CN103285467A

CN103285467A - 醋酸那法瑞林鼻喷剂

Info

Publication number: CN103285467A
Application number: CN2012100399559A
Authority: CN
Inventors: 姜庆伟; 衣伟锋; 吕玉珠; 唐亚坤; 刘俊轶
Original assignee: BEIJING TIANHENG MEDICINE INST
Current assignee: Beijing Tianheng Hospital Management Co. Ltd.
Priority date: 2012-02-22
Filing date: 2012-02-22
Publication date: 2013-09-11

Abstract

本发明提供了一种醋酸那法瑞林鼻喷剂，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积6.0ml的内胆(2)，所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体、圆柱+茄形或圆柱+球体+直径更小的圆柱体，所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。本发明的醋酸那法瑞林鼻喷剂具有残留小、安全性高、有效喷液次数多的优点，可降低生产成本，杜绝药物浪费。

Description

醋酸那法瑞林鼻喷剂

技术领域：

本发明涉及一种醋酸那法瑞林鼻喷剂，具体是涉及一种采用具有容积6.0ml内胆的喷雾瓶的醋酸那法瑞林鼻喷剂。

背景技术：

醋酸那法瑞林是促性腺激素释放激素(GnRH)类似物。该药是由D-萘基丙氨酸取代了天然GnRH第6位上的甘氨酸获得，其作用约为天然GnRH的200倍。主要用于治疗子宫内膜异位、炎症、囊肿，其作用主要通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，造成体内的低雌激素状态，引起异位内膜萎缩。此外，醋酸那法瑞林还可用于治疗中枢性性早熟。

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，卵巢激素为异位内膜生长所必需。该病药物治疗的目的是抑制卵巢功能，使异位内膜组织萎缩乃至消失。

醋酸那法瑞林目前在国外只上市了鼻喷剂，原研厂家为Searle，1990年在美国上市，规格：0.2mg/喷(8ml)，商品名：Synarel。2009年在日本上市，规格：5ml∶10mg，商品名：Nasanyl。国外临床资料表明，醋酸那法瑞林鼻腔给药吸收迅速，血药浓度达峰时间为25.7-34.0分钟，半衰期为4-6小时，每天只需给药2次。与治疗子宫膜异位症的传统药物达那唑相比，鼻喷剂的特点：1、强效：鼻腔吸入醋酸那法瑞林能降低雌二醇和雌酮至相当于卵巢去势水平。口服达那唑虽也能降低循环中激素含量，但不能达到相当于卵巢去势的目的。由于子宫内膜疾病是一种慢性病，醋酸那法瑞林的上述特点更适合患者长期用药。2、安全性好，有效提高患者的生活质量：(1)达那唑高激素效应明显，主要为体重增加(19％)，而醋酸那法瑞林仅5％。(2)达那唑的肌肉疼痛发生率(12％)高于醋酸那法瑞林(2％)(3)达那唑能显著降低高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，升高低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，这些血脂指标的改变均与心血管病发病风险增加有关，而醋酸那法瑞林能显著提高HDL-C，对LDL-C无影响。(4)达那唑给药后肝酶和肌酶升高，而醋酸那法瑞林无此不良反应。(5)达那唑给药后性生活质量无明显改善，而醋酸那法瑞林改善明显。结果表明，醋酸那法瑞林鼻喷剂治疗上述妇科疾病疗效、安全性俱佳，是适宜临床使用的剂型。

在日本上市的商品名为Nasanyl的醋酸那法瑞林鼻喷剂，是将药液灌装于普通的喷雾瓶中，由于喷雾瓶体积较大，较小体积的药液(5.0ml)灌装到喷雾瓶中，液面高度较低，浸没吸液管的深度不足，造成药液吸取不完全，导致有效喷次较少，残留多，浪费大，通过加大药液的灌装量虽然可以解决有效喷液次数不足的缺陷，但是进一步加大了昂贵的药液的浪费，导致药品价格居高不下，加大了患者的经济负担。

发明内容：

本发明的目的：克服现有技术存在的缺陷，减少了浪费，降低了醋酸那法瑞林鼻喷剂的成本，同时保证其安全有效性。因此，本发明提供了一种采用具有容积6.0ml内胆的喷雾瓶的醋酸那法瑞林鼻喷剂。

为实现上述发明目的，本发明的基本构思是将醋酸那法瑞林药液灌装于一个具有较小的容积的内胆的喷雾瓶中，所述喷雾瓶包括内外两部分，即在外壳(1)内有内胆(2)；具体见附图1、2、3。外壳(1)与现有技术的喷雾瓶的外形、接口、尺寸均相同，从而达到与现有喷雾头以及灌装生产线的兼容，无需定制喷雾头和新购生产线，大大节约成本；而内胆(2)具有较小的体积，一般小于10.0ml，优选6.0ml，用于盛装体积5.0ml的醋酸那法瑞林药液，保证剂量准确、残留小、安全性高，杜绝药物浪费。

作为实现本发明构思的技术方案，其中用于灌装醋酸那法瑞林药液的喷雾瓶，包括外壳和内胆两部分，其结构参见附图1、2、3，优选采用附图2、3的内胆形状，最优选附图3的内胆形状。其中，附图1中内胆的形状为圆柱体，瓶口处较宽，可以保证灌装时无需精确定位，与灌装普通喷雾瓶一样容易操作；附图2中内胆的结构为圆柱+茄形内胆，与附图1上下直径一致的圆柱体相比，附图2瓶口圆柱体下端接茄形，除了可以保证灌装时无需精确定位，与灌装普通喷雾瓶一样容易操作以外，对于灌装体积为5.0ml的醋酸那法瑞林药液，瓶口圆柱体下端的茄形上部直径较大的球体部分，可以保证装填药液时的液面不至于太接近瓶口，以免灌装过程中因为灌装设备的振动，造成药液洒出，保证灌装剂量准确。同时茄形内胆下端收紧，可以保证即使喷雾剂经过使用，剩余药液体积较小时，药液液面的高度依旧可以浸没吸管入口足够深，从而药液能够得到充分利用。附图3的内胆结构为圆柱+球体+圆柱，其中内胆的下段圆柱为比上段圆柱直径更小的圆柱，更进一步优选内胆的下段圆柱靠近瓶底的圆柱末端部分为半球体，除了具有附图2内胆的优点外，其下部直径更小的圆柱可以进一步提高剩余药液体积较小时药液液面的高度，并且减小吸管入口下的死体积，可以进一步提高药液的利用率。

本发明的醋酸那法瑞林鼻喷剂所使用的喷雾瓶，材质可以采用一般喷雾瓶常用的药用塑料或玻璃，加工方式既可以内胆与喷雾瓶的外壳一次成型，构成一体式喷雾瓶；也可以单独加工内胆，然后以现有的市售10ml普通喷雾瓶为外壳，二者组装成本发明的新型喷雾瓶。优选后一种加工方式，原因是经过工业化规模的多次重复研究，我们发现前一种方法(即内胆与喷雾瓶的外壳一次成型为一体式喷雾瓶)对模具的要求较高，相对而言，单独加工内胆则不存在这个问题，内胆模具结构简单，精度要求与普通药瓶相同，一般的常规加工操作即可满足要求，而且可以用作外壳的现有市售10ml普通喷雾瓶，国内有能力生产的厂家众多、供应量大、质优价廉，在成本上更低一些。

本发明醋酸那法瑞林鼻喷剂所使用的喷雾瓶，其外壳优选与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸，尤其是与喷雾装置(俗称喷雾头)相连接的接口部分，与国内市场占有率高的10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶接口相同，可以通过螺纹、卡口或者轧口铝套等常用连接装置与国内现有的市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头相连接，从而保证容器密闭，药液不会蒸发或泄漏，从而制得本发明的醋酸那法瑞林鼻喷剂。具有上述特征的本发明的醋酸那法瑞林鼻喷剂，其具体的实施方式可参见附图4和附图5，喷雾头和喷雾瓶采用螺纹旋接，其中附图4喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+茄形，附图5喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+球形+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

本发明的醋酸那法瑞林鼻喷剂，所述喷雾装置与现有的市售10ml普通喷雾剂装置相比，仅仅是在普通喷雾瓶内部增加了内胆部分，故生产制造时除了模具部分稍有改变外，依旧可以沿用原有的普通喷雾剂装置的材料和加工设备及工艺，无需特别的改变。本品所采用的喷雾头和喷雾瓶的生产厂家众多、出货量极大，因而加工工艺成熟、来源稳定、价格便宜、质量可靠，制药厂家可以获得价廉物美的货源；同时，与之配套的10ml普通喷雾剂生产线在国内制药厂家的占有率也相当高，制药厂家可以直接使用10ml普通气雾剂的灌装生产线进行生产，无需重新购买新的小容量灌装生产线，降低了醋酸那法瑞林鼻喷剂的灌装设备要求，节约了成本。

附图说明

图1形状为圆柱的内胆。

图2形状为圆柱+茄形的内胆。

图3形状为圆柱+球体+直径更小的圆柱体的内胆。

图4采用形状为圆柱+茄形的内胆的醋酸那法瑞林鼻喷剂。

图5采用形状为圆柱体+球体+直径更小的圆柱体的内胆的醋酸那法瑞林鼻喷剂。

其中，附图标记分别为：(1)外壳、(2)内胆

具体实施方式

以下具体实例，为本发明具体实施方式的举例说明，但不用于限定本发明的范围，任何与之等同的实施方式，均在本发明的保护范围之内。其中，除对比实施例外，本发明的实施例的喷雾瓶外壳均采用与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸以及接口部分，喷雾头均采用国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头，内胆体积均为6.0ml。

对比实施例：

醋酸那法瑞林鼻喷剂市售品(商品名：Nasanyl，生产厂家：日本フアイザ一株式会社)，规格为5ml∶10mg，0.1ml/喷。

有效喷液次数及喷液残留率试验：

试验方法：取醋酸那法瑞林鼻喷剂市售品一支，直竖握住，按压喷头试喷4次使其激活，擦净喷嘴，精密称定，再连续喷射数次(每次喷射间隔5秒)，直至喷量明显减少后停止，每喷一次后均擦净喷嘴并精密称定装置重量，计算每喷前后装置重量差，即为每喷喷量(mg)，喷量明显减少前的喷液次数即为有效喷液次数；将喷雾瓶中剩余药液取出，精密称定，为喷液残留量；

计算公式：

喷雾瓶中药液总量＝喷液残留量+各次喷量

喷液残留率＝(喷液残留量/喷雾瓶中药液总量)×100％

试验结果如下表：

表1 对比实施例醋酸那法瑞林鼻喷剂市售品喷液实验结果

按照上述公式计算的结果如下：

喷雾瓶中药液总量＝5031.3mg

喷液残留率＝33.4％

试验结果表明，醋酸那法瑞林鼻喷剂市售品1～32次喷液重量均为100mg左右，第33次喷液重量明显减少，为72.1mg，因此其有效喷次为32次，但喷液残留率较大，浪费比较严重。

本发明的实施例

实施例1

一、处方(以1000瓶计，0.1ml/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料加至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH值为4.7-5.7，加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的醋酸那法瑞林水溶液灌装至附图2所示的喷雾瓶中，每瓶灌装5ml，旋紧喷雾头(0.1ml/喷)，即得，最终成品见附图4。

三、有效喷液次数及喷液残留率试验

试验方法：同对比实施例

计算公式：同对比实施例

试验结果如下表：

表2 实施例1喷液实验结果

按照上述公式计算的结果如下：

喷雾瓶中药液总量＝5058.5mg

喷液残留率＝3.4％

试验结果表明，实施例1的醋酸那法瑞林鼻喷剂1-47次喷液重量均为约100mg，第48次喷液重量明显减少，因此其有效喷雾次数为47次，与对比实施例的市售品灌装相同体积的药液的情况下，高于市售品所提供的32次，同时喷液残留率比市售品低得多，降低了患者的经济负担。

实施例2

一、处方(以1000瓶计，0.1ml/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH值为4.7-5.7，加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的醋酸那法瑞林水溶液灌装至附图3所示的喷雾瓶中，每瓶灌装5ml，旋紧喷雾头(0.1ml/喷)，即得，最终成品见附图5。

三、有效喷液次数及喷液残留率试验

试验方法：同对比实施例

计算公式：同对比实施例

试验结果如下表：

表3 实施例2喷液实验结果

按照上述公式计算的结果如下：

喷雾瓶中药液总量＝5051.3mg

喷液残留率＝0.6％

试验结果表明，实施例2的醋酸那法瑞林鼻喷剂1-49次喷液重量均为约100mg，第50次喷液重量明显减少，因此其有效喷雾次数为49次，与对比实施例的市售品灌装相同体积的药液的情况下，高于市售品所提供的32次，同时喷液残留率比市售品低得多，降低了消费者的经济负担；此外，各项指标与实施例1无明显差别。

Claims

1.一种醋酸那法瑞林鼻喷剂，包括药液和喷雾装置，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积6.0ml的内胆(2)。

2.如权利要求1所述的醋酸那法瑞林鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体或从上到下依次为圆柱+茄形。

3.如权利要求1所述的醋酸那法瑞林鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+球形+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小。

4.如权利要求1所述的醋酸那法瑞林鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图2所示的圆柱+茄形。

5.如权利要求1所述的醋酸那法瑞林鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图3所示的圆柱+球形+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

6.如权利要求1所述的醋酸那法瑞林鼻喷剂，所述喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。

7.如权利要求6所述的醋酸那法瑞林鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+茄形。

8.如权利要求6所述的醋酸那法瑞林鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+球形+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

9.如权利要求6所述的醋酸那法瑞林鼻喷剂，其特征是喷雾装置如附图4所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+茄形。

10.如权利要求6所述的醋酸那法瑞林鼻喷剂，其特征是所述喷雾装置如附图5所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+球形+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。