CN103285469A - 醋酸去氨加压素鼻喷剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种醋酸去氨加压素鼻喷剂，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积7.0ml的内胆(2)，所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体、圆柱体+茄形或圆柱体+球体+直径更小的圆柱体，所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。本发明的醋酸去氨加压素鼻喷剂具有残留小、安全性高、有效喷液次数多的优点，可降低生产成本，杜绝药物浪费。

Description

醋酸去氨加压素鼻喷剂

技术领域：

本发明涉及一种醋酸去氨加压素鼻喷剂，具体是涉及一种采用具有容积7.0ml内胆的喷雾瓶的醋酸去氨加压素鼻喷剂。

背景技术：

尿崩症指血管加压素分泌不足(又称中枢性或垂体性尿崩症)，或肾脏对血管加压素反应缺陷(又称肾性尿崩症)而引起的一组综合症，其特点是多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿，是由血管加压素功能完全或部分丧失引起的一种多尿症。醋酸去氨加压素与天然激素精氨酸加压素的结构类似，系对天然激素的化学结构进行改造而得，即1-半胱氨酸脱去氨基和以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸。这些结构改变后，使临床剂量的去氨加压素的作用时间延长，而不产生加压等副作用，临床主要用于治疗尿崩症，疗效优于所有已知的中枢性尿崩症的治疗药物，同时还适于评价肾脏的浓缩尿液能力。

醋酸去氨加压素的原研厂家为赛诺菲，上市的剂型有小针(4μg/ml，1、10ml)、片剂(0.1、0.2mg)和鼻喷剂(商品名：DDAVP，10μg/喷，0.1ml/喷)。与小针和片剂相比，鼻喷剂具有以下优点：1、给药方便；2、作用维持时间长，每日用药1-2次，每次0.1-0.4ml，作用可维持8-20小时；3、利尿作用强，尿崩症患者经鼻给药后，可显著减少尿量，增加尿渗透压，降低血浆渗透压，减少尿频和夜尿，使患者生活恢复正常；4、不良反应小，偶见一过性头痛、恶心、鼻充血、鼻炎、潮红等症状，减量后消失，是目前治疗尿崩症适宜临床使用的剂型。

赛诺菲公司生产的醋酸去氨加压素鼻喷剂，是将药液灌装于普通的喷雾瓶中，由于喷雾瓶体积较大，较小体积的药液仅存在于喷雾瓶的底部，液面高度较低，浸没吸液管的深度不足，造成药液吸取不完全，导致有效喷次较少，残留多，浪费大，通过加大药液的灌装量虽然可以解决有效喷液次数不足的缺陷，但是进一步加大了昂贵的药液的浪费，导致药品价格居高不下，加大了患者的经济负担。

发明内容：

本发明的目的：克服现有技术存在的缺陷，减少了浪费，降低了醋酸去氨加压素鼻喷剂的成本，同时保证其安全有效性。因此，本发明提供了一种采用具有容积7.0ml内胆的喷雾瓶的醋酸去氨加压素鼻喷剂。

为实现上述发明目的，本发明的基本构思是将醋酸去氨加压素药液灌装于一个具有较小的容积的内胆的喷雾瓶中，所述喷雾瓶包括内外两部分，即在外壳(1)内有内胆(2)；具体见附图1、2、3。外壳(1)与现有技术的喷雾瓶的外形、接口、尺寸均相同，从而达到与现有喷雾头以及灌装生产线的兼容，无需定制喷雾头和新购生产线，大大节约成本；而内胆(2)具有较小的体积，一般小于10.0ml，优选7.0ml，用于盛装体积6.0ml的醋酸去氨加压素药液，保证剂量准确、残留小、安全性高，杜绝药物浪费。

作为实现本发明构思的技术方案，其中用于灌装醋酸去氨加压素药液的喷雾瓶，包括外壳和内胆两部分，其结构参见附图1、2、3，优选采用附图2、3的内胆形状，最优选附图3的内胆形状。其中，附图1中内胆的形状为圆柱体，瓶口处较宽，可以保证灌装时无需精确定位，与灌装普通喷雾瓶一样容易操作；附图2中内胆的结构为圆柱+茄形内胆，与附图1上下直径一致的圆柱体相比，附图2圆柱体下端接一球体部分，除了可以保证灌装时无需精确定位，与灌装普通喷雾瓶一样容易操作以外，对于灌装体积为6.0ml的醋酸去氨加压素药液，圆柱体下端的球体部分可以保证装填药液的量不至于太接近瓶口，以免灌装过程中因为灌装设备的振动，造成药液洒出，保证灌装剂量准确。同时茄形内胆下端收紧，可以保证即使喷雾剂经过使用，剩余药液体积较小时，药液液面的高度依旧可以浸没吸管入口足够深，从而药液能够得到充分利用。附图3的内胆结构为圆柱+球体+圆柱，其中内胆的下段圆柱为比上段圆柱直径更小的圆柱，更进一步优选内胆的下段圆柱靠近瓶底的圆柱末端部分为半球体，除了具有附图2内胆的优点外，其下部直径更小的圆柱可以进一步提高剩余药液体积较小时药液液面的高度，并且减小吸管入口下的死体积，可以进一步提高药液的利用率。

本发明的醋酸去氨加压素鼻喷剂所使用的喷雾瓶，材质可以采用一般喷雾瓶常用的药用塑料或玻璃，加工方式既可以内胆与喷雾瓶的外壳一次成型，构成一体式喷雾瓶；也可以单独加工内胆，然后以现有的市售10ml普通喷雾瓶为外壳，二者组装成本发明的新型喷雾瓶。优选后一种加工方式，原因是经过工业化规模的多次重复研究，我们发现前一种方法(即内胆与喷雾瓶的外壳一次成型为一体式喷雾瓶)对模具的要求较高，相对而言，单独加工内胆则不存在这个问题，内胆模具结构简单，精度要求与普通药瓶相同，一般的常规加工操作即可满足要求，而且可以用作外壳的现有市售10ml普通喷雾瓶，国内有能力生产的厂家众多、供应量大、质优价廉，在成本上更低一些。

本发明醋酸去氨加压素鼻喷剂所使用的喷雾瓶，其外壳优选与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸，尤其是与喷雾装置(俗称喷雾头)相连接的接口部分，与国内市场占有率高的10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶接口相同，可以通过螺纹、卡口或者轧口铝套等常用连接装置与国内现有的市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头相连接，从而保证容器密闭，药液不会蒸发或泄漏，从而制得本发明的醋酸去氨加压素鼻喷剂。具有上述特征的本发明的醋酸去氨加压素鼻喷剂，其具体的实施方式可参见附图4和附图5，喷雾头和喷雾瓶采用螺纹旋接，其中附图4喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+茄形，附图5喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+球形+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

本发明的醋酸去氨加压素鼻喷剂，所述喷雾装置与现有的市售10ml普通喷雾剂装置相比，仅仅在普通喷雾瓶内部增加了内胆部分，故生产制造时除了模具部分稍有改变外，依旧可以沿用原有的普通喷雾剂装置的材料和加工设备及工艺，无需特别的改变。本品所采用的喷雾头和喷雾瓶的生产厂家众多、出货量极大，因而加工工艺成熟、来源稳定、价格便宜、质量可靠，制药厂家可以获得价廉物美的货源；同时，与之配套的10ml普通喷雾剂生产线在国内制药厂家的占有率也相当高，制药厂家可以直接使用10ml普通气雾剂的灌装生产线进行生产，无需重新购买新的小容量灌装生产线，降低了醋酸去氨加压素鼻喷剂的灌装设备要求，节约了成本。

附图说明

图1形状为圆柱的内胆。

图2形状为圆柱+茄形的内胆。

图3形状为圆柱+球体+直径更小的圆柱体的内胆。

图4采用形状为圆柱+茄形的内胆的醋酸去氨加压素鼻喷剂。

图5采用形状为圆柱体+球体+直径更小的圆柱体的内胆的醋酸去氨加压素鼻喷剂。

其中，附图标记分别为：(1)外壳、(2)内胆

具体实施方式

以下具体实例，为本发明具体实施方式的举例说明，但不用于限定本发明的范围，任何与之等同的实施方式，均在本发明的保护范围之内。其中，除对比实施例外，本发明的实施例的喷雾瓶外壳均采用与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸以及接口部分，喷雾头均采用国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头，内胆体积均为7.0ml。

对比实施例：

醋酸去氨加压素鼻喷剂市售品(商品名：DDAVP，生产厂家：赛诺菲-安万特)，规格：10μg/喷，0.1ml/喷。

有效喷液次数及喷液残留率试验

试验方法：

取醋酸去氨加压素鼻喷剂市售品一支，直竖握住，按压喷头试喷4次使其激活，擦净喷嘴，精密称定，再连续喷射数次(每次喷射间隔5秒)，直至喷量明显减少后停止，每喷一次后均擦净喷嘴并精密称定装置重量，计算每喷前后装置重量差，即为每喷喷量(mg)，喷量明显减少前的喷液次数即为有效喷液次数；将喷雾瓶中剩余药液取出，精密称定，为喷液残留量；

计算公式：

喷雾瓶中药液总量＝喷液残留量+各次喷量

喷液残留率＝(喷液残留量/瓶中药液总量)×100％

试验结果如下表：

表1    对比实施例醋酸去氨加压素鼻喷剂市售品喷液实验结果

按照上述公式计算的结果如下：

喷雾瓶中药液总量＝6611.5mg

喷液残留率＝14.6％

试验结果表明，醋酸去氨加压素市售品1～50次喷液重量均为110mg左右(±20％)，第51次喷液重量明显减少，为62.3mg，因此其有效喷次为50次，但喷液残留率较大，浪费比较严重。同时从喷雾瓶中醋酸去氨加压素的总量分析，其实际灌装体积约为6.0ml，可以看出是通过多灌装药液来达到其标示的喷雾次数，因而增加了患者的经济负担。

本发明的实施例

实施例1

一、处方(以1000瓶计，0.1ml/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的醋酸去氨加压素水溶液灌装至附图2所示的喷雾瓶中，每瓶灌装6.0ml，旋紧喷雾头(0.1ml/喷)，即得，最终成品见附图4。

三、有效喷液次数及喷液残留率试验

试验方法：同对比实施例

计算公式：同对比实施例

试验结果如下表：

表2    实施例1喷液试验结果

按照上述公式计算的结果如下：

喷雾瓶中药液总量＝6614.5mg

喷液残留率＝2.5％

试验结果表明，实施例1的醋酸去氨加压素鼻喷剂的灌装量与市售品一致，其1-58次喷液重量均为110mg左右(±20％)，第59次喷液重量明显减少，因此其有效喷雾次数为58次，高于市售品所提供的50次，同时喷液残留率比市售品低得多，因而降低了患者的经济负担。

实施例2

一、处方(以1000瓶计，0.1ml/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的醋酸去氨加压素水溶液灌装至附图3所示的喷雾瓶中，每瓶灌装6.0ml，旋紧喷雾头(0.1ml/喷)，即得，最终成品见附图5。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

试验方法：同对比实施例

计算公式：同对比实施例

试验结果如下表：

表3    实施例2喷液实验结果

按照上述公式计算的结果如下：

喷雾瓶中药液总量＝6599.4mg

喷液残留率＝1.0％

试验结果表明，实施例2的醋酸去氨加压素鼻喷剂在灌装量与市售品一致，其1-59次喷液重量均为110mg左右(±20％)，第60次喷液重量明显减少，因此其有效喷雾次数为59次，高于市售品所提供的50次，同时喷液残留率比市售品低得多，降低了患者的经济负担。此外，实施例2残留率比实施例1稍低，但无明显差别。

Claims (10)

1.一种醋酸去氨加压素鼻喷剂，包括药液和喷雾装置，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积7.0ml的内胆(2)。

2.如权利要求1所述的醋酸去氨加压素鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为从上到下依次为圆柱+茄形。

3.如权利要求1所述的醋酸去氨加压素鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为从上到下依次为圆柱+球形+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小。

4.如权利要求1所述的醋酸去氨加压素鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图2所示的圆柱+茄形。

5.如权利要求1所述的醋酸去氨加压素鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图3所示的圆柱+球形+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

6.如权利要求1所述的醋酸去氨加压素鼻喷剂，所述喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。

7.如权利要求6所述的醋酸去氨加压素鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+茄形。

8.如权利要求6所述的醋酸去氨加压素鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+球形+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

9.如权利要求6所述的醋酸去氨加压素鼻喷剂，其特征是喷雾装置如附图4所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+茄形。

10.如权利要求6所述的醋酸去氨加压素鼻喷剂，其特征是所述喷雾装置如附图5所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+球形+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

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