CN103285474A

CN103285474A - 舒马普坦鼻喷剂

Info

Publication number: CN103285474A
Application number: CN2012100399987A
Authority: CN
Inventors: 姜庆伟; 衣伟锋; 吕玉珠; 唐亚坤; 刘俊轶
Original assignee: BEIJING TIANHENG MEDICINE INST
Current assignee: Beijing Tianheng Pharmaceutical Research Institute Co. Ltd.
Priority date: 2012-02-22
Filing date: 2012-02-22
Publication date: 2013-09-11

Abstract

本发明提供了一种舒马普坦鼻喷剂，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积1.2ml的内胆(2)，所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体、圆柱体+圆锥体或圆柱体+圆锥体+直径更小的圆柱体，所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。本发明的舒马普坦鼻喷剂具有残留小、安全性高、有效喷液次数多的优点，可降低生产成本，杜绝药物浪费。

Description

舒马普坦鼻喷剂

技术领域：

本发明涉及一种舒马普坦鼻喷剂，具体是涉及一种采用具有容积1.2ml内胆的喷雾瓶的舒马普坦鼻喷剂。

背景技术：

舒马普坦是第一个上市的普坦类药物，对于有无先兆的偏头痛患者均有效。它通过选择性激动5HT1B/1D受体，使颅内动脉收缩，增加血流速度，抑制三叉神经中降钙素基因相关肽的释放和阻断神经性蛋白外渗，达到治疗目的。临床主要用于治疗偏头痛。

舒马普坦最早(1992年)在国外上市的剂型为注射液，原研厂家：葛兰素，规格：0.5ml∶4mg、0.5ml∶6mg，商品名：IMITREX。注射液的优点：1、起效快：给药后10分钟内头痛、视物不清、盲点等症状即可缓解；2、疗效显著：给药1-2小时后，63-82％的患者头痛症状减轻，而接受常规药物(包括止痛药、非甾体抗炎药和止吐药)治疗的患者只有19-39％症状缓解，两者比较有显著性差异。但注射液也存在缺点：1、给药不方便，患者在头痛发作时只能去医院就诊，不可能自行进行注射，即在头痛发作时不能立即通过给药缓解症状。2、偏头痛是一种慢性病，注射途径不适合长期给药。3、不良反应多，注射给药时可见暂时性的注射局部疼痛和发红，偶见短暂性血压升高、肝功能轻度异常以及其他不良反应：麻刺感、发热、沉重感、胸颈部压迫感或发胀感、心电图ST段缺血性改变、室性心律失常及诱发哮喘等。

1997年葛兰素在美国上市了舒马普坦鼻喷剂，商品名：IMITREX，规格：20mg/支。鼻粘膜吸收面积大、血流丰富，鼻喷剂通过鼻粘膜给药，具有如下优点：用药方便、吸收完全、定量准确、吸收快、损伤小、不良反应小、安全方便，易于被患者接受，因而能较大提高患者用药的依从性，因此舒马普坦鼻喷剂是适宜临床使用的剂型。

葛兰素生产的舒马普坦鼻喷剂，为单剂量喷雾剂，是通过采用特制的小容量喷雾瓶和配套的专用喷雾头。即将药液灌装于小容量玻璃容器内，加入胶塞密封，置于专用喷雾头内(如附图1所示)，如同子弹上膛，喷雾时按压喷雾头，喷雾头内的针头将胶塞刺破后，玻璃容器内的舒马普坦药液经由针头输送到喷雾头内喷出，喷雾剂量准确。但有如下缺陷：1、舒马普坦鼻喷剂采用的小容量喷雾瓶和配套的专用喷雾头都是专门定制的，并且精度要求高，装置本身成本较高。2、采用的小容量喷雾瓶内外径均很小(小于1cm)，导致制药厂大规模工业化生产喷雾剂时对设备的精度要求较高，生产线需要高精度的传送装置和灌装设备，价格昂贵；3、舒马普坦鼻喷剂为一次性的，每个装置只能喷1次，用完即抛弃，造成很大的浪费，给患者造成过多的经济负担。4、舒马普坦鼻喷剂采用的喷雾瓶存在死体积，药液无法被完全吸取，必须按照理论量的120％～130％的体积灌装药液，才能保证有效剂量，这样进一步增加了成本，加重了患者的经济负担。

如果采用常规的多剂量鼻喷剂的装置，例如现有的市售10ml普通喷雾瓶和喷雾头，添加入多剂量的药液，虽然可以降低成本，但是由于瓶内剂量较多(市售10ml普通喷雾瓶至少可以装50喷的量)，很容易导致药物过量使用，因此葛兰素上市销售的舒马普坦鼻喷剂IMITREX为单剂量，规格20mg/支，每个药盒内只放6支，同时其药品说明书中明确说明每日最大剂量为40mg(即2喷)，因此如果采用现有的市售10ml普通喷雾瓶的方式，虽然降低了成本，但是带来了药物过量和药物滥用的问题。

发明内容：

本发明的目的：克服现有技术存在的缺陷，减少了浪费，降低了舒马普坦鼻喷剂的成本，同时保证其安全有效性。因此，本发明提供了一种采用具有容积1.2ml内胆的喷雾瓶的舒马普坦鼻喷剂。

为实现上述发明目的，本发明的基本构思是将舒马普坦药液灌装于一个具有较小的容积的内胆的喷雾瓶中，所述喷雾瓶包括内外两部分，即在外壳(1)内有内胆(2)；具体见附图2、3、4。外壳(1)与现有技术的喷雾瓶的外形、接口、尺寸均相同，从而达到与现有喷雾头以及灌装生产线的兼容，无需定制喷雾头和新购生产线，大大节约成本；而内胆(2)具有较小的体积，一般小于5ml，优选1.2ml，用于盛装体积0.7ml的舒马普坦药液，保证剂量准确、残留小、安全性高，杜绝药物浪费。

作为实现本发明构思的技术方案，其中用于灌装舒马普坦药液的喷雾瓶，包括外壳和内胆两部分，其结构参见附图2、3、4，优选采用附图3、4的内胆形状，最优选附图4的内胆形状。其中，附图2中内胆的形状为圆柱体，附图3中内胆的形状为圆柱体下接圆锥体，与附图2中上下直径一致的圆柱体相比，具有上宽下窄的特点，瓶口处的圆柱体较宽，可以保证灌装时无需精确定位，与灌装普通喷雾瓶一样容易操作；同时，逐渐变窄的圆锥体下段可以保证：即使喷雾剂经过使用后，剩余药液体积较小时，药液液面的高度依旧可以浸没吸管入口足够深，从而药液能够得到充分利用。附图4的内胆结构为圆柱+圆锥+圆柱，其中内胆的下段圆柱为比上段圆柱直径更小的圆柱，更进一步优选内胆的下段圆柱靠近瓶底的圆柱末端部分为半球体，与附图3的内胆相比，优点在于下部直径更小的圆柱可以进一步提高剩余药液体积较小时药液液面的高度，并且减小吸管入口下的死体积，可以进一步提高药液的利用率。

本发明的舒马普坦鼻喷剂所使用的喷雾瓶，材质可以采用一般喷雾瓶常用的药用塑料或玻璃，加工方式既可以内胆与喷雾瓶的外壳一次成型，构成一体式喷雾瓶；也可以单独加工内胆，然后以现有的市售10ml普通喷雾瓶为外壳，二者组装成本发明的新型喷雾瓶。优选后一种加工方式，原因是经过工业化规模的多次重复研究，我们发现前一种方法(即内胆与喷雾瓶的外壳一次成型为一体式喷雾瓶)对模具的要求较高，相对而言，单独加工内胆则不存在这个问题，内胆模具结构简单，精度要求与普通药瓶相同，一般的常规加工操作即可满足要求，而且可以用作外壳的现有市售10ml普通喷雾瓶，国内有能力生产的厂家众多、供应量大、质优价廉，在成本上更低一些。

本发明舒马普坦鼻喷剂所使用的喷雾瓶，其外壳优选与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸，尤其是与喷雾装置(俗称喷雾头)相连接的接口部分，与国内市场占有率高的10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶接口相同，可以通过螺纹、卡口或者轧口铝套等常用连接装置与国内现有的市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头相连接，从而保证容器密闭，药液不会蒸发或泄漏，从而制得本发明的舒马普坦鼻喷剂。具有上述特征的本发明的舒马普坦鼻喷剂，其具体的实施方式可参见附图5和附图6，喷雾头和喷雾瓶采用螺纹旋接，其中附图5喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+圆锥，附图5喷雾瓶的内胆形状上到下依次为圆柱+圆锥+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

本发明的舒马普坦鼻喷剂，所述喷雾装置与现有的市售10ml普通喷雾剂装置相比，仅仅是在普通喷雾瓶内部增加了内胆部分，故生产制造时除了模具部分稍有改变外，依旧可以沿用原有的普通喷雾剂装置的材料和加工设备及工艺，无需特别的改变。本品所采用的喷雾头和喷雾瓶的生产厂家众多、出货量极大，因而加工工艺成熟、来源稳定、价格便宜、质量可靠，制药厂家可以获得价廉物美的货源；同时，与之配套的10ml普通喷雾剂生产线在国内制药厂家的占有率也相当高，制药厂家可以直接使用10ml普通气雾剂的灌装生产线进行生产，无需重新购买新的小容量灌装生产线，降低了舒马普坦鼻喷剂的灌装设备要求，节约了成本。

另外，本发明的舒马普坦鼻喷剂，有效喷次为6喷，与原研公司葛兰素上市销售的舒马普坦鼻喷剂IMITREX每包装盒6支的总剂量相同，并且残留量很小，有效地预防了药物过量和药物滥用。

附图说明

图1为单剂量喷雾剂

图2形状为圆柱的内胆。

图3形状为圆柱+圆锥的内胆。

图4形状为圆柱+圆锥+直径更小的圆柱体的内胆。

图5采用形状为圆柱+圆锥的内胆的舒马普坦鼻喷剂。

图6采用形状为圆柱+圆锥+直径更小的圆柱体的内胆的舒马普坦鼻喷剂。

其中，附图标记分别为：(1)外壳、(2)内胆

具体实施方式

以下具体实例，为本发明具体实施方式的举例说明，但不用于限定本发明的范围，任何与之等同的实施方式，均在本发明的保护范围之内。其中，除对比实施例外，本发明的实施例的喷雾瓶外壳均采用与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸以及接口部分，喷雾头均采用国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头，内胆体积均为1.2ml。

对比实施例：

舒马普坦鼻喷剂市售品(商品名：IMITREX，生产厂家：葛兰素)，单剂量，规格为20mg/支，0.1ml/喷，每个包装6支。

有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验：

每喷主药含量：

溶剂：取3.9g磷酸二氢钠用水溶解，用50％(w/v)氢氧化钠调节pH值至6.5，用水稀释至1000ml，用上述溶液750ml与乙腈250ml混合均匀，即得。

取舒马普坦鼻喷剂市售品一支，直竖握住，喷液，喷液前将200ml量瓶倒置于喷嘴上，收集喷液，喷射后应迅速移开量瓶并将其直竖放置(防止损失)，同时用少量的溶剂(取3.9g磷酸二氢钠用水溶解，用50％(w/v)氢氧化钠调节pH值至6.5，用水稀释至1000ml，用上述溶液750ml与乙腈250ml混合均匀，即得，下同。)冲净喷嘴并入量瓶中，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照含量测定项下色谱条件测定，即为每喷主药含量。

对照品溶液配制：

精密称取琥珀酸舒马普坦对照品适量，用溶剂溶解并制成0.1mg/ml的溶液，即得。

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，用溶剂稀释至50ml，摇匀，照含量测定项下色谱条件测定。

含量测定：

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ODS柱)(4.6mm×20cm)，检测波长为282nm；以缓冲液(取二丁胺1.7ml，磷酸0.6ml和3.9g磷酸二氢钠加水溶解，用50％(w/v)氢氧化钠调节pH值至6.5，用水稀释至1000ml，混匀)-乙腈(3∶1)为流动相，流速为1.5ml/min。取系统适用性溶液10μl注入色谱仪，记录色谱图，舒马普坦与琥珀酸舒马普坦有关物质C的相对保留时间分别为1.0和0.9，两者分离度不小于1.5。

系统适用性溶液：分别精密称取琥珀酸舒马普坦对照品和琥珀酸舒马普坦有关物质C适量，用溶剂溶解并稀释制成浓度分别为0.14mg/ml和0.07mg/ml的混合溶液。

分别取对照品溶液和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算即得。

计算公式：

喷液残留率＝(瓶内舒马普坦的残留量/喷雾瓶中舒马普坦总量)×100％

其中，喷雾瓶中舒马普坦总量＝瓶内舒马普坦的残留量+喷液中含舒马普坦的含量

试验结果如下表：

表1对比实施例喷液实验结果表

喷液中含舒马普坦的含量(mg)	瓶内舒马普坦残留量(mg)
		20.2	4.7

按照上述公式计算结果如下：

喷液残留率＝18.9％

喷雾瓶中舒马普坦总量＝24.9mg

试验结果表明，该市售品鼻喷剂进行的1次喷液中药物含量为20.2mg，在标示量的80％-120％范围内，为有效喷量，但喷液残留率较大，浪费比较严重。

本发明的实施例

实施例1

一、处方(以1000瓶计，0.1ml/喷，20mg/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH值为5.5，加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的舒马普坦水溶液灌装至附图3所示的喷雾瓶中，每瓶灌装0.7ml，旋紧喷雾头(0.1ml/喷，20mg/喷)，即得，最终成品见附图5。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

每喷主药含量：

取舒马普坦鼻喷剂自制品一瓶，直竖握住，按压喷头试喷4次使其激活，擦净喷嘴，再连续喷射数次，直至喷量明显减少后停止，每次喷射前将200ml量瓶倒置于喷嘴上，收集每喷药液，喷射后应迅速移开量瓶并将其直竖放置(防止损失)，同时用少量的溶剂冲净喷嘴并入量瓶中，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照含量测定项下色谱条件测定，即为每喷主药含量。

对照品溶液配制：同对比实施例

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，稀释至100ml量瓶中，摇匀，照含量测定项下色谱条件测定。

含量测定：同对比实施例

计算公式：

有效喷液次数＝每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内的喷液次数

喷液均匀性＝每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内的各次喷液的主药含量的相对标准偏差(RSD)×100％

喷液残留率＝(瓶内残留主药含量/喷雾瓶中主药总量)×100％

其中，喷雾瓶中主药总量＝瓶内残留主药含量+各喷次主药含量

试验结果如下表：

表2实施例1喷液实验结果表

按照上述公式计算结果如下：

有效喷液次数＝6次

喷液均匀性：RSD＝2.4％

喷雾瓶中舒马普坦总量＝139.3mg

喷液残留率＝6.2％

试验结果表明，实施例1的舒马普坦鼻喷剂在灌装量为0.7ml的情况下，能进行6次有效喷雾，同市售品一个包装的喷液次数相当，喷液均匀性较好，能有效满足临床需要，降低患者经济负担。

实施例2

一、处方(以1000瓶计，0.1ml/喷，20mg/喷)

二、制备工艺：

2.灌装：将上述制备的舒马普坦水溶液灌装至附图4所示的喷雾瓶中，每瓶灌装0.7ml，旋紧喷雾头(0.1ml/喷，20mg/喷)，即得，最终成品见附图6。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

每喷主药含量：同实施例1

对照品溶液配制：同对比实施例

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，稀释至50ml量瓶中，摇匀，照含量测定项下色谱条件测定。

含量测定：同对比实施例

试验结果如下表：

表3实施例2喷液实验结果表

按照上述公式计算结果如下：

有效喷液次数＝6次

喷液均匀性：RSD＝1.3％

喷雾瓶中舒马普坦总量＝140.1mg

喷液残留率＝3.6％

试验结果表明，实施例2的舒马普坦鼻喷剂也能提供6次有效喷雾，与市售品一个包装的喷液次数相当。同时，与比实施例1相比，残留率稍低，因此更优选附图4所示的喷雾瓶。

Claims

1.一种舒马普坦鼻喷剂，包括药液和喷雾装置，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积1.2ml的内胆(2)。

2.如权利要求1所述的舒马普坦鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体或从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

3.如权利要求1所述的舒马普坦鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小。

4.如权利要求1所述的舒马普坦鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图3所示的圆柱体+圆锥体。

5.如权利要求1所述的舒马普坦鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图4所示的圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

6.如权利要求1所述的舒马普坦鼻喷剂，所述喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。

7.如权利要求6所述的舒马普坦鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

8.如权利要求6所述的舒马普坦鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

9.如权利要求6所述的舒马普坦鼻喷剂，其特征是喷雾装置如附图5所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

10.如权利要求6所述的舒马普坦鼻喷剂，其特征是所述喷雾装置如附图6所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。