CN103285472A - 酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积1.5ml的内胆(2)，所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体、圆柱体+圆锥体或圆柱体+圆锥体+直径更小的圆柱体，所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂具有残留小、安全性高、有效喷液次数多的优点，可降低生产成本，杜绝药物浪费。

Description

酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂

技术领域：

本发明涉及一种酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，具体是涉及一种采用具有容积1.5ml内胆的喷雾瓶的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂。

背景技术：

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，通过抑制前列腺素的生物合成产生镇痛作用，用于急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。该药作用于外周神经系统，因此一般对中枢神经系统无不良反应。该药具有无成瘾性、无依赖性、无呼吸抑制、对组织无刺激性、无异味等优点。

酮咯酸氨丁三醇最早(1989年)在国外上市的剂型为注射液，原研厂家为罗氏，规格：15、30mg/ml，商品名：TORADOL。罗氏1991年又上市了片剂，规格：10mg，商品名：TORADOL。口服、肌肉及静脉注射均有显著的镇痛作用，但有如下缺点：1、肌注给药常引起不适；2、静注给药不方便；3、口服给药起效慢、镇痛作用弱，尤其不适用于老年患者及吞咽困难的重症患者。4、不良反应较多，目前已有因消化道出血、术后出血、急性肾功能不全和过敏反应而致死的报道。

LUITPOLD于2010年在美国上市了酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，规格：15.75mg/喷，100μl/喷，8喷/瓶，商品名：Sprix，适用于中、重度疼痛的短期治疗。该鼻喷剂具有以下特点：1、通过鼻粘膜吸收，起效迅速；2、给药方便，尤其适用于老年患者及口服给药困难的患者；3、镇痛疗效与肌注、静注给药相近；4、最大限度地减少与麻醉镇痛剂相关的副作用。酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂的有效性和安全性已得到合计包括1000多例患者的14项临床试验的证实，结果表明，酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂能显著降低总疼痛强度评分，同时减少26-36％的吗啡用量。酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂的安全性好，最常报告的不良反应为鼻部不适，但无需停药，表明酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂是适宜临床使用的剂型。

LUITPOLD生产的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，是将药液灌装于普通的喷雾瓶中，由于喷雾瓶体积较大，较小体积的药液仅存在于喷雾瓶的底部，液面高度较低，浸没吸液管的深度不足，造成药液吸取不完全，导致有效喷次较少，残留多，浪费大，通过加大药液的灌装量虽然可以解决有效喷液次数不足的缺陷，但是进一步加大了昂贵的药液的浪费，导致药品价格居高不下，加大了患者的经济负担。

发明内容：

本发明的目的：克服现有技术存在的缺陷，减少了浪费，降低了酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂的成本，同时保证其安全有效性。因此，本发明提供了一种采用具有容积1.5ml内胆的喷雾瓶的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂。

为实现上述发明目的，本发明的基本构思是将酮咯酸氨丁三醇药液灌装于一个具有较小的容积的内胆的喷雾瓶中，所述喷雾瓶包括内外两部分，即在外壳(1)内有内胆(2)；具体见附图1、2、3。外壳(1)与现有技术的喷雾瓶的外形、接口、尺寸均相同，从而达到与现有喷雾头以及灌装生产线的兼容，无需定制喷雾头和新购生产线，大大节约成本；而内胆(2)具有较小的体积，一般小于5ml，优选1.5ml，用于盛装体积1.0ml的酮咯酸氨丁三醇药液，保证剂量准确、残留小、安全性高，杜绝药物浪费。

作为实现本发明构思的技术方案，其中用于灌装酮咯酸氨丁三醇药液的喷雾瓶，包括外壳和内胆两部分，其结构参见附图1、2、3，优选采用附图2、3的内胆形状，最优选附图3的内胆形状。其中，附图1中内胆的形状为圆柱体，附图2中内胆的形状为圆柱体下接圆锥体，与附图1中上下直径一致的圆柱体相比，具有上宽下窄的特点，瓶口处的圆柱体较宽，可以保证灌装时无需精确定位，与灌装普通喷雾瓶一样容易操作；同时，逐渐变窄的圆锥体下段可以保证：即使喷雾剂经过使用后，剩余药液体积较小时，药液液面的高度依旧可以浸没吸管入口足够深，从而药液能够得到充分利用。附图3的内胆结构为圆柱+圆锥+圆柱，其中内胆的下段圆柱为比上段圆柱直径更小的圆柱，更进一步优选内胆的下段圆柱靠近瓶底的圆柱末端部分为半球体，与附图2的内胆相比，优点在于下部直径更小的圆柱可以进一步提高剩余药液体积较小时药液液面的高度，并且减小吸管入口下的死体积，可以进一步提高药液的利用率。

本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂所使用的喷雾瓶，材质可以采用一般喷雾瓶常用的药用塑料或玻璃，加工方式既可以内胆与喷雾瓶的外壳一次成型，构成一体式喷雾瓶；也可以单独加工内胆，然后以现有的市售10ml普通喷雾瓶为外壳，二者组装成本发明的新型喷雾瓶。优选后一种加工方式，原因是经过工业化规模的多次重复研究，我们发现前一种方法(即内胆与喷雾瓶的外壳一次成型为一体式喷雾瓶)对模具的要求较高，相对而言，单独加工内胆则不存在这个问题，内胆模具结构简单，精度要求与普通药瓶相同，一般的常规加工操作即可满足要求，而且可以用作外壳的现有市售10ml普通喷雾瓶，国内有能力生产的厂家众多、供应量大、质优价廉，在成本上更低一些。

本发明酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂所使用的喷雾瓶，其外壳优选与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸，尤其是与喷雾装置(俗称喷雾头)相连接的接口部分，与国内市场占有率高的10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶接口相同，可以通过螺纹、卡口或者轧口铝套等常用连接装置与国内现有的市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头相连接，从而保证容器密闭，药液不会蒸发或泄漏，从而制得本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂。具有上述特征的本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，其具体的实施方式可参见附图4和附图5，喷雾头和喷雾瓶采用螺纹旋接，其中附图4喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+圆锥，附图5喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+圆锥+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，所述喷雾装置与现有的市售10ml普通喷雾剂装置相比，仅仅是在普通喷雾瓶内部增加了内胆部分，故生产制造时除了模具部分稍有改变外，依旧可以沿用原有的普通喷雾剂装置的材料和加工设备及工艺，无需特别的改变。本品所采用的喷雾头和喷雾瓶的生产厂家众多、出货量极大，因而加工工艺成熟、来源稳定、价格便宜、质量可靠，制药厂家可以获得价廉物美的货源；同时，与之配套的10ml普通喷雾剂生产线在国内制药厂家的占有率也相当高，制药厂家可以直接使用10ml普通气雾剂的灌装生产线进行生产，无需重新购买新的小容量灌装生产线，降低了酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂的灌装设备要求，节约了成本。

附图说明

图1形状为圆柱的内胆。

图2形状为圆柱+圆锥的内胆。

图3形状为圆柱+圆锥+直径更小的圆柱体的内胆。

图4采用形状为圆柱+圆锥的内胆的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂。

图5采用形状为圆柱体+圆锥+直径更小的圆柱体的内胆的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂。

其中，附图标记分别为：(1)外壳、(2)内胆

具体实施方式

以下具体实例，为本发明具体实施方式的举例说明，但不用于限定本发明的范围，任何与之等同的实施方式，均在本发明的保护范围之内。其中，除对比实施例外，本发明的实施例的喷雾瓶外壳均采用与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸以及接口部分，喷雾头均采用国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头(100μl/喷)，内胆体积均为1.5ml。

对比实施例：

酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂市售品(商品名：Sprix，生产厂家：LUITPOLD公司)，规格为15.75mg/喷，100μl/喷。

有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验：

每喷主药含量：

取酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂市售品一瓶，直竖握住，按压喷头试喷4次使其激活，擦净喷嘴，再连续喷射数次，直至喷量明显减少后停止，每次喷射前将50ml量瓶倒置于喷嘴上，收集每喷药液，喷射后应迅速移开量瓶并将其直竖放置(防止损失)，同时用少量的溶剂(即含量测定项下的流动相溶液)冲净喷嘴并入量瓶中，再加流动相溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照含量测定项下色谱条件测定，即为每喷主药含量。

对照品溶液配制：

精密称取酮咯酸氨丁三醇对照品适量，加溶剂[甲醇-水(50∶50)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含300μg的溶液，作为对照品溶液。

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，稀释至200ml量瓶中，摇匀，照含量测定项下方法测定。

含量测定：

色谱条件与系统适用性试验十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm，5μm)；以甲醇-水-冰醋酸(55∶44∶1)为流动相；流速为1.2ml/min；检测波长为254nm。理论板数按酮咯酸峰计算，不低于2700，拖尾因子不得大于1.5。

精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，即得。

计算公式：

有效喷液次数＝每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内的喷液次数

喷液均匀性＝每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内的各次喷液的主药含量的相对标准偏差(RSD)×100％

喷液残留率＝(瓶内残留主药含量/喷雾瓶中主药总量)×100％

其中，喷雾瓶中主药总量＝瓶内残留主药含量+各喷次主药含量

试验结果如下表：

表1对比实施例喷液实验结果

按照上述公式计算结果如下：

有效喷液次数＝8次

喷液均匀性：RSD＝1.2％

喷雾瓶中主药总量＝190.17mg

喷液残留率＝34.1％

试验结果表明，酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂市售品能进行8次有效喷雾，其喷液均匀性较好，但其是通过在喷雾瓶中多灌装药液(实测灌装量约为1.2ml)来实现的，故其喷液残留率较大，浪费比较严重，增加了患者的经济负担。

本发明的实施例

实施例1

一、处方(以1000瓶计，0.1ml/喷，15.75mg/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，再加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的酮咯酸氨丁三醇水溶液灌装至附图2所示的喷雾瓶中，每瓶灌装1.0ml，旋紧喷雾头(喷量0.1ml/喷，15.75mg/喷)，即得，最终成品见附图4。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

每喷主药含量：同对比实施例

对照品溶液配制：同对比实施例

瓶内主药残留量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，稀释至100ml量瓶中，摇匀，照含量测定项下方法测定。

含量测定：同对比实施例

计算公式：同对比实施例

试验结果如下表：

表2实施例1喷液实验结果

按照上述公式计算结果如下：

有效喷液次数＝8次

喷液均匀性：RSD＝0.3％

喷雾瓶中主药总量＝157.5mg

喷液残留率＝13.5％

试验结果表明，实施例1制备的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂在灌装量为1.0ml的情况下与市售品在灌装量约为1.2ml的情况下，都能进行8次有效喷雾，同时其喷液均匀性与市售品无明显差别，但喷液残留率比市售品低。

实施例2

一、处方(以1000瓶计，0.1ml/喷，15.75mg/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，再加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的酮咯酸氨丁三醇水溶液灌装至附图3所示的喷雾瓶中，每瓶灌装1.0ml，旋紧喷雾头(喷量为0.1ml/喷，15.75mg/喷)，即得，最终成品见附图5。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

每喷主药含量：同对比实施例

对照品溶液配制：同对比实施例

瓶内主药残留量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，稀释至5ml量瓶中，摇匀，照含量测定项下方法测定。

含量测定：同对比实施例

计算公式：同对比实施例

试验结果如下表：

表3实施例2喷液实验结果

按照上述公式计算结果如下：

有效喷液次数＝10次

喷液均匀性：RSD＝2.8％

喷雾瓶中主药总量＝157.51mg

喷液残留率＝1.1％

试验结果表明，实施例2的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂在灌装量为1.0ml的情况下能进行10次有效喷雾，比市售品在灌装量为1.2ml的情况下还多2次有效喷雾，同时其喷液残留率比市售品低的多，能降低患者的经济负担，因此更优选附图3所示的喷雾瓶中内胆的形状。

Claims (10)

1.一种酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，包括药液和喷雾装置，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积1.5ml的内胆(2)。

2.如权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体或从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

3.如权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小。

4.如权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图2所示的圆柱体+圆锥体。

5.如权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图3所示的圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

6.如权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，所述喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。

7.如权利要求6所述的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

8.如权利要求6所述的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

9.如权利要求6所述的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，其特征是喷雾装置如附图4所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

10.如权利要求6所述的酮咯酸氨丁三醇鼻喷剂，其特征是所述喷雾装置如附图5所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

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