CN103285477A - 甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积1.5ml的内胆(2)，所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体、圆柱体+圆锥体或圆柱体+圆锥体+直径更小的圆柱体，所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。本发明的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂具有残留小、安全性高、有效喷液次数多的优点，可降低生产成本，杜绝药物浪费。

Description

甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂

技术领域：

本发明涉及一种甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，具体是涉及一种采用具有容积1.5ml内胆的喷雾瓶的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂。

背景技术：

甲磺酸双氢麦角胺是一种半合成的麦角胺，主要通过对平滑肌的直接收缩作用，使扩张的颅外动脉收缩，也可能通过激活动脉管壁的5-HT受体，使脑动脉血管的过度扩张与搏动恢复正常，从而使头痛减轻。临床主要用于治疗偏头痛。

甲磺酸双氢麦角胺最早(1946年)在国外上市的剂型为注射液，原研厂家：Valeant(美)，商品名：D.H.E.45，规格：1ml∶1mg。注射液的优点：起效快，给药后2小时使70-80％的患者症状明显减轻。缺点：1、给药不方便：患者在头痛发作时只能去医院就诊，不可能自行进行注射。即在头痛发作时不能立即通过给药缓解症状。2、偏头痛是一种慢性病，注射途径不适合长期给药。3、不良反应多，主要是严重、致命的心脏不良反应(冠状动脉痉挛、一过性心肌缺血、心梗、室速、室颤、心脏瓣膜纤维变性等)。甲磺酸双氢麦角胺注射液通常只适用于严重偏头痛的患者。

为克服甲磺酸双氢麦角胺注射液的上述缺点，1997年Valeant在美国上市了甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，商品名：Migranal，规格：0.5mg/喷。鼻粘膜吸收面积大、血流丰富，鼻喷剂通过鼻粘膜给药，具有如下优点：用药方便、吸收完全、定量准确、吸收快、损伤小、不良反应小、安全方便，易于被患者接受，因而能较大提高患者用药的依从性，因此甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂是适宜临床使用的剂型。

Valeant生产的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，是将药液灌装于容积约3.5ml的喷雾瓶中，其与现有广泛使用的普通喷雾剂装置的常规喷雾头、常规喷雾瓶和灌装设备生产线不相容，引进新的生产线价格较昂贵，同时由于喷雾瓶体积相对于较小体积的药液(1ml)而言较大，药液仅存在于喷雾瓶的底部，液面高度较低，浸没吸液管的深度不足，造成药液吸取不完全，导致有效喷次较少，残留多，浪费大，通过加大药液的灌装量虽然可以解决有效喷液次数不足的缺陷，但是进一步加大了昂贵的药液的浪费，导致药品价格居高不下，加大了患者的经济负担。

发明内容：

本发明的目的：克服现有技术存在的缺陷，减少了浪费，降低了甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂的成本，同时保证其安全有效性。因此，本发明提供了一种采用具有容积1.5ml内胆的喷雾瓶的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂。

为实现上述发明目的，本发明的基本构思是甲磺酸双氢麦角胺药液灌装于一个具有较小的容积的内胆的喷雾瓶中，所述喷雾瓶包括内外两部分，即在外壳(1)内有内胆(2)；具体见附图1、2、3。外壳(1)与现有技术的喷雾瓶的外形、接口、尺寸均相同，从而达到与现有喷雾头以及灌装生产线的兼容，无需定制喷雾头和新购生产线，大大节约成本；而内胆(2)具有较小的体积，一般小于3.0ml，优选1.5ml，用于盛装体积1.0ml的甲磺酸双氢麦角胺药液，保证剂量准确、残留小、安全性高，杜绝药物浪费。

作为实现本发明构思的技术方案，其中用于甲磺酸双氢麦角胺药液的喷雾瓶，包括外壳和内胆两部分，其结构参见附图1、2、3，优选采用附图2、3的内胆形状，最优选附图3的内胆形状。其中，附图1中内胆的形状为圆柱体，附图2中内胆的形状为圆柱体下接圆锥体，与附图1中上下直径一致的圆柱体相比，具有上宽下窄的特点，瓶口处的圆柱体较宽，可以保证灌装时无需精确定位，与灌装普通喷雾瓶一样容易操作；同时，逐渐变窄的圆锥体下段可以保证：即使喷雾剂经过使用后，剩余药液体积较小时，药液液面的高度依旧可以浸没吸管入口足够深，从而药液能够得到充分利用。附图3的内胆结构为圆柱+圆锥+圆柱，其中内胆的下段圆柱为比上段圆柱直径更小的圆柱，更进一步优选内胆下段直径更小的圆柱靠近瓶底的圆柱末端部分为半球体，与附图2的内胆相比，优点在于下部直径更小的圆柱可以进一步提高剩余药液体积较小时药液液面的高度，并且减小吸管入口下的死体积，可以进一步提高药液的利用率。

本发明的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂所使用的喷雾瓶，材质可以采用一般喷雾瓶常用的药用塑料或玻璃，加工方式既可以内胆与喷雾瓶的外壳一次成型，构成一体式喷雾瓶；也可以单独加工内胆，然后以现有的市售10ml普通喷雾瓶为外壳，二者组装成本发明的新型喷雾瓶。优选后一种加工方式，原因是经过工业化规模的多次重复研究，我们发现前一种方法(即内胆与喷雾瓶的外壳一次成型为一体式喷雾瓶)对模具的要求较高，相对而言，单独加工内胆则不存在这个问题，内胆模具结构简单，精度要求与普通药瓶相同，一般的常规加工操作即可满足要求，而且可以用作外壳的现有市售10ml普通喷雾瓶，国内有能力生产的厂家众多、供应量大、质优价廉，在成本上更低一些。

本发明甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂所使用的喷雾瓶，其外壳优选与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸，尤其是与喷雾装置(俗称喷雾头)相连接的接口部分，与国内市场占有率高的10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶接口相同，可以通过螺纹、卡口或者轧口铝套等常用连接装置与国内现有的市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头相连接，从而保证容器密闭，药液不会蒸发或泄漏，从而制得本发明的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂。具有上述特征的本发明的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，其具体的实施方式可参见附图4和附图5，喷雾头和喷雾瓶采用螺纹旋接，其中附图4喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+圆锥，附图5喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱+圆锥+圆柱，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

本发明的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，所述喷雾装置与现有的市售10ml普通喷雾剂装置相比，仅仅是在普通喷雾瓶内部增加了内胆部分，故生产制造时除了模具部分稍有改变外，依旧可以沿用原有的普通喷雾剂装置的材料和加工设备及工艺，无需特别的改变。本品所采用的喷雾头和喷雾瓶的生产厂家众多、出货量极大，因而加工工艺成熟、来源稳定、价格便宜、质量可靠，制药厂家可以获得价廉物美的货源；同时，与之配套的10ml普通喷雾剂生产线在国内制药厂家的占有率也相当高，制药厂家可以直接使用10ml普通气雾剂的灌装生产线进行生产，无需重新购买新的小容量灌装生产线，降低了甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂的灌装设备要求，节约了成本。

附图说明

图1形状为圆柱体的内胆。

图2形状为圆柱体+圆锥体的内胆。

图3形状为圆柱体+圆锥体+直径更小的圆柱体的内胆。

图4采用形状为圆柱体+圆锥体的内胆的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂。

图5采用形状为圆柱体+圆锥体+直径更小的圆柱体的内胆的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂。

其中，附图标记分别为：(1)外壳、(2)内胆

具体实施方式

以下具体实例，为本发明具体实施方式的举例说明，但不用于限定本发明的范围，任何与之等同的实施方式，均在本发明的保护范围之内。其中，除对比实施例外，本发明的实施例的喷雾瓶外壳均采用与国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾瓶具有相同的外形和尺寸以及接口部分，喷雾头均采用国内市售10ml普通喷雾剂装置的喷雾头，内胆体积均为1.5ml。

对比实施例：

甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂市售品(商品名：Migranal，生产厂家：Valeant公司)，规格：0.5mg/喷，药液浓度为4mg/ml，每瓶装量为1.0ml。

有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验：

每喷主药含量：

取甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂市售品一瓶，直竖握住，按压喷头试喷4次使其激活，擦净喷嘴，再连续喷射数次，直至喷量明显减少后停止，每次喷射前将10ml量瓶倒置于喷嘴上，收集每喷药液，喷射后应迅速移开量瓶并将其直竖放置(防止损失)，同时用少量酒石酸(1→100)冲净喷嘴并入量瓶中，再加酒石酸(1→100)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照含量测定项下方法测定，即为每喷主药含量。

对照品溶液配制：

取甲磺酸双氢麦角胺对照品适量，用酒石酸(1→100)溶解并稀释制成浓度约为50μg/ml的溶液，即得。

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，稀释至25ml，摇匀，照含量测定项下方法测定，即为瓶内残留主药含量。

含量测定：

显色剂用130ml硫酸和70ml水溶解p-二甲基氨基苯甲醛250mg，并加入三氯化铁溶液(1→20)0.40ml，混匀。

方法：取供试品溶液和对照品溶液各5.0ml，用酒石酸(1→100)作为空白，分别置50ml锥形瓶中。分别加入10ml显色剂，振摇，静置30min。用分光光度计分别将溶液置1cm吸收池在585nm波长处测定吸收度，按如下公式计算，即得。

含量(％)＝(Cs/Cu)*(Au/As)*100％

Cu：供试品溶液浓度(μg/ml)，

Cs：对照品溶液浓度(μg/ml)，

Au：供试品溶液的吸光度，

As：对照品溶液的吸光度。

计算公式：

有效喷液次数＝每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内的次数

喷液均匀性＝每喷主药含量在标示量的80％-120％范围内的各次喷量的相对标准偏差(RSD)×100％

喷液残留率＝(瓶内残留主药含量/喷雾瓶中主药总量)×100％

其中，喷雾瓶中主药总量＝瓶内残留主药含量+各喷次主药含量

试验结果如下表：

表1对比实施例喷液实验结果表

按照上述公式计算结果如下：

有效喷液次数＝4次

喷液均匀性：RSD＝0.3％

喷雾瓶中主药总量＝3978μg

喷液残留率＝41.7％

试验结果：甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂市售品在装量为1.0ml的情况下只能进行4次有效喷雾，其均匀性较好，但喷液残留率较大，浪费比较严重，增加了患者的经济负担。

本发明的实施例

实施例1

一、处方(以1000瓶计，0.5mg/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的甲磺酸双氢麦角胺水溶液灌装至附图2所示的喷雾瓶中，每瓶灌装1.0ml，灌装的同时充二氧化碳，旋紧喷雾头(喷量为0.5mg/喷)，即得，最终成品见附图4。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

每喷主药含量：同对比实施例

对照品溶液的配制：同对比实施例

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，稀释至5ml，摇匀，照含量测定项下方法测定，即得。

含量测定：同对比实施例

试验结果如下表：

表2实施例1喷液实验结果表

按照上述公式计算结果如下：

有效喷液次数＝7次

喷液均匀性：RSD＝0.3％

喷雾瓶中主药总量＝3994μg

喷液残留率＝2.8％

试验结果表明，实施例1的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂在与对比实施例市售品同样药液灌装量的情况下，能进行7次有效喷雾，高于上市品所提供的4次，喷液均匀性与上市品无明显差别，同时喷液残留率比市售品低得多，因此大大降低了患者的经济负担。

实施例2

一、处方(以1000瓶计，0.5mg/喷)

二、制备工艺：

1.配液：称取处方量的原辅料至95％处方量的水中，搅拌，使其溶解，加水定容，即得。

2.灌装：将上述制备的甲磺酸双氢麦角胺水溶液灌装至附图3所示的喷雾瓶中，每瓶灌装1ml，灌装的同时充二氧化碳，旋紧喷雾头(喷量为0.5mg/喷)，即得，最终成品见附图5。

三、有效喷液次数、喷雾均匀性及喷液残留率试验

每喷主药含量：同对比实施例

对照品溶液的配制：同对比实施例

瓶内残留主药含量：

将喷雾瓶中残留液全部取出，稀释至5ml，摇匀，照含量测定项下方法测定，即得。

含量测定：同对比实施例

试验结果如下表：

表3实施例2喷液实验结果表

按照上述公式计算结果如下：

有效喷液次数＝7次

喷液均匀性：RSD＝0.3％

喷雾瓶中主药总量＝3999μg

喷液残留率＝2.6％

试验结果表明，实施例2的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂能进行7次有效喷雾，高于上市品所提供的4次。实施例1和实施例2比，两者各项指标无明显差别。

Claims (10)

1.一种甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，包括药液和喷雾装置，所用喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶包括外壳(1)和容积1.5ml的内胆(2)。

2.如权利要求1所述的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为圆柱体或从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

3.如权利要求1所述的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小。

4.如权利要求1所述的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图2所示的圆柱体+圆锥体。

5.如权利要求1所述的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，其特征是所述喷雾瓶的内胆形状为如附图3所示的圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

6.如权利要求1所述的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，所述喷雾装置包括喷雾瓶和喷雾头，其特征是所述喷雾瓶的外壳具有与现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾瓶相同的外形、尺寸和接口部分，喷雾头采用现有市售10ml喷雾剂装置的喷雾头。

7.如权利要求6所述的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

8.如权利要求6所述的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，所述喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

9.如权利要求6所述的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，其特征是喷雾装置如附图4所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体。

10.如权利要求6所述的甲磺酸双氢麦角胺鼻喷剂，其特征是所述喷雾装置如附图5所示，喷雾瓶的内胆形状从上到下依次为圆柱体+圆锥体+圆柱体，其中下段的圆柱比上段圆柱直径更小，末端部分为半球体。

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