JP6473134B2 - フルニソリドの局所用組成物および治療方法 - Google Patents

フルニソリドの局所用組成物および治療方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、「Topical Compositions of Flunisolide and Methods of Treatment」と題する2013年3月15日に出願されたインド国特許出願第303KOL2013号の優先権を主張し、その開示は、全ての目的について、参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
局所用コルチコステロイドは、それらの抗炎症性、止痒性、および血管収縮性作用のために有用である。フルニソリドは、抗炎症性糖質コルチコステロイド、6α-フルオロ-11β,21-ジヒドロキシ-16α,17α-(イソプロピリデンジオキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンについての一般名であり、これは以下の化学構造を有する。
Figure 0006473134
フルニソリドは、古典的な試験システムにおいて著しい抗炎症活性を示した。それは、動物の抗炎症アッセイにおいてコルチゾールと比べて数百倍さらに強力であり、McKenzie皮膚蒼白化試験によって測定されるような抗炎症効果においてデキサメタゾンと比べて数百倍さらに強力である、コルチコステロイドである。コルチコステロイドは、炎症細胞および炎症性メディエーター放出の両方を阻害する、広範囲の抗炎症効果を奏することが示された。これらの抗炎症作用は、フルニソリドが喘息における症状を制御し肺機能を改善する効能において、重要な役割を果たしていると考えられている。
フルニソリドの合成および抗炎症使用が米国特許第3,126,375号（特許文献1）（これは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されている。米国特許第4,933,168号（特許文献2）（これは参照により組み入れられる）は、フルニソリドの半水和物形態、ならびに気管支喘息、アレルギー性鼻炎、および適切なステロイドによる治療に反応する他の疾患のような呼吸器疾患の治療における使用のためのフルニソリドの半水和物形態を含有するエアロゾル組成物を開示している。
米国特許第4,427,670号（特許文献3）（これは参照により組み入れられる）は、フルニソリド、ホスファチド、ならびに長期間にわたって調製物に安定性を与えるための、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）およびブチルヒドロキシトルエン（BHT）のうちの少なくとも1つを含有する皮膚調製物に関する。欧州特許第0173478号（特許文献4）（これは参照により組み入れられる）は、抗炎症性糖質コルチコイド、例えばフルニソリドを、n-6もしくはn-3系の必須脂肪酸（EFA）または等価の多価不飽和脂肪酸と組み合わせて含有する、皮膚治療のための局所用組成物を開示している。
皮膚疾患、例えば、乾癬、ざ瘡、皮膚炎、湿疹および苔癬は、炎症をしばしば伴い、これは、リンパ球、マクロファージなどの炎症細胞によって分泌される多数の炎症性サイトカインによって、ならびにヒスタミン、ブラジキニン、セロトニン、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、および血小板活性化因子などの多数の局所または局部作用性物質によって、媒介され得る。局所用コルチコステロイド含有皮膚用調製物は、このような皮膚疾患を治療するために広く使用されてきた。
しかし、乾癬、皮膚炎、ざ瘡、湿疹、創傷、熱傷、喫煙／ニコチン誘発損傷、日光誘発損傷および早期老化、ならびに炎症によって組織に損傷をもたらす他の病態などの、皮膚疾患および病態を治療するためのより有効かつより安定な薬学的組成物についてのニーズが、当技術分野において残されたままである。本発明は、このニーズおよび他のニーズを満たす。
米国特許第3,126,375号 米国特許第4,933,168号 米国特許第4,427,670号 欧州特許第0173478号
発明の簡単な概要
治療有効量のフルニソリドまたはその塩を含む局所用組成物を対象へ投与することによって対象における皮膚病態を治療するための組成物および方法を本明細書に提供する。本明細書に開示される組成物および方法を使用して治療することができる皮膚病態の非限定的な例としては、脂漏性もしくはアトピー性皮膚炎、限局性神経皮膚炎、肛門性器かゆみ、乾癬、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎の後期、乾皮症の炎症期、ざ瘡、創傷、熱傷、喫煙／ニコチン誘発損傷、日光誘発損傷および早期老化、ならびに炎症によって組織に損傷をもたらす他の病態が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、局所用組成物を皮膚病態の部位に直接載せる。重要なことには、本発明の局所用組成物は、フルニソリドへの全身曝露をほとんどまたは全くもたらさないことがわかった。従って、いくつかの態様において、組成物の投与は実質的な全身曝露をもたらさない、即ち、フルニソリドへの全身曝露が少ない。他の態様において、局所用組成物は、フルニソリドの全身曝露をもたらさない。
いくつかの態様において、局所用組成物中のフルニソリドは、無水形態、即ち、フルニソリド無水物である。他の態様において、局所用組成物中のフルニソリドは、半水和物形態、即ち、フルニソリド半水和物である。いくつかの態様において、局所用組成物中のフルニソリドは実質的に可溶化されている、即ち、フルニソリドの90%超が可溶化されている。
いくつかの態様において、局所用組成物は、エマルジョン、ゲル、クリーム、オイル、軟膏、ペースト、スプレー、またはローションである。いくつかの態様において、局所用組成物はクリームである。いくつかの態様において、クリームは、約0.1μm〜約100μmの平均液滴直径を有するクリームエマルジョンである。いくつかの態様において、組成物は、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンの形態であり、これは、特に、得られる組成物がクリームの形態である場合に、フルニソリドを可溶化するのに役立つ。
いくつかの態様において、局所用フルニソリド組成物は、1種または複数種の可溶化剤、乳化剤、皮膚軟化剤、保存剤、湿潤剤、保湿剤、乳白剤、増粘剤、pH調整剤、およびそれらの組み合わせを含む。
典型的に、局所用組成物中に存在するフルニソリドの量は、約0.01%〜約0.35%である。いくつかの態様において、局所用組成物中に存在するフルニソリドの量は、組成物の約0.25重量%未満である。いくつかの態様において、局所用組成物中に存在するフルニソリドの量は、組成物の約0.25重量%である。いくつかの態様において、局所用組成物中に存在するフルニソリドの量は、組成物の約0.1重量%である。
様々な態様において、皮膚病態は、コルチコステロイド反応性の皮膚病、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、アトピー性皮膚炎、皮膚の炎症、またはそれらの組み合わせである。ある具体例において、皮膚病態は乾癬である。別の具体例において、皮膚病態はアトピー性皮膚炎である。さらに別の具体例において、皮膚病態は皮膚の炎症である。
一局面において、本発明は、治療有効量のフルニソリドまたはその塩；およびフルニソリドを可溶化する可溶化剤を含む、皮膚病態を治療するための局所用フルニソリド組成物を提供する。本明細書に開示される組成物における使用に適した可溶化剤としては、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール7メチルエーテル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、水、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様において、可溶化剤としては、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール7メチルエーテル、イソステアリン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルの混合物、ならびにミリスチン酸イソプロピルおよびベンジルアルコールの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様において、組成物は乳化剤をさらに含む。本明細書に開示される局所用組成物における使用に適した乳化剤の例としては、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、硬化植物油、レシチン、ステアレス2、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル/ステアリン酸PEG 100、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ステアレス-21、ポリソルベート60、PPG 15ステアリルエーテル、ソルビタンモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールモノパルミトステアレート、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルエステルワックス、白色ワセリン、カプリロカプロイルポリオキシ-8グリセリド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の態様において、組成物は皮膚軟化剤をさらに含む。本明細書に開示される組成物における使用に適した例示的な皮膚軟化剤としては、鉱油、ラノリンアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、イソステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、オリーブ油、ダイズ油、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、プロピレングリコールジカプリレート、ココイルカプリロカルプレート（cocoyl caprylocarprate）、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の態様において、組成物は、湿潤剤もしくは保湿剤または両方をさらに含む。例示的な湿潤剤および保湿剤としては、グリセリン、イソステアリン酸イソプロピル、アルコキシル化メチルグルコース誘導体、ジメチコン350、ジメチコン360およびシクロメチコンが挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる態様において、組成物は保存剤をさらに含む。本明細書に開示される組成物における使用に適した例示的な保存剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ジアゾリジニル尿素、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の態様において、組成物は増粘剤をさらに含む。本明細書に開示される組成物における使用に適した増粘剤としては、アクリレート共重合体（Pemulen（商標）TR-1）、カルボマーホモポリマータイプC（カーボポール980）、セピネオ(Sepineo)P 600、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに他の態様において、組成物は抗酸化剤をさらに含む。本明細書に開示される組成物における使用に適した例示的な抗酸化剤としては、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）およびブチルヒドロキシアニソール（BHA）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様において、抗酸化剤はBHTである。
他の態様において、組成物はキレート剤をさらに含む。本明細書に開示される組成物における使用に適したキレート剤としては、EDTA、エデト酸二ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の態様において、組成物は、乳白剤、例えば、アルミニウムスターチオクテニルスクシネートまたは二酸化チタンをさらに含む。
ある態様において、組成物は、乳化剤、皮膚軟化剤、保存剤、キレート剤、抗酸化剤、増粘剤、湿潤剤、保湿剤、乳白剤、pH調整剤、およびそれらの組み合わせのうちの1つまたは複数をさらに含む。他の態様において、組成物は、乳化剤、皮膚軟化剤、保存剤、キレート剤、抗酸化剤、増粘剤、湿潤剤／保湿剤、乳白剤、pH調整剤、およびそれらの組み合わせのうちの各々をさらに含む。
いくつかの態様において、局所用フルニソリド組成物は、エマルジョン、ゲル、クリーム、オイル、スプレー、軟膏、ペーストまたはローションである。いくつかの態様において、組成物はクリームである。いくつかの態様において、組成物はマイクロエマルジョンである。他の態様において、組成物はナノエマルジョンである。
いくつかの態様において、局所用フルニソリド組成物は、後掲する表1〜17に記載の組成物より選択される。他の態様において、局所用フルニソリド組成物は、後掲する表12〜17に記載の組成物より選択される。
さらに別の局面において、本発明は、本明細書に開示される局所用フルニソリド組成物を対象へ投与する工程を含む、対象の皮膚病態（または皮膚障害もしくは皮膚疾患）を治療するための方法を提供する。一態様において、局所用組成物を皮膚病態の部位に直接載せる。別の態様において、局所用組成物は、フルニソリドの実質的な全身曝露をもたらさない。さらに別の態様において、フルニソリドは実質的に可溶化されている、即ち、フルニソリドの90%超が可溶化されており、より好ましくは、フルニソリドの93%超が可溶化されており、より好ましくは、フルニソリドの95%超が可溶化されており、より好ましくは、フルニソリドの97%超が可溶化されている。いくつかの態様において、組成物は、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンの形態であり、これは、特に、局所用組成物がクリームの形態である場合に、フルニソリドを可溶化するのを助ける。さらに他の態様において、局所用組成物は、エマルジョン、ゲル、クリーム、オイル、軟膏、スプレー、ペースト、またはローションである。好ましい態様において、局所用組成物はクリームである。別の好ましい態様において、局所用組成物は、皮膚または頭皮への投与用に製剤化されている。
いくつかの態様において、局所用組成物中に存在するフルニソリドの量は、組成物の約0.01重量%〜約0.35重量%である。他の態様において、局所用組成物中に存在するフルニソリドの量は、組成物の約0.25重量%である。別の態様において、局所用組成物中に存在するフルニソリドの量は、組成物の約0.1重量%である。
いくつかの態様において、皮膚病態としては、脂漏性もしくはアトピー性皮膚炎、限局性神経皮膚炎、肛門性器かゆみ、乾癬、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎の後期、乾皮症の炎症期、ざ瘡、創傷、熱傷、喫煙／ニコチン誘発損傷、日光誘発損傷および早期老化、ならびに炎症によって組織に損傷をもたらす他の疾患／病態が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様において、皮膚病態は、皮膚病、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、アトピー性皮膚炎、皮膚の炎症、またはそれらの組み合わせである。他の好ましい態様において、皮膚病態は、乾癬、アトピー性皮膚炎または皮膚の炎症である。
治療有効量のフルニソリドまたはその塩；および皮膚病態の部位へフルニソリドまたはその塩を送達するための手段を含む、皮膚病態を治療するための組成物を本明細書に提供する。いくつかの態様において、皮膚病態の部位へフルニソリドを送達するための手段は、フルニソリドを可溶化するための可溶化手段をさらに含む。いくつかの態様において、皮膚病態の部位へフルニソリドを送達するための手段は、以下のうちの少なくとも1つを含む：フルニソリドを可溶化するための可溶化手段、化学的安定性を確保するための保存手段、水中油型もしくは油中水型エマルジョンを作製するための油性（油）手段、エマルジョンを維持するための乳化手段、粘度を増加させるための増粘手段、態様の物理的性質を安定させるための皮膚軟化手段、金属イオンによる分解を防ぐためのキレート手段、空気への曝露による分解を防ぐための抗酸化手段、または微生物汚染を防ぐための抗微生物手段。
さらに、治療有効量のフルニソリドを皮膚病態の部位へ局所的に送達するための手段を含む、対象の皮膚上の皮膚病態を治療するためのシステムも、本明細書に提供する。様々な態様において、送達手段は、以下：フルニソリドを可溶化するための可溶化手段、フルニソリドを皮膚へ浸透させるための浸透手段、化学的安定性を確保するための保存手段、水中油型もしくは油中水型エマルジョンを作製するための油性（油）手段、エマルジョンを維持するための乳化手段、態様の物理的性質を安定させるための増粘もしくは界面活性手段、金属イオンによる分解を防ぐためのキレート手段、空気への曝露による分解を防ぐための抗酸化手段、または微生物汚染を防ぐための抗微生物手段のうちの少なくとも1つを含む、エマルジョン、ゲル、クリーム、フォーム、オイル、軟膏、ペースト、スプレーまたはローションである。
さらに、治療有効量のフルニソリドまたはその塩を皮膚病態の部位へ局所的に送達するための手段を含む、対象の皮膚上の皮膚病態を治療するためのシステムを本明細書に提供する。一態様において、送達手段は、エマルジョン、ゲル、クリーム、オイル、スプレー、軟膏、ペースト、またはローションである。
[本発明1001]
治療有効量のフルニソリドまたはその塩；およびフルニソリドを可溶化する可溶化剤を含む、皮膚病態を治療するための局所用フルニソリド組成物。
[本発明1002]
可溶化剤が、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール7メチルエーテル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、水、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1003]
可溶化剤が、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール7メチルエーテル、イソステアリン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルの混合物、ならびにミリスチン酸イソプロピルおよびベンジルアルコールの混合物からなる群より選択される、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1004]
可溶化剤がベンジルアルコールである、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1005]
乳化剤をさらに含む、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1006]
乳化剤が、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、硬化植物油、レシチン、ステアレス2、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル/ステアリン酸PEG 100、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ステアレス-21、ポリソルベート60、PPG 15ステアリルエーテル、ソルビタンモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールモノパルミトステアレート、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルエステルワックス、白色ワセリン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1005の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1007]
皮膚軟化剤をさらに含む、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1008]
皮膚軟化剤が、鉱油、ラノリンアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、イソステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、オリーブ油、ダイズ油、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、プロピレングリコールジカプリレート、ココイルカプリロカルプレート（cocoyl caprylocarprate）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1007の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1009]
湿潤剤をさらに含む、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1010]
湿潤剤が、グリセリン、アルコキシル化メチルグルコース誘導体、イソステアリン酸イソプロピル、およびそれらの組み合わせより選択される、本発明1009の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1011]
保湿剤をさらに含む、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1012]
保湿剤が、ジメチコン350、ジメチコン360、シクロメチコン、およびそれらの組み合わせより選択される、本発明1011の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1013]
保存剤をさらに含む、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1014]
保存剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、ジアゾリジニル尿素、およびそれらの組み合わせより選択される、本発明1013の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1015]
増粘剤をさらに含む、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1016]
増粘剤が、アクリレート共重合体（Pemulen（商標）TR-1）、カルボマーホモポリマータイプC（カーボポール980）、セピネオ(Sepineo)P 600およびそれらの混合物、ならびにそれらの組み合わせより選択される、本発明1015の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1017]
抗酸化剤をさらに含む、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1018]
抗酸化剤がブチルヒドロキシトルエン（BHT）である、本発明1017の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1019]
キレート剤をさらに含む、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1020]
キレート剤がエデト酸二ナトリウムである、本発明1019の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1021]
乳化剤、皮膚軟化剤、保存剤、キレート剤、抗酸化剤、増粘剤、湿潤剤、保湿剤、乳白剤、pH調整剤、およびそれらの組み合わせ
のうちの1つまたは複数をさらに含む、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1022]
前記組成物が、エマルジョン、ゲル、クリーム、オイル、スプレー、軟膏、ペーストまたはローションである、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1023]
前記組成物が表1〜17に記載の組成物より選択される、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1024]
前記組成物が表12〜17に記載の組成物より選択される、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1025]
存在するフルニソリドの量が、前記組成物の約0.01重量%〜約0.35重量%である、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1026]
フルニソリドが実質的に可溶化されている、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1027]
フルニソリドの約90%〜約99%が可溶化されている、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1028]
フルニソリドの約97%〜約99%が可溶化されている、本発明1001の局所用フルニソリド組成物。
[本発明1029]
局所用フルニソリド組成物を対象へ投与する工程を含む、対象における皮膚病態を治療するための方法であって、該組成物が、治療有効量のフルニソリドまたはその塩；およびフルニソリドを可溶化する可溶化剤を含む、方法。
[本発明1030]
局所用組成物を皮膚病態の部位に直接載せる、本発明1029の方法。
[本発明1031]
局所用組成物が、フルニソリドの実質的な全身曝露をもたらさない、本発明1029の方法。
[本発明1032]
フルニソリドが実質的に可溶化されている、本発明1029の方法。
[本発明1033]
可溶化フルニソリドが、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
局所用組成物が、エマルジョン、ゲル、クリーム、オイル、軟膏、スプレー、ペースト、またはローションである、本発明1029の方法。
[本発明1035]
局所用組成物がクリームである、本発明1034の方法。
[本発明1036]
局所用組成物中に存在するフルニソリドの量が、該組成物の約0.01重量%〜約0.35重量%である、本発明1029の方法。
[本発明1037]
局所用組成物中に存在するフルニソリドの量が、該組成物の約0.25重量%である、本発明1029の方法。
[本発明1038]
局所用組成物中に存在するフルニソリドの量が、該組成物の約0.1重量%である、本発明1029の方法。
[本発明1039]
前記組成物が表1〜17に記載の局所用組成物より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1040]
前記組成物が表12〜17に記載の局所用組成物より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1041]
皮膚病態が、皮膚病、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、アトピー性皮膚炎、皮膚の炎症、またはそれらの組み合わせである、本発明1029の方法。
[本発明1042]
皮膚病態が、乾癬、アトピー性皮膚炎または皮膚の炎症である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
局所用組成物が皮膚または頭皮への投与用に製剤化されている、本発明1029の方法。
[本発明1044]
治療有効量の可溶化フルニソリドまたはその塩を皮膚病態の部位へ局所的に送達するための手段を含む、対象の皮膚上の皮膚病態を治療するためのシステム。
[本発明1045]
送達のための手段が、エマルジョン、ゲル、クリーム、オイル、スプレー、軟膏、ペースト、またはローションである、本発明1044のシステム。
これらおよび他の特徴、局面、および態様を、以下に、「発明の詳細な説明」という表題のセクションにおいて、ならびに続く実施例1〜17および添付の特許請求の範囲において、説明する。
発明の詳細な説明
医薬品有効成分（API）としてフルニソリドを含有する局所用薬学的製剤を開示する。フルニソリド製剤は、少なくとも部分的に炎症を特徴とする皮膚病態を治療するために有用である。驚くべきことに、本発明の局所用フルニソリド組成物は、他のフルニソリド組成物と比べて多数の利点を有することがわかった。例えば、本発明の局所用フルニソリド組成物は、フルニソリドを可溶化形態で含有する。好ましくは、フルニソリドの90%超、93%超、95%超、96%超、97%超、98%超または99%超が可溶化形態である。さらに、本発明の局所用フルニソリド組成物は、非常に少ないフルニソリドへの全身曝露をもたらすか、またはフルニソリドへの全身曝露を全くもたらさない。さらに、本発明の局所用フルニソリド組成物は、保管時に非常に安定している。好ましくは、本発明の局所用組成物中のフルニソリドの量は、保管後にほとんどまたは全く変化しない。
従って、本発明は、局所用フルニソリド組成物、ならびに治療有効量のフルニソリドまたはその塩および可溶化剤を含む局所用組成物をその必要がある対象へ投与することによって対象の皮膚病態を治療するための方法に関する。本明細書に開示される組成物および方法を使用して治療することができる皮膚疾患および皮膚病態の非限定的な例としては、乾癬、皮膚炎、ざ瘡、湿疹、創傷、熱傷、喫煙／ニコチン誘発損傷、日光誘発損傷および早期老化、ならびに炎症によって組織に損傷をもたらす他の病態が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な定義
本明細書において使用する場合、用語「局所適用」は、粘膜適用を除く、皮膚および体毛などの、体の外部表面上への適用を指す。例示的な局所投薬形態としては、エマルジョン、リニメント、バーム、フォーム、ゲル、クリーム、水溶液、オイル、スプレー、軟膏、ペースト、シャンプーおよびコンディショナー、ローション、または懸濁剤が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「治療する」または「治療すること」、および他の文法上の等価物は、本明細書において使用する場合、疾患もしくは病態または1つもしくは複数のその症状を緩和、軽減、または改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善もしくは予防すること、疾患もしくは病態を阻害すること（例えば、疾患もしくは病態の進行を阻止すること）、疾患もしくは病態を和らげること、疾患もしくは病態を軽減させること、疾患もしくは病態によって引き起こされた病態を和らげること、または疾患もしくは病態の症状を止めることを含み、本明細書に開示されるフルニソリド組成物の予防使用を含むように意図される。
用語「治療有効量」は、本明細書において使用する場合、治療される皮膚病態の症状の1つまたは複数をある程度和らげる、投与されるフルニソリドの十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の低減および／または緩和、または生体系の任意の他の所望の変化であり得る。適切な「治療有効量」は、個人によって異なり得、当技術分野において公知の技術を使用して当業者によって容易に決定され得る。
用語「薬学的に許容される」は、賦形剤が、毒物学、製造および検査について要求される基準を満たすことを意味する。
用語「任意で」は、続いて記載される構成要素が存在してもしなくてもよく、その結果、記載が、構成要素が存在する場合およびそれが存在しない場合を含むことを意味する。
「局所送達」は、本明細書において使用する場合、皮膚表面に対してまたは皮膚内で薬物の薬理学的または他の効果を発揮させることを意図して、皮膚障害（例えば、ざ瘡）または全身性疾患の皮膚症状（例えば、乾癬）を直接治療するための、皮膚への薬物含有製剤の適用を指す。局所送達は、様々な薬学的投薬形態、例えば、軟膏、クリーム、貼付剤、ゲル、局所用スプレーおよびローションを含む。
本開示において、特に指定のない限り、または、本開示を考慮して当業者によって理解されるように、単数形が唯一の機能的態様でない限り、単数形の使用は複数形を含み得る。例えば、「1つの」は、2つ以上を意味し得、「1つの態様」は、説明が複数の態様に当てはまることを意味し得る。さらに、本開示において、排他的であることが明確に示されない限り、「または」は、「または」の包含的および排他的意味の両方を示し（用語「および／または」によって示されるように）、「または」の排他的意味を単に包含するものではない。従って、リストは、リストの要素の全ての可能な組み合わせを含むように、さらに、他の要素から排他的に各要素を含むように、読まれるべきである。このような用語の意味は、特定の開示を読めば、当業者に明白となるであろう。
当業者によって認識されるように、本明細書は、用語「含む」、「なる」、または「から本質的になる」のうちの1つを単に使用し得るが、特に指定のない限りまたはその用語が添付の特許請求の範囲において使用されない限り（この場合、それらの用語は、クレーム解釈下でそれらの通常受け入れられている意味を有する）、これは、単に、3つ全ての可能性を記載する省略様式である。従って、それらの用語が上記で使用される場合、特に指定のない限り、それらは3つ全ての可能性を示す。
用語「およそ」、「約」、および「実質的に」は、本明細書において使用する場合、変わらず所望の機能を果たすかまたは所望の結果を達成する、記載された量に近い量を示す。例えば、用語「およそ」、「約」、および「実質的に」は、記載された量の10%未満内、5%未満内、1%未満内、0.1%未満内、または0.01%未満内にある量を指し得る。
本明細書において記載される重量パーセンテージは全て、特に指定のない限り、組成物の総重量に基づく。
例示的な局所用フルニソリド組成物
本発明において有用な局所用フルニソリド組成物の非限定的な例を本明細書に提供する。フルニソリドに加えて、本明細書に開示される組成物は、局所用薬学的製剤または化粧品製剤において有用であることが当技術分野において公知の追加の成分を含有し得る。これらの追加の成分の非限定的な例としては、溶媒、可溶化剤、浸透剤、乳化剤、増粘剤、オイル、皮膚軟化剤、界面活性剤、キレート剤、抗酸化剤、保存剤、着色剤、および香料が挙げられる。
フルニソリド
本明細書に記載される本発明において有用な組成物において、フルニソリド、またはその塩は、可溶化形態および／または結晶形態を含むが、これらに限定されない、経皮吸収に適した薬学的に利用可能な形態で存在する。
いくつかの態様において、経皮吸収のための薬学的に利用可能な形態で組成物中に存在するフルニソリドの量は多い。例えば、局所用組成物中に存在するフルニソリドの少なくとも約：90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%は、経皮吸収のための薬学的に利用可能な形態である。
いくつかの態様において、組成物中に存在するフルニソリドは実質的に可溶化されている、即ち、全部が可溶化されているか、または約5%未満が可溶化されていない。いくつかの態様において、組成物中に存在するフルニソリドは実質的に可溶化されている、即ち、全部が可溶化されているか、または約3%未満が可溶化されていない。いくつかの態様において、組成物中に存在するフルニソリドは実質的に可溶化されている、即ち、全部が可溶化されているか、または約1%未満が可溶化されていない。従って、本発明の組成物において、例えば、局所用組成物中に存在するフルニソリドの少なくとも約：90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%が可溶化されている、即ち、可溶化形態である。
いくつかの態様において、可溶化フルニソリドはエマルジョンの形態である。いくつかの態様において、可溶化フルニソリドはマイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンの形態である。
当業者によって認識されるように、組成物中のフルニソリドの総量は変動し得る。例えば、組成物中のフルニソリドの総量は約0.001%〜約5%であり得る。いくつかの態様において、組成物中のフルニソリドの量は約0.0025%〜約0.05%である。いくつかの態様において、フルニソリドの量は約0.01%〜約0.25%である。いくつかの態様において、フルニソリドの量は約0.25%、またはそれ未満である。ある局面において、組成物中のフルニソリドの量は約0.1%である。別の局面において、組成物中のフルニソリドの量は約0.05%および0.25%である。態様によれば、組成物中のフルニソリドの量は約：0.001%、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、またはこれらの値のうちの任意の2つの値の間の任意の範囲である。いくつかの態様において、組成物中のフルニソリドの量は、約：0.5%、0.45%、0.4%、0.35%、0.3%、0.25%、0.2%、0.15%、0.1%または0.05%未満である。
好ましい態様において、フルニソリドは、概して、治療有効量で、即ち、対象の皮膚病態の部位へ送達されると、組成物が意図される治療的作用をもたらすような、フルニソリドの量で、本明細書に開示される組成物および方法において存在する。いくつかの好ましい態様において、フルニソリドは、組成物の総重量の約0.01%〜約0.35%、より好ましくは、組成物の総重量の約0.05%〜約0.25%を構成する。一局面において、組成物中のフルニソリドの量は約0.1%または約0.25%である。
複数の態様によれば、組成物は、少なくとも約99:1、98:2または97:3の、可溶化形態のフルニソリドと結晶形態のフルニソリドの重量比を有する。態様によれば、組成物は、少なくとも約96:4、95:5、94:6、93:7、92:8または91:9の、可溶化形態のフルニソリドと結晶形態のフルニソリドの重量比を有する。態様によれば、組成物は、少なくとも約90:10〜80:20の、可溶化形態のフルニソリドと結晶形態のフルニソリドの重量比を有する。さらに他の態様によれば、組成物は、少なくとも約80:20〜50:50の、可溶化形態のフルニソリドと結晶形態のフルニソリドの重量比を有する。他の局面において、組成物は、50:50未満の、可溶化形態のフルニソリドと結晶形態のフルニソリドの重量比を有する。
いくつかの態様において、選択される製剤に応じて、組成物は、約：50%、40%、30%、20%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、または2%；または1%未満の量の結晶形態のフルニソリドを有する。態様によれば、組成物は、50%を超える、および90%に達する高い量の結晶形態のフルニソリドを有する。
他の態様によれば、高可溶化範囲内にある可溶化形態のフルニソリドの量は、少なくとも約97%〜99%である。他の態様によれば、中程度の可溶化範囲内にある可溶化形態のフルニソリドの量は、少なくとも約94%〜96%である。他の態様によれば、低可溶化範囲内にある可溶化形態のフルニソリドの量は、少なくとも約90%〜93%である。本発明は、高可溶化範囲、中程度の可溶化範囲および低可溶化範囲内にある局所用フルニソリド組成物を提供する。ある態様において、局所用フルニソリド組成物は高可溶化範囲内にある。
例示的な局所投薬形態
本明細書に開示されるフルニソリド組成物は、薬物の局所適用に適した任意の形態であり得る。局所投薬形態の非限定的な例としては、エマルジョン、リニメント、バーム、フォーム、ゲル、クリーム、水溶液、オイル、スプレー、軟膏、ペースト、シャンプーおよびコンディショナー、ローション、懸濁剤、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。従って、フルニソリドを皮膚病態の部位へ局所送達するための手段としては、エマルジョン、リニメント、バーム、フォーム、ゲル、クリーム、水溶液、オイル、スプレー、軟膏、ペースト、シャンプーおよびコンディショナー、ローション、または懸濁剤の形態の組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、組成物は、局所クリーム投薬形態、局所軟膏投薬形態、および局所ゲル投薬形態である。
当業者が認識するように、クリームは、皮膚を軟化させるのに役立つ、半固体油中水型（W/O）または水中油型（O/W）エマルジョンである。クリームは、広がり易く、べたつかず、軽く、皮膚に対して冷却効果を有し、水で洗い落とすのが容易であり、かつ衣類を汚さない。エマルジョンを体毛によって覆われた身体の一部、例えば、頭皮、脚、腕、胸などへ適用しなければならない場合、クリームは特に有利である。皮膚へ適用される調製物に関するO/WまたはW/Oエマルジョンの選択は、いくつかの因子に依存する。皮膚に対して刺激性がある薬剤は、内部相中に存在する小粒子として皮膚へ適用される場合、よりよく許容される。外部相は、それらが直接皮膚と接触して皮膚を刺激しないようにする。従って、より容易に油に溶解する薬剤は、油が内部相中に存在するO/Wエマルジョンとして皮膚へ適用され、一方、水に溶解するものは、水が内部相中に存在するW/Oエマルジョンとして適用される。W/Oクリームエマルジョンは、無傷の皮膚上に広げられ得る。それらはO/Wエマルジョンよりも均一に広がる。何故ならば、皮膚上の天然油はエマルジョンの外部油相と容易に混合するためである。
また、当業者が認識するように、ローションは、外用適用を目的とする懸濁剤である。それらは微粉状の薬剤を含有し、それらは皮膚を冷却する、鎮める、乾燥させる、または保護する。ローションは、通常、擦り込むことなく適用され、べたつくまたは油っぽい感触を残すことなく皮膚の広い領域中へ容易に作用する。
ゲルは、寸法安定性があり、容易に変形可能であり、液状かつ任意で気体に富んだ、少なくとも2つの成分からなる分散系である。ゲルは、ゲル中の懸濁粒子サイズがより小さいことを除いては、マグマおよびミルクと類似している。
軟膏は、皮膚または粘膜への適用を目的とする半固体薬剤投薬形態である。それらは、潤滑化および軟化のために、または薬物送達の基剤（薬物を含有するビヒクル）として使用される。いくつかの薬剤は、他のものと比べていくつかのタイプの軟膏基剤中で送達される場合、より安定しているか、または皮膚によってより容易に吸収される場合がある。
また、本開示の文脈において、フルニソリドの新規の局所用組成物は、例えば、ゲル、クリーム、軟膏、エマルジョン、懸濁剤、液剤、点滴、ローション、塗布剤、ペッサリー、圧注器（douche）、坐剤、トローチ剤、スプレー、スポンジ、フィルム、貼付剤、またはフォームの形態であり得る。フルニソリドの局所用組成物は、対象の罹患領域への局所適用を目的とする。好ましくは、安定な局所用組成物は、クリーム、ゲル、または軟膏の形態である。
例示的な薬学的に許容される賦形剤
本明細書に開示されるフルニソリド組成物は、局所用薬学的製剤または化粧品製剤において有用であることが当技術分野において公知の追加の成分または薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。これらの薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、溶解剤、乳化剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、保存剤、増粘剤、保湿剤、安定剤、消泡剤、アルカリ化剤／中和剤およびビヒクルが挙げられる。1つの賦形剤が2つ以上の機能を果たし得ることが、当業者によって理解されるだろう。本開示の局所用フルニソリド組成物は、当業者に周知の手順によって調製され得る。
例示的な溶媒／共溶媒および乳化剤
本明細書に開示される組成物は、フルニソリドを可溶化するための1種または複数種の可溶化剤または溶媒を含む。本明細書に開示される局所用組成物における使用のための薬学的に許容される可溶化剤／溶媒としては、グリセリン、プロピレングリコール、水、ヘキシレングリコール、ポリソルベート60、オレイン酸ポリグリセリル-3、ソルビトール溶液、白色ワセリン、キサンタンガム、セトマクロゴール1000、ポリエチレングリコール（PEG）（例えば、ポリエチレングリコール400）、シクロメチコン、デメチコノール（demethiconol）、ジメチコンコポリオール、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、メトキシPEG-22/ドデシルグリコール共重合体、カルボマー(Carbomer)940、ドクサートナトリウム、トロラミンNF、カルボマー934P、ポロキサマー407、トリオレイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ベンジルアルコール、セトステアリルアルコール、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、PEG-7メチルエーテル、炭酸プロピレン、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピルおよびイソステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒／可溶化剤は、組成物の総重量に基づいて約3% w/w〜約75% w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および所望の製剤特徴に依存する。
好ましい態様において、組成物は、以下より選択される1種または複数種の可溶化剤／溶媒を含む：ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール7メチルエーテル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、水およびそれらの組み合わせ。
好ましい態様において、組成物は、以下より選択される1種または複数種の可溶化剤／溶媒を含む：ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール7メチルエーテル、イソステアリン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルの混合物、ならびにミリスチン酸イソプロピルおよびベンジルアルコールの混合物。いくつかの態様において、可溶化剤はベンジルアルコールである。
乳化剤は、エマルジョン中の2つの相の表面張力を低下させ、それによって個々の相の合一を防止する。いくつかの態様において、組成物は1種または複数種の乳化剤を含む。本明細書に開示される局所用組成物における使用に適した、薬学的に許容される乳化剤（emulsifying agent）、即ち、乳化剤（emulsifier）としては、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ステアリン酸PEG-40、セテアレス-12、Eumulgin B-1（Henkel）、セテアレス-20、Eumulgin B-2（Henkel）、セテアレス-30、Lanette O（Henkel）、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、カプリロカプロイルポリオキシ-8グリセリド（ラブラゾル(Labrasol(登録商標))）、Cutina GMS（Henkel）、ステアリン酸PEG-100、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、アルラセル(Arlacel)165、ステアリン酸PEG-100、ステアレス-2、ステアレス-20、ステアレス-21、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート20（Tween 20）、ポリソルベート40（Tween 40）、ポリソルベート60（Tween 60）、ポリソルベート80（Tween 80）、ラウラミドDEA、コカミドDEA、およびコカミドMEA、アルギネート、カラゲナン、グルケート(Glucate)DO、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、コカミドプロピルホスファチジルPG-ジモニウムクロリド、Pemulen TR 1、Pemulen TR 2、カルボマー1342、カルボマー980、カルボマー1382、カルボマー1342、カルボマー934、白ろう、カルボマー934P、カルボマー940、カルボマー941、カルボマー974P、カルボマー980、およびジイソプロパノールアミン、PEG 7メチルエーテル、カルボマー81、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、硬化植物油、レシチン、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル/ステアリン酸PEG 100、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、PPG 15ステアリルエーテル、ソルビタンモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールモノパルミトステアレート、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤は、組成物の総重量に基づいて約0.05% w/w〜約25% w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および所望の製剤特徴に依存する。

好ましい態様において、組成物は、以下より選択される1種または複数種の乳化剤を含む：ポリオキシル40硬化ヒマシ油、硬化植物油、レシチン、ステアレス2、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル/ステアリン酸PEG 100、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ステアレス-21、カプリロカプロイルポリオキシ-8グリセリド、ポリソルベート60、PPG 15ステアリルエーテル、ソルビタンモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールモノパルミトステアレート、およびそれらの混合物。
いくつかの態様において、乳化剤は硬化剤でもある。乳化剤／硬化剤の非限定的な例としては、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、白ろう（セチルエステルワックス）、白色ワセリンおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ある態様において、乳化剤／硬化剤に加えて、本明細書に開示される組成物はまた、さらに硬化剤ではない1種または複数種の乳化剤および1種または複数種の溶媒／可溶化剤を含み得る。
本明細書に開示される局所用組成物における使用に適した、薬学的に許容されるエマルジョン安定剤としては、ステアリン酸有りもしくは無しのモノステアリン酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコールまたはそれらの混合物、およびセトマクロゴール1000が挙げられるが、これらに限定されない。エマルジョン安定剤は、組成物の総重量に基づいて約1 % w/w〜約15 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および所望の製剤特徴に依存する。
いくつかの態様において、組成物はエマルジョンであり、エマルジョンの液滴直径は約0.1μm〜約100μmである。いくつかの態様において、組成物は、油中水型エマルジョンであり、油性基剤；水45重量%未満；および約8以下の親水性-親油性バランスを有する界面活性剤を含む。いくつかの態様において、組成物は、水中油型エマルジョンであり、油性基剤、水45重量%超、および約9以上の親水性-親油性バランスを有する界面活性剤を含む。
例示的な皮膚軟化剤
いくつかの態様において、組成物は1種または複数種の皮膚軟化剤を含む。本発明の局所用組成物における使用に適した皮膚軟化剤の非限定的な例としては、鉱油、ラノリンアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、イソステリック酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、オリーブ油、ダイズ油、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、プロピレングリコールジカプリレート、ココイルカプリロカルプレート、およびそれらの混合物が挙げられる。皮膚軟化剤は、組成物の総重量に基づいて約1 % w/w〜約45 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および所望の製剤特徴に依存する。
いくつかの態様において、組成物はクリームであり、クリーム中の皮膚軟化剤の総量は、約5%〜30%、または約5%〜10%である。
例示的な保存剤およびキレート剤
保存剤は、微生物増殖を妨げるかまたは遅らせ、典型的に、以下の4つの主な化合物タイプのうちの1つへ分類される：酸、アルコール、第4級アンモニウム化合物、または有機水銀化合物。キレート剤は、金属イオンに結合し、金属イオンによってしばしば触媒される現象である自動酸化を防止し、同時に、微生物増殖に必須である鉄および銅イオンに結合することにより保存剤の作用を増強する能力を有する。
いくつかの態様において、組成物は1種または複数種の保存剤を含む。保存剤の非限定的な例としては、クロロ-m-クレゾール、クエン酸、イミド尿素、エデト酸二ナトリウム、エトキシル化アルコール、グリセリン、1,2,6-ヘキサントリオール、パラベン、ソルビン酸カリウム、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、タンニン酸、ステアリン酸亜鉛、ブチルヒドロキシトルエン、安息香酸、サリチル酸、ジクロロベンジルアルコール、ホルムアルデヒド、α-トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテートフェノール、m-クレゾール、ビスフェノール、セトリミド、イミド尿素、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム-1、クロロブタノール、クロルヘキシジン、Dowcell 200（Dow Chemical Co）、Glydant（ジメチロール-25,5-ジメチルヒダントイン、Lonza, Inc）、Germal 115（イミダゾリジル尿素、Sutton Laboratories）、Germal II（ジアゾリジニル尿素、Sutton Laboratories）、ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム、Buzan 1504（ジメチヒドロキシメチルピラゾール、Buckman Labs）、フェノキシエタノール、クロロクレゾール、過酸化ベンゾイル、メチルクロロイソチアゾリン、メチルイソチアゾリン、ベンジルアルコール、またはそれらの混合物が挙げられる。保存剤は、組成物の総重量に基づいて約0.0001 % w/w〜約5.0 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および所望の製剤特徴に依存する。
好ましい態様において、組成物は、以下より選択される1種または複数種の保存剤を含む：メチルパラベン、プロピルパラベン、ジアゾジニル尿素、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノンおよびそれらの混合物。これらの組成物において有用な保存剤の適切な量は、当業者に公知であるか、当業者に容易に利用可能であるか、または当業者によって決定される。
いくつかの態様において、キレート剤が組成物中に含まれる。キレート剤の非限定的な例としては、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エチレンジアミン、ポルフィン、ヘム、ニトリロ三酢酸、およびクエン酸が挙げられる。これらの組成物において有用なキレート剤の適切な量は、当業者に公知であるかまたは容易に利用可能である。
いくつかの態様において、組成物は、EDTA、クエン酸およびそれらの組み合わせより選択される、1種または複数種のキレート剤を含む。
例示的な増粘剤
増粘剤は、天然、半合成または合成のものであり得、組成物の粘度を増加させるために使用される。いくつかの態様において、組成物は1種または複数種のシックナーまたは増粘剤を含む。
本発明の局所用組成物における使用に適した薬学的に許容される増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、カラゲナン、アカシア、寒天、トラガカントガム、カルボキシポリメチレン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、セルロースポリマー、カルボマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。増粘剤は、組成物の総重量に基づいて約0.05% w/w〜約15 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および製剤特徴に依存する。
好ましい態様において、組成物は、以下より選択される1種または複数種の増粘剤を含む：アクリレート共重合体（Pemulen（商標）TR-1）、カルボマーホモポリマータイプC（カーボポール980）、セピネオ(Sepineo)P 600、およびそれらの混合物。
いくつかの態様において、組成物はクリームであり、増粘剤の総量は最大で約30%までである。いくつかの態様において、増粘剤の量は約3%〜12%である。
例示的な安定剤／抗酸化剤
安定剤は、様々な条件下で製剤を安定に保つために使用される。いくつかの態様において、組成物は1種または複数種の安定剤を含む。安定剤の非限定的な例としては、抗酸化剤、例えば、トコフェロールおよびブチルヒドロキシルトルエン、または還元剤、例えば、アスコルビン酸が挙げられる。
いくつかの態様において、組成物は、BHAおよびBHTより選択される抗酸化剤を含む。
これらの組成物において有用な抗酸化剤の適切な量は、当業者に公知であるかまたは容易に利用可能である。
保湿剤／スキンコンディショナー／湿潤剤
いくつかの態様において、組成物は、1種または複数種の保湿剤、スキンコンディショナーまたは湿潤剤を含む。
本発明の局所用組成物における使用に適した薬学的に許容される保湿剤としては、ジメチコン、例えば、ジメチコン360、ジメチコン350およびシクロメチコンが挙げられるが、これらに限定されない。保湿剤は、組成物の総重量に基づいて約0.01 % w/w〜約15 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および所望の製剤特徴に依存する。
本発明の局所用組成物における使用に適した薬学的に許容されるスキンコンディショナーまたは湿潤剤としては、アルコキシル化メチルグルコース誘導体、グリセリンおよびイソステアリン酸イソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。スキンコンディショナーまたは湿潤剤は、組成物の総重量に基づいて約1 % w/w〜約40 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および所望の製剤特徴に依存する。
ゲル化剤
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、ゲルであり、従って、1種または複数種のゲル化剤を含む。本発明の局所用組成物における使用に適した薬学的に許容されるゲル化剤としては、合成高分子（例えば、カルボマー、ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体）、ガム、例えばトラガカント、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。均一なゲルを作製するために、分散剤、例えば、アルコールまたはグリセリンを添加することができ、または、粉砕、機械的混合もしくは撹拌、またはそれらの組み合わせによってゲル化剤を分散させることができる。ゲル化剤は、組成物の総重量に基づいて約0.1 % w/w〜約15 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および所望の製剤特徴に依存する。
消泡剤
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1種または複数種の消泡剤を含む。本発明の局所用組成物における使用に適した薬学的に許容される消泡剤としては、シメチコン、ジメチコン、エタノールおよびエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。消泡剤は、組成物の総重量に基づいて約0.5 % w/w〜約5 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および所望の製剤特徴に依存する。
例示的な緩衝剤
本発明の局所用組成物における使用に適した薬学的に許容される緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、アルカリ金属水酸化物、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。緩衝剤は、組成物の総重量に基づいて約0.05% w/w〜約5 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および製剤特徴に依存する。
例示的な酸
本発明の局所用組成物における使用に適した薬学的に許容される酸としては、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、酒石酸、リンゴ酸、エチレンジアミン四酢酸、グルコン酸、グリシン、乳酸、クエン酸またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。酸は、組成物の総重量に基づいて約0.05% w/w〜約5 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および製剤特徴に依存する。
例示的なアルカリ化剤／中和剤
本発明の局所用組成物における使用に適した薬学的に許容されるアルカリ化剤／中和剤としては、トリイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、イソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリ化剤／中和剤は、組成物の総重量に基づいて約0.001 % w/w〜約15 % w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および製剤特徴に依存する。
例示的なビヒクル
本発明の局所用組成物における使用に適した薬学的に許容されるビヒクルとしては、水、アルコール溶媒、ヒドロアルコール溶媒、グリコール系溶媒、天然油、合成油、中鎖トリグリセリドおよび白色ワセリンが挙げられるが、これらに限定されない。ビヒクルは、組成物の総重量に基づいて約5% w/w〜約95% w/wの量で組成物中に混合され得る。所望量は、目的とする用途および所望の製剤特徴に依存する。
好ましい態様において、組成物はビヒクルとして水を含み、水は、100までの適量で、即ち、100%の製剤を有するために十分な量で、製剤中に存在する。
乳白剤
いくつかの態様において、本発明の組成物は乳白剤をさらに含む。本発明における使用に適している乳白剤の例としては、アルミニウムスターチオクテニルスクシネートおよび二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されない。存在する場合、乳白剤は、約0.5% w/w〜約10% w/wの量で組成物中に混合され得る。
安定性
本明細書に開示される組成物のpH値は変動し得る。例えば、組成物のpH値は、約：4、5、6、7、または8であり得る。いくつかの態様において、組成物のpH値は約5〜7である。態様によれば、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびトリエタノールアミンが、pHを調節するために使用され得る。
本明細書に開示される組成物の安定性は、規定の温度および相対湿度（RH）条件下での組成物の保管期間後のフルニソリドの量またはフルニソリド関連不純物の量によって測定することができる。いくつかの態様において、組成物は、特定の温度および相対湿度（RH）下で設定期間の間、保管した後、または凍結-融解を特定回数繰り返した後、物理的にまたは化学的に安定している。いくつかの態様において、規定の温度および相対湿度下で設定期間の間のフルニソリドの量の変化が10%以下である場合、組成物は安定していると考えられる。設定期間は約3〜12ヵ月であり得る。態様によれば、設定期間は、1年よりも長くすることができ、例えば15、18、21、または24ヵ月とすることができる。2年よりも長い設定期間も同様に含まれる。
いくつかの態様において、40℃および75%相対湿度での6ヵ月の保管後、組成物中のフルニソリドの量の変化は約10%以下である。いくつかの態様において、25℃および60%相対湿度での2年の保管後、組成物中のフルニソリドの量の変化は約10%以下である。いくつかの態様において、40℃および75%相対湿度での6ヵ月の保管後、および25℃および60%相対湿度での2年の保管後、組成物中のフルニソリドの量の変化は10%以下である。いくつかの態様において、凍結-融解を1、2、または3回繰り返した後、組成物中のフルニソリドの量の変化は約10%以下である。いくつかの態様において、凍結-融解の繰り返しは、3〜4日間の約-10℃〜約-20℃での保管および3〜4日間の約40℃での保管を含む。
皮膚病態を治療する例示的な方法
本明細書に記載される組成物を使用してその必要がある対象の皮膚上の皮膚病態を治療するための方法を本明細書に提供する。いくつかの態様において、方法は、皮膚病態に苦しんでいる対象へ有効量のフルニソリド含有組成物を投与する工程を含む。当業者は、毒性または皮膚刺激などの、生じ得る副作用を予防するかまたは減少させるためのフルニソリドの適切な量を決定し、使用することができる。
例示的な皮膚病態
本明細書に記載される本発明によって治療可能な皮膚病態の非限定的な例としては、皮膚病、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、湿疹、創傷、熱傷、喫煙／ニコチン誘発損傷、日光誘発損傷および早期老化、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書に記載される本発明によって治療可能な他の皮膚病態としては、炎症ならびに炎症によって組織に損傷をもたらす他の病態が挙げられる。いくつかの他の具体的な態様において、皮膚病態は乾癬である。いくつかの他の具体的な態様において、皮膚病態は軽度または重度の皮膚病である。さらに他の具体的な態様において、皮膚病態は皮膚の炎症である。
いくつかの態様において、皮膚病態は乾癬である。乾癬は、皮膚上に赤色の鱗状の乾癬性斑を通常生じさせる、皮膚および関節を冒すT細胞媒介性炎症性疾患である。乾癬プラークと呼ばれる、乾癬によって引き起こされる鱗状の斑は、炎症および過剰な皮膚産生の領域である。手指の爪および足指の爪がしばしば冒される。乾癬は最も一般的な自己免疫疾患の1つであると考えられている。いくつかの態様において、乾癬は慢性乾癬である。
いくつかの態様において、皮膚病態はアトピー性皮膚炎である。アトピー性皮膚炎は、レアギン（IgE）関連の、皮膚の慢性疾患である。アトピー性皮膚炎を有する人において、皮膚は、乾燥しており、刺激され易く、即時型過敏症タイプのアレルギー反応を起こしやすく、典型的に鱗状であり、しばしば肥厚し、一般的に赤く、頻繁に感染し、時には滲出性であり、かゆみを伴う。いくつかの態様において、アトピー性皮膚炎は軽度または重度のアトピー性皮膚炎である。
組成物の適用方法は、目的とする用途に応じて異なり得る。組成物は、顔、喉、腕、脚、手、胸または頭皮を含むが、これらに限定されない、皮膚病態によって冒された領域へ局所的に適用され得る。いくつかの態様において、組成物は全身へ適用され得る。
いくつかの態様において、任意の適応症のための組成物の投与はフルニソリドの実質的な全身曝露をもたらさない、即ち、全身曝露は少なく、例えば5%未満である。いくつかの態様において、患者への投与後に全身に吸収される組成物中のフルニソリドの量についての広い範囲は、約0.01%〜50%である。いくつかの態様において、組成物中のフルニソリドの約50%未満、例えば約：40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、または1%未満が、患者への投与後に全身に吸収される。いくつかの態様において、患者への投与後に全身に吸収される組成物中のフルニソリドの量についての範囲は、約0.01%〜25%である。いくつかの態様において、患者への投与後に全身に吸収される組成物中のフルニソリドの量についての範囲は、約0.01%〜15%である。いくつかの態様において、患者への投与後に全身に吸収される組成物中のフルニソリドの量についての範囲は、約0.01%〜10%である。いくつかの態様において、患者への投与後に全身に吸収される組成物中のフルニソリドの量についての範囲は、約0.01%〜5%である。いくつかの態様において、患者への投与後に全身に吸収される組成物中のフルニソリドの量についての範囲は、約0.01%〜2%である。
例示的な治療スケジュール
本明細書に開示されるフルニソリド組成物は、必要に応じて、または予め設定されたスケジュールに従って、皮膚へ適用することができる。任意の他の化粧品または薬学的組成物の適用前に、組成物をきれいな皮膚へ直接適用することができる。あるいは、他の化粧品または薬学的組成物の上に組成物を適用することができる。毎回の適用量、適用領域、適用期間、および適用頻度は、使用者の具体的な必要性に応じて、大いに変化し得る。例えば、組成物は、数日から数ヶ月またはさらには数年の期間の間、週1回、1日1回から1日5回までの範囲の頻度で、適用され得る。
いくつかの態様において、組成物は、皮膚病態を治療するために、1〜12週間の期間の間、週3〜7日、各投薬日当たり1、2、または3回、適用される。いくつかの態様において、フルニソリドを約0.1%〜0.25%含有する製剤が好ましい。
特定の態様を上記に記載したが、記載した態様は例にすぎないことが理解されるだろう。従って、本明細書に記載されるシステムおよび方法は、記載した態様に基づいて限定されるべきではない。むしろ、本明細書に記載される組成物、システムおよび方法は、上記の説明と組み合わせて、添付の特許請求の範囲に照らしてのみ、限定されるべきである。
実施例1：局所用フルニソリド組成物
具体的な態様によれば、皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
撹拌下または45℃〜50℃に加熱した状態で、フルニソリドをベンジルアルコール中に溶解する。
クエン酸およびクエン酸ナトリウムを精製水およびプロピレングリコールの混合物中に溶解し、60℃〜65℃に加熱し、水相を構成する。
油相成分、即ち、セトステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸PEG 100および白ろうの混合物を60℃〜65℃で融解し、十分に混合する。薬物溶液を油相へ添加する。
薬物溶液を含有する油相を10〜15分間均質化した状態で水相へ添加し、撹拌下で室温に冷却する。
実施例2：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
撹拌下または45℃〜50℃に加熱した状態で、フルニソリドをベンジルアルコール中に溶解する。
クエン酸およびクエン酸ナトリウムを精製水およびプロピレングリコールの混合物中に溶解し、60℃〜65℃に加熱し、水相を構成する。
油相成分、即ち、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール1000、ミリスチン酸イソプロピルおよびジメチコン350の混合物を60℃〜65℃で融解し、十分に混合する。薬物溶液を油相へ添加する。
薬物溶液を含有する油相を20〜30分間均質化した状態で水相へ添加し、撹拌下で室温に冷却する。
実施例3：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
撹拌下または45℃〜50℃に加熱した状態で、フルニソリドをジメチルイソソルビド中に溶解する。
カーボポール980を、クエン酸を含有する精製水およびプロピレングリコールの混合物中に溶解し、60℃〜65℃に加熱し、水相を構成する。
油相成分、即ち、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸PEG-100の混合物を60℃〜65℃で融解し、十分に混合する。薬物溶液を油相へ添加する。
薬物溶液を含有する油相を20〜30分間均質化した状態で水相へ添加する。ジイソプロパノールアミンをプロピレングリコールの残存量中に溶解し、最終エマルジョンへ添加する。最終製剤を撹拌下で室温に冷却する。
実施例4：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
撹拌下または45℃〜50℃に加熱した状態で、フルニソリドをイソステアリン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピル中に溶解する。
ジアゾリジニル尿素を精製水およびグリセリンの混合物中に溶解し、60℃〜65℃に加熱し、水相を構成する。
油相、即ち、セチルアルコールおよびステアレス21の混合物を、60℃〜65℃で融解し、十分に混合する。薬物溶液を油相へ添加する。
薬物溶液を含有する油相を20〜30分間均質化した状態で水相へ添加し、最終製剤を撹拌下で室温に冷却する。
実施例5：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
グリセリンを精製水の部分量中に溶解する。Pemulen TR-1を精製水の残存量中に分散させ、次いで、グリセリン-水混合物へ添加し、十分に混合する。この混合物を60o〜65℃に加熱する。これは水相を構成する。
セトステアリルアルコール、ステアレス2、セテアレス20、および鉱油の混合物を60℃〜65℃に加熱し、完全に融解させる。これは油相を構成する。
油相を水相へ添加し、20〜30分間均質化する。これはクリーム基剤を構成する。フルニソリドは、添加する際に、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解し、クリーム基剤へ添加し、10〜15分間均質化し、撹拌下で室温に冷却する。
実施例6：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
グリセリンおよびメチルパラベンを精製水の部分量中に溶解する。Pemulen TR-1を精製水の残存量中に分散させ、次いで、グリセリンおよびメチルパラベンの混合物へ添加し、十分に混合する。この混合物を60o〜65℃に加熱する。これは水相を構成する。
セトステアリルアルコール、ステアレス2、セテアレス20、鉱油、ジメチコン350およびプロピルパラベンの混合物を60℃〜65℃に加熱し、完全に融解させる。これは油相を構成する。
油相を水相へ添加し、20〜30分間均質化する。これはクリーム基剤を構成する。フルニソリドをプロピレングリコール中に溶解し、クリーム基剤へ添加し、10〜15分間均質化する。次いでそれを撹拌下で室温に冷却する。
実施例7：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
グリセリンおよびメチルパラベンを精製水の部分量中に溶解する。Pemulen TR-1を精製水の残存量中に分散させ、次いで、グリセリンおよびメチルパラベンの混合物へ添加し、十分に混合する。この混合物を60o〜65℃に加熱する。これは水相を構成する。
セトステアリルアルコール、ステアレス2、セテアレス20、鉱油、ジメチコン350およびプロピルパラベンの混合物を60℃〜65℃に加熱し、完全に融解させる。これは油相を構成する。
油相を水相へ添加し、20〜30分間均質化する。これはクリーム基剤を構成する。フルニソリドをジメチルイソソルビド中に溶解し、クリーム基剤へ添加し、10〜15分間均質化する。次いでそれを撹拌下で室温に冷却する。
実施例8：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
グリセリンおよびメチルパラベンを精製水の部分量中に溶解する。Pemulen TR-1を精製水の残存量中に分散させ、次いで、グリセリンおよびメチルパラベンの混合物へ添加し、十分に混合する。この混合物を60℃〜65℃に加熱する。これは水相を構成する。
セトステアリルアルコール、ステアレス2、セテアレス20、鉱油、ジメチコン350およびプロピルパラベンの混合物を60℃〜65℃に加熱し、完全に融解させる。これは油相を構成する。
油相を水相へ添加し、20〜30分間均質化する。これはクリーム基剤を構成する。
フルニソリドをジメチルスルホキシド中に溶解し、クリーム基剤へ添加し、10〜15分間均質化する。次いでそれを撹拌下で室温に冷却する。
実施例9：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
グリセリンおよびメチルパラベンを精製水の部分量中に溶解する。Pemulen TR-1を精製水の残存量中に分散させ、次いで、グリセリンおよびメチルパラベンの混合物へ添加し、十分に混合する。この混合物を60o〜65℃に加熱する。これは水相を構成する。
セトステアリルアルコール、ステアレス2、セテアレス20、鉱油、ジメチコン350およびプロピルパラベンの混合物を60℃〜65℃に加熱し、完全に融解させる。これは油相を構成する。
油相を水相へ添加し、20〜30分間均質化する。これはクリーム基剤を構成する。
フルニソリドをPEG 7メチルエーテル中に溶解し、クリーム基剤へ添加し、10〜15分間均質化する。次いでそれを撹拌下で室温に冷却する。
実施例10：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
グリセリンを精製水の部分量中に溶解する。Pemulen TR-1を精製水の残存量中に分散させ、次いで、グリセリン-水混合物へ添加し、十分に混合する。この混合物を60o〜65℃に加熱する。これは水相を構成する。
セトステアリルアルコール、ステアレス2、セテアレス20、鉱油、ジメチコン350の混合物を60℃〜65℃に加熱し、完全に融解させる。これは油相を構成する。
油相を水相へ添加し、20〜30分間均質化する。これはクリーム基剤を構成する。
フルニソリドをベンジルアルコール中に溶解し、クリーム基剤へ添加し、10〜15分間均質化する。次いでそれを撹拌下で室温に冷却する。
実施例11：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下を含み得る。
Figure 0006473134
製造手順：
グリセリンを精製水の部分量中に溶解する。Pemulen TR-1を精製水の残存量中に分散させ、次いで、グリセリンおよび水の混合物へ添加し、十分に混合する。この混合物を60o〜65℃に加熱する。これは水相を構成する。
セトステアリルアルコール、ステアレス2、セテアレス20の混合物を60℃〜65℃に加熱し、完全に融解させる。これは油相を構成する。
フルニソリドをミリスチン酸イソプロピルおよびベンジルアルコールの混合物中に溶解し、油相へ添加し、十分に混合する。これは、薬物を含む油相を構成する。
薬物を含む油相を水相へ添加し、20〜30分間均質化する。次いでそれを撹拌下で室温に冷却する。
実施例12：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下に示される表12に記載されるものを含む。
Figure 0006473134
表12のフルニソリド組成物についての安定性データ
製剤12C：
Figure 0006473134
製剤12D：
Figure 0006473134
製剤12E：
Figure 0006473134
製剤12F：
Figure 0006473134
製剤12G：
Figure 0006473134
製剤12H：
Figure 0006473134
製剤12I：
Figure 0006473134
製造手順：
油相の成分をステンレス鋼容器中に取り、65〜70℃の温度に加熱した。65℃でベンジルアルコール中にフルニソリド（無水形態または半水和物形態のいずれか）を溶解し、続いて20分間超音波処理することによって、薬物相を調製した。油相を薬物相と混合した。
水相の成分をステンレス鋼容器中に取り、65〜70℃の温度に加熱した。薬物相を含有する油相を20分間均質化した状態で水相へ添加し、エマルジョンを得た。エマルジョンを撹拌下で室温（25℃）に冷却した。
実施例13：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下に示される表13に記載されるものを含む。
Figure 0006473134
表13についての安定性データ
製剤13A：
Figure 0006473134
製剤13B：
Figure 0006473134
製剤13C：
Figure 0006473134
製剤13D：
Figure 0006473134
製造手順：
油相の成分をステンレス鋼容器中に取り、65〜70℃の温度に加熱した。65℃でベンジルアルコール中にフルニソリド（無水形態または半水和物形態のいずれか）を溶解し、続いて20分間超音波処理することによって、薬物相を調製した。油相を薬物相と混合した。
水相の成分を適切なステンレス鋼容器中に取り、65〜70℃の温度に加熱した。薬物相を含有する油相を20分間均質化した状態で水相へ添加し、エマルジョンを得た。
エマルジョンを撹拌下で室温（25℃）に冷却した。
実施例14：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下に示される表14に記載されるものを含む。
Figure 0006473134
表14についての安定性データ
製剤14B：
Figure 0006473134
製剤14C：
Figure 0006473134
製剤14D：
Figure 0006473134
製造手順：
油相の成分をステンレス鋼容器中に取り、65〜70℃の温度に加熱した。65℃でベンジルアルコール中にフルニソリド（無水形態または半水和物形態のいずれか）を溶解し、続いて20分間超音波処理することによって、薬物相を調製した。油相を薬物相と混合した。
水相の成分をステンレス鋼容器中に取り、65〜70℃の温度に加熱した。薬物相を含有する油相を20分間均質化した状態で水相へ添加し、エマルジョンを得た。エマルジョンを撹拌下で室温（25℃）に冷却した。
実施例15：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下に示される表15に記載されるものを含む。
Figure 0006473134
表15についての安定性データ
製剤15B：
Figure 0006473134
製剤15C：
Figure 0006473134
製剤15D：
Figure 0006473134
製剤15E：
Figure 0006473134
製造手順：
油相の成分をステンレス鋼容器中に取り、65〜70℃の温度に加熱した。65℃でベンジルアルコール中にフルニソリド（無水形態または半水和物形態のいずれか）を溶解し、続いて20分間超音波処理することによって、薬物相を調製した。油相を薬物相と混合した。
ステンレス鋼容器中において精製水、エデト酸二ナトリウムおよびグリセリンを混合し、65〜70℃の温度に加熱することによって、水相を調製した。キサンタンガムを撹拌下でこの溶液中に分散させた。
薬物相を含有する油相を20分間均質化した状態で水相へ添加し、エマルジョンを得た。セピネオP 600（規定通りに）を、10分間均質化した状態で最終乳化バルクへ添加した。エマルジョンを撹拌下で室温（25℃）に冷却した。
実施例16：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下に示される表16に記載されるものを含む。
Figure 0006473134
表16についての安定性データ
Figure 0006473134
製造手順：
油相の成分を適切な容器中に取り、撹拌して混合した。フルニソリドを油相へ添加し、内容物を混合した。混合物を、連続的に撹拌しながら必要量の精製水と混合し、透明なマイクロエマルジョンを形成した。セピネオp 600および二酸化チタン-アルミニウムスターチオクテニルスクシネートを、5分間均質化した状態でマイクロエマルジョンへ添加した。
実施例17：局所用フルニソリド組成物
他の具体的な態様によれば、皮膚上の皮膚感染症または他の皮膚病態の部位へのフルニソリドの送達のための局所用フルニソリド組成物は、以下に示される表16に記載されるものを含む。
Figure 0006473134
表17についての安定性データ
製剤17C：
Figure 0006473134
製造手順：
油相の成分を適切な容器中に取り、撹拌して混合した。フルニソリドを油相へ添加し、内容物を混合した。混合物を、連続的に撹拌しながら必要量の精製水と混合し、透明なマイクロエマルジョンを形成した。セピネオp 600および二酸化チタン-アルミニウムスターチオクテニルスクシネートを、5分間均質化した状態でマイクロエマルジョンへ添加した。
本出願を上記に詳細に説明してきたが、本発明の精神を逸脱することなく様々な改変が行われ得ることが当業者によって理解されるだろう。添付の特許請求の範囲における句「のための手段」または「のための工程」の使用は、米国特許法第112条第6項を行使する意図を示す。しかし、用語「手段」または「工程」が請求項に具体的に記載されていなければ、米国特許法第112条第6項が行使されることを意図していない。
特許、特許出願、論文、教科書などを含む、本明細書において引用される全ての参考文献、ならびにそれらにおいて引用される参考文献は、それらが既に組み入れられていない限り、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入られる。組み入れられる文献および同様の材料のうちの1つまたは複数が本出願と異なるかまたは矛盾する場合は、定義される用語、用語使用法、記載される技術などを含めて（これらに限定されるものではないが）、本出願が支配する。

Claims (27)

  1. 治療有効量のフルニソリドまたはその塩；およびフルニソリドを可溶化する可溶化剤を含む、皮膚病態を治療するための局所用フルニソリド組成物であって、
    可溶化剤がベンジルアルコールであり、かつ該組成物が、クリーム、ゲル、オイル、軟膏、ペーストまたはローションの形態のエマルジョンである、局所用フルニソリド組成物。
  2. ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、硬化植物油、レシチン、ステアレス２、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル／ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ステアレス−２１、ポリソルベート６０、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、ソルビタンモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールモノパルミトステアレート、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルエステルワックス、白色ワセリン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、乳化剤をさらに含む、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  3. 鉱油、ラノリンアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、イソステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、オリーブ油、ダイズ油、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、プロピレングリコールジカプリレート、ココイルカプリロカルプレート（cocoyl caprylocarprate）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、皮膚軟化剤をさらに含む、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  4. グリセリン、アルコキシル化メチルグルコース誘導体、イソステアリン酸イソプロピル、およびそれらの組み合わせより選択される、湿潤剤をさらに含む、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  5. ジメチコン３５０、ジメチコン３６０、シクロメチコン、およびそれらの組み合わせより選択される、保湿剤をさらに含む、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  6. メチルパラベン、プロピルパラベン、ジアゾリジニル尿素、およびそれらの組み合わせより選択される、保存剤をさらに含む、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  7. アクリレート共重合体、カルボマーホモポリマータイプＣおよびそれらの混合物より選択される、増粘剤をさらに含む、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  8. 増粘剤が、Pemulen（登録商標）TR-1、カーボポール(Carbopol(登録商標))９８０、およびそれらの混合物より選択される、請求項７記載の局所用フルニソリド組成物。
  9. セピネオ（Sepineo）Ｐ６００である、増粘剤をさらに含む、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  10. ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である、抗酸化剤をさらに含む、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  11. エデト酸二ナトリウムである、キレート剤をさらに含む、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  12. 乳化剤、皮膚軟化剤、保存剤、キレート剤、抗酸化剤、増粘剤、湿潤剤、保湿剤、乳白剤、ｐＨ調整剤、およびそれらの組み合わせ
    のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  13. 前記組成物が、クリームの形態のエマルジョンである、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  14. 前記組成物が表１〜１７に記載の組成物より選択される、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  15. 存在するフルニソリドの量が、前記組成物の約０．０１重量％〜約０．３５重量％である、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  16. フルニソリドが実質的に可溶化されている、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  17. フルニソリドの約９０％〜約９９％が可溶化されている、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  18. フルニソリドの約９７％〜約９９％が可溶化されている、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  19. 皮膚病態の部位に直接載せるように用いられる、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  20. フルニソリドの実質的な全身曝露をもたらさない、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  21. 可溶化フルニソリドが、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンである、請求項１６記載の局所用フルニソリド組成物。
  22. 局所用組成物がクリームである、請求項２１記載の局所用フルニソリド組成物。
  23. 局所用組成物中に存在するフルニソリドの量が、該組成物の約０．２５重量％である、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  24. 局所用組成物中に存在するフルニソリドの量が、該組成物の約０．１重量％である、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  25. 皮膚病態が、皮膚病、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、アトピー性皮膚炎、皮膚の炎症、またはそれらの組み合わせである、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
  26. 皮膚病態が、乾癬、アトピー性皮膚炎または皮膚の炎症である、請求項２５記載の局所用フルニソリド組成物。
  27. 皮膚または頭皮への投与用に製剤化されている、請求項１記載の局所用フルニソリド組成物。
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