CN103285476A - 佐米曲普坦鼻喷剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种佐米曲普坦鼻喷剂，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积1.2ml的内胆(2)，所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体、圆柱体+圆锥体或圆柱体+圆锥体+直径更小的圆柱体，所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。本发明的佐米曲普坦鼻喷剂具有残留小、安全性高、有效喷液次数多的优点，可降低生产成本，杜绝药物浪费。

Description

佐米曲普坦鼻喷剂

技术领域：

本发明涉及一种佐米曲普坦鼻喷剂，具体是涉及一种采用具有容积1.2ml内胆的喷雾瓶的佐米曲普坦鼻喷剂。

背景技术：

佐米曲普坦为第二代曲普坦类药物，是一种选择性很高的强效5-HT1B/1D受体激动剂，通过兴奋颅内血管(包括动静脉吻合)和三叉神经系统感觉神经的5-HT1B/1D受体，使颅内动脉收缩，抑制炎症后神经肽的释放，从而缓解偏头痛的发作，是目前治疗偏头痛最理想的药物之一。

佐米曲普坦最早(1997年)在国外上市的剂型为片剂，原研厂家：阿斯利康，规格：2.5mg、5mg，商品名：Zomig。片剂的优点：疗效明确，给药4小时后，73％的患者偏头痛可得到缓解。缺点：1、起效慢，给药后45分钟才能缓解偏头痛；2、口服吸收差，生物利用度低(40％)。

为克服佐米曲普坦片剂的上述缺点，阿斯利康2003年在美国上市了佐米曲普坦鼻喷剂，商品名：Zomig，规格：单剂量，5mg/支。鼻粘膜吸收面积大、血流丰富，鼻喷剂通过鼻粘膜给药，具有如下优点：用药方便、吸收完全、定量准确、吸收快、损伤小、不良反应小、安全方便，易于被患者接受，因而能较大提高患者用药的依从性，因此佐米曲普坦鼻喷剂是适宜临床使用的剂型。

阿斯利康生产的佐米曲普坦鼻喷剂，是单剂量喷雾剂，是通过采用特制的小容量喷雾瓶和配套的专用喷雾头。即将药液灌装于小容量玻璃容器内，加入胶塞密封，置于专用喷雾头内(外形如附图1所示)，如同子弹上膛，喷雾时按压喷雾头，喷雾头内的针头将胶塞刺破后，玻璃容器内的佐米曲普坦药液经由针头输送到喷雾头内喷出，喷雾剂量准确。但有如下缺陷：1、佐米曲普坦鼻喷剂采用的小容量喷雾瓶和配套的专用喷雾头都是专门定制的，并且精度要求高，装置本身成本较高。2、采用的小容量喷雾瓶内外径均很小(小于1cm)，导致制药厂大规模工业化生产喷雾剂时对设备的精度要求较高，生产线需要高精度的传送装置和灌装设备，价格昂贵。3、佐米曲普坦鼻喷剂为一次性的，每个装置只能喷1次，用完即抛弃，造成很大的浪费，给患者造成过多的经济负担。4、佐米曲普坦鼻喷剂采用的喷雾瓶存在死体积，药液无法被完全吸取，必须按照理论量的120％～130％的体积灌装药液，才能保证有效剂量，这样进一步增加了成本，加重了患者的经济负担。

如果采用常规的多剂量鼻喷剂的装置，例如现有的市售10ml普通喷雾瓶和喷雾头，灌装入多剂量的药液，虽然可以降低成本，但是由于瓶内剂量较多(市售10ml普通喷雾瓶至少可以装50喷的量)，很容易导致药物过量使用，因此阿斯利康上市销售的佐米曲普坦鼻喷剂Zomig，为5mg/支的单剂量，每个药盒内只放6支，同时其药品说明书中明确说明每日最大剂量为10mg(即2支)，并且有研究表明50mg(即10支)的剂量即可产生镇静作用，因此采用现有的市售10ml普通喷雾瓶的方式虽然降低了成本，但是带来了药物过量和药物滥用的隐患。

发明内容：

本发明的目的：克服现有技术存在的缺陷，减少了浪费，降低佐米曲普坦鼻喷剂的成本，同时保证其安全有效性，避免药物过量和药物滥用。因此，本发明提供了一种采用具有容积1.2ml内胆的喷雾瓶的佐米曲普坦鼻喷剂。

为实现上述发明目的，本发明的基本构思是将佐米曲普坦药液灌装于一个具有较小的容积的内胆的喷雾瓶中，所述喷雾瓶包括内外两部分，即在外壳(1)内有内胆(2)；具体见附图2、3、4。外壳(1)与现有技术的喷雾瓶的外形、接口、尺寸均相同，从而达到与现有喷雾头以及灌装生产线的兼容，无需定制喷雾头和新购生产线，大大节约成本；而内胆(2)具有较小的体积，一般小于5.0ml，优选1.2ml，用于盛装体积0.7ml的佐米曲普坦药液，保证剂量准确、残留小、安全性高，杜绝药物浪费。

作为实现本发明构思的技术方案，其中用于灌装佐米曲普坦药液的喷雾瓶，包括外壳和内胆两部分，其结构参见附图2、3、4，优选采用附图3、4的内胆形状，最优选附图4的内胆形状。其中，附图2中内胆的形状为圆柱体，附图3中内胆的形状为圆柱体下接圆锥体，与附图2中上下直径一致的圆柱体相比，具有上宽下窄的特点，瓶口处的圆柱体较宽，可以保证灌装时无需精确定位，与灌装普通喷雾瓶一样容易操作；同时，逐渐变窄的圆锥体下段可以保证：即使喷雾剂经过使用后，剩余药液体积较小时，药液液面的高度依旧可以浸没吸管入口足够深，从而使药液能够得到充分利用。附图4的内胆结构为圆柱+圆锥+圆柱，其中内胆的下段圆柱为比上段圆柱直径更小的圆柱，更进一步优选内胆的下段圆柱靠近瓶底的圆柱末端部分为半球体，与附图3的内胆相比，优点在于下部直径更小的圆柱可以进一步提高剩余药液体积较小时药液液面的高度，并且减小吸管入口下的死体积，可以进一步提高药液的利用率。

本发明的佐米曲普坦鼻喷剂所使用的喷雾瓶，材质可以采用一般喷雾瓶常用的药用塑料或玻璃，加工方式既可以内胆与喷雾瓶的外壳一次成型，构成一体式喷雾瓶；也可以单独加工内胆，然后以现有的市售10ml普通喷雾瓶为外壳，二者组装成本发明的新型喷雾瓶。优选后一种加工方式，原因是经过工业化规模的多次重复研究，我们发现前一种方法(即内胆与喷雾瓶的外壳一次成型为一体式喷雾瓶)对模具的要求较高，相对而言，单独加工内胆则不存在这个问题，内胆模具结构简单，精度要求与普通药瓶相同，一般的常规加工操作即可满足要求，而且可以用作外壳的现有市售10ml普通喷雾瓶，国内有能力生产的厂家众多、供应量大、质优价廉，在成本上更低一些。

本发明佐米曲普坦鼻喷剂所使用的喷雾瓶，其外壳优选与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸，尤其是与喷雾装置(俗称喷雾头)相连接的接口部分，与国内市场占有率高的10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶接口相同，可以通过螺纹、卡口或者轧口铝套等常用连接装置与国内现有的市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头相连接，从而保证容器密闭，药液不会蒸发或泄漏，从而制得本发明的佐米曲普坦鼻喷剂。具有上述特征的本发明的佐米曲普坦鼻喷剂，其具体的实施方式可参见附图5和附图6，喷雾头和喷雾瓶采用螺纹旋接，其中附图5喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+圆锥，附图6喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+圆锥+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

本发明的佐米曲普坦鼻喷剂，所述喷雾装置与现有的市售10ml普通喷雾剂装置相比，仅仅是在普通喷雾瓶内部增加了内胆部分，故生产制造时除了模具部分稍有改变外，依旧可以沿用原有的普通喷雾剂装置的材料和加工设备及工艺，无需特别的改变。本品所采用的喷雾头和喷雾瓶的生产厂家众多、出货量极大，因而加工工艺成熟、来源稳定、价格便宜、质量可靠，制药厂家可以获得价廉物美的货源；同时，与之配套的10ml普通喷雾剂生产线在国内制药厂家的占有率也相当高，制药厂家可以直接使用10ml普通气雾剂的灌装生产线进行生产，无需重新购买新的小容量灌装生产线，降低了佐米曲普坦鼻喷剂的灌装设备要求，节约了成本。

另外，本发明的佐米曲普坦鼻喷剂，有效喷次为6喷，与原研公司阿斯利康上市销售的单剂量佐米曲普坦鼻喷剂Zomig每包装盒6支的总剂量相同，并且残留量很小，有效地预防了药物过量和药物滥用。

附图说明

图1市售品单剂量喷雾剂结构示意图

图2形状为圆柱的内胆。

图3形状为圆柱+圆锥的内胆。

图4形状为圆柱+圆锥+直径更小的圆柱体的内胆。

图5采用形状为圆柱+圆锥的内胆的佐米曲普坦鼻喷剂。

图6采用形状为圆柱+圆锥+直径更小的圆柱体的内胆的佐米曲普坦鼻喷剂。

其中，附图标记分别为：(1)外壳、(2)内胆

具体实施方式

以下具体实例，为本发明具体实施方式的举例说明，但不用于限定本发明的范围，任何与之等同的实施方式，均在本发明的保护范围之内。其中，除对比实施例外，本发明的实施例的喷雾瓶外壳均采用与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸以及接口部分，喷雾头均采用国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头(0.1ml/喷)，内胆体积均为1.2ml。

对比实施例：

佐米曲普坦鼻喷剂市售品为单剂量鼻喷剂(商品名：Zomig，生产厂家：阿斯利康)，规格为5.0mg/支，0.1ml/喷，每个包装6支。

有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验：

每喷主药含量：

取佐米曲普坦鼻喷剂市售品一支，喷液，喷液前将250ml量瓶倒置于喷嘴上，收集喷液，喷射后应迅速移开量瓶并将其直竖放置(防止损失)，同时用少量的0.1mol/L盐酸冲净喷嘴并入量瓶中，再加0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照含量测定项下方法测定，即为每喷主药含量。

对照品溶液配制：

取干燥至恒重佐米曲普坦对照品约25mg，置50ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸稀释至刻度，精密量取此溶液1ml置25ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，即得。

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，并用0.1mol/L盐酸洗涤喷雾瓶，全部转移至50ml量瓶中，并用0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，照含量测定项下方法测定。

含量测定：

精密量取本品适量，加0.1mol/L盐酸使主药溶解并稀释制成每1ml中约含佐米曲普坦20ug的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在283nm的波长处测定吸收度。另取干燥至恒重的佐米曲普坦对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶解并稀释制成每1ml含20ug佐米曲普坦的溶液，作为对照品溶液，同法测定，计算即得。

计算公式：

喷液残留率＝(瓶内佐米曲普坦的残留量/喷雾瓶中佐米曲普坦总量)×100％

其中，喷雾瓶中佐米曲普坦总量＝佐米曲普坦的残留量+喷出量

试验结果如下表：

表1对比实施例喷液实验结果

喷液中含佐米曲普坦的量(mg)	瓶内佐米曲普坦残留量(mg)
		5.03	1.02

喷液残留率＝16.9％

喷雾瓶中佐米曲普坦的总量＝6.05mg

试验结果表明，市售品单剂量佐米曲普坦鼻喷剂的每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内，符合有效喷量的要求，但喷液残留率较大，浪费比较严重，大大增加了患者的经济负担。

本发明的实施例

实施例1

一、处方(1000瓶计，0.1ml/喷，5mg/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料，加至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，加1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值为5.0，再加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的佐米曲普坦水溶液灌装至附图3所示的喷雾瓶中，每瓶灌装0.7ml，旋紧喷雾头(0.1ml/喷，5mg/喷)，即得，最终成品见附图5。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

每喷主药含量：

取佐米曲普坦鼻喷剂自制品一支，直竖握住，按压喷头试喷4次使其激活，擦净喷嘴，再连续喷射数次，直至喷量明显减少后停止，每次喷射前将250ml量瓶倒置于喷嘴上，收集每喷药液，喷射后应迅速移开量瓶并将其直竖放置(防止损失)，同时用少量的0.1mol/L盐酸冲净喷嘴并入量瓶中，再加0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照含量测定项下方法测定，即为每喷主药含量。

对照品溶液的配制：同对比实施例

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，并用0.1mol/L盐酸洗涤喷雾瓶，全部转移至100ml量瓶中，并用0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，照含量测定项下方法测定。

含量测定：同对比实施例

计算公式：

有效喷液次数＝每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内的喷液次数

喷液均匀性＝每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内的各次喷液的主药含量的相对标准偏差(RSD)×100％

喷液残留率＝(瓶内残留主药含量/喷雾瓶中主药总量)×100％

其中，喷雾瓶中主药总量＝瓶内残留主药含量+各喷次主药含量

试验结果如下表：

表2实施例1喷液实验结果

有效喷液次数＝6次

喷液均匀性：RSD＝2.2％

喷雾瓶中主药总量＝34.8mg

喷液残留率＝5.2％

试验结果表明，实施例1的佐米曲普坦鼻喷剂在灌装量为0.7ml的情况下，能进行6次有效喷雾，与对比实施例的市售品一个包装的有效喷液次数相当，能有效满足临床需要，降低患者经济负担。

实施例2

一、处方(1000瓶计，0.1ml/喷，5mg/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料，加至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，加1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值为5.0，再加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的佐米曲普坦水溶液灌装至附图4所示的喷雾瓶中，每瓶灌装0.7ml，旋紧喷雾头(0.1ml/喷，5mg/喷)，即得，最终成品见附图6。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

每喷主药含量：同实施例1

对照品溶液配制：同对比实施例

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，并用0.1mol/L盐酸洗涤喷雾瓶，全部转移至50ml量瓶中，并用0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，照含量测定项下方法测定。

含量测定：同对比实施例

计算公式：同实施例1

试验结果如下表：

表3实施例2喷液实验结果

有效喷液次数＝6次

喷液均匀性：RSD＝2.8％

喷雾瓶中主药总量＝34.5mg

喷液残留率＝2.9％

试验结果表明，实施例2的佐米曲普坦鼻喷剂在灌装量为0.7ml的情况下，能进行6次有效喷雾，与对比实施例的市售品一个包装的喷液次数相当。同时，与实施例1相比，残留率稍低，因此更优选附图4所示的喷雾瓶。

Claims (10)

1.一种佐米曲普坦鼻喷剂，包括药液和喷雾装置，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积1.2ml的内胆(2)。

2.如权利要求1所述的佐米曲普坦鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体或从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

3.如权利要求1所述的佐米曲普坦鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小。

4.如权利要求1所述的佐米曲普坦鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图3所示的圆柱体+圆锥体。

5.如权利要求1所述的佐米曲普坦鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图4所示的圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

6.如权利要求1所述的佐米曲普坦鼻喷剂，所述喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。

7.如权利要求6所述的佐米曲普坦鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

8.如权利要求6所述的佐米曲普坦鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

9.如权利要求6所述的佐米曲普坦鼻喷剂，其特征是喷雾装置如附图5所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

10.如权利要求6所述的佐米曲普坦鼻喷剂，其特征是所述喷雾装置如附图6所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

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