CN102671182A - 一种用于鼻腔给药的含地加瑞克的药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含地加瑞克的药物组合物及其制备方法。该组合物为包括地加瑞克或其药用可接受的盐、渗透压调节剂、防腐剂、吸收促进剂、稳定剂、缓冲剂、增稠剂及水；其中地加瑞克或其药用可接受的盐浓度为100-1000mg/ml；本发明还提供了组合物的制备方法，包括以下步骤：称量原料和辅料，并用水分别溶解；合并原料液和辅料液；加入水定容至总体积得到所需要的浓度；微孔滤膜过滤，并分装在给药装置中。本发明的鼻腔给药制剂，生物利用度高，其绝对生物利用度是口服给药的30多倍。

Description

一种用于鼻腔给药的含地加瑞克的药物组合物及制备方法

发明领域

本发明涉及一种通过鼻腔给药多肽药物组合物及其制备方法，尤其涉及含地加瑞克的药物组合物及其制备方法。

背景技术

前列腺癌是美国最为常见的癌症之一。目前对于前列腺癌的治疗在不同阶段可以选择不同的治疗手段,包括前列腺切除术、放射疗法、化疗以及激素疗法。Degarelix 是丹麦辉凌制药有限公司( Ferring Pharmaceuticals In) 研发的前列腺癌治疗药物,2008 年12 月24 日获美国食品和药物管理局批准上市。它属于“促性腺激素释放激素( GnRH) ”受体抑制剂类药物,主要针对晚期前列腺癌患者,通过抑制睾丸激素来延缓前列腺癌的病程发展。

目前市场 Degarelix上已有剂型为注射用粉针剂，医生和患者在使用这些剂型时带来了不少麻烦，临床应用需要特定环境，局限在医院使用，而且病人要承受一定的痛苦和较高的经济负担，使用不方便。对于无注射条件、尤其是不便口服或注射的药物，鼻腔给药（nasal drug delivery, NDD）是一种有效的给药途径。本发明根据地加瑞克的特点，经过配方的探索，找到一种优良的配方组成，并通过鼻腔给药，从而开辟了一条新的给药途径。该制剂不仅使用方便，同时减轻了病人使用时的痛苦，大大增加了病人用药的顺从性，更易被广大患者所接受。

发明内容

本发明提供了一种含地加瑞克的通过鼻腔给药的药物组合物，其剂型可以是喷雾剂，气雾剂，滴鼻剂，其药物组合物包括地加瑞克及其可接受的盐、渗透压调节剂、防腐剂、吸收促进剂、稳定剂、缓冲剂、增稠剂及水。

本发明药物组合物含地加瑞克或其药用可接受的盐如醋酸盐，盐酸盐，其浓度为100-1000mg/ml，优选的浓度为200-600mg/ml。地加瑞克或其药用可接受的盐在200-600mg/ml浓度时，给予100ul药液，经鼻黏膜吸收到达临床上的生物利用度和药效。

   本发明药物组合物中的渗透压调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇，用量在10—60mg/ml，其中优选甘露醇。甘露醇为渗透压调节剂，与鼻内渗透压保持一致。

本发明的防腐剂可以是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸或苯酚。其中优选对羟基本苯甲酸甲酯，用量在0.1-20mg/ml范围。鼻喷雾剂为多次给药剂型，为了控制微生物的繁殖，在溶液中加入防腐剂，可以有效控制微生物的生长。

本发明的吸收促进剂选自柠檬酸，水杨酸和EDTA等，浓度为0.1-1mg/ml。申请人意外的发现，采用柠檬酸，水杨酸或EDTA的作为本发明处方的吸收促进剂，能显著的增加地加瑞克或其药用可接受盐的渗透性，渗透性分别为15.7%,10%,19%,而单独的地加瑞克溶液（仅仅是缓冲液）的渗透性为低于1.0%。

本发明的稳定剂选自甘氨酸、苯丙氨酸等20种人体氨基酸（ 

丙氨酸、 精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸 、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸 、异亮氨酸 、甘氨酸、天冬酰胺、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸 、或缬氨酸）的其中一种，或低分子右旋糖酐，或EDTA，或EDTA二钠，浓度范围是0.05-0.5mg/ml。其中优选苯丙氨酸。稳定剂能大大提高地加瑞克其药用可接受盐在溶液中的稳定性。

本发明的缓冲剂选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、柠檬酸-磷酸盐缓冲剂, 实现组合物pH在4-6。其中优选醋酸盐缓冲液。缓冲剂的浓度没有严格要求，只要实现组合物溶液的pH在4-6即可，一般而言缓冲剂的浓度为1-10mg/ml，优选2-5mg/ml。

增稠剂可以是甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，纤维素，明胶，羟乙基淀粉，泊洛沙姆，普流尼克，羧甲基纤维素钠，阿拉伯胶，聚维酮，卡波普，壳聚糖，海藻糖，可降解淀粉球，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，透明质酸，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸，甲基-β环糊精或β环糊精，浓度范围是1-50mg/ml。优选对甲基-β环糊精，聚乙二醇，壳聚糖。增稠剂影响药物从剂量制剂的释放速度和吸收速度的关键影响因素。本发明的增稠剂不仅能够经吸水膨胀后在鼻黏膜表面形成凝胶状物,可以降低黏膜纤毛清除速率,延长给药系统在鼻腔中的滞留及其与鼻黏膜的接触,而且增稠剂还保护药物不受鼻腔中酶的水解；另外，本发明的增稠剂还具有良好生物相容性和黏附性。增稠剂的上述作用提高了地加瑞克或其药用可接受的盐通过鼻腔给药的生物利用度。

对于喷雾剂或气雾剂的鼻腔给药制剂，为了保证雾化剂量到达鼻通道粘膜，所述制剂需雾化成小的液滴，其粒径大小为5-15微米，平均粒径约为10微米。颗粒大小是影响喷雾剂或气雾剂在鼻腔给药的关键因素，沉积的重要因素，颗粒大会沉积于上呼吸道，颗粒小会被吸入；申请人研究发现，当颗粒大于15μm的颗粒沉积于上呼吸道，小于5μm的颗粒被吸入；而介于粒径大小为5-15微米之间时，可以有效的平衡颗粒沉积和颗粒被吸入的弊病，使药物能够在鼻腔被吸收。

本发明的所述的水可以是注射用水、纯净水、或其它可以药用的水。

根据实验表明，本发明的处方刺激性温和且能够保证药物在鼻腔内被吸收，刺激性和生物利用度都良好的处方对于产业应用而言是难得的。本发明的组合物刺激性试验表明对家兔鼻粘膜基本无刺激和纤毛毒性，比格犬体内药代动力学及生物利用度研究证明，上述喷雾剂吸收速度平均达血药浓度峰值时间为0.1-0.5小时。

与口服给药相比，鼻腔给药可避免药物在胃肠液中降解和肝脏首过效应，生物利用度高，高于口服。其绝对生物利用度是口服给药的30多倍。

本发明的组合物在剂型选择方面取决于给药装置的选择，给药装置如果是喷雾装置，则该药物组合物的剂型可以是喷雾剂，给药装置如果是气雾剂装置，则该药物组合物的剂型可以是气雾剂，给药装置如果是滴液装置，则该药物组合物的剂型可以是滴鼻剂。以上剂型可以单剂量给药或多剂量形式使用。一般的给药剂量为30-1000ul。

   举例如：采用喷雾瓶实施本发明，例如：

表1  包装组件

组件	供应商
		透明的3-cc 型玻璃瓶	SGD
白色聚丙烯盖Fine-RIB，具有0.040 Ttifoil WP217称里	O．Berk
		鼻喷雾剂泵W/安全夹，0.1ml的递送体积	Pfieffer

SGD：法国SGD集团是世界领先的香水及医药专业用玻璃容器高端产品制造商

O．Berk：生产瓶盖的公司

Pfieffer：生产鼻腔喷雾泵的德国公司

3-cc

型玻璃瓶： 3ml的硼硅瓶

白色聚丙烯盖Fine-RIB：白色聚丙烯盖的瓶盖

具有0.040 Ttifoil WP217称里：瓶盖内镀膜

鼻喷雾剂泵W/安全夹：带有安全夹，每喷一次为100ul的鼻喷雾泵

  本发明鼻腔给药的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）称取原料和辅料，并用水分别溶解；

（2）合并原料液和辅料液，用缓冲剂调节pH至4-6；

（3）加入水定容至总体积得到所需要的浓度；

（4）微孔滤膜过滤。并分装在给药装置中。

微孔滤膜孔径为0.1-0.5um。

实施例1：    

地加瑞克          400.0g

甘露醇            45.0g

醋酸              1.10g

醋酸钠            1.59g

柠檬酸             0.2g

对羟基苯甲酸甲酯  0.1g

          苯丙氨酸          0.05g

          甲基-β环糊精      10g

          加注射用水至      1000ml

          共制成             50瓶

按处方量称取原辅料，辅料分别用注射用水溶解。称量原辅料，并用注射用水分别溶解。合并原辅料液，用醋酸调节pH至4.5。加入注射用水定容至总体积。0.2um微孔滤膜过滤。并分装在喷雾瓶中。

            

      实施例2：    

地加瑞克            400.0g

甘露醇              40.0g

柠檬酸               1.7g

磷酸氢二钠           3.0g

苯甲酸               0.15g

          苯丙氨酸             0.05g

          壳聚糖               2.0g

          加注射用水至        1000ml

          共制成              50瓶

按处方量称取原辅料，辅料分别用注射用水溶解。称量原辅料，并用注射用水分别溶解。合并原辅料液，用醋酸调节pH至4.5。加入注射用水定容至总体积。0.2um微孔滤膜过滤。并分装在喷雾瓶中。

    

实施例3：    

地加瑞克          400.0g

甘露醇            45.0g

醋酸              1.10g

醋酸钠            1.59g

柠檬酸             0.2g

对羟基苯甲酸甲酯  0.1g

          苯丙氨酸          0.05g

          聚乙二醇           15ml

          加注射用水至      1000ml

          共制成             50瓶

按处方量称取原辅料，辅料分别用注射用水溶解。称量原辅料，并用注射用水分别溶解。合并原辅料液，用醋酸调节pH至4.5。加入注射用水定容至总体积。0.2um微孔滤膜过滤。并分装在喷雾瓶中。

实施例4

 对实施例1、2和3的样品采用立体蟾蜍上颚模型评价纤毛毒性。通常认为实验组的蟾蜍上颚粘膜纤毛持续运动时间为生理盐水对照组的60%以上，则试验制剂的纤毛毒性较小。经试验证实实施例1、实施例2和实施例3的鼻腔给药制剂的纤毛毒性为生理盐水对照组的60%以上。

实施例5

   制备400mg/ml的地加瑞克片，取健康新西兰兔6只，雄性，体重2.5-3.5kg。将受试动物随机分成3组，按正交试验设计交叉给予鼻喷剂实施例1，实施例2，实施例3和皮下给药，清洗期为7天。分别于给药前和给药后2 、5 、10、 20、 45 、60、 90min自耳源静脉取血。处理样品，进行HPLC分析，以下为不同途径给药的兔血浆药时曲线下面积AUC的比较。

         表2    不同途径给药的血药浓度

采血时间	实施例1	实施例2	实施例3	地加瑞克片
					2分钟	450ng/ml	441ng/ml	465ng/ml	0ng/ml
5分钟	610ng/ml	590ng/ml	587ng/ml	0ng/ml
					10分钟	500ng/ml	467ng/ml	503ng/ml	10ng/ml
20分钟	300ng/ml	320ng/ml	312ng/ml	15ng/ml
					30分钟	342ng/ml	321ng/ml	331ng/ml	21ng/ml
45分钟	345ng/ml	298ng/ml	345ng/ml	20ng/ml
					60分钟	234ng/ml	269ng/ml	303ng/ml	11ng/ml

结果表明鼻腔给药后5分钟达到最大血药浓度。

与口服给药相比，鼻腔给药可避免药物在胃肠液中降解和肝脏首过效应，生物利用度高，高于口服。其绝对生物利用度是口服给药的30多倍。

Claims (6)

1.一种鼻腔给药的药物组合物，该药物组合物包括地加瑞克或其药用可接受的盐、渗透压调节剂、防腐剂、吸收促进剂、稳定剂、缓冲剂、增稠剂及水；其中地加瑞克或其药用可接受的盐浓度为100-1000mg/ml；渗透压调节剂是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖或山梨醇，其浓度范围是10—60mg/ml；防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸或苯酚，浓度范围是0.1-20mg/ml；吸收促进剂是柠檬酸，水杨酸，浓度范围是0.1-1mg/ml；稳定剂是20种人体氨基酸的其中一种，或低分子右旋糖酐，或EDTA，或EDTA二钠，浓度范围是0.05-0.5mg/ml；缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、柠檬酸-磷酸盐缓冲剂, 实现组合物pH在4-6；增稠剂是甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，纤维素，明胶，羟乙基淀粉，泊洛沙姆，普流尼克，羧甲基纤维素钠，阿拉伯胶，聚维酮，卡波普，壳聚糖，海藻糖，可降解淀粉球，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，透明质酸，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸，甲基-β环糊精或β环糊精，浓度范围是1-50mg/ml。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：地加瑞克浓度为200-600mg/ml。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：组合物的剂型是喷雾剂或气雾剂。

4.如权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述的喷雾剂或气雾剂，需雾化成小的液滴，其粒径大小为5-15微米。

5.如权利要求1—4任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：

（1）称量原料和辅料，并用水分别溶解；

（2）合并原料液和辅料液，用缓冲剂调节pH至4-6；

（3）加入水定容至总体积得到所需要的浓度；

（4）微孔滤膜过滤，并分装在给药装置中。

6.如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的微孔滤膜的孔径为0.1-0.5um。