CN103285468A - 鲑鱼降钙素鼻喷剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种鲑鱼降钙素鼻喷剂，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积3.0ml的内胆(2)，所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体+圆锥体或圆柱体+圆锥体+直径更小的圆柱体，所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。本发明的鲑鱼降钙素鼻喷剂具有残留小、安全性高、有效喷液次数多的优点，可降低生产成本，杜绝药物浪费。

Description

鲑鱼降钙素鼻喷剂

技术领域：

本发明涉及一种鲑鱼降钙素鼻喷剂，包括药液和喷雾装置，具体是涉及一种喷雾装置采用具有容积3.0ml内胆的喷雾瓶的鲑鱼降钙素鼻喷剂。

背景技术：

鲑鱼降钙素是由32个氨基酸组成的单链环状多肽，是几种不同来源降钙素中骨代谢激素活性最高的一种，其生物活性较哺乳动物降钙素高30-60倍，它通过作用于破骨细胞受体来抑制破骨细胞的活性、减少破骨细胞的数量，从而最终抑制骨吸收，刺激成骨细胞形成，改善钙平衡，目前主要用于治疗各种原因导致的骨质疏松(早期和晚期的绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松、继发性骨质疏松)和高钙血症，此外还适用于伴有骨质溶解和/或骨质减少的骨痛、变形性骨炎、高钙危象以及神经性营养不良症(痛性神经性营养不良或Sudeck氏病)等。

鲑鱼降钙素最早(1995年)在国外上市的剂型为注射液，原研厂家：诺华，商品名：Miacalcin，规格：2200IU/ml(3.7ml)；注射液的优点：起效快，能迅速缓解患者的骨痛等症状。缺点：1、骨质疏松等疾病需长期用药，频繁注射给药对患者带来诸多的不便和痛苦，患者用药依从性差。2、注射液的不良反应多，主要有过敏反应、恶心、呕吐、嗜睡等。

为克服鲑鱼降钙素注射液的上述缺点，1995年诺华在美国上市了鲑鱼降钙素鼻喷剂，商品名：Miacalcin，规格：每瓶3.7ml，每喷200IU。2007年诺华在英国上市鲑鱼降钙素鼻喷剂，商品名：Miacalcic，规格：2ml，200IU/喷。鼻粘膜吸收面积大、血流丰富，鼻喷剂通过鼻粘膜给药，具有如下优点：用药方便、吸收完全、定量准确、吸收快、损伤小、不良反应小(仅有轻微的鼻刺激反应，如干燥、发红和瘙痒)、安全方便，易于被患者接受，因而能较大提高患者用药的依从性，因此鲑鱼降钙素鼻喷剂是适宜临床使用的剂型。

诺华生产的鲑鱼降钙素鼻喷剂，是将药液灌装于普通的喷雾瓶中，由于喷雾瓶体积较大，较小体积的药液(2.0ml)仅存在于喷雾瓶的底部，液面高度较低，浸没吸液管的深度不足，造成药液吸取不完全，导致有效喷次较少，残留多，浪费大，通过加大药液的灌装量虽然可以解决有效喷液次数不足的缺陷，但是进一步加大了昂贵的药液的浪费，导致药品价格居高不下，加大了患者的经济负担。

发明内容：

本发明的目的：克服现有技术存在的缺陷，减少了浪费，降低了鲑鱼降钙素鼻喷剂的成本，同时保证其安全有效性。因此，本发明提供了一种采用具有容积3.0ml内胆的喷雾瓶的鲑鱼降钙素鼻喷剂。

为实现上述发明目的，本发明的基本构思是将鲑鱼降钙素药液灌装于一个具有容积3ml内胆的喷雾瓶中，所述喷雾瓶包括内外两部分，即在外壳(1)内有内胆(2)；具体见附图1、2、3。外壳(1)与现有技术的喷雾瓶的外形、接口、尺寸均相同，从而达到与现有喷雾头以及灌装生产线的兼容，无需定制喷雾头和新购生产线，大大节约成本；而内胆(2)具有较小的体积，一般小于5ml，优选3.0ml，用于盛装体积2.0ml的鲑鱼降钙素药液，保证剂量准确、残留小、安全性高，杜绝药物浪费。

作为实现本发明构思的技术方案，其中用于灌装鲑鱼降钙素药液的喷雾瓶，包括外壳和内胆两部分，其结构参见附图1、2、3，优选采用附图2、3的内胆形状，最优选附图3的内胆形状。其中，附图1中内胆的形状为圆柱体，附图2中内胆的形状为圆柱体下接圆锥体，与附图1中上下直径一致的圆柱体相比，具有上宽下窄的特点，瓶口处的上段为圆柱体，直径较大，内胆开口较宽，可以保证灌装时无需精确定位，与灌装普通喷雾瓶一样容易操作，而附图1上下直径一致的圆柱体由于瓶口处的开口部分直径较小，灌装时灌装喷头必需精确定位，否则无法把药液准确地加入瓶中，导致部分药液溅射到瓶外；同时，下段逐渐变窄的圆锥体可以保证：即使喷雾剂经过使用后，剩余药液体积较小时，药液液面的高度依旧可以浸没吸管入口足够深，从而药液能够得到充分利用。附图3的内胆结构自瓶口开始从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱体比上段圆柱体直径更小，更进一步优选内胆下段直径更小的圆柱靠近瓶底的圆柱末端部分为半球体；与附图2的内胆相比，优点在于下段直径更小的圆柱可以进一步提高剩余药液体积较小时药液液面的高度，并且下端圆柱末端部分的半球体可以减小吸管入口处吸取液体时的阻力，且有助于减小吸管入口处下的死体积，因此可以进一步提高药液的利用率，增加有效喷药次数。上述内胆的容积均为3.0ml。

本发明的鲑鱼降钙素鼻喷剂所使用的喷雾瓶，材质可以采用一般喷雾瓶常用的药用塑料或玻璃，加工方式既可以内胆与喷雾瓶的外壳一次成型，构成一体式喷雾瓶，也可以单独加工内胆，然后以现有的市售10ml普通喷雾瓶为外壳，二者组装成具有容积3.0ml内胆的新型喷雾。优选后一种加工方式，原因是经过工业化规模的多次重复研究，我们发现前一种方法(即内胆与喷雾瓶的外壳一次成型为一体式喷雾瓶)对模具的要求较高，相对而言，单独加工内胆则不存在这个问题，内胆模具结构简单，精度要求与普通药瓶相同，一般的常规加工操作即可满足要求，而且可以用作外壳的现有市售10ml普通喷雾瓶，国内有能力生产的厂家众多、供应量大、质优价廉，在成本上更低一些。

本发明鲑鱼降钙素鼻喷剂所使用的喷雾瓶，其外壳优选采用与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸，尤其是与喷雾装置(俗称喷雾头)相连接的接口部分，与国内市场占有率高的10ml市售喷雾剂装置的喷雾瓶接口相同，可以通过螺纹、卡口或者轧口铝套等常用连接装置与国内现有的市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头(喷雾头内定量泵的喷量为0.09ml/喷)相连接，保证容器密闭，药液不会蒸发或泄漏，从而制得本发明的鲑鱼降钙素鼻喷剂，其结构见附图4采用形状为圆柱体+圆锥体的内胆的鼻喷剂装置，以及附图5采用形状为圆柱体+圆锥体+直径更小的圆柱体的内胆的鼻喷剂装置。

本发明的鲑鱼降钙素鼻喷剂，所用喷雾装置与现有的市售10ml普通喷雾剂装置相比，仅仅是在普通喷雾瓶内部增加了内胆部分，故生产制造时除了模具部分稍有改变外，依旧可以沿用原有的普通喷雾剂装置的材料和加工设备及工艺，无需特别的改变。本品所采用的喷雾头和喷雾瓶，国内有能力生产的厂家众多、出货量极大，因而加工工艺成熟、来源稳定、价格便宜、质量可靠，制药厂家可以获得价廉物美的货源；同时，与之配套的10ml普通喷雾剂灌装生产线在国内制药厂家的占有率也相当高，制药厂家可以直接使用10ml普通气雾剂的灌装生产线进行生产本发明的鲑鱼降钙素鼻喷剂，无需重新购买新的小容量灌装生产线，降低了鲑鱼降钙素鼻喷剂的灌装设备要求，进一步节约了成本。

附图说明

图1形状为圆柱体的内胆。

图2形状为圆柱体+圆锥体的内胆。

图3形状为圆柱体+圆锥体+直径更小的圆柱体的内胆。

图4采用形状为圆柱体+圆锥体的内胆的鲑鱼降钙素鼻喷剂。

图5采用形状为圆柱体+圆锥体+直径更小的圆柱体的内胆的鲑鱼降钙素鼻喷剂。

其中，附图标记分别为：(1)外壳、(2)内胆

具体实施方式

以下具体实例，为本发明具体实施方式的举例说明，但不用于限定本发明的范围，任何与之等同的实施方式，均在本发明的保护范围之内。其中本发明的实施例，喷雾瓶外壳采用与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸以及接口部分，喷雾头采用市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头(喷雾头的喷量为0.09ml/喷)，内胆体积均为3.0ml。

对比实施例：

鲑鱼降钙素鼻喷剂市售品(商品名：Miacalcic)，诺华公司生产，规格为2.0ml/瓶(4400IU)，0.09ml/喷。

有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验：

每喷主药含量：

试验方法：取鲑鱼降钙素鼻喷剂市售品一瓶，直竖握住，按压喷头试喷4次使其激活，擦净喷嘴，再连续喷射数次，直至喷量明显减少后停止，每次喷射前将10ml量瓶倒置于喷嘴上，收集每喷药液，喷射后应迅速移开量瓶并将其直竖放置(防止损失)，同时用少量的溶剂，(0.02mol/L四甲基氢氧化铵溶液(用磷酸调节pH至2.5)-乙腈(9∶1)，即含量测定项下的流动相A)冲净喷嘴并入量瓶中，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照含量测定项下色谱条件测定，按外标法以峰面积计算，即为每喷主药含量。

对照品溶液的配制：

取鲑鱼降钙素适量，加流动相A制成1ml中约含3μg的溶液作为对照品溶液。

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，加流动相A稀释至50ml，摇匀，照含量测定项下色谱条件测定，即得。

含量测定：

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm，5μm，孔径：300A)；以0.02mol/L四甲基氢氧化铵溶液(用磷酸调节pH至2.5)-乙腈(9∶1)为流动相A，以0.02mol/L四甲基氢氧化铵溶液(用磷酸调节pH至2.5)-乙腈(2∶3)为流动相B，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，检测波长为220nm。按下表进行梯度洗脱。取对照品溶液，放置75℃加热15小时，放冷，作为系统适用性溶液。量取系统适用性溶液200μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按鲑鱼降钙素峰计算不低于5000，降钙素C峰(溶剂峰与主峰之间的最大峰即为降钙素C峰，相对保留时间约为0.5-0.8)与鲑鱼降钙素峰间的分离度应大于3.0。

时间(min)	A(％v/v)	B(％v/v)
			0	65	35
21	43	57
			21.01	65	35
30	65	35

精密量取供试品溶液和对照品溶液各200μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算即得。换算关系：鲑鱼降钙素1mg相当于6000IU。

计算公式：

有效喷液次数＝每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内的次数

喷液均匀性＝每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内的各次喷量的相对标准偏差(RSD)×100％

喷液残留率＝(瓶内残留主药含量/喷雾瓶中主药总量)×100％

其中，喷雾瓶中主药总量＝瓶内残留主药含量+各喷次主药含量

试验结果如下表：

表1鲑鱼降钙素鼻喷剂市售品喷液实验结果

从上表数据可以得出如下结论：

有效喷液次数＝14次，

喷液均匀性：RSD＝1.2％，

喷雾瓶中主药总量＝4411IU

喷液残留率＝33.5％。

试验结果表明，该鼻喷剂能进行14次有效喷雾，其均匀性较好，但喷液残留率较大，浪费比较严重。

本发明的实施例

实施例1：

一、处方(1000瓶计，0.09ml/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料至90％处方量的水中，搅拌，使其溶解，加入适量盐酸调pH值为3.7，加水定容，即得鲑鱼降钙素水溶液。

2.灌装：将上述制备的鲑鱼降钙素水溶液灌装至附图2所示的喷雾瓶中，每瓶灌装2.0ml，旋紧喷雾头(喷雾头的喷量为0.09ml/喷)，即得，最终成品见附图4。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

每喷主药含量：同对比实施例

对照品溶液的配制：同对比实施例

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，稀释至10ml，摇匀，照含量测定项下色谱条件测定，即得。

含量测定：同对比实施例

试验结果如下表：

表2实施例1喷液实验结果

从上表数据可以得出如下结论：

有效喷液次数＝20次，

喷液均匀性：RSD＝0.98％，

喷雾瓶中主药总量＝4393IU

喷液残留率＝5.1％。

试验结果表明，本发明实施例1的鲑鱼降钙素鼻喷剂在与对比实施例的市售品同样药液灌装量的情况下，能进行20次有效喷雾，高于市售品所提供的14次，喷液均匀性与市售品无差别，同时喷液残留率比市售品低得多，因此大大降低了患者的经济负担。

实施例2

一、处方(1000瓶计，0.09ml/喷)

同实施例1。

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料至90％处方量的水中，搅拌，使其溶解，用盐酸调pH值为3.7，加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的鲑鱼降钙素水溶液灌装至附图3所示的喷雾瓶中，每瓶灌装2.0ml，旋紧喷雾头(喷雾头的喷量为0.09ml/喷)，即得，最终成品见附图5。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

每喷主药含量：同对比实施例

对照品溶液的配制：同对比实施例

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，稀释至10ml，摇匀，照含量测定项下色谱条件测定，即得。

含量测定：同对比实施例

试验结果如下表：

表3实施例2喷液实验结果

从上表数据可以得出如下结论：

有效喷液次数＝20次，

喷液均匀性：RSD＝0.9％

喷雾瓶中主药总量＝4383IU

喷液残留率＝4.7％。

试验结果表明，实施例2的鲑鱼降钙素鼻喷剂能进行20次有效喷雾，同时与实施例1相比，残留率稍低，但两者无明显差别。

Claims (10)

1.一种鲑鱼降钙素鼻喷剂，包括药液和喷雾装置，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积3.0ml的内胆(2)。

2.如权利要求1所述的鲑鱼降钙素鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体或从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

3.如权利要求1所述的鲑鱼降钙素鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小。

4.如权利要求1所述的鲑鱼降钙素鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图2所示的圆柱体+圆锥体。

5.如权利要求1所述的鲑鱼降钙素鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图3所示的圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

6.如权利要求1所述的鲑鱼降钙素鼻喷剂，所述喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。

7.如权利要求6所述的鲑鱼降钙素鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

8.如权利要求6所述的鲑鱼降钙素鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

9.如权利要求6所述的鲑鱼降钙素鼻喷剂，其特征是喷雾装置如附图4所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

10.如权利要求6所述的鲑鱼降钙素鼻喷剂，其特征是所述喷雾装置如附图5所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

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