CN101905017A - 一种壳聚糖纳米粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用重组人血管内皮抑制素纳米粒的制备方法，该纳米粒子包括壳聚糖和重组人血管内皮抑制素。纳米粒制备方法采用凝聚法，即将凝聚剂加入含有重组人血管内皮抑制素的壳聚糖溶液中，通过搅拌、超声、离心；最后将沉淀重新混悬于水中，即得纳米粒。制备方法简单，获得的纳米粒粒径在400nm至900nm。
Description
技术领域
本发明涉及一种可用作注射用重组人血管内皮抑制素壳聚糖纳米粒的制备方法。
背景技术
壳聚糖是壳多糖(chitin)脱乙酰基的产物，含β-(1，4)-2-乙酰胺基-D-葡萄糖单元和β-(1，4)-2-氨基-D-葡萄糖单元的共聚物，后者一般超过65％。根据不同的制备方法，可以获得不同脱乙酰程度和平均分子量的壳聚糖。壳聚糖为阳离子聚合体，不溶于普通有机溶剂，在碱液中稳定，在酸性条件下，是一种线性高分子电解质，其溶液具有一定粘度，溶液的浓度越高或分子量越大，粘度就越大。
注射用重组人血管内皮抑制素(恩度，Endostar)是首个血管内皮抑制素肺癌新药，由山东先声麦得津生物制药有限公司(先声药业控股子公司)开发。其抗肿瘤机制基于美国哈佛医学院的Folkman教授提出的“饿死肿瘤疗法”理论。研究发现一些内源性血管生成抑制因子如Angiostatin、Endostatin能够阻碍血管在肿瘤组织中的生长，使肿瘤的生长和转移处于停滞(O’Relly，M.S.，et al.Cell.79：315-328，1994；O’Relly，M.S.，et al.Cell，88：277-285，1997)。
注射用重组人血管内皮抑制素Endostar保持了内源性Endostatin的所有生物活性，但是由于体内半衰期很短，临床使用中患者需每天注射一次，连续14天为一个疗程，休息一周后，再继续下一疗程。由于频繁的注射给药，临床顺应性很差。近期有研究发现动物体内小剂量持续给予Endostatin的药效要优于间歇性给药(Minoru Kuroiwa，et al.J.Pediatr.Surg.38：1499-1505，2003；Oliver Kisker，et al.Cancer Res.61：7669-7674，2001)。因此，将其开发成注射一次可以持续释药的长效制剂非常必要。
壳聚糖是自然界中唯一大量存在的阳离子聚合物，有良好的生物相容性、可降解性和黏膜黏附性。由于壳聚糖特有的性质，它已成为新型的纳米药物载体，常用来包载多肽及蛋白质类药物，以促进药物的胃肠道及黏膜吸收，延长药物在吸收部位的保留时间，达到控释目的。将壳聚糖纳米粒作为注射用重组人血管内皮抑制素的控释载体将具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种可用作注射用重组人血管内皮抑制素壳聚糖纳米粒体系的制备方法。
本发明所述纳米粒体系是将凝聚剂加入壳聚糖溶液中，利用壳聚糖溶液中的水分子与凝聚剂结合，降低壳聚糖的溶解度使分子间形成氢键，最后从溶液中析出形成纳米粒。该体系可以避免使用有机溶剂，同时获得粒径分布均匀、载药量高的纳米粒。
本发明所述纳米粒体系包括壳聚糖和重组人血管内皮抑制素。
本发明的纳米粒的制备方法采用下列步骤：先将壳聚糖加入醋酸溶液中，搅拌至完全溶解；将注射用重组人血管内皮抑制素缓冲液溶于壳聚糖醋酸溶液中，不断搅拌的条件下滴入凝聚剂，继续搅拌、超声、离心；最后将沉淀重新混悬于水中，即得纳米粒。在加入重组人血管内皮抑制素缓冲液前还可以在壳聚糖醋酸溶液中加入表面活性剂。
本发明中重组人血管内皮抑制素溶解在缓冲液中，其中缓冲液可以是醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液、甘氨酸-盐酸缓冲液中的一种，优选醋酸盐缓冲液。由于重组人血管内皮抑制素只在一定pH值下稳定，缓冲液的pH值在2～9之间，优选4～7之间。
本发明中所述壳聚糖分子量范围在10000～500000道尔顿，优选为50000～200000道尔顿。
本发明中醋酸溶液浓度为0.5～2mg/mL，优选1mg/mL，壳聚糖醋酸溶液中壳聚糖浓度为1.0～10mg/mL。
本发明中所述的表面活性剂可以是脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦(司盘)，聚山梨酯(吐温)中的一种，表面活性剂的加入量为0.1％wt至2％wt，优选0.5％wt至1％wt。
本发明中所述凝聚剂为强亲水性物质，可以是硫酸钠、氯化钠或硫酸铵，优选硫酸钠；凝聚剂的浓度为5～100mM。
本发明中壳聚糖与凝聚剂质量比为1∶5～5∶1，优选1∶2～2∶1。
本发明中在搅拌过程中壳聚糖与凝聚剂形成分子间氢键，搅拌可以采用磁力搅拌、螺旋桨搅拌，搅拌转速在100～600转/分，搅拌时间在1～120分钟。
本发明中采用50W～200W功率的超声，超声时间在0～10min；离心采用冷冻离心，即温度控制在0～10摄氏度，离心转数控制在6000～16000转/分，离心时间在10～60分钟。
本发明中所述的重组人血管内皮抑制素壳聚糖纳米粒中重组人血管内皮抑制素重量百分数占1％wt～50％wt，纳米粒平均粒径在400nm～900nm之间。
本发明中所述的重组人血管内皮抑制素为重组人血管内皮抑制素Endostar。
本发明的优点有：
1、壳聚糖纳米粒具有良好的生物相容性、生物可降解性，是蛋白质类药物的良好载体；
2、纳米粒制备方法操作简单；
3、纳米粒分布均匀，载药量高。
附图说明
图1实施例一中纳米粒粒径分布图。
图2实施例二中纳米粒粒径分布图。
图3实施例三中纳米粒粒径分布图。
图4实施例四中纳米粒粒径分布图。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作更详细的描述，但不能将其解释为限制本发明的保护范围。
实施例一
称取分子量为50000道尔顿的壳聚糖500mg，溶于50mL 1％的醋酸溶液中，得到10mg/mL的壳聚糖溶液。以蒸馏水配制5mg/mL的硫酸氨溶液20mL。磁力搅拌下缓慢滴加硫酸氨溶液，反应30分钟，100W功率下探头超声2分钟，将上述溶液在4摄氏度，10000转/分钟条件下离心30分钟，分离纳米粒。将所得纳米粒重新分散于50mL水中，得到壳聚糖纳米粒。用nano-ZS90马尔文粒径仪测定纳米粒粒径，平均粒径为826nm，粒径分布见图1。
实施例二
称取分子量为100000道尔顿的壳聚糖200mg，溶于20mL 1％的醋酸溶液中，得到10mg/mL的壳聚糖溶液。以蒸馏水配制5mg/mL的硫酸钠溶液20mL。取含100mgEndostar醋酸盐缓冲液(pH5.5)加入壳聚糖溶液中，磁力搅拌下缓慢滴加硫酸钠溶液，反应10分钟，100W功率下探头超声2分钟，将上述溶液在4摄氏度，15000转/分条件下离心30分钟，分离纳米粒。将所得纳米粒重新分散于30mL水中，得到壳聚糖纳米粒。
将离心分离后的上清溶液适当稀释，采用BCA方法(试剂盒来自于ThermoScientific，名为BCATM Protein Assay Kit)测定其中的蛋白浓度即游离蛋白浓度，计算纳米粒中重组人血管内皮抑制素重量百分数即载药量。其中载药量＝(加入蛋白重量-游离蛋白重量)÷载药纳米粒总重。将纳米粒溶液用nano-ZS90马尔文粒径仪测定纳米粒粒径。所得纳米粒载药量为24.2％，平均粒径为725nm，粒径分布见图2。
实施例三
称取分子量为100000道尔顿的壳聚糖200mg，溶于40mL 1％的醋酸溶液中，得到5mg/mL的壳聚糖溶液，加入200μL吐温80溶解。以蒸馏水配制2mg/mL的硫酸钠溶液40mL。取含100mg Endostar醋酸盐缓冲液(pH5.5)加入含有吐温的壳聚糖溶液中，磁力搅拌下缓慢滴加硫酸钠溶液，反应20分钟，100W功率下探头超声2分钟，将上述溶液在4摄氏度，15000转/分条件下离心30分钟，分离纳米粒。将所得纳米粒重新分散于50mL水中，得到壳聚糖纳米粒。
载药量测定同实施例二。将纳米粒溶液用nano-ZS90马尔文粒径仪测定纳米粒粒径。所得纳米粒载药量为20.1％，平均粒径为663nm，粒径分布见图3。
实施例四
称取分子量为100000道尔顿的壳聚糖100mg，溶于10mL 1％的醋酸溶液中，得到10mg/mL的壳聚糖溶液，加入500μL司盘80溶解。以蒸馏水配制10mg/mL的硫酸钠溶液20mL。取含100mg Endostar醋酸盐缓冲液(pH5.5)加入含有司盘的壳聚糖溶液中，螺旋桨搅拌下(300转/分)缓慢滴加硫酸钠溶液，反应30分钟，100W功率下探头超声5分钟，将上述溶液在4摄氏度，15000转/分条件下离心30分钟，分离纳米粒。将所得纳米粒重新分散于20mL水中，得到壳聚糖纳米粒。
载药量测定同实施例二。将纳米粒溶液用nano-ZS90马尔文粒径仪测定纳米粒粒径。所得纳米粒载药量为18.6％，平均粒径为537nm，粒径分布见图4。
Claims (9)
1.一种制备注射用重组人血管内皮抑制素壳聚糖纳米粒的方法，其特征在于：
(1)将壳聚糖加入醋酸溶液中，搅拌溶解；
(2)将含有重组人血管内皮抑制素的缓冲液加入壳聚糖醋酸溶液中；
(3)不断搅拌的条件下滴入凝聚剂；
(4)继续搅拌、超声、离心；
(5)最后将沉淀重新混悬于水中，即得载重组人血管内皮抑制素的壳聚糖纳米粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于权利要求1中所述的重组人血管内皮抑制素缓冲液可以是醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液、甘氨酸-盐酸缓冲液中的一种，其中缓冲液pH值在2～9之间。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述壳聚糖分子量范围在10000～500000道尔顿，醋酸溶液浓度为0.5～2mg/mL，壳聚糖浓度为1.0～10mg/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的凝聚剂为强亲水性物质，选自硫酸钠、氯化钠或硫酸铵中的一种。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，凝聚剂可以以固体形式加入，也可以以水溶液形式加入，凝聚剂水溶液的浓度为5～100mM。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于超声时间在0～10min，离心采用冷冻离心，离心转数在6000-16000转/分钟，温度控制在0～10摄氏度，离心时间在10～60分钟。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于壳聚糖与凝聚剂质量比为1∶5～5∶1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的重组人血管内皮抑制素壳聚糖纳米粒中重组人血管内皮抑制素重量百分数占1％wt～50％wt，纳米粒平均粒径在400nm～900nm之间。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，在加入含有重组人血管内皮抑制素的缓冲液前还可以在壳聚糖醋酸溶液中加入表面活性剂，所述表面活性剂可以是脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦(司盘)，聚山梨酯(吐温)中的一种；表面活性剂的加入量为0.1％wt～2％wt。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的重组人血管内皮抑制素为重组人血管内皮抑制素Endostar。
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