por la teoría, se cree que la formación transitoria de una fase de superficie, especialmente una fase de superficie cristalina líquida, sirve para reducir drásticamente el perfil de "retraso/explosión" de las presentes composiciones mediante la restricción inmediata de la velocidad de intercambio entre la composición y su entorno. Las fases transitorias pueden incluir (generalmente en orden desde el exterior hacia el centro del depósito) : H2 o La/ I2, L2 y líquidos (soluciones) . Se prefiere más que la composición de la invención sea capaz de formar al menos dos, y más preferentemente tres, de estas fases simultáneamente en etapas transitorias luego de ponerse en contacto con agua a temperaturas fisiológicas. En particular, se prefiere más que una de las fases formada, al menos transitoriamente, sea la fase I2 - Es importante tener en cuenta que las preformulaciones de la presente invención son de baja viscosidad. Como resultado, estas preformulaciones no deben encontrarse en ninguna fase cristalina líquida de volumen ya que todas las fases cristalinas líquidas tienen una viscosidad significativamente mayor de lo que puede administrarse por jeringa o recipiente con pulverizador. Las preformulaciones de la presente invención se encontrarán, por lo tanto, en un estado cristalino no líquido, tal como una solución, las fases L2 o L3, particularmente una solución o L2. La fase L2/ tal como se utiliza a lo largo de la presente, es preferentemente una fase L2 "aumentada" que contiene aproximadamente o más de 10% en peso del solvente (componente c) que tiene un efecto de reducción de viscosidad. Esto se opone a una fase L2 "concentrada" o "no aumentada" que no contiene solventes, o contiene una cantidad menor de solvente, o contiene un solvente (o mezcla) que no proporciona la disminución de viscosidad relacionada con los solventes de baja viscosidad que contienen oxígeno que se especifican en la presente.
Luego de la administración, las preformulaciones de la presente invención se someten a una transición de estructura de fase desde una mezcla de baja viscosidad a una composición de depósito (generalmente adherente al tejido) de alta viscosidad. Generalmente, esta será una transición desde una mezcla molecular, L2 aumentadas y/o una fase L3 a una o más fases cristalinas líquidas (de alta viscosidad) tales como fases cristalinas líquidas cúbicas o hexagonales, inversas o normales, o mezclas de estas. Como se indicó anteriormente, las transiciones de fase adicionales también pueden ocurrir luego de la administración. Obviamente, la transición de fase completa no es necesaria para el funcionamiento de la invención pero al menos una capa de superficie de la mezcla administrada formará una estructura cristalina líquida. Generalmente, esta transición será rápida para al menos la región de superficie de la formulación administrada (que se separa en contacto directo con el aire, superficies corporales y/o fluidos corporales) . Preferentemente, esto será de unos pocos segundos o minutos (por ejemplo, hasta 30 minutos, preferentemente hasta 10 minutos, más preferentemente 5 minutos o menos) . El resto de la composición puede cambiar de fase a una fase cristalina líquida más lentamente mediante difusión y/o a medida que se dispersa la región de superficie.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una preformulación como se describe en la presente de la cual al menos una parte forma una fase cristalina líquida hexagonal luego del contacto con el fluido acuoso. La fase hexagonal así formada se puede dispersar gradualmente, liberando el agente activo, o se puede convertir posteriormente a una fase cristalina líquida cúbica, que en cambio luego se dispersa gradualmente. Se cree que la fase hexagonal proporcionará una liberación más rápida del agente activo, en particular del agente activo hidrofílico, que la estructura de fase cúbica, especialmente la fase I2 y L2. Por lo tanto, la fase hexagonal se forma antes que la fase cúbica. Esto causará una liberación inicial del agente activo para que la concentración alcance un nivel eficaz rápidamente, seguido de la liberación gradual de una "dosis de mantenimiento" a medida que se degrada la fase cúbica. De este modo, se puede controlar el perfil de liberación .
Sin limitarse a la teoría, se considera que luego de la exposición (por ejemplo, a fluidos corporales) , las preformulaciones de la invención pierden algunos o todos los solventes orgánicos incluidos en ellas (por ejemplo, mediante difusión y/o evaporación) y absorben fluidos acuosos del entorno corporal (por ejemplo, aire húmedo cerca del cuerpo o el entorno in vivo) de manera que al menos una parte de la formulación genera una estructura de fase cristalina particularmente líquida, no laminar. En la mayoría de los casos, estas estructuras no laminares tienen alta viscosidad y no se dispersan o disuelven fácilmente en el entorno in vivo y son bioadhesivas , por lo tanto, no se pueden retirar con agua o enjuagar fácilmente. Además, debido a que la estructura no laminar tiene regiones límite grandes, apolares y polares, es altamente eficaz para disolver y estabilizar muchos tipos de agentes activos y los protege de los mecanismos de degradación. A medida que la composición de depósito formada a partir de la preformulación se degrada gradualmente durante un período de días, semanas o meses, el agente activo se libera y/o se dispersa gradualmente fuera de la composición. Dado que el entorno dentro de la composición de depósito está relativamente protegido, las preformulaciones de la invención son altamente adecuadas para los agentes activos con una semivida biológica relativamente baja (véase lo antemencionado) .
Potencia Las preformulaciones de la invención han mejorado la potencia en comparación con formulaciones de depósito líquido conocidas en la técnica. Esto se demuestra por el rendimiento mejorado en términos de erosión/fragmentación y potencia de degradación mecánica.
Una forma de estudiar la potencia in vitro consiste en simular las condiciones in vivo, sometiendo los geles lipidíeos a un ambiente acuoso rico en tensioactivos y, posteriormente, medir el aumento de la turbidez (o absorbancia aparente) de la fase acuosa que resulta de los fragmentos lipidíeos erosionados por los tensioactivos . Los fragmentos de lípido se liberan en la solución como partículas suspendidas y causan el aumento sustancial en la turbidez de la solución debido a la dispersión de luz. A menudo, las sales biliares se utilizan como el tensioactivo elegido para estudiar la disolución de la formulación dada su importancia biológica y su naturaleza endógena. También son algunos de los constituyentes más exigentes para tolerar el ambiente in vivo para un sistema de depósito, y por eso un sistema que es resistente a las sales biliares tiene un valor potencial considerable en la administración de fármacos.
El factor de turbidez de las preformulaciones de la invención se midió usando el proceso descrito en el ejemplo 3. El factor de turbidez se puede considerar una medida de la potencia de la preformulación en relación con la erosión/fragmentación, es decir, degradación química. El factor de turbidez (TF) se define por lo tanto en la presente como la absorbancia (o turbidez) a 600 nm de la fase acuosa que resulta de colocar una alícuota de 200 mg de preformulación en 5 mi de una solución de 0.1% en peso de taurocolato sódico en solución salina amortiguada con fosfato (pH 7.4), a 37°C durante 6 horas con una rotación de 150 rpm.
Las preformulaciones de la invención tienen un factor de turbidez reducido en comparación con el de las formulaciones existentes. Preferentemente, el factor de turbidez disminuye al menos un 50% en comparación con preformulaciones existentes. Más preferentemente, el factor de turbidez de las preformulaciones de la invención disminuye al menos un 60% en comparación con preformulaciones existentes. Por ejemplo, el factor de turbidez de la invención puede ser igual o menor que la mitad, preferentemente menos que 40% de factor de turbidez de la preformulacion existente.
Es un beneficio sorprendente y considerable de las presentes formulaciones precursoras que muestran una marcada resistencia superior a la degradación en comparación con las formulaciones correspondientes en que el componente fosfolípido (componente b) es fosfatidilcolina . Por lo tanto, por ejemplo, el factor de turbidez de una composición equivalente en la que el componente b) es PC disminuye al menos el 50%. Más preferentemente, el factor de turbidez de las preformulaciones de la invención disminuye al menos un 60% en comparación con preformulaciones existentes en donde el componente b) es PC (por ejemplo, PC de soja) . Por ejemplo, el factor de turbidez de la invención puede ser igual o menor que la mitad, preferentemente menos que 40% de factor de turbidez de la preformulacion correspondiente que contiene PC.
Preferentemente, el factor de turbidez de las preformulaciones de acuerdo con la invención puede ser de aproximadamente 0.6 o menos, por ejemplo, 0.4. Más preferentemente, el factor de turbidez puede ser 0.3 o menor, por ejemplo, 0.25 o menor. Más preferentemente, el factor de turbidez puede ser de 0.2 o menor.
En comparación con las preformulaciones de depósito líquidas existentes (tales como aquellas donde el componente b) es PC, por ejemplo PC de soja) , preferentemente el factor de turbidez de las preformulaciones de la invención se reduce al menos por un factor de tres, por ejemplo, un factor de cinco, más preferentemente un factor de ocho y más preferentemente un factor de diez .
En una modalidad preferida, el valor de absorbancia de una preformulación a base de PE medida de acuerdo con el ejemplo 3 se encontrará dentro del intervalo de un tercio a un octavo de la formulación a base de PC correspondiente. Por ejemplo, una preformulación a base de GDO/PE puede tener un valor de absorbancia de un tercio a un octavo de la composición de GDO/PC correspondiente.
Es una ventaja particular e inesperada de las preformulaciones presentes que muestren una marcada resistencia a la degradación de ácido biliar. Esto tiene ventajas considerables al momento de proporcionar composiciones que se pueden administrar oralmente y que permanecerán en el tracto digestivo por algún tiempo sin descomponerse/digerirse. En particular, las formulaciones precursoras de la presente invención son útiles para la administración de agentes activos en el tracto GI . Dado que la composición además protege al agente activo retenido de las condiciones del tracto GI, esta modalidad se puede aplicar en combinación con compuestos activos que son susceptibles de descomponerse en el tracto GI , tales como los péptidos. Muchos péptidos se describen en la presente y se pueden usar adecuadamente en esta modalidad. La administración de un agente activo a una parte del tracto GI debajo del ducto biliar constituye una modalidad muy preferida que puede aplicarse a todos los aspectos adecuados de la invención. Las preformulaciones pueden servir, por lo tanto, para administrar un agente activo al tracto GI por debajo del ducto biliar, etc. Los métodos de tratamiento y aplicaciones similares pueden ser correspondientemente para el tratamiento de una afección en una región del tracto GI por debajo del ducto biliar.
En combinación con las características y características preferidas indicadas en la presente, las preformulaciones de la invención pueden tener una o más de las siguientes características preferidas, independientemente o en combinación: El agente activo opcional se encuentra presente en la preformulación; La preformulación forma una estructura de fase cristalina líquida que es bioadhesiva; Preferentemente, la estructura de fase cristalina líquida es una estructura de fase inversa hexagonal o una estructura de fase inversa cúbica, o mezclas de estas, tal como H2 y/o I2, o mezclas de estas; Los grupos de cola no polares del componente a) constan, cada uno de ellos independientemente, básicamente de grupos C18 no saturados; o el componente a) consta esencialmente de al menos un tocoferol; o el componente a) consta básicamente de una mezcla de dioleato de glicerol (GDO) y tocoferol; El componente b) se selecciona de fosfatidiletanolaminas , o mezclas de fosfatidiletanolaminas con al menos uno seleccionado de fosfatidilcolinas , fosfatidilinositoles y esfingomielinas ; El componente de fosfolípido b) comprende al menos 50% de PE, preferentemente al menos 75% de PE y, más preferentemente, básicamente 100% de PE; El componente de fosfolípido b) comprende 10-49% de PC, por e emplo 20% de PC; El componente de fosfolípido b) comprende un fosfolípido que tiene grupos de cabeza polar que constan básicamente de 100% de fosfatidiletanolamina ; El componente de fosfolípido b) comprende adicionalmente un fosfolípido que tiene grupos de cabeza polar que constan de más de 90% de fosfatidilcolina (por ejemplo, hasta 49% del componente b) ) ; La preformulación tiene una viscosidad en el intervalo de 0.1 a 5000 mPas ; La preformulación tiene una solución molecular, estructura de fase L2 y/o L3; La preformulación tiene una relación de a) con respecto a b) de entre 80:20 y 5:95 en peso; Una preformulación que tiene al menos un 15% del componente a) y/o al menos un 15% del componente b) en peso de los componentes a) + b) + c) .
La preformulación tiene de 2 a 40% de componente c) en peso de los componentes a) + b) +c) ; El componente c) se selecciona de alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de estos; La preformulación comprende adicionalmente el componente d) en hasta 20% en peso de al menos un solvente polar en peso de los componentes a) + b) + c) + d) ,- El solvente polar tiene una constante dieléctrica de al menos 28 medida a 25 °C, preferentemente al menos 30 medida a 25°C; El componente d) se selecciona de agua, propilenglicol , NMP y mezclas de estos; el componente d) comprende al menos 2% de agua; La preformulación comprende adicionalmente hasta 10% en peso de a)+ b) de anfifilo cargado; La preformulación tiene 0.1-10% en peso del agente activo en peso de los componentes a) + b) + c) + d) ; El agente activo se selecciona de fármacos, antígenos, nutrientes, cosméticos, aromas, saborizantes , agentes de diagnóstico, vitaminas, complementos alimenticios y mezclas de estos; Cuando el agente activo es un fármaco, el fármaco se selecciona de fármacos de moléculas pequeñas hidrofílicos , fármacos de moléculas pequeñas lipofilicas, fármacos de moléculas pequeñas anfifílicos, péptidos, proteínas, oligonucleótidos y mezclas de estos.
El fármaco se selecciona de buprenorfina, fentanilo, granisetrón, odansetrón, palonosetrón, aprepitant, fosaprepitant , netupitant, dexametasona, péptidos relacionados con la somatostatina, somatostatina 14, somatostatina 28, octreotida, lanreotida, vapreotida, pasireotida y mezclas de estos, interferones , agonistas de GnRH como buserelina, goserelina, leuprorelina (leuprolida) , triptorelina, antagonistas de GnRH, bisfosfonatos , péptidos similares al glucagón 1 y 2 y análogos tales como agonistas del receptor de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-2, GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36) amida, liraglutida, lixisenatida (AVE0010) y exenatida.
La preformulación se puede administrar mediante inyección; La preformulación se puede administrar mediante rociado, inmersión, enjuague, aplicación desde una almohadilla o rodillo esférico, pintura, goteo, rociado en aerosol o rociado por bomba; La preformulación tiene un factor de turbidez por debajo de 1, donde el factor de turbidez (TF) se define como la absorbancia (o turbidez) a 600 nm de la fase acuosa que resulta de colocar una alícuota de 200 mg de preformulación en 5 mi de una solución de 0.1% en peso de taurocolato sódico en solución salina amortiguada con fosfato (pH 7.4), a 37°C durante 6 horas con una rotación de 150 rpm.
La preformulación se puede inyectar y forma un depósito que proporciona una liberación continua de agente activo durante al menos dos semanas, preferentemente al menos un mes, donde el agente activo comprende al menos uno seleccionado de: a. leuprolida b. octreotida; c. GLP-1; d. buprenorfina e. fentanilo; f. pasireotida; g. goserelina.
En combinación con las características y características preferidas indicadas en la presente, el o los métodos de administración de la presente invención pueden tener una o más de las siguientes características preferidas independientemente o en combinación: El método comprende la administración de al menos una formulación con una o más características preferidas como se indica anteriormente; El método comprende la administración de al menos una preformulación como se describe en la presente, mediante la inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intracavidad atravesando tejido, inyección intracavidad en una cavidad abierta sin penetración de tejidos, rociado, rodamiento, enjugado, embadurnado, pintura, enjuague o goteo.
El método comprende la administración mediante un dispositivo de administración precargada como se indica en la presente .
El método comprende la administración mediante una aguja con un calibre no mayor que 20, preferentemente menor que calibre 20, y más preferentemente calibre 23 o menor; El método comprende una administración única cada 7 a 360 días, preferentemente 7 a 120 días, por ejemplo 14 a 90 días; El método comprende una única administración cada 14 a 180 días, preferentementeaproximadamente a los 90 días.
En combinación con las características y características preferidas indicadas en la presente, el o los usos de las preformulaciones indicadas en la presente en la fabricación de medicamentos pueden tener una o más de las siguientes características preferidas, independientemente o en combinación: El método comprende la administración de al menos una formulación con una o más características preferidas como se indicó anteriormente.
El uso comprende la fabricación de un medicamento para la administración de al menos una formulación como se indicó en la presente.
El uso comprende la fabricación de un medicamento para la administración por medio de un dispositivo de administración precargado, tal como se indicó en la presente.
El uso comprende la fabricación de un medicamento para la administración mediante una aguja con un calibre no mayor que 20, preferentemente menor que calibre 20, y más preferentemente calibre 23 o menor.
El uso comprende la fabricación de un medicamento para la administración una vez cada 7 a 360 días, preferentemente 7 a 120 días, por ejemplo 14 a 90 días.
En combinación con las características y características preferidas indicadas en la presente, los dispositivos llenados previamente de la invención pueden tener una o más de las siguientes características preferidas independientemente o en combinación: Contienen una formulación preferida como se indica en la presente .
Comprenden una aguja con un calibre menor que 20, preferentemente no mayor que calibre 23.
En combinación con las características y características preferidas indicadas en la presente, el o los métodos de tratamiento de la presente invención pueden tener una o más de las siguientes características preferidas, independientemente o en combinación.
El método comprende la administración de al menos una formulación con una o más características preferidas como se indica anteriormente .
El método es para tratar una afección seleccionada de infección bacteriana, infección micótica; adicción a los opioides, cocaína o anfetaminas ; caquexia; emetia; mareos; acromegalia, diabetes mellitus tipo I o tipo II, y sus complicaciones, por ejemplo, angiopatía, retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, nefropatía, neuropatía y fenómeno del alba, y otros trastornos metabólicos relacionados a la liberación de insulina o glucagón, por ejemplo, obesidad, por ejemplo, obesidad mórbida u obesidad hipotalámica o hiperinsulinémica, fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedad de Grave, síndrome de intestino irritable, psoriasis o artritis reumatoidea, enfermedad poliquística renal, síndrome de evacuación gástrica rápida, síndrome de diarrea acuosa, diarrea asociada al SIDA, diarrea inducida por quimioterapia, tumores secretores de hormonas gastrointestinales (por ejemplo, tumores GEP como vipomas, glucagonomas , insulinomas, carcinoides y similares) y pancreatitis crónica o aguda, neoplasias linfocíticas , por ejemplo, linfomas o leucemias, cáncer de próstata; cáncer de mama; pubertad precoz; endometriosis ; carcinoma hepatocelular, así como sangrado gastrointestinal, por ejemplo, sangrado de várices esofágicas.
El método consiste en la profilaxis para al menos una afección seleccionada de infección durante intervención quirúrgica, infección durante implantes, quemaduras solares, infección en zonas de quemaduras, cortes o abrasiones, infecciones bucales, infecciones genitales e infecciones causadas por la exposición a agentes infecciosos .
A continuación, se ilustrará la invención de manera adicional haciendo referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes y las Figuras adjuntas.
Ejemplos Materiales Fosfatidilcolina de soja (SPC) - Lipoid S100 de Lipoid, Alemania Dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE) Lipoid PE 18:1/18:1 de Lipoid, Alemania.
Gliceroldioleato (GDO) - ylo DG19 Pharma de Danisco, Dinamarca; a-Tocoferol (TOC - de DSM, Suiza; Etanol (EtOH) 99.5% Ph. Eur. - de Solveco, Suecia; taurocolato sódico (NaTC) - de Sigma-Aldrich, Suecia; Buprenorfina base (BUP) -de Jansen, Bélgica; acetato de leuprolida (LEU) - de PolyPeptide Labs., EUA; clorhidrato de octreotida (OCT) - de PolyPeptide Labs., EUA; sal de pamoato de pasireotida (SOM230) - de Novartis Pharma, Suiza; exenatida (EXT) - de Bachem, Suiza acetato de goserelina (GOS) - de PolyPeptide Labs., EUA; propilenglicol (PG) - de Dow, Alemania; Agua para inyecciones (WFI) - de B. Braun, Alemania.
Ejemplo 1: Preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido y diacilglicerol Se prepararon preformulaciones líquidas (2 g) de fosfolípido y diacilglicerol mediante pesaje de los componentes lipidíeos y de solvente respectivos de acuerdo con la Tabla 1 en viales de 3 mL (2R) seguido de mezcla con rodillo a 40°C hasta obtener soluciones líquidas homogéneas (< 20 h) . Luego de enfriarlas hasta temperatura ambiente, se observó que todas las formulaciones eran líquidos homogéneos de baja viscosidad.
Tabla 1. Composición de preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido y diacilglicerol (% en peso) .
Ejemplo 2: Gelificación de las preformulaciones en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) Todas las preformulaciones líquidas en la Tabla 1 se sometieron a una prueba de gelificación, por lo cual se inyectaron 0.20 g de la formulación respectiva en 5 mL de PBS (pH 7.4) en viales de vidrio para inyección de 6 mL (6R) utilizando jeringas Luer-Lock de 1 mL y agujas de 23G desechables. Todas las formulaciones se inyectaron fácilmente utilizando el tamaño de aguja de 23G. Se analizaron visualmente los geles resultantes luego de 1 h a temperatura ambiente y se descubrió que formaron geles coherentes que no podían alterarse mediante agitación suave de los viales.
Ejemplo 3: Potencia de los geles lipidíeos en presencia de sal biliar Para formulaciones de depósito a largo plazo y/o para formulaciones perorales, una propiedad fundamental está relacionada con la potencia del gel a la erosión/fragmentación mediante tensioactivos endógenos y/o enzimas degradantes de lípidos. Una forma de estudiar la potencia in vitro es someter los geles lipidíeos a un ambiente acuoso rico en tensioactivos y, posteriormente, medir el aumento de la turbidez (o absorbancia aparente) de la fase acuosa que resulta de los fragmentos lipidíeos erosionados por los tensioactivos. Los fragmentos lipidíeos dan lugar a un aumento considerable de la turbidez de la solución debido a la dispersión de luz. A menudo, las sales biliares se utilizan como el tensioactivo elegido para estudiar la disolución de la formulación dada su importancia biológica y su naturaleza endógena. Por consiguiente, los geles (0.20 g) formados en PBS por las formulaciones proporcionadas en la Tabla 1 se colocaron en 5 mL de una solución de taurocolato sódico (NaTC) al 0.1% en PBS. Las muestras resultantes a partir de ese momento se transfirieron a una incubadora mantenida a 37°C con velocidad de rotación de 150 rpm. Luego de 6 horas, las muestras se retiraron de la incubadora, se giraron dos veces, y la solución acuosa respectiva se transfirió a una cubeta de 1.5 mL semi-micro desechable para medir la absorbancia. Se midió la absorbancia o turbidez (aparente) usando un espectrómetro PerkinElmer Lambda 40 UV/Vis y solamente se utilizó aire para la corrección de fondo. Los resultados del estudio de potencia se muestran en la Figura 1.
Tal como resulta evidente a partir de la Figura 1, cuanto más componente PE (DOPE) se incluye en la formulación, más potente es el gel contra la erosión inducida por el tensioactivo . Por ejemplo, al incluir DOPE al 50% con respecto a SPC (SPC/DOPE = 50/50 p/p) (No. formulación 3 y 7 en la Tabla 1) , se observa una disminución significativa de la turbidez como resultado del aumento de la potencia a la erosión inducida por el tensioactivo. Este efecto es aún más pronunciado para las formulaciones que tienen una relación en peso de SPC/DOPE de 25/75 (No. formulación 4) y más pronunciado para las formulaciones que comprenden solamente el componente DOPE junto con GDO (No. formulación 5, 8, 9 y 10 en la Tabla 1) . De hecho, las soluciones acuosas de los geles comprenden solamente DOPEG/GDO (Formulación No. 5, 8, 9 y 10 en la Tabla 1) fueron completamente transparentes a simple vista.
Ejemplo 4: Preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido, diacllgllcerol y buprenorflna A 0.475 g de una formulación 1-10 de la Tabla 1 (Ejemplo 1) se agregó 25 mg de buprenorfina base (BUP) para proporcionar 5% en peso de BUP en total y las muestras resultantes (en viales de vidrio para inyecciones 2R) se colocaron en un mezclador de rodillo a 40°C durante aproximadamente 20 horas. Se encontró que todas las formulaciones fueron líquidos de baja viscosidad, transparentes y homogéneos luego de enfriarse a temperatura ambiente .
Ejemplo 5: Preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido, diacllgllcerol y acetato de leuprolida A 0.485 g de una formulación 5 de la Tabla 1 (Ejemplo 1) se agregó 15 mg de acetato de leuprolida (LEU) para proporcionar 3% en peso de LEU en total y la muestra resultante (en vial de vidrio para inyecciones 2R) se colocó en un mezclador de rodillo a temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas.
Ejemplo 6: Preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido, diacilglicerol, solvente orgánico de baja viscosidad y solvente polar Se prepararon preformulaciones líquidas (1 g) de fosfolípido y diacilglicerol, tal como se describe en el Ejemplo 1. Luego de mezclarlas, se observó que todas las formulaciones eran líquidos homogéneos de baja viscosidad a temperatura ambiente. Las composiciones de las formulaciones se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2. Composición de las preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido, diacilglicerol , solvente orgánico de baja viscosidad y solvente polar (% en peso) .
Ejemplo 7: Preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido y o-tocoferol Se prepararon preformulaciones líquidas (2 g) de fosfolípido y a-tocoferol (TOC) mediante pesaje de los componentes lipidíeos y de solvente respectivos de acuerdo con la Tabla 3 en viales de 3 mL (2R) seguido de mezcla con rodillo a 40°C hasta obtener soluciones líquidas homogéneas (< 20 h) . Luego de enfriarlas hasta la temperatura ambiente, se observó que todas las formulaciones eran líquidos homogéneos de baja viscosidad.
Tabla 3. Composición de preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido y -tocoferol (TOC) . (% en peso) Ejemplo 8: Estructuras de fase cristalina líquida de las mezclas de DOPE/GDO en presencia de la fase acuosa Se prepararon preformulaciones líquidas (2 g) de DOPE y GDO mediante pesaje de la cantidad necesaria de los respectivos componentes lipidíeos en viales de 3 mL (2R) y la posterior adición de EtOH a una concentración total de 10-15% en peso. La relación en peso de los lípidos en las diferentes muestras se encontró en el intervalo de DOPE:GDO = 75:25-35:65. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40°C hasta obtener las soluciones líquidas homogéneas (< 20 h) . Luego de enfriarlas hasta temperatura ambiente, se observó que todas las formulaciones eran líquidos homogéneos de baja viscosidad. Luego, se inyectó la formulación respectiva (0.5 g) en 5 mL de solución salina (NaCl al 0.9% p/v) en viales de vidrio para inyecciones de 6 mL (6R) con jeringas Luer-Lock de 1 mL y agujas de 23G desechables. Todas las formulaciones se inyectaron fácilmente utilizando el tamaño de aguja de 23G. Se permitió que los geles resultantes se equilibraran en una mezcladora de rodillos a temperatura ambiente durante 10 días antes de las mediciones de difracción de luz de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) .
Se realizaron mediciones de SAXS sincrotón en la línea de haz 1911 en MAX-lab (Lund University, Suecia) , usando un detector CCD Marresearch de 165 mm montado en una placa base de la línea de haz Marresearch Desktop. Se montaron muestras cristalinas líquidas de DOPE/GDO/solución salina entre las películas de kapton en un soporte de muestras de acero en la distancia de muestra a detector de 1916.8 mm. Los difractogramas se registraron a la temperatura indicada (Figura 2) a alto vacío con una longitud de onda de 0.91 Á y el tamaño del haz de 0.25 x 0.25 mm (ancho total al máximo medio) en la muestra. El tiempo de exposición de cada muestra fue de 3 min. Las imágenes de CCD resultantes se integraron y analizaron usando longitudes de onda y posiciones del detector calibradas. Las posiciones relativas del pico de difracción que se muestran en la Figura 2 indican que la estructura cristalina líquida pasa de hexagonal inversa (H2) con alto contenido de DOPE a cúbica micelar (12, grupo espacial Fd3m) cuando aumenta el contenido de GDO.
Ejemplo 9: Se prepararon mezclas de estructuras cristalinas líquidas a partir de DOPE/TOC y DOPE/GDO en presencia de preformulaciones líquidas de fase acuosa (2 g) de DOPE/GDO y DOPE/TOC, mediante pesaje de la cantidad necesaria de los componentes lipidíeos correspondientes en viales de 3 mL (2R) seguido por la adición de EtOH a una concentración total de 10% en peso La relación en peso de los lípidos en las diferentes muestras se encontró en el intervalo de DOPE: GDO y DOPE:TOC = 60:40. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40°C hasta obtener las soluciones líquidas homogéneas (< 20 h) . Luego de que se enfriaran a temperatura ambiente, se observó que las formulaciones eran líquidos homogéneos de baja viscosidad. Luego, se inyectó la formulación respectiva (0.5 g) en 5 mL de solución salina (NaCl al 0.9% p/v) en viales de vidrio para inyección de 6 mL (6R) con jeringas Luer-Lock de 1 mL y agujas de 23G desechables. Las formulaciones se inyectaron fácilmente con agujas de 23G. Se permitió que los geles resultantes se equilibraran en una mezcladora de rodillos a temperatura ambiente durante 10 días antes de las mediciones de difracción de luz de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) .
Se realizaron mediciones de SAXS sincrotrón como se describe en el Ejemplo 8 y los resultados se muestran en la Figura 3. Las posiciones relativas de los picos de difracción (Figura 3) indican la misma estructura cristalina líquida cúbica micelar inversa (Fd3m) para ambas mezclas de DOPE/GDO y DOPE/TOC (60/40 p/p) dentro del intervalo de temperatura analizado.
Ejemplo 10: Se prepararon mezclas de estructuras de fases cristalinas líquidas a partir de preformulaciones de DOPE/TOC y DOPE/GDO que comprenden octreotida en presencia de preformulaciones líquidas de fase acuosa (5 g) que contienen DOPE y GDO, mediante pesaje de la cantidad necesaria de los respectivos componentes lipidíeos en viales de 10 mL (10R) seguido por la adición de EtOH. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40°C hasta obtener las soluciones líquidas homogéneas (< 20 h) . Luego de enfriarlo a temperatura ambiente, el clorhidrato de octreotida (OCT) se agregó a las formulaciones a concentraciones de 30 y 45 mg de base libre de OCT/mL, respectivamente, seguido de agitación magnética hasta que se observó que las formulaciones eran líquidos homogéneos de baja viscosidad. Luego, se inyectó la formulación respectiva (0.5 g) en 5 mL de solución salina (NaCl al 0.9% p/v) en viales de vidrio para inyecciones de 6 mL (6R) con jeringas Luer-Lock de 1 raL y agujas de 23G desechables . Las formulaciones se inyectaron fácilmente con agujas de 23G. Se permitió que los geles resultantes se equilibraran en una mezcladora de rodillos a temperatura ambiente durante 10 días antes de las mediciones de difracción de luz de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) . Las composiciones finales de las preformulaciones que comprenden OCT se proporcionan en la Tabla 4.
Tabla 4. Composición de preformulaciones líquidas que comprenden DOPE, GDO, EtOH y OCT (% en peso) .
Se realizaron mediciones de SAXS sincrotrón como se describe en el Ejemplo 8 y los resultados se muestran en la Figura 4 donde también se incluye el difractograma de la mezcla de DOPE/GDO sin octreotida. Las posiciones relativas de los picos de difracción indican que se mantiene la estructura cristalina líquida cúbica micelar inversa (Fd3m) observada para la mezcla de DOPE/GDO sin el agente activo octreotida dentro del intervalo de concentración y temperatura de octreotida analizado.
Ejemplo 11. Formulación que comprende DOPE, GDO, EtOH, PG y pasireotida (sal de pamoato) Se preparó una preformulación líquida (2 g) que comprende DOPE y GDO mediante pesaje de la cantidad necesaria del respectivo componente lipídico en viales de 2 mL (2R) y la posterior adición de la cantidad necesaria de EtOH y PG. La muestra se mezcló con rodillos a 40°C hasta obtener una solución líquida homogénea (< 20 h) . Luego de enfriarlo hasta temperatura ambiente, se agregó pamoato pasireotida (o SOM230) a la formulación para proporcionar una concentración final de ca 30 mg/mL de pasireotida (calculado como base libre) . La composición de la muestra final se proporciona en la Tabla 5.
Tabla 5. Composición de preformulación líquida que comprende DOPE, GDO, EtOH, PG y pasireotida (% en peso) . La concentración de pasireotida corresponde a aproximadamente 30 mg de base libre de pasireotida/ml . ye prepararon prerormuiaciones liquidas g; que comprenden BUP, DOPE y GDO mediante pesaje de la cantidad necesaria de los respectivos componentes lipidíeos en viales de 10 mL (10R) , y la posterior adición de EtOH. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40°C hasta obtener las soluciones líquidas homogéneas (ca 6 h) . Luego, la respectiva formulación se esterilizó por filtración a presión de nitrógeno de 2.5 bar usando un filtro de membrana de PVDF estéril de 0.2 micrones de Millipore. En la Tabla 6 se proveen las composiciones de la formulación.
Tabla 6. Composición de preformulaciones líquidas que comprenden DOPE, GDO, EtOH y BUP (% en peso) La concentración de BUP corresponde a 50 mg de base de BUP/ml. inyectaron las formulaciones de la Tabla 6 en forma subcutánea a ratas Sprague-Dawley macho en un volumen de dosis de 0.2 mL/kg (10 mg de base de BUP/kg) . Se recolectaron muestras de sangre para farmacocinética antes de la dosis y 1 hora, 6 horas, 1 día, 2 días, 5 días, 8 días, 14 días, 21 días y 28 días luego de la dosis. Las muestras de sangre de 0.2 mL se recolectaron mediante sangrado sublingual en tubos de ensayo tratados con EDTA (Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation) . La sangre se colocó en hielo inmediatamente después de la recolección y se centrifugó (aproximadamente 1500 x g, a 5°C durante 10 min) en un período de 30 a 60 minutos. El plasma se transfirió a tubos de ensayo de propileno de 1,5 mL azules adecuadamente marcados (tubos de microcentrifugación, Plastibrand, Buch & Holm) y se almacenó por debajo de -70 °C hasta transportarse en hielo seco para el análisis. Se analizó la concentración de buprenorfina en las muestras de plasma de las ratas utilizando un ensayo ELISA para determinar BUP en las muestras de plasma con EDTA de las ratas .
En la Figura 5 se muestran los perfiles de PK obtenidos que demuestran una liberación sostenida de BUP durante al menos 28 días.
Ejemplo 13: Estudio farmacocinético in vivo de formulaciones que comprenden acetato de leuprolida Se prepararon preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido y GDO mediante pesaje de la cantidad necesaria del respectivo componente lipídico en viales de 15 mL (15R) y la posterior adición de EtOH. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40°C hasta obtener las soluciones líquidas homogéneas. Se disolvió la cantidad necesaria de LEU en la cantidad necesaria de WFI , que contiene 0.1 mg de EDTA/mL . Luego, se agregó la respectiva solución de lípido/EtOH a la solución de LEU/WFI . Finalmente, se mezclaron las formulaciones resultantes con rodillos a TA y se sometieron a filtración estéril a una presión de nitrógeno de 2.5 bar utilizando un filtro de membrana PVDF estéril de 0.2 micrones de Millipore. El tamaño del total del lote fue de 7 g y las composiciones de la formulación final se proporcionan en la Tabla 7.
Tabla 7. Composición de preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido, GDO, cosolventes y LEU (% en peso) . La concentración de LEU corresponde a 25 mg de acetato de leuprolida/ml . ?contiene 0.1 mg de EDTA (disódico) /mL Se inyectaron las formulaciones de la Tabla 7 en forma subcutánea a ratas Sprague-Dawley macho en un volumen de dosis de 0.2 mL/kg (5 mg de acetato de LEU/kg) . Se recolectaron muestras de sangre para farmacocinética antes de la dosis y 1 hora, 6 horas, 1 día, 2 días, 5 días, 8 días, 14 días, 21 días y 28 días luego de la dosis. Las muestras de sangre de 0.25 mL se recogieron mediante sangrado sublingual en tubos de ensayo tratados con EDTA (Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation) . La sangre se colocó en hielo inmediatamente después de la recolección y se centrifugó (aproximadamente 1500 x g, a 5 °C durante 10 min.) en un período de 30 a 60 minutos. El plasma se transfirió a tubos de ensayo de propileno de 1.5 mL verdes adecuadamente marcados (tubos de microcentrifugación, Plastibrand, Buch & Holm) y se almacenó por debajo de -70 °C hasta transportarse en hielo seco para el análisis. Se realizó un análisis de leuprolida utilizando un kit EIA de alta sensibilidad (Des-GlylO, D-LEU6, Pro-NHEt9) -LHRH (Leuprolida) (S1174, Bachem/Península Laboratories) adaptado para el análisis de LEU en el plasma con EDTA de ratas .
En la Figura 6 se muestran los perfiles de PK obtenidos que demuestran una liberación sostenida de LEU durante al menos 28 días para ambas formulaciones. Cabe destacar que la formulación de LEU- 2 que comprende DOPE mostró niveles más estables en plasma con el trascurso del tiempo y en particular, niveles en plasma más elevados del día 14 al día 28.
Ejemplo 14: Estudio 1 farmacocinético in vivo de formulaciones que comprenden octreotida Se prepararon preformulaciones líquidas que comprenden DOPE/GDO y SPC/GDO mediante pesaje de la cantidad necesaria del respectivo componente lipídico en viales de 15 mL (15R) y la posterior adición de EtOH. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40°C hasta obtener las soluciones líquidas homogéneas. Se pesó la cantidad necesaria de clorhidrato de octreotida en un vial de vidrio de 10 mL (10R) seguido de la adición de la respectiva solución de lípido/EtOH. Las formulaciones resultantes se mezclaron con rodillo a temperatura ambiente hasta obtener las soluciones líquidas homogéneas. Luego, la respectiva formulación se esterilizó por filtración a presión de nitrógeno de 2.5 bar usando un filtro de membrana de PVDF estéril de 0.2 micrones de illipore. El tamaño del lote fue de 7 g y las composiciones de la formulación final se proporcionan en la Tabla 8.
Tabla 8. Composición de preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido, GDO, cosolventes y OCT (% en peso) . La concentración de OCT corresponde a 45 mg de base libre de octreotida/mL .
Se inyectaron las formulaciones de la Tabla 8 en forma subcutánea a ratas Sprague-Da ley macho en un volumen de dosis de 0.6 mL/kg (27 mg de base libre de octreotida/kg) . Se recolectaron muestras de sangre para farmacocinética antes de la dosis y 1 hora, 6 horas, 1 día, 2 días, 5 días, 8 días, 14 días, 21 días, 28 días y 35 días luego de la dosis. Las muestras de sangre de 0.25 mL se recolectaron mediante sangrado sublingual en tubos de ensayo tratados con EDTA (Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation) . Terumo Medical Corporation) . La sangre se colocó en hielo inmediatamente después de la recolección y se centrifugó (aproximadamente 1500 x g, a 5 °C durante 10 min) en un período de 30 a 60 minutos. El plasma se transfirió a tubos de ensayo de propileno de 1,5 mL azules adecuadamente marcados (tubos de microcentrifugación, Plastibrand, Buen & Holm) y se almacenó por debajo de -70 °C hasta transportarse en hielo seco para el análisis. Se analizaron las muestras de plasma con el kit ELISA S1275 (Bachem/Peninsula Laboratories) "Octreotide - EIA Kit, Host : Rabbit, High Sensitivity" , adaptado para el análisis de OCT en plasma con EDTA de rata.
En la Figura 7 se muestran los perfiles de PK obtenidos que demuestran una liberación sostenida de OCT durante al menos 35 días para ambas formulaciones. Cabe destacar que la formulación de OCT-1 que comprende DOPE mostró niveles más estables en plasma con el trascurso del tiempo y en particular, niveles en plasma más elevados del día 14 al día 35.
Ejemplo 15: Estudio 2 farmacocinético in vivo de formulaciones que comprenden octreotida Se prepararon preformulaciones líquidas (5 g) que comprenden fosfolípido, GDO, cosolventes y octreotida tal como se describió en el Ejemplo 14. Se proporcionan las composiciones de formulación en la Tabla 9.
Tabla 9. Composición de preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido, GDO, cosolventes y OCT (% en peso) Se inyectaron las formulaciones de la Tabla 9 en forma subcutánea a ratas Sprague-Dawley macho en un volumen de dosis de 0.2 mL/kg (9 mg base libre OCT/kg para OCT-1 y OCT-2, y 4 mg base libre OCT/kg para OCT-3 y OCT-4) . Se recolectaron muestras de sangre para farmacocinética antes de la dosis y 1 hora, 6 horas, 1 día, 4 días, 6 días, 8 días, 11 días, 14 días, 18 días, 21 días, 25 días y 28 días luego de la dosis. En el Ejemplo 14 se describen el procedimiento de recolección de muestras y el bioensayo.
En la Figura 8 se muestran los perfiles de PK obtenidos que demuestran una liberación sostenida de OCT durante al menos 28 días para todas las formulaciones. Cabe destacar que las formulaciones de OCT-1 y OCT-3 que comprenden DOPE mostraron niveles más estables en plasma con el trascurso del tiempo y en particular, niveles en plasma más elevados del día 14 al día 28. La variación de las concentraciones en plasma medidas en momentos más lejanos en el tiempo luego de la inyección (= 21 días) también fue menor para las formulaciones basadas en DOPE y fue especialmente marcada para la formulación OCT-3 con 20 mg base libre OCT/mL.
Un hallazgo interesante que se encontró en el estudio y que cabe destacar es la presencia de depósitos de las formulaciones basadas en DOPE en el sitio de inyección en todos los animales al final del estudio, mientras que la mitad o más de los animales que recibieron las formulaciones basadas en SPC no presentaron matriz de depósito en absoluto. Esto indica diferencias en la cinética de degradación in vivo de la matriz lipídica y apoya los datos de PK de momentos más lejanos en el tiempo luego de la inyección, en los que las formulaciones basadas en DOPE presentaron niveles en plasma más elevados y menos variables .
Ejemplo 16: Estudio 3 farmacocinético in vivo de formulaciones que comprenden octreotida Se prepararon preformulaciones líquidas (5 g) que comprenden fosfolípido, GDO, cosolventes y octreotida tal como se describió en el Ejemplo 14. En la Tabla 10 se proveen las composiciones de la formulación final.
Tabla 10. Composición de preformulaciones líquidas que comprenden fosfolípido, GDO, cosolventes y OCT (% en peso) . La concentración de OCT corresponde a 20 mg base libre OCT/ml.
Se inyectaron las formulaciones de la Tabla 10 en forma subcutánea a ratas Sprague-Dawley macho en un volumen de dosis de 0.2 mL/kg (4 mg base libre OCT/kg) . Se recolectaron muestras de sangre para farmacocinética antes de la dosis y 1 hora, 6 horas, 1 día, 4 días, 6 días, 8 días, 12 días, 14 días, 19 días, 21 días y 28 días luego de la dosis. En el Ejemplo 14 se describen el procedimiento de recolección de muestras y el bioensayo.
En la Figura 9 se muestran los perfiles de PK obtenidos que demuestran una liberación sostenida de OCT durante al menos 28 días para todas las formulaciones. Se observó liberación inicial más elevada y niveles en plasma más bajos de OCT para la formulación OCT-5, aunque los perfiles plasmáticos fueron similares para las otras formulaciones.
Ejemplo 17: Formulaciones que comprenden DOPE, GDO, EtOH, PG y agonistas del receptor de GLP-1 Se prepararon preformulaciones líquidas (2 g) que comprenden DOPE y GDO mediante pesaje de la cantidad necesaria del respectivo componente lipídico en viales de 2 mL (2R) y la posterior adición de la cantidad necesaria de EtOH y PG. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40°C hasta obtener las soluciones líquidas homogéneas. Luego de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se agregó exenatida (EXT) y liraglutida (LIR) , respectivamente, a las formulaciones para proporcionar una concentración final de aproximadamente 10 mg dek agonista del receptor de GLP-l/mL. Las composiciones de las muestras finales se proporcionan en la Tabla 11.
Tabla 11. Composición de preformulación líquida que comprende DOPE, GDO, EtOH, PG y EXT o LIR (% en peso) . La concentración de EXT/LIR corresponde a aproximadamente 10 mg de péptidos/mL.
Ejemplo 18: Potencia mecánica de los cristales líquidos formados por mezclas de DOPE/GDO y SPC/GDO en solución acuosa Se prepararon preformulaciones líquidas (1 g) de mezclas de DOPE/GDO y SPC/GDO mediante el pesaje de las cantidades necesarias de los respectivos componentes líquidos en viales de 3 mL (2R) y la posterior adición de EtOH a una concentración total de 10% en peso. La relación en peso de los lípidos en las diferentes muestras se encontró en el intervalo de DOPE : GDO = 70:30-50:50 y SPC:GDO = 70:30-50:50. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40°C hasta obtener las soluciones líquidas homogéneas (< 20 h) . Luego de que se enfriaran a temperatura ambiente, se observó que las formulaciones eran líquidos homogéneos de baja viscosidad. Luego, se inyectó la formulación respectiva (0.5 g) en 5 mL de solución salina amortiguada con fosfato (pH 7.4) en viales de vidrio para inyección de 10 mL (10R) con jeringas de 1 mL Luer-Lock y agujas 23G descartables . Las formulaciones se inyectaron fácilmente con agujas de 23G. Se dejó que los geles resultantes se equilibraran en una mesa de mezcla mecánica a 37 °C y 150 rpm durante 20 días antes de tomar medidas de potencia.
Las medidas de potencia cristalina líquida fueron realizadas con el analizador TA.XT plus Texture Analyzer (Stable Micro Systems Ltd., RU) equipado con una aguja inoxidable de 2 mm de espesor. Se registró la dependencia de fuerza en función de distancia al penetrar los geles cristalinos de líquido alrededor de 4 mm con la aguja a una velocidad de 0.5 mm/s . Cuanto mayor es la fuerza necesaria para penetrar la aguja, mayor es la resistencia mecánica del gel .
En la Figura 10 se muestran los resultados en los que se observa que en todos los casos los geles cristalinos líquidos (LC) basados en DOPE son significativamente más mecánicamente potentes en comparación con los geles LC basados en SPC. Este resultado es coherente con la mayor resistencia a la erosión inducida por tensioactivos ejemplificada en el Ejemplo 1. La mayor potencia mecánica de las formulaciones basadas en DOPE en comparación con las formulaciones basadas en SPC puede también ser una razón de la diferencia de rendimiento in vivo entre los tipos de formulación, tal como se describe en los Ejemplos 13-15.
Ejemplo 19: Prefondulaciones líquidas que comprenden fosfolípido, diacilglicerol y acetato de goserelina Se prepararon preformulaciones líquidas (2 g) que comprenden DOPE, SPC y GDO mediante pesaje de la cantidad necesaria del respectivo componente lipídico en viales de 2 raL (2R) y la posterior adición de la cantidad necesaria de cosolvente. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40°C hasta obtener las soluciones líquidas homogéneas. Luego de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se agrega acetato de goserelina (GOS) a las formulaciones en la concentración final indicada en la Tabla 12.
Tabla 12. Composición líquida de preformulaciones que comprenden DOPE, SPC, GDO, cosolvente y GOS (% en peso) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (50)

REI INDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Una preformulación caracterizada porque comprende una mezcla cristalina no líquida de baja viscosidad de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol ; b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina y ii. dos cadenas de acilo, cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; donde el componente fosfolípido b) comprende más de 50% de PE; c. al menos un solvente biocompatible , orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; que tiene una relación de a) respecto a b) de entre 80:20 y 20:80 en peso donde al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en la mezcla de baja viscosidad; y donde la preformulacion forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase no laminar cristalina líquida al contacto con un fluido acuoso.
2. Una preformulacion de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos uno de tales agentes bioactivos se encuentra presente.
3. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la estructura de fase cristalina líquida es una estructura de fase hexagonal inversa o una estructura de fase cúbica inversa o mezclas de estas.
4. Una preformulacion de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la estructura de fase cristalina líquida se selecciona de H2, I21 o mezclas de estos .
5. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque cada uno de los grupos de cola no polares del componente a) independientemente constan de grupos C18 insaturados.
6. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el componente a) consta básicamente de al menos un tocoferol .
7. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el componente a) consta básicamente de una mezcla de GDO y tocoferol .
8. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el componente b) se selecciona de fosfatidiletanolaminas , o mezclas de fosfatidiletanolaminas con al menos uno seleccionado de fosfatidilcolinas , fosfatidilinositoles y esfingomielinas , preferentemente fosfatidilcolinas , tales como SPC y/o DOPC.
9. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el componente fosfolípido b) comprende al menos 75% de PE, por ejemplo, al menos 80% de PE o al menos 90% de PE, y más preferentemente, básicamente 100% de PE.
10. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el componente fosfolípido b) comprende un fosfolípido que tiene grupos de cabeza polar que constan básicamente en un 100% de fosfatidiletanolamin . 11. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el componente b) consta adicionalmente de al menos un fosfolípido que tiene i. grupos de cabeza polar que comprenden al menos un 90% de fosfatidilcolina y
11. dos cadenas de acilo, cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono;
12. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el componente fosfolípido b) comprende al menos un 10% de PC, por ejemplo al menos un 20% de PC, o al menos 30% de PC, preferentemente, SPC, DOPC o mezclas de estos.
13. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el componente b) comprende más de 50% de PE y menos de 50% de PC, por ejemplo, 51% de PE y 49% de PC, preferentemente, aproximadamente 70% de PE y aproximadamente 30% de PC, más preferentemente, aproximadamente 80% de PE y aproximadamente 20% de PC, y más preferentemente, aproximadamente 90% de PE y aproximadamente 10% de PC.
14. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el componente fosfolípido b) forma una fase hexagonal en contacto con agua en exceso a temperaturas que varían entre 36 y 40°C.
15. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque tiene una viscosidad de 0.1 a 5000 mPas .
16. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque tiene una solución molecular con una estructura de fase L2 y/o L3.
17. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque tiene una relación de a) con respecto a b) de entre 40:60 a 60:40 en peso.
18. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque tiene al menos un 15% del componente a) y/o al menos un 15% del componente b) por peso de los componentes a) + b) + c) .
19. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque tiene de 2 a 40% del componente c) por peso de los componentes a) + b) + c) .
20. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque el componente c) se selecciona de alcoholes, cetonas, ásteres, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de estos.
21. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque el componente c) comprende etanol, NMP o mezclas de estos.
22. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque comprende adicionalmente hasta 10% en peso de a)+ b) de un anfifilo cargado.
23. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada porque tiene de 0,1-10% en peso del agente activo por peso de los componentes a) + b) + c) .
24. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada porque comprende adicionalmente: d. hasta 20% en peso de al menos un solvente polar por peso de los componentes a) + b) + c) + d) , donde, preferentemente, el solvente polar tenga una constante dieléctrica de al menos 28, medida a 25°C, más preferentemente al menos 30, medida a 25°C.
25. Una preformulacion de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el componente d) comprende o consta de agua o propilenglicol o mezclas de estos .
26. Una preformulacion tal como se reivindicó en la revindicación 24 o 25, caracterizada porque el componente d) comprende al menos 2% de agua.
27. Una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizada porque el componente d) se encuentra presente a un nivel de 1.2 a 20% en peso, preferentemente de 2 a 20% en peso, más preferentemente 5-18% en peso, más preferentemente 8-15% en peso.
28. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizada porque el componente c) comprende al menos un solvente orgánico, biocompatible , monoalcohólico, preferentemente al menos uno seleccionado del grupo que consta de etanol, propanol, isopropanol o mezclas de estos, más preferentemente etanol.
29. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, caracterizada porque el componente c) comprende NMP o mezclas de NMP y etanol.
30. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29, caracterizada porque los componentes c) y d) combinados se encuentran presente en un nivel total menor o igual a 40% en peso, preferentemente 30% en peso, más preferentemente 25% en peso, por ejemplo en el intervalo de 15-20% en peso.
31. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizada porque el agente activo se selecciona de fármacos, antígenos, nutrientes, cosméticos, aromas, saborizantes, agentes de diagnóstico, vitaminas, complementos alimenticios y mezclas de estos.
32. Una preformulación de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el fármaco se selecciona de fármacos de moléculas pequeñas hidrofílieos , fármacos de moléculas pequeñas lipofílicos, fármacos de moléculas pequeñas anfifílicos, péptidos, proteínas, oligonucleótidos y mezclas de estos.
33. Una preformulación de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el fármaco se selecciona de agonistas opioides (buprenorfina y fentanilo) , agonistas de GnRH, (buserelina, deslorelina, goserelina, leuprorelina/leuprolida, naferelina y triptorelina) , antagonistas de GnRH (cetrorelix, ganirelix, abarelix, degarelix) , somatostatinas (SST-14 y SST-28) y agonistas del receptor de somatostatina (SSTR) , por ejemplo, octreotida, lanreotida, vapreotida, pasireotida, agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) (GLP-1 (7-37) , GLP-1 (7-36) amida) , liraglutida, exenatida y lixisenatida (AVE0010) ) , y agonistas del péptido similar al glucagón 2 (por ejemplo, ZP1846) , y mezclas de estos.
34. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizada porque es administrable mediante inyección.
35. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizada porque es administrable mediante rociado, inmersión, enjuague, aplicación desde una almohadilla o rodillo esférico, pintura, goteo, rociado en aerosol o rociado por bomba.
36. Una preformulación inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizada porque forma un depósito que proporciona administración continua del agente activo durante al menos dos semanas, donde el agente activo comprende al menos uno seleccionado de a. leuprolida; b. octreotida; c. GLP-1; d. buprenorfina; e. fentañilo; f. pasireotida; g. goserelina
37. Una formulación no parenteral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizada porque es adecuada para la administración ocular, donde el agente activo comprende al menos uno seleccionado de aciclovir, diclofenac, pilocarpina, clorhidrato de levocabastina , fumarato de ketoprofeno, timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, dorzolamida, brinzolamida , epinefrina, dipivefrina, clonidina, apraclonidina, brimonidina, atanoprost, travoprost, bimatoprost, unoprostona, clorhidrato de pilocarpina, dexametasona , cloranfenicol , undecanoato de testosterona e indometacina .
38. Una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizada porque excluye las preformulaciones que se enumeran a continuación: donde DOPE es dioleoilfosfatidiletanolamina, GDO es gliceroldioleato, SPC es fosfatidilcolina de soja, EtOH es etanol, PG es propilenglicol y todas las cifras son% en peso de la composición total.
39. Un método para la administración de un agente bioactivo al cuerpo de un animal, humano o no humano, (preferentemente, mamífero) , caracterizado porque comprende la administración de una preformulación que comprende una mezcla cristalina, no líquida, de baja viscosidad de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol ; b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos c den s de ca bono ,- donde el componente fosfolípido b) comprende más de 50% de PE; c. al menos un solvente biocompatible, orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; que tiene una relación de a) respecto a b) de entre 80:20 a 20:80 en peso; y al menos un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en la mezcla de baja viscosidad, por medio de la cual se forma al menos una estructura de fase cristalina líquida no laminar al contacto con un fluido acuoso in vivo después de la administración.
40. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la preformulación es una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
41. El método de conformidad con la reivindicación 39 o 40, caracterizado porque la preformulación se administra mediante un método seleccionado de inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intracavitaria atravesando tejido, inyección intracavitaria en una cavidad abierta sin penetración de tejidos, rociado, rodamiento, enjugado, embadurnado, pintura, enjuague o goteo.
42. Un método para la preparación de una composición líquida cristalina caracterizado porque comprende exponer una preformulación que comprende una mezcla no líquida, cristalina, de baja viscosidad de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; donde el componente fosfolípido b) comprende más de 50% de PE; c. al menos un solvente biocompatible , orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; que tiene una relación de a) respecto a b) de entre 80:20 a 20:80 en peso; y al menos opcionalmente un agente bioactivo disuelto o disperso en la mezcla de baja viscosidad para un fluido acuoso in vivo.
43. Un método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la preformulacion es una preformulacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43.
44. Un proceso para la formación de una preformulacion adecuada para la administración de un agente bioactivo a un sujeto (preferentemente mamífero) , caracterizado porque comprende la formación de una mezcla no líquida, cristalina, de baja viscosidad de a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol ,- b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; donde el componente fosfolípido b) comprende más de 50% de PE; c. al menos un solvente biocompatible, orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; que tiene una relación de a) respecto a b) de entre 80:20 a 20:80 en peso; y disolver o dispersar un agente bioactivo en la mezcla de baja viscosidad o en al menos uno de los componentes a, b o c antes de la formación de la mezcla de baja viscosidad.
45. Un proceso de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la preformulación es una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
46. El uso de una mezcla cristalina, no líquida, de baja viscosidad de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol; b. al menos un componente fosfolípido que comprende fosfolípidos que poseen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50% de fosfatidiletanolamina, y ii. dos cadenas de acilo cada una posee independientemente de 16 a 20 carbonos, donde al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y hay tan solo cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; donde el componente fosfolípido b) comprende más de 50% de PE; c. al menos un solvente biocompatible, orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; que tiene una relación de a) respecto a b) de entre 80:20 a 20:80 en peso; donde al menos un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en la mezcla de baja viscosidad, en la fabricación de una preformulación para usarse en la administración sostenida del agente activo, donde la preformulación es capaz de formar al menos una estructura de fase cristalina líquida no laminar al contacto con un fluido acuoso.
47. El uso, de conformidad con la reivindicación 46, donde la preformulación es una preformulación tal como fue reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
48. Un método de tratamiento o profilaxis de un sujeto animal, humano o no humano, caracterizado porque comprende la administración de una preformulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
49. El método de la reivindicación 48, caracterizado porque es para el tratamiento de una afección seleccionada de infección bacteriana, infección micótica, dolores en la piel, afecciones oculares, dolores genitales, infecciones y afecciones en las uñas de las manos y/o pies, mareos, adicciones, inclusive la adicción a la nicotina, infección periodontal, conjuntivitis, glaucoma y deficiencia o desequilibrio hormonal.
50. El método de la reivindicación 49, caracterizado porque es para la profilaxis para al menos una afección seleccionada de infección durante intervención quirúrgica, infección durante implantes, quemaduras solares, infección en zonas de quemaduras, cortes o abrasiones, infecciones bucales, infecciones genitales e infecciones causadas por la exposición a agentes infecciosos.
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