CN101163504A - 联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的SCD－1抑制剂与其它药物疗法联合用于治疗不良体重增加的用途：式中x，y，V，W，G，J，L，M，R2，R3，R5，R5a，R6，R6a，R7，R7a，R8和R8a在说明书中有定义。

Description

联合疗法
发明领域
本发明涉及治疗与药物疗法相关的不良体重增加的方法。更具体地说，本发明涉及SCD-1抑制剂与药物疗法，特别是用于糖尿病的药物疗法联合用于治疗不良体重增加的用途。
发明背景
不良体重增加自始至终被证明是与许多不同类型药物疗法相关的副作用。尚不确切地了解这些药物有多少种。哈佛大学(HarvardUniversity)的肥胖权威Dr.George L.Blackburn提供的丰富清单包括多于50用于治疗一系列疾病和状况的常用药(参见Blackburn，GL.Weight gain and antipsychotic medication.J Clin.Psychiatry 2000；61(8S)：36-42)。使用目前已知与不良体重增加相关的药物的主要治疗领域包括，但不限于：抗糖尿病药、抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药、抗癫痫药、口服避孕药、癌症疗法、预防性偏头痛疗法、用于系统性炎症病况的疗法、子宫内膜异位疗法、骨质疏松疗法、毛发生长疗法和HIV疗法。药物-诱发的不良体重增加根据治疗的不同可能是严重的或轻度的。不良体重增加可能导致超重和肥胖(即BMI＞30千克/平方米)并且既可能独立地，也可能结合其它疾病一起恶化许多健康问题，并且显然与发病率和死亡率增加有关。
不良体重增加位于这些患者群体停止服用某些药物(即顺应性差)或促使他们不愿首先开始这类治疗的主要原因之中。这种副作用代表了迫切需要治疗通常远比体重增加更危险的健康问题的那些患者的严重问题。转换成另一种具有较低不良体重增加风险度的药物是一种可选择的手段，不过，这具有临床有效性损失的风险。在某些情况中，对受试者最为有益的药物也具有最高的副作用发生率，特别是不需要的副作用，例如不良体重增加。然而，通常尚无其它合适的治疗可利用。
因此，对治疗与药物疗法相关的不良体重增加的新方法存在持续的需求。这种需求远没有比患有糖尿病(‘糖尿病’)的人的感觉更为迫切。大部分发生糖尿病，尤其是2型糖尿病的人存在或已经存在肥胖。这意味着任何额外的体重增加均可以恶化其糖尿病并且促使与肥胖相关的并发症发生或进展，所述并发症例如高血压、血脂异常、冠心病、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠性呼吸暂停和呼吸问题、代谢综合征和子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等。
在美国糖尿病影响的人估计有1600万，其中的90％患有2型糖尿病，以前称作非-胰岛素依赖性糖尿病，它是一种严重的、威胁生命的疾病(参见Malinowski，J，Rosiglitazone in the Treatment of Type 2Diabetes Mellitus：A Crticial Review，Clin.Therap.22，10：1151-1168(2000))。在美国2型糖尿病是第四位的死亡原因并且是成年人失明、慢性肾衰竭以及足和腿截肢术的主要原因(参见美国卫生和人类服务部(U.S.Department of Health and Human Services).糖尿病统计数字(Diabetes Statistics)，Bethesda，Maryland，国家糖尿病情报交流所(National Diabetes Information Clearinghouse)，1995年10月，NIH出版物，96-236.)。2型糖尿病的患者呈现出不同程度的代谢异常相关的胰岛素缺乏和明显缺乏利用由其身体产生的胰岛素的能力(即胰岛素抗性)。
管理具有2型糖尿病的患者的药物疗法的目前手段是从口服药物开始。在美国，存在5类被批准用于治疗2型糖尿病的药物并且将其列在表1中。
表1：不同类型的抗糖尿病药
药物 副作用
磺酰脲类，包括第一代(例如甲苯磺丁脲)和第二代(例如格列本脲)磺酰脲类。 磺酰脲疗法通常因高胰岛素血症而与体重增加相关。
双胍类-二甲双胍(例如Glucovance) 二甲双胍通过抑制肝葡萄糖产生和增加肌肉葡萄糖摄取而降低血浆葡萄糖。它还降低血浆甘油三酯和LDL-胆固醇水平。
α-葡糖苷酶抑制剂-阿卡波糖(例如Precose) 主要副作用为产气、气胀和腹泻。
噻唑烷二酮类曲格列酮(例如Resulin)、罗格列酮(例如Avandia)和吡格列酮。 主要副作用为体重增加和LDL-胆固醇水平增加。
氯茴苯酸类-瑞格列奈(例如Prandin) 体重增加、胃肠紊乱和低血糖为常见的副作用。
患有2型糖尿病的患者随时间的推移通常对单一类型药物的反应性变得越来越低，由此通常需要两种或更多种类型药物的联合疗法，以便充分控制血糖水平。这些抗糖尿病药中的许多如上所示导致不良体重增加。这意味着许多针对糖尿病的药物疗法可能包括一种或多种类型的与不良体重增加相关的药物。此外，在口服药物最大剂量下血糖控制为次最佳时，通常添加胰岛素。体重增加为胰岛素的已得到充分证明的常见副作用(参见Sinha A等，Effect of insulin on body compositionin patients with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes.Diabetes Med 1996；13：40-46)。
治疗肥胖的减体重药物包括奥利司他(Davidson，M.H.等(1999)JAMA 281：235-42)、右芬氟拉明(Guy Grand，B.等(1989)Lancet 2：1142-5)、西布曲明(Bray，G.A.等(1999)Obes.Res.&：189-98)和芬特明(Douglas，A.等(1983)Int.J.Obes.7：591-5)。然而，这些药物和减肥药的副作用可能会限制其使用。右芬氟拉明因其可疑的心瓣病(valvulopathy)而从市场上收回；奥利司他因胃肠副作用而受限；并且西布曲明的应用因其可导致死亡报告的心血管副作用而受限并且在意大利已从市场上收回。
近来，在PCT公开的专利申请WO 04/018041中已经提示，过氧化物酶体增生物激活受体α激动剂(“PPAR-α”)的激活剂贝特类(fibrate)与噻唑烷二酮类药物，特别是罗格列酮的联合疗法可以抵消与所述药物单独治疗或与其它抗糖尿病疗法的联合疗法治疗相关的某些不良体重增加。如果患者正服用降胆固醇的他汀类(statins)药物，例如LipitorTM、ZocorTM和CrestorTM，那么这种贝特类与罗格列酮的联合疗法是无用的。他汀类-贝特类联合疗法表现出增加横纹肌溶解和严重肌病的风险并且仅应极其谨慎的采用(参见Shek，A.等，Statin-fibrate combination therapy；The Annals of Pharmacotherapy：Vol.35，No.7，pp.908-917(2001))。PCT公开的专利申请WO04/110375中公开了另一种治疗肥胖的联合疗法，其通过对需要该治疗的受试者给予包含减肥药与抗糖尿病药的组合物来进行。
由于不良体重增加是停止药物疗法的主要原因之一，所以它是必须有效处理的副作用。没有治疗不良体重增加的方法继续是主要的医学挑战，特别是针对患有糖尿病的人。因此，显然对于使用不具有不良体重增加副作用的治疗剂治疗疾病仍然存在未满足的医疗需求。
本发明通过提供治疗与药物疗法，特别是针对糖尿病的药物疗法相关的不良体重增加的新的方法，解决了这一问题，该方法包括对需要该治疗的受试者给予治疗有效量的SCD-1抑制剂与药学上可接受的稀释剂或载体。预计用SCD-1抑制剂治疗的患有药物诱发的不良体重增加的受试者的体重增加低于用单独的药物治疗的患者的体重增加。作为结果，该联合疗法更能够导致受试者持续治疗并且改善通常与这类不良体重增加相关的其它医学并发症。此外，本发明的一个目的在于提供用于治疗与药物疗法相关的不良体重增加的药物组合物。
发明简要概述
本发明涉及如下发现：SCD-1抑制剂具有减轻与药物疗法相关的不良体重增加的有益特性。
一个方面，本发明涉及治疗与药物疗法相关的不良体重增加的方法，它包括对需要该治疗的受试者给予治疗有效量的SCD-1抑制剂与药学上可接受的稀释剂或载体。优选所述的受试者为哺乳动物，例如人。
在一个实施方案中，所述的药物疗法选自抗糖尿病药、抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药、抗癫痫药、口服避孕药、癌症疗法、预防性偏头痛疗法、用于系统性炎症病况的疗法、子宫内膜异位疗法、骨质疏松疗法、毛发生长疗法和HIV疗法。
在该实施方案的一种类型中，可用于本发明的抗糖尿病药选自磺酰脲类、氯茴苯酸类、PPAR-γ激动剂和胰岛素。优选，PPAR-γ激动剂可以选自罗格列酮和吡格列酮。在该实施方案的另一类中，可用于本发明的抗抑郁药选自选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂和三环类抑制剂。在该实施方案的另一类中，可用于本发明的抗精神病药选自第二代抗精神病药。在该实施方案的另一类中，可用于本发明的癌症疗法为化学疗法或激素替代疗法。
在另一个实施方案中，共同给予所述的药物疗法和SCD-1抑制剂。或者，依次给予所述的药物疗法和SCD-1抑制剂。
在另一个实施方案中，SCD-1抑制剂的治疗有效量为每天约0.01毫克/千克至约500毫克/千克，优选约0.05毫克/千克至约100毫克/千克，优选约0.20毫克/千克至约50毫克/千克，优选约0.50毫克/千克至约20毫克/千克，优选约1.0毫克/千克至约2.0mg/kg。优选，SCD-1抑制剂有效抑制或逆转不良体重增加。
在本发明的另一个方面中，SCD-1抑制剂为具有式(I)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐：
Figure S2006800097246D00061
其中：
x和y各自独立为1、2或3；
W为直接键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p为1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p为1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-NR1C(＝NR1a)NR1-、-NR1C(＝S)NR1-或-C(＝NR1a)NR1-；
V为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p为1或2)、-C(R10)H-、-N(R1)-、-C(＝NR1a)-或-O-；
G、J、L和M各自独立地选自-N＝或-C(R4)＝；条件是G、J、L和M中至多两个为-N＝；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R1a各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、OR1和氰基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
或R2为具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
或R3为具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代(oxo)基团，条件是当V为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5、R5a、R6和R6a之一与R7、R7a、R8和R8a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基；
条件是当G、J和L各自为-C(R4)时，其中R4各自为氢，且M为-N＝且x为1或2且y为1；W不能为-N(R1)C(O)-。
另一个方面，本发明涉及治疗、控制或预防处于肥胖风险中的受试者的肥胖的方法，它包括给予：
(a)治疗有效量的SCD-1抑制剂及其药学上可接受的盐和酯类；和
(b)治疗有效量的具有不良体重增加的副作用的药物疗法及其药学上可接受的盐和酯类。
另一个方面，本发明涉及治疗糖尿病，同时减轻与PPAR-γ激动剂治疗相关的不良体重增加副作用的方法，它包括对有这类治疗需要的受试者给予治疗有效量的SCD-1抑制剂或其药学上可接受的盐和治疗有效量的PPAR-γ激动剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及(a)治疗有效量的SCD-1抑制剂及其药学上可接受的盐和酯类和(b)治疗有效量的治疗剂在制备可用于治疗不良体重增加的副作用的药剂中的应用。
本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的具有不良体重增加副作用的药物疗法和SCD-1抑制剂。
附图简述
附图1测量了在Zucker糖尿病性肥胖大鼠(ZDF)(第6周龄)模型中口服给予SCD-1抑制剂的作用。它表明实施例1的ZDF大鼠的体重变化。
发明详述
本发明提供了治疗与药物疗法相关的不良体重增加的方法。特别是，本发明涉及治疗有效量的SCD-1抑制剂与药物疗法的新的联合疗法。SCD-1抑制剂用于治疗由药物疗法导致的不良体重增加副作用。正如本说明书中证实的，显示SCD-1抑制剂具有减轻不良体重增加，同时仍然维持药物疗法的功效的有益特性。这种改善具有统计学显著性。本发明的方法特别适用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病的药物疗法。
定义
术语‘病况(condition)’或‘疾病’可以互换使用并且包括初起的疾病和障碍。
术语‘受试者’意指任意的哺乳动物，包括人。
术语‘药物’或‘药物疗法’是指为治疗患有疾病的受试者，任意治疗剂、药理学物质或营养制剂(无论是否为处方药、非处方药、现货供应、凭处方出售)的给药过程。
术语“副作用”意指严重性可从几乎不引人注意到不适、到危险变化的药物治疗的作用。优选，该作用是“不期望的”或“不需要的”，例如，例如不良体重增加。
本文所用的术语‘治疗剂’覆盖了对药物和药物疗法的适当作用关键的活性组分。例如，盐酸二甲双胍、马来酸罗格列酮为抗糖尿病药Avandia的活性组分。
本文所用的术语‘治疗(treat)’、‘治疗(treating)’或‘治疗(treatment)’覆盖了治疗患有目的疾病或障碍的哺乳动物，优选人的所述目的疾病或病况，并且包括：
(i)预防哺乳动物中所述疾病或病况发生，特别是，在该哺乳动物易患所述病况，但尚未被诊断为患有该病况的时候；
(ii)抑制所述疾病或病况，即阻止其发展；或
(iii)缓解所述疾病或病况，即导致所述疾病或病况消退。
术语“治疗有效量”是指在对哺乳动物，优选人给药时，足以实现哺乳动物，优选人的疾病或病况的如上所定义的治疗的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、病况及其严重程度和所治疗的哺乳动物的年龄而改变，但通常可以由本领域技术人员根据其自身的知识和本说明书公开的内容确定。
与药物疗法相关的不良体重增加
药物疗法并非没有其并发症。患有疾病的许多人采取药物疗法仅发现，在治疗过程中产生了一种或多种副作用。患者及其护理者的药物疗法管理通常为治疗有益性与副作用的程度或严重性之间的竞争。
一种与某些药物治疗相关的副作用是不良体重增加。不良体重增加可以例如从与抗组胺药如鼻喷雾剂盐酸氮斯汀(例如Astelin)相关的几磅相对不显著水平到因使用治疗剂例如奥氮平(例如Zyprexa)治疗而产生的严重并发症，其中给药15毫克/天的患者可以预期在治疗的第一年内增加22至45千克。(参见Canadian Adverse DrugReaction Newsletter，Vol.11，4，2001年10月)。
不良体重增加可能被患者主观、其他人主观或根据使体重增加与体重增加和肥胖相关的疾病，例如心血管疾病、糖尿病和这一类的其它疾病相关联的测量客观地被视为副作用。不良体重增加的客观测量为导致肥胖的任何体重增加，可以将其定义为超过理想体重多于20％的体重。例如，可以按照美国国立卫生研究院(‘NIH’)用体重指数(‘BMI’)对超重和肥胖的分类(如下表2中所示)测定不良体重增加的另一种客观测量。(参见http:∥www.nhlbi.nih.gov)
表2：NIH用BMI对超重和肥胖的分类
类别 BMI(kg/m2)
体重过轻 ＜18.5
正常 18.5-24.9
超重 25.0-29.9
肥胖I 30.0-34.9
肥胖II 35.0-39.9
极度肥胖III ≥40
按照NIH，超重和肥胖实质上增加高血压、血脂异常、2型糖尿病、冠心病、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠性呼吸暂停和呼吸问题以及子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的发病率的风险。因此，客观上可以将导致达到具有25或大于25的BMI的类别的任何体重增加视为不良体重增加。不良体重增加的主观测量的实例为任何体重增加，其作为药物疗法的结果(除所期望的治疗作用以外或其扩展)而增加BMI。
因此‘具有不良体重增加的副作用的药物疗法’或“与药物疗法相关的不良体重增加’为使用药物治疗与不良体重增加相关的一种情况，这种不良体重增加被患者主观或其他人主观或按照如上所讨论的一种或多种医学上可接受的测量标准客观地认为是不良的。正如本领域技术人员可以理解的，药物疗法一般不会在100％的患者群体中导致不良体重增加，该定义记录了仅在小百分比的患者群体中导致不良体重增加的药物疗法。这类药物的一些实例包括，但不限于表3中所列出的那些。
表3：具有不良体重增加的副作用的药物
药物 副作用 通常被处方的治疗
抗抑郁药
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂—盐酸舍曲林(例如Zoloft)，如美国专利No.4,536,518中所述盐酸氟西汀(例如Prozac)，如美国专利No.6,365,633和PCT申请No.WO 01/27060和WO 01/162341中所述。 不良体重增加 25毫克-100毫克/每日10毫克-40毫克/每日
单胺氧化酶抑制剂(‘MAOIs’)—硫酸苯乙肼(例如Nardil)；反苯环丙胺(例如Parnate) 不良体重增加 30毫克/每日
三环类抑制剂—盐酸阿米替林(例如LibitrolTM) 15千克-20千克 10毫克/每日，持续2至6个月
碳酸锂(例如Eskalith、Eskalith CR、Lithobid) 在11％-65％的治疗患者中10千克或大于10千克 300毫克-450毫克/每日
偏头痛预防
钙通道阻滞剂(例如Flunarizine) 在21％的治疗患者中4.3千克 5毫克/每日，持续4个月
抗癫痫药/抗惊厥药
丙戊酸钠(例如Depacon) 5.8±4.2千克(71％的治疗患者) 250毫克/每日，持续32周
卡马西平(例如Tegretol、Carbatrol、Epitol) 至多15千克，15-20％的治疗患者 100毫克-400毫克/每日，持续3个月
加巴喷丁(例如Neurotonin) 至多15千克，15-20％的治疗患者 100毫克-300毫克/每日
托吡酯(例如Topamax) 不良体重增加 25毫克-200毫克/每日
抗糖尿病药
胰岛素或胰岛素模拟物 9.5lbs 1年@，一天多次注射
噻唑烷二酮类(即 PPARγ激动剂)—盐酸二甲双胍；马来酸罗格列酮(例如Avandia)，如美国专利No.5,002,953和PCT申请NO.WO97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中所述 8.0千克 2-8毫克/每日，持续3个月
氯茴苯酸类—瑞格列奈(例如Prandin)，那格列奈。 0.3-5.5千克 0.5-4.0毫克/每日，持续4-5个月
磺酰脲类—格列美脲(例如Amaryl) 5kg 1-4毫克/每日，持续3至12个月
抗神经病药
第二代—奥氮平(例如Zyprexa)利培酮(例如Risperdal)阿立哌唑(例如AbilifyTM) 4.45千克2.10千克1.0千克 5.0-20毫克/每日，持续10周0.25毫克-4.0毫克/每日，持续10周5.0-30毫克/每日，持续4-6周
癌症疗法
化学疗法—三氧化二砷(例如TrisenoxTM)，如美国专利6,723,351中所述。 不良体重增加(13％的治疗患者) 0.15毫克/千克/天，持续8周
激素替代疗法—醋酸戈舍瑞林(例如Zoladex)醋酸甲地孕酮(Megace) 不良体重增加 3.6毫克/28天贴剂20毫克-40毫克/每日
口服避孕药
黄体酮(例如长效醋酸甲羟孕酮-DMPA)   6.2％的体重增加   6个月
子宫内膜异位疗法
抗雌激素药—醋酸甲羟孕酮(例如Depo-Provera)   16lbs   150毫克IM剂量/3个月，6年
骨质疏松疗法
盐酸雷洛昔芬(例如Evista)   不良体重增加   60毫克/每日
毛发生长疗法
米诺地尔(例如Rogaine)   不良体重增加   局部1mL，每日两次
HIV疗法
蛋白酶抑制剂—洛匹那韦；利托那韦(例如Kaletra)   不良体重增加   133.3毫克洛匹那韦/33.3利托那韦/每日
用于系统性炎症病况的疗法
布地奈德(例如PulmicortTurbuhaler)   不良体重增加   20毫克/千克/每日
通过提供一种或多种药物疗法与SCD-1抑制剂化合物的联合疗法以治疗不良体重增加，本发明提供了用于与药物疗法，特别是上面表3中所鉴定的那些药物疗法相关的不良体重增加的解决方案。例如，治疗有效量的SCD-1抑制剂和选自表3的药物疗法的组合，其中SCD-1抑制剂的有效剂量在约0.01至约500毫克/千克/天的范围内且药物疗法的有效剂量如上表3中所公开。SCD-1抑制剂的优选剂量为约0.05毫克/千克至约100毫克/千克，优选约0.20毫克/千克至约50毫克/千克，优选约0.50毫克/千克至约20毫克/千克，优选约1.0毫克/千克至约2.0毫克/千克(即对于平均70千克的人而言，每个剂量为约70mg至约140mg)。SCD-1抑制剂包括抑制SCD-1活性的任意化合物。测定化合物是否为SCD-1抑制剂的相关试验如下所述。在一个优选的实施方案中，SCD-1抑制剂包括，但不限于如下所公开的式(I)的化合物。在一个更优选的实施方案中，SCD-1抑制剂为选自如下所公开的化合物。
这些药物疗法可在商业上轻易地获得。具有不良体重增加副作用的其它药物疗法也可以用于本发明并且本领域技术人员可轻易地鉴定它们。例如，可以参见FDA网址(http:∥www.fda.gov/default.htm)，它列出了在美国所有商购药物的副作用。可以将本发明的联合疗法对受试者共同给药，其中第一个治疗有效量的具有体重增加不良副作用的药物(例如表3中的那些)和第二个量的SCD-1抑制剂化合物(下文描述了其实例)，该第二个量足以治疗、改善、减轻、抵抗或消除因第一个剂量导致或从其中预期的体重增加。
相对于第一种药物，SCD-1抑制剂的给药可以在其前、同一时间(例如同时)、在其后或不定期进行。本领域技术人员能够鉴定实现所期望的治疗效果(下文列出了它的几个实例)的药剂之间的适当时间关性。治疗可以持续直到疾病过程得以解决、直到疾病症状被减轻至令人满意的水平或直到临床医师和患者确定的其它情况。在某些情况中，治疗可以为长期的。如本文所述，本发明包括对受试者共同给予SCD-1抑制剂和抗糖尿病药。
当非同时(例如依次)给药时，一般分别配制活性剂。当同时给药时，正如下文列出的组合物中所公开的，与第一种药剂组合在剂型中提供SCD-1抑制剂可能是有利的。这类组合的显著优势在于将改善患者的顺应性和所述疗法的作用。
SCD-1抑制剂
SCD-1为脂肪酸代谢中的关键调节酶和治疗肥胖及其产生的代谢后果，包括代谢综合征的新靶标。SCD-1在饱和脂肪酸的C9-C10位上引入了双键。优选的底物为棕榈酰-辅酶A(16∶0)和硬脂酰-辅酶A(18∶0)，它们可以分别被转化成棕榈油酰-辅酶A(16∶1)和油酰-辅酶A(18∶1)。所得单-不饱和脂肪酸为掺入磷脂类、甘油三酯类和胆固醇酯类的底物。
已知苹婆酸(8-(2-辛基环丙烯基)辛酸)，分子量为294.5和锦葵酸(malvalic acid)(7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)，分子量为280.4非特异性抑制SCD活性。认为这些药剂通过与酶发生相互作用而抑制SCD酶促活性，由此抑制δ-9去饱和。可以抑制SCD活性的其它药剂包括硫杂-脂肪酸，例如9-硫杂硬脂酸(也称作8-壬硫基辛酸)和具有磺氧基(sulfoxy)部分的其它脂肪酸。这些已知的δ-9去饱和酶活性的调节剂不适用于治疗与SCD1生物活性相关的疾病和障碍。已知SCD抑制剂化合物中没有一种对SCD或δ-9去饱和酶具有选择性，因为它们还抑制其它去饱和酶和酶。硫杂-脂肪酸、共轭亚油酸和环丙烯脂肪酸(锦葵酸和苹婆酸)在合理的生理剂量下无效，它们也不是SCD1生物活性的特异性抑制剂，相反它们表现出对其它去饱和酶的交叉抑制，特别是通过环丙烯脂肪酸对δ-5和δ-6去饱和酶的交叉抑制。
本发明认识到SCD-1抑制剂适用于与具有不良体重增加副作用的药物疗法联用，因为这些药物疗法在调节脂质水平，尤其是血浆脂质水平中具有重要性并且适用于治疗SCD-介导的疾病，例如与肥胖、代谢综合征等相关的疾病。
根据本发明，SCD-1抑制剂为具有下式(I)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐：
其中：
x和y各自独立为1、2或3；
W为直接键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p为1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p为1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-NR1C(＝NR1a)NR1-、-NR1C(＝S)NR1-或-C(＝NR1a)NR1-；
V为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p为1或2)、-C(R10)H-、-N(R1)-、-C(＝NR1a)-或-O-；
G、J、L和M各自独立地选自-N＝或-C(R4)＝；条件是G、J、L和M中至多两个为-N＝；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R1a各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、OR1和氰基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基，C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
或R2为具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
或R3为具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起，或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5、R5a、R6和R6a之一与R7、R7a、R8和R8a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基；
条件是当G、J和L各自为-C(R4)时，其中R4各自为氢且M为-N＝且x为1或2且y为1；W不能为-N(R1)C(O)-。
定义
在本文命名的特定化学基团前的速记符号表示在所示化学基团中发现的碳原子总数。例如；C7-C12烷基描述的是如下所定义的总共具有7至12个碳原子的烷基，C4-C12环烷基烷基描述的是如下所定义的具有总共4至12个碳原子的环烷基烷基。在速记符号中的碳原子总数不包括可以存在于所述基团的取代基中的碳。
因此，除非相反指定，否则本说明书和所附权利要求中使用的下列术语具有所示的含义：
“甲氧基”是指-OCH3基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“三氟甲基”是指-CF3基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，它不含不饱和度，具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子或1至6个碳原子，并且其通过单键与分子的剩余部分连接，例如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正-丁基、正-戊基、1，1-二甲基乙基(叔-丁基)等。除非在本说明书中另外具体陈述，否则烷基可以任选被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且R16各自为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中除非另有显示，否则上述取代基各自未被取代。
“C1-C3烷基”是指包含1至3个碳原子的如上所定义的烷基。C1-C3烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。
“C1-C6烷基”是指包含1至6个碳原子的如上所定义的烷基。C1-C6烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。
“C1-C12烷基”是指包含1至12个碳原子的如上所定义的烷基。C1-C12烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。
“C2-C6烷基”是指包含2至6个碳原子的如上所定义的烷基。C2-C6烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。
“C3-C6烷基”是指包含3至6个碳原子的如上所定义的烷基。C3-C6烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。
“C3-C12烷基”是指包含3至12个碳原子的如上所定义的烷基。C3-C12烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。
“C6-C12烷基”是指包含6至12个碳原子的如上所定义的烷基。C6-C12烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。
“C7-C12烷基”是指包含7至12个碳原子的如上所定义的烷基。C7-C12烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，它包含至少一个双键，具有2至12个碳原子，优选1至8个碳原子，并且其通过单键与分子的剩余部分连接，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非在本说明书中另外具体陈述，否则烯基可以任选被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且R16各自为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中上述取代基各自未被取代。
“C3-C12烯基”是指包含3至12个碳原子的如上所定义的烯基。C3-C12烯基可以如对烯基所述任选被取代。
“C2-C12烯基”是指包含2至12个碳原子的如上所定义的烯基。C2-C12烯基可以如对烯基所述任选被取代。
“亚烷基”和“亚烷基链”是指直链或支链二价烃链，它将分子的剩余部分与基团连接，仅由碳和氢组成，不含不饱和度并且具有1至12个碳原子，优选具有1至8个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基等。亚烷基链可以通过链内的一个碳或通过链内的任意两个碳与分子的剩余部分和基团连接。
“亚烯基”和“亚烯基链”是指直链或支链二价烃链，它将分子的剩余部分与基团连接，仅由碳和氢组成，包含至少一个双键并且具有2至12个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正-亚丁烯基等。亚烯基链可以通过单键与分子的剩余部分连接和通过双键或单键与基团连接。亚烯基链与分子剩余部分和基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。
“亚烷基桥”是指直链或支链二价烃桥，它连接同一环结构的两个不同的碳，仅由碳和氢组成，不含不饱和度并且具有1至12个碳原子，优选具有1至8个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基等。亚烷基桥可以连接环结构内的任意两个碳。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如上所定义的烷基。烷氧基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C1-C6烷氧基”是指包含1至6个碳原子的如上所定义的烷氧基。C1-C6烷氧基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C1-C12烷氧基”是指包含1至12个碳原子的如上所定义的烷氧基。C1-C12烷氧基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C3-C12烷氧基”是指包含3至12个碳原子的如上所定义的烷氧基。C3-C12烷氧基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“烷氧烷基”是指式-Ra-O-Ra的基团，其中Ra各自独立为如上所定义的烷基。氧原子可以与任一烷基上的任意碳连接。烷氧烷基的烷基部分可以各自如上对所烷基所定义的任选被取代。
“C2-C12烷氧烷基”是指包含2至12个碳原子的如上所定义的烷氧烷基。C2-C12烷氧烷基的烷基部分可以各自如上对烷基所定义的任选被取代。
“C3烷氧烷基”是指包含3个碳原子的如上所定义的烷氧烷基。C3烷氧烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C3-C12烷氧烷基”是指包含3至12个碳原子的如上所定义的烷氧烷基。C3-C12烷氧烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“烷基磺酰基”是指式-S(O)2Ra的基团，其中Ra为如上所定义的烷基。烷基磺酰基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C1-C6烷基磺酰基”是指具有1至6个碳原子的如上所定义的烷基磺酰基。C1-C6烷基磺酰基可以如上对烷基磺酰基所定义的任选被取代。
“芳基”是指仅由氢和碳组成并且包含6至19个碳原子，优选6至10个碳原子的芳族单环或多环烃环系，其中该环系可以是部分或完全饱和的。芳基包括，但不限于基团例如芴基、苯基和萘基。除非在本说明书中另外具体陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)意指包括任选被一个或多个取代基取代的芳基，所述的取代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R15各自独立为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链；且R16各自为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中上述取代基各自未被取代。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如上所定义的烷基，并且Rb为一个或多个如上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳烷基的芳基部分可以如上对芳基所定义的任选被取代。芳烷基的烷基可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C7-C12芳烷基”是指包含7至12个碳原子的如上所定义的芳烷基。C7-C12芳烷基的芳基部分可以如上对芳基所定义的任选被取代。C7-C12芳烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C13-C19芳烷基”是指如上所定义的芳烷基，其包含13至19个碳原子。C13-C19芳烷基的芳基部分可以如上对芳基所定义的任选被取代。C13-C19芳烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“芳烯基“是指式-RcRb的基团，其中Rc为如上所定义的烯基并且Rb为一个或多个如上所定义的芳基，其可以如上所述任选被取代。芳烯基的芳基部分可以如上述对芳基所述任选被取代。芳烯基的烯基部分可以如上对烯基所定义的任选被取代。
“芳氧基”是指式-ORb的基团，其中Rb为如上所定义的芳基。芳氧基的芳基部分可以如上所定义的任选被取代。
“芳基-C1-C6烷基”是指式-Rh-Ri的基团，其中Rh为具有1至6个碳的非支化烷基并且Ri为连接至烷基的末端碳的芳基。
“环烷基”是指仅由碳和氢组成的稳定非芳族单环或双环烃基，它具有3至15个碳原子，优选具有3至12个碳原子并且为饱和或不饱和的且通过单键与分子的剩余部分连接，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基等。除非在本说明书中另外具体陈述，否则术语“环烷基”意指包括任选被一个或多个取代基取代的环烷基，所述的取代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R15各自独立为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链；且R16各自为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且其中上述取代基各自未被取代。
“C3-C6环烷基”是指具有3至6个碳原子的如上所定义的环烷基。C3-C6环烷基可以如上对环烷基所定义的任选被取代。
“C3-C12环烷基”是指具有3至12个碳原子的如上所定义的环烷基。C3-C12环烷基可以如上对环烷基所定义的任选被取代。
“环烷基烷基”是指式-RaRd的基团，其中Ra为如上所定义的烷基并且Rd为如上所定义的环烷基。环烷基的环烷基部分可以如上对环烷基所定义的任选被取代。环烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C4-C12环烷基烷基”是指具有4至12个碳原子的如上所定义的环烷基烷基。C4-C12环烷基烷基可以如上对环烷基烷基所定义的任选被取代。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，它如上所定义被一个或多个卤素基团取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“卤代烯基”是指如上所定义的烯基，它如上所定义任选被一个或多个卤素基团取代，例如2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等。卤代烯基的烯基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“杂环基”是指由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定3-至18-元非芳族环基团。就本发明的目的而言，杂环基可以为单环、双环、三环或四环环系，它可以包括稠合或桥连的环系；并且杂环基上的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化；并且杂环基可以部分或完全饱和。这类杂环基的实例包括，但不限于二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代吡嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另外具体陈述，否则术语“杂环基”意指包括任选被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基，所述的取代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中R14各自独立为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R15各自独立为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链；且R16各自为烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中上述取代基各自未被取代。
“C3-C12杂环基”是指具有3至12个碳的如上所定义的杂环基。C3-C12杂环基可以如上对杂环基所定义的任选被取代。
“杂环基烷基”是指式-RaRe的基团，其中Ra为如上所定义的烷基并且Re为如上所定义的杂环基，并且如果杂环基为含氮的杂环基，那么该杂环基可以连接氮原子上的烷基。杂环基烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。杂环基烷基的杂环基部分可以如上对杂环基所定义的任选被取代。
“C3-C12杂环基烷基”是指具有3至12个碳的如上所定义的杂环基烷基。C3-C12杂环基烷基可以如上对杂环基烷基所定义的任选被取代。
“杂芳基”是指由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的5-至18-元芳族环基。就本发明的目的而言，杂芳基可以为单环、双环、三环或四环环系，它可以包括稠合或桥连的环系；并且杂芳基上的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化。实例包括，但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、异唑基、萘啶基、二唑基、2-氧代吖庚因基、唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非在本说明书中另外具体陈述，否则术语“杂芳基”意指包括任选被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂芳基，所述的取代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中R14各自独立为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R15各自独立为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链；且R16各自为烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中上述取代基各自未被取代。
“C1-C12杂芳基”是指具有1至12个碳原子的如上所定义的杂芳基。C1-C12杂芳基可以如上对杂芳基所定义的任选被取代。
“C5-C12杂芳基”是指具有5至12个碳原子的如上所定义的杂芳基。C5-C12杂芳基可以如上对杂芳基所定义的任选被取代。
“杂芳烷基”是指式-RaRf基团，其中Ra为如上所定义的烷基并且Rf为如上所定义的杂芳基。杂芳烷基的杂芳基部分可以如上对杂芳基所定义的任选被取代。杂芳烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C3-C12杂芳烷基”是指具有3至12个碳原子的如上所定义的杂芳烷基。C3-C12杂芳烷基可以如上对杂芳烷基所定义的任选被取代。
“杂芳基环烷基”是指式-RdRf的基团，其中Rd为如上所定义的环烷基并且Rf为如上所定义的杂芳基。杂芳基环烷基的环烷基部分可以如上对环烷基所定义的任选被取代。杂芳基环烷基的杂芳基部分可以如上对杂芳基所定义的任选被取代。
“杂芳基烯基”是指式-RbRf的基团，其中Rb为如上所定义的烯基并且Rf为如上所定义的杂芳基。杂芳基烯基的杂芳基部分可以如上对杂芳基所定义的任选被取代。杂芳基烯基的烯基部分可以如上对烯基所定义的任选被取代。
“羟烷基”是指式-Ra-OH的基团，其中Ra为如所定义的烷基。羟基可以连接在烷基内的任意碳上的烷基上。羟烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C2-C12羟烷基”是指包含2至12个碳原子的如上所定义的羟烷基。C2-C12羟烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C3-C12羟烷基”是指包含3至12个碳原子的如上所定义的羟烷基。C3-C12羟烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C7-C12羟烷基”是指包含7至12个碳原子的如上所定义的羟烷基。C7-C12羟烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“羟烯基”是指式-Rc-OH的基团，其中Rc为如上所定义的烯基。羟基可以连接在烯基内任意碳上的烯基上。羟烯基的烯基部分可以如上对烯基所定义的任选被取代。
“C2-C12羟烯基”是指包含2至12个碳原子的如上所定义的羟烯基。C2-C12羟烯基的烯基部分可以如上对烯基所定义的任选被取代。
“C3-C12羟烯基”是指包含3至12个碳原子的如上所定义的羟烯基。C3-C12羟烯基的烯基部分可以如上对烯基所定义的任选被取代。
“羟基-C1-C6-烷基”是指式-Rh-OH的基团，其中Rh为具有1至6个碳的非支化烷基并且羟基连接在末端碳上。
“三卤代烷基”是指如上所定义的烷基，它被如上所定义的三个卤素基团取代，例如三氟甲基。三卤代烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
“C1-C6三卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的如上所定义的三卤代烷基。C1-C6三卤代烷基可以如上对三卤代烷基所定义的任选被取代。
“三卤代烷氧基”是指式-ORg的基团，其中Rg为如上所定义的三卤代烷基。三卤代烷氧基的三卤代烷基部分可以如上对三卤代烷基所定义的任选被取代。
“C1-C6三卤代烷氧基”是指具有1至6个碳原子的如上所定义的三卤代烷氧基。C1-C6三卤代烷氧基可以如上述对三卤代烷氧基所定义的任选被取代。
“多环结构”是指由2至4个环组成的多环环系，其中所述的环独立地选自如上所定义的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。环烷基各自可以如上对环烷基所定义的任选被取代。芳基各自可以如上对芳基所定义的任选被取代。杂环基各自可以如上对杂环基所定义的任选被取代。杂芳基各自可以如上对杂芳基所定义的任选被取代。所述的环可以通过直接键与另一环连接或所述环的一部分或全部可以彼此稠合。实例包括，但不限于被芳基取代的环烷基；被芳基取代的环烷基，所述的芳基依次被另一芳基取代；等等。本文所用的化学命名方案和结构示意图使用并且依赖于如Chemdraw 7.0.1版本(购自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)使用的化学命名特征。对于本文使用的复杂化学名称，将取代基在它所连接的基团前命名。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。在化学结构示意图中，所有的键均被鉴定，除了假定连接足够的氢原子以填满化合价的一些碳原子以外。因此，例如，如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中x和y各自为1；W为-N(R1)C(O)-；V为-C(O)-；J和L均为-N＝；G和M均为-C(R4)＝；R1、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自为氢；R2为2-苯乙基(苯乙基)且R3为2-三氟甲基苯基，即下式的化合物：
在本文中被命名为4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸苯乙基-酰胺。
在本文中将本发明化合物的某些基团描述为本发明化合物两部分之间的键。例如，在下式(I)中：
Figure S2006800097246D00281
例如，将W描述为-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)N(R1)-；且将V描述为-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)-。该描述意指描述如下连接至R2基团的W基团：R2-N(R1)C(O)-、R2-C(O)N(R1)-或R2-N(R1)C(O)N(R1)-；且意指描述如下连接至R3基团的V基团：C(O)-R3、-C(R10)-R3或-C(S)-R3。换句话说，W和V键基团的描述意指根据如上所述的式(I)从左往右读。
本发明的实施方案
在本发明的一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
G、J和L各自为-C(R4)且M为-N＝；
x和y各自为1；
W为-O-、-N(R1)，-C(R1)2-、-C(O)-、-OC(O)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-N(R1)S(O)t-(其中t为1或2)、-S(O)2N(R1)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-OC(S)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(S)N(R1)-；
V为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(其中t为1或2)、-S(O)tN(R1)-(其中t为1或2)或-C(R10)H；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
G、J和L各自为-C(R4)且M为-N＝；
W为-C(O)N(R1)-；
V为-C(O)-；
x和y各自为1；
R1选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟烷基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12羟烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C1-C12杂芳基、C3-C12杂环基烷基、C3-C12杂环基和C3-C12杂芳烷基，条件是R2不为吡嗪基、吡啶酮基、吡咯烷酮基或咪唑基；
R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟烷基、C3-C12羟烯基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R7和R7a一起或R5和R5a一起形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案为环己烷羧酸[6-(4-环己烷羰基-哌嗪-1-基)吡啶-3-基]酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
G、J和L各自为-C(R4)且M为-N＝；
W为-C(O)N(R1)-；
V为-C(O)-；
x和y各自为1；
R1选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，条件是R3不为被任选取代的噻吩基取代的苯基；
R4各自独立地选自氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R7和R7a一起或R5和R5a一起形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
4-甲基戊酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
己酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
庚酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
庚酸{6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
己酸{6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
环己烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
3-苯基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}丙酰胺；
4-苯基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}丁酰胺；和
N-{6-[2-氧代-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4-苯基丁酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
G、J和L各自为-C(R4)且M为-N＝；
W为-S(O)2N(R1)-；
x和y各自为1；
V为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)t-(其中t为1或2)或-S(O)tN(R1)-(其中t为1或2)；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当Va为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
戊烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
丁烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
己烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
戊烷-1-磺酸{6-[4-(2-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
己烷-1-磺酸{6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
戊烷-1-磺酸{6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
己烷-1-磺酸{6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
戊烷-1-磺酸{6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；和
3-苯基丙烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
G、J和L各自为-C(R4)且M为-N＝；
x和y各自为1；
W为-N(R1)C(O)N(R1)-；
V为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)t-(其中t为1或2)或-S(O)tN(R1)-(其中t为1或2)；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当Va为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
1-[6-(4-环己烷羰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-戊基脲；
1-[6-(4-环戊烷羰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-戊基脲；
1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}脲；
1-丁基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}脲；
1-苯乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}脲；
1-苄基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}脲；
1-(4-氟苄基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}脲；
1-戊基-3-{6-[4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}脲；和
1-戊基-3-{6-[4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}脲。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
G、J和L各自为-C(R4)且M为-N＝；
x和y各自为1；
W为-O-、-N(R1)-或-S(O)t-(其中t为0、1或2)；
V为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)t-(其中t为1或2)或-S(O)tN(R1)-(其中t为1或2)；
R1独立地各自选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当Va为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R9独立地各自选自氢或C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
G、J和L各自为-C(R4)且M为-N＝；
x和y各自为1；
W为-N(R1)S(O)t-(其中t为1或2)；
V为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)t-(其中t为1或2)、-S(O)tN(R1)-(其中t为1或2)或-C(R10)H；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R13)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
5-溴-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸(2-环丙基乙基)酰胺；和
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-磺酸(2-环丙基乙基)酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
L和M各自为-N＝；
G和J各自为-C(R4)-；
x和y各自为1；
W为-C(O)N(R1)-、-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
V为-C(O)-、-C(S)-，或-C(R10)H；
R1各自独立地选自氢；任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述的取代基选自卤素、甲基或三氟甲基；和任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R1a选自氢、C1-C6烷基和环烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
L和M各自为-N＝；
G和J各自为-C(R4)-；
x和y各自为1；
W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；
V为-C(O)-；
R1各自独立地选自氢；任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述的取代基选自卤素、甲基或三氟甲基；和任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟烷基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12羟烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟烷基、C3-C12羟烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R7和R7a一起为氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
6-[4-(2-乙基丁酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，2-二甲基丁酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4，4，4-三氟丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁-2-烯酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)酰胺；
6-[4-(1-羟基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-(4-环丁烷羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-(4-环己烷羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(3-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，2，3，3-四甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基丁酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
4-[6-(3-甲基丁基氨基甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4-[6-(2-环丙基乙基氨基甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
6-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-氯吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-甲基-5-三氟甲基唑-4-羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，6-二氯吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；和
6-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
L和M各自为-N＝；
G和J各自为-C(R4)-；
x和y各自为1；
V为-C(O)-或-C(S)-；
W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；
R1各自独立地选自氢；任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述的取代基选自卤素、甲基或三氟甲基；和任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤素烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，条件是R3不为被任选取代的噻吩基取代的苯基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R8和R8a一起或R7和R7a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，5-双-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺
6-[4-(2，4-双-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，5-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺；
6-[4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(3-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-甲基环丙基甲基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-二甲氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-氯-5-二甲氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸环丁基甲基酰胺；
乙酸2-{4-[6-(2-环丙基乙基氨基甲酰基)-哒嗪-3-基]哌嗪-1-羰基}苯酯；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-苯基环丙基甲基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺；
6-[4-(2-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺；
6-[3，5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
2-{4-[6-(2-环丙基乙基氨基甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羰基}苯甲酸甲酯；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丁基-乙基)-酰胺；
2-{4-[6-(2-环丙基-乙基氨基甲酰基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-羰基}-苯甲酸；
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丁基-乙基)-酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丁基-乙基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3-环丁基-丙基)-酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-硫代苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(4-环丙基-丁基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2，2-二甲基-环丙基甲基)-酰胺；
6-[4-(2-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2，4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(4-氯苯氧基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(4-氟苯氧基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3，3-二甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸戊基酰胺；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)丁酸乙酯；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸戊基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-甲基戊基)酰胺；
6-[4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氧代-2-苯乙基)酰胺；
乙酸1，1-二甲基-3-({6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)丙酯；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-苯氧基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸己基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-甲基戊基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-甲基戊基)酰胺；
6-[2，5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸戊基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸庚基酰胺；
6-[4-(2-氨磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸己基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-氧代-乙基)-酰胺；
4-三氟甲基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸戊-4-烯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-羟丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-羟基-4，4-二甲基戊基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(2，4-氟苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(2-氟苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(3-氯苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-苯基丙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-联苯-4-基乙基)酰胺；
(R)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-羟基-2-苯乙基)-酰胺；
(S)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-羟基-2-苯乙基)-酰胺；
乙酸1-苯基-2-({6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)乙酯；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[3-(4-氟苯基)丙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，2-二氟-2-苯乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(3-氟苯基)-2-羟乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-乙氧乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基-3，3-二甲基丁基)酰胺；
2-(2-环丙基-乙氧基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-乙酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氯-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸间甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸对甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸邻甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(4-丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-异丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-异丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氰基-3-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，4-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，5-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，6-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，3-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3，5-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3，4-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-乙基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-乙基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氟-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氟-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氟-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氟-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3-氟-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，4-二氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，5-二氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3，4-二氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2，3-二氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，6-二氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氰基-苯基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氰基-苯基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氯-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氯-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-3-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，5-二氯苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-6-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氯-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氯-3-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氯-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-5-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-氯-2-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，5-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，6-二氯苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-氯-2-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，5-二甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-4-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-甲氧基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲氧基苯基)酰胺；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸甲酯；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸；
2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸甲酯；
2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3，4-二氯苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(7H-嘌呤-6-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸吡嗪-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-四唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基-异唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-甲基-异唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸嘧啶-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸吡嗪-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(4-甲基-嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸噻唑-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸吡啶-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸哒嗪-3-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸吡啶-3-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸吡啶-4-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-[1，3，5]三嗪-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-吲哚-6-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-吲哚-4-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-吲唑-6-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(6-甲基哒嗪-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(6-甲氧基哒嗪-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸茚满-1-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-氧代-1，3-二氮杂-双环[3.1.0]己-3-烯-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸茚满-5-基酰胺；
5-[1，2]二硫杂环戊烷-3-基-戊酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-吡啶-2-基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(吡啶-2-基-甲基)酰胺；
4-环己基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺；
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺；
环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺；
1-三氟甲基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺；
2-苯基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺；
2-苄氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
2-乙氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
2-环丙基甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺；
3-甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺；
3-苯氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}丙酰胺；
2-丁氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
2-甲基-1-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基甲酰基}丙胺；
2-苯氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸丁酯；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸丙酯；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸异丁酯；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸乙酯；
己酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}酰胺；
4-氟-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}苯甲酰胺；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸3，3-二甲基丁酯；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸2-环丙基乙酯；
4-(4-甲氧基苯基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺；
3-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}丙酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸环丙基甲基酰胺；
4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸甲酯；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸苯乙基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-苯基丙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺；
3-环戊基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺；
4-甲基戊酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺；和
4-苯基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
L和M各自为-N＝；
G和J各自为-C(R4)-；
x和y各自为1；
W为-N(R1)C(O)N(R1)-；
V为-C(O)-；
R1各自独立地选自氢；任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述的取代基选自卤素、甲基或三氟甲基；和任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R7和R7a一起为氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
1-(2-苯基环丙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-环戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲；
1-(3-环丙基丙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-环丙基甲基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-环己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(3-环丙基丙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-[3-(4-氟苯基)丙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-苯乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲；
1-(4-氟苄基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(3，4-二氯苄基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(4-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲；和
1-(2-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
3-(3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲基)丙酸乙酯；
1-丁基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-氯乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-{6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-3-(3-甲基丁基)脲；
1-(3，3-二甲基丁基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-异丙氧基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-庚基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(4-甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-苄基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；和
1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
L和M各自为-N＝；
G和J各自为-C(R4)-；
x和y各自为1；
W为-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
V为-C(R10)-；
R1各自独立地选自氢；任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述的取代基选自卤素、甲基或三氟甲基；和任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C7-C12烷基、C2-C12烯基、C7-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基；
不过，条件是R2不能为哌嗪基、吡啶酮基、吡咯烷酮基或咪唑基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
6-[4-(2-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苄基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-氯-4-氟苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，5-二氯苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，4-二氯苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺；和
6-{4-[1-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基}-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
L和M各自为-N＝；
G和J各自为-C(R4)-；
x和y各自为1；
W为-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
V为-C(R10)-；
R1各自独立地选自氢；任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述的取代基选自卤素、甲基或三氟甲基；和任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C7-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C12烷氧基或C2-C12烷氧烷基
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
G、J和M各自为-C(R4)-；
L为-N＝；
W为-O-、-N(R1)-、-C(O)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-OC(S)N(R1)-、-N(R1)C(O)-或-N(R1)C(O)N(R1)-；
V为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-或-C(R10)H-；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R8和R8a一起或R6和R6a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
G、J和M各自为-C(R4)-；
L为-N＝；
W为-C(O)N(R1)-；
V为-C(O)-；
R1选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟烷基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12羟烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C1-C12杂芳基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳烷基，条件是R2不为吡嗪基、吡啶酮基、吡咯烷酮或咪唑基；
R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟烷基、C3-C12羟烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12-杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R7和R7a一起或R5和R5a一起形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
G、J和M各自为-C(R4)-；
L为-N＝；
W为-C(O)N(R1)-；
V为-C(O)-；
R1选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
或R2为任选被一个或多个选自卤素和C1-C6三卤代烷基的取代基取代的苯基；
R3为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤素烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，条件是R3不为被任选取代的噻吩基取代的苯基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R7和R7a一起或R5和R5a一起形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
3-(4-氟-苯基)-N-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-丙酰胺；
4-苯基-N-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-丁酰胺；
4-(4-氟-苯基)-N-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-丁酰胺；
3-苯基-N-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-丙酰胺；
己酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；
庚酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；
5-甲基戊酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；
3-吡啶-3-基-N-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-丙酰胺；和
4-氟-N-{5-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
G、J和M各自为-C(R4)-；
L为-N＝；
W为-S(O)2N(R1)-；
V为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R1)-；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当Va为-C(O)-时，R8和R8a一起或R6和R6a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
戊烷-1-磺酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；
己烷-1-磺酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；和
3-苯基-丙烷-1-磺酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
G、J和M各自为-C(R4)-；
L为-N＝；
W为-N(R1)C(O)N(R1)-；
V为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R1)-；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12-杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当Va为-C(O)-时，R8和R8a一起或R6和R6a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
1-(3-甲基-丁基)-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；
1-戊基-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；
1-丁基-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；
1-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；
1-苯乙基-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；和
1-苄基-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
G、J和M各自为-C(R4)-；
L为-N＝；
W为-O-、-N(R1)-或-S(O)t-(其中t为0、1或2)；
V为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R1)-；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当Va为-C(O)-时，R8和R8a一起或R6和R6a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
G、J和M各自为-C(R4)-
L为-N＝；
W为-N(R1)C(O)-；
V为-C(O)-；
R1选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟烷基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12羟烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟烷基、C3-C12羟烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R7和R7a一起为氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
G、J和M各自为-C(R4)-；
L为-N＝；
W为-N(R1)C(O)-；
V为-C(O)-；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3为萘基或苯基，其各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，条件是R3不为被任选取代的噻吩基取代的苯基，且条件是当R3为萘基时，R2不能为被氨基取代的苯基、C1-C6烷基或C2-C6羟烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R7和R7a一起为氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)乙基]酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸[3-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸4-三氟甲基-苄基酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸己基酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸戊基酰胺；
5-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
5-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸(3-环己基-丙基)酰胺；
5-[4-(6-三氟甲基-环己-1，3-二烯羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸环己基甲基-酰胺；
4-[2-({5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-羰基}-氨基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
5-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；和
5-[4-(萘-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸苯乙基酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
G和J-各自-C(R4)-；
L和M各自为-N＝；
W为-O-、-C(O)O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-N(R1)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)-；
V为-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-或-C(R10)H-；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起或R5和R5a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R5和R5a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
[4-(6-苯乙氧基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{4-[6-(2-环丙基-乙氧基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[4-(6-苯乙基硫烷基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{4-[6-(2-苯基-乙亚磺酰基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{4-[6-(2-苯基-乙磺酰基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{4-[6-(3-甲基-丁基硫烷基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[4-(6-苯乙基氨基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{4-[6-(甲基-苯乙基-氨基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；和
丙烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
J和M各自独立地选自-N＝或-C(R4)＝；
G和L各自为-N＝；
W为-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；
V为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-或-C(R10)H-；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-甲酸苯乙基-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-甲酸苄基酰胺；和
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-甲酸己基酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
J和L各自为-N＝；
G和M各自为-C(R4)＝；
W为-N(R1)C(O)-，-C(O)N(R1)-或-OC(O)N(R1)-；
V为-C(O)-；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，条件是R3不为被任选取代的噻吩基取代的苯基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R7和R7a一起形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基；且
R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸戊基酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸苯乙基-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸[3-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺；和
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸[3-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
J和M各自为-N＝；
G和L各自为-C(R4)＝；
W为-N(R1)C(O)-，-C(O)N(R1)-或-OC(O)N(R1)-；
V为-C(O)-；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，条件是R3不为被任选取代的噻吩基取代的苯基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R7和R7a一起形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基；且
R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
在该实施方案中，式(I)化合物的优选实施方案选自下列化合物：
4-三氟甲基-2-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；和
2-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸(3-甲基丁基)酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，SCD-1抑制剂为如上在发明概述中所述的式(I)的化合物，其中：
x和y各自为1；
W为-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；
V为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R1)-；
G、J、L和M各自独立地选自-N＝或-C(R4)＝；条件是G、J、L和M中至少两个为-N＝，且条件是当G和J均为-C(R4)＝时，L和M不能同时为-N＝，并且当L和M均为-C(R4)＝时，G和J不能同时为-N＝；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
通过或可以通过本文公开的方法或与其类似方法，制备在上述实施方案部分中公开的化合物和实施方案部分中具体命名的化合物。
本发明化合物的制备
应该理解，在下列描述中，只有在所述式的取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物的情况下，这类贡献才是允许的。
本领域技术人员将理解，在下述方法中，中间化合物的官能团可能需要被合适的保护基保护。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。用于羟基的合适的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲代甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。用于氨基、脒基和胍基的合适保护基包括叔-丁氧羰基、苄氧羰基等。用于巯基的合适的保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。用于羧酸的合适的保护基包括烷基、芳基或芳基烷酯类。
可以按照本领域技术人员众所周知和本文所述的标准技术，加入或除去保护基。
保护基的应用具体描述在Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley中。保护基还可以为聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基-氯树脂。
本领域技术人员还将理解，尽管本发明化合物的这类受保护的衍生物本身可能并不具有药理学活性，但是它们可被给予哺乳动物且此后在体内被代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。因此可以将这类衍生物描述为“前体药物”。本发明化合物的所有前体药物均包括在本发明范围内。
下列反应方案举例说明了制备本发明化合物的方法。应理解，本领域技术人员将能够通过类似方法或通过本领域技术人员公知的方法制备这些化合物。一般而言，起始成分可以获自例如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.、Maybridge，Matrix Scientific，TCI和Fluorochem USA等这类来源或按照本领域技术人员公知的来源合成(例如，参见Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版(Wiley，2000年12月))或如本发明中所述的制备。
在下列描述中除非特别另外显示，否则x、y、W、V、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R10如上在发明概述中对式(I)的化合物所定义。应理解，可以按照与如下所述方法类似的方法，制备下列反应方案中没有具体公开的式(I)的化合物。
为本文公开的SCD-1抑制剂的化合物可以通过下列方法或下列文献中公开的方法制备：PCT申请NO.PCT/US2004/024657、PCT/US2004/024542、PCT/US2004/024548、PCT/US2004/024541、PCT/US2004/021792和PCT/US2004/024658，将这些文献公开的内容完整地引入作为参考。
一般而言，可以按照如反应方案1中所述的一般程序合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N且W为-N(R1)C(O)-。
反应方案1
Figure S2006800097246D00801
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物101。易于按照本领域技术人员公知的文献中的标准操作步骤将式(100)的羧酸转化成式(101)的酯。
化合物102。将上述获得的式(101)的化合物与亚磷酰氯的混合物谨慎加热至回流2-8小时。然后冷却该反应混合物并且除去过量的亚磷酰氯。然后将残余物倾入冰水。通过过滤收集获得的沉淀，用饱和NaHCO3和水洗涤且然后干燥以得到式(102)的化合物。
化合物104。将式(102)的化合物(1当量)和式(103)的化合物(3当量)在溶剂，例如，但不限于N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的混合物回流1-4小时。然后在真空中除去溶剂。将残余物溶于溶剂，例如，但不限于二氯甲烷或乙酸乙酯。用水，盐水洗涤所得溶液且然后干燥。在真空中浓缩有机相而得到式(104)的化合物。
化合物106。在0℃和有碱，例如，但不限于三乙胺或Hunigs碱存在下向式(104)的化合物(1当量)在溶剂，例如，但不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的搅拌溶液中加入式(105)的氯化物或溴化物(1当量)的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌6-18小时且然后用水猝灭。用水，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(106)的产物，通过色谱法或结晶进一步纯化。
化合物107。将上述获得的式(106)的化合物溶于适合的溶剂并且在本领域技术人员公知的标准条件下将该酯转化成羧酸而得到式(107)的羧酸。
式(I)的化合物。向式(107)的化合物(1当量)在溶剂，例如，但不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱，例如，但不限于三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，随后添加偶联试剂，例如N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(1.1当量)。将所得混合物搅拌15分钟至1小时并且加入式(108)的胺(1.1当量)。将该混合物搅拌8-24小时，然后用水洗涤，干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶进行纯化而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案2中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N且W为-N(R1)C(O)-。
反应方案2
Figure S2006800097246D00821
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物111。向取代的式(109)的6-氯哒嗪基-3-甲酸(1当量)在溶剂，例如，但不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱，例如，但不限于三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，随后添加偶联试剂，例如N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(1.1当量)。将所得混合物搅拌15分钟至1小时并且加入式(110)的胺(1.1当量)。将该混合物搅拌8-24小时，然后用水洗涤，干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶进行纯化而得到式(111)的化合物。
化合物113。将式(111)的化合物(1当量)和式(112)的化合物(3当量)在溶剂，例如，但不限于N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的混合物回流1-4小时。然后在真空中除去溶剂。将残余物溶于溶剂，例如，但不限于二氯甲烷或乙酸乙酯。用水，盐水洗涤所得溶液且然后干燥。在真空中浓缩有机相而得到式(113)的化合物。
式(I)的化合物。在0℃和有碱，例如，但不限于三乙胺或Hunigs碱存在下向式(113)的化合物(1当量)在溶剂，例如，但不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的搅拌溶液中加入式(114)的氯化物或溴化物(1当量)的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌6-18小时且然后用水猝灭。用水，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(I)的化合物，通过色谱法或结晶进一步将它纯化。
或者，可以按照如反应方案3中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N且W为-C(O)N(R1)-。
反应方案3
Figure S2006800097246D00831
Figure S2006800097246D00841
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物117。在有碱，例如，但不限于三乙胺或Hunigs碱存在下向式(115)的胺(1当量)在溶剂，例如，但不限于二氯甲烷或甲苯中的搅拌溶液中加入式(116)的氯化物或溴化物(1当量)在溶剂，例如，但不限于二氯甲烷或甲苯中的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌足够的时间期限且然后用水猝灭。用水，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(117)的产物。
化合物118。将上述获得的式(117)的化合物溶于适当的溶剂并且在标准脱保护条件下，例如水解或氢化除去保护基R′而得到式(118)的胺。
化合物120。将式(119)的氯哒嗪(1当量)和上述获得的式(118)的胺(1.5当量)在适当溶剂中的混合物在回流状态下加热4-24小时。向该反应混合物中加入碱性溶液，例如NaOH溶液。用有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机相，然后蒸发至干。通过柱色谱法或结晶纯化粗化合物而得到式(120)的化合物。
式(I)的化合物。
方法A。在0℃和有碱，例如三乙胺或Hunigs碱(1当量)存在下向式(120)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷、乙腈或甲苯中的搅拌溶液中加入式(121)的化合物(1当量)的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌8-24小时且然后用水猝灭。用水，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶进一步纯化而得到式(I)的化合物。
方法B。向式(122)的羧酸(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱，例如三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，随后添加偶联试剂，例如(3-二甲氨基丙基)乙基碳二亚胺(1.1当量)。将所得混合物搅拌15分钟至1小时并且加入式(120)的胺(1.1当量)。将该混合物在环境温度下搅拌8-24小时，然后用水洗涤，干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶进行纯化而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案4中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N且W为-N(R1)C(O)N(R1)-。
反应方案4
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
式(I)的化合物：
方法C。向式(120)的化合物(1当量)在无水溶剂，例如，但不限于DMF中的搅拌溶液中加入式(123)的异氰酸酯(3当量)且然后将该混合物加热至60-80℃下4-24小时。在真空中浓缩该混合物。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶纯化粗产物而得到式(I)的化合物。
方法D。将式(120)的化合物(1当量)缓慢加入到1，1’-羰基二咪唑(1.5至2.5当量)在无水溶剂，例如二氯甲烷中的冰冷溶液中。然后使温度升至环境温度并且将该反应混合物再搅拌2-8小时。然后向在环境温度下和氮气环境中搅拌的该反应混合物中加入式(124)的胺(1当量)。然后用饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤该反应混合物，浓缩并且通过急骤柱色谱法纯化而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案5中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和L为C(R4)，M为N，W为-C(O)N(R1)-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案5
Figure S2006800097246D00871
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物203。在有碱，例如三乙胺或Hunigs碱存在下向式(201)的胺(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的搅拌溶液中加入式(202)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌足够的时间期限且然后用水猝灭。用H2O，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(203)的产物。
化合物204。将上述获得的式(203)的化合物溶于适当的溶剂并且在标准脱保护条件，例如水解或氢化下除去保护基PG而得到式(204)的胺。
化合物206。将式(205)的吡啶化合物(1当量)和上述获得的式(204)的化合物(1.5当量)在适当溶剂中的混合物在回流状态下加热4-24小时。向该反应混合物中加入碱性溶液，例如NaOH溶液。用有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机相，然后蒸发至干。通过柱色谱法或结晶纯化粗化合物而得到式(206)的化合物。
式(I)的化合物：
方法A：在0℃和有碱，例如三乙胺或Hunigs碱(1当量)存在下向式(206)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷，乙腈或甲苯中的搅拌溶液中加入式(207)的化合物(1当量)的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌8-24小时且然后用水猝灭。用H2O，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(I)的化合物。
方法B：向式(208)的化合物(1当量)(R12＝H)在溶剂，例如二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱，例如三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，随后添加偶联试剂，例如(3-二甲氨基丙基)乙基碳二亚胺(1.1当量)。将所得混合物搅拌15分钟至1小时并且加入式(206)的胺(1.1当量)。将该混合物在环境温度下搅拌8-24小时，然后用水洗涤，干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶进行纯化而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案6中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和L为C(R4)，M为N，W为-NHC(O)N(R1)-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案6
Figure S2006800097246D00891
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
式(I)的化合物。向式(206)的化合物(1当量)在无水溶剂，例如二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入式(209)的异氰酸酯(3当量)且然后将该混合物加热至60-80℃下4-24小时。在真空中浓缩该混合物。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶纯化粗产物而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案7中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和L为C(R4)，M为N，W为-S(O)2N(R1)-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案7
Figure S2006800097246D00901
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
式(I)的化合物：在0℃下向式(206)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷、乙腈或甲苯中的溶液中缓慢加入式(210)的化合物(1当量)。将所得混合物在环境温度下搅拌8-24小时且然后用水猝灭。在除去溶剂后，通过色谱法纯化产物而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案8中所述的一般操作步骤制备式(206)的中间体化合物。
反应方案8
Figure S2006800097246D00911
化合物212。将式(205)的吡啶化合物(1当量)和式(211)的化合物(1.5当量)在适当溶剂中的混合物在回流状态下加热4-24小时。向该反应混合物中加入碱性溶液，例如NaOH溶液。用有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机层，然后蒸发至干。通过柱色谱法或结晶纯化粗化合物而得到式(212)的化合物。
化合物213。将上述获得的式(212)的化合物溶于适当溶剂并且在标准脱保护条件，例如水解或氢化下除去保护基PG而得到式(213)的胺。
化合物206。在有碱，例如三乙胺或Hunigs碱存在下向式(213)的胺(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的搅拌溶液中加入式(202)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌足够的时间期限且然后用水猝灭。用H2O，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(I)的产物。
或者，可以按照如反应方案9中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和L为C(R4)，M为N，W为-C(O)NH-和V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案9
Figure S2006800097246D00921
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物216。在有碱，例如三乙胺或Hunigs碱存在下向式(214)的胺(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的搅拌溶液中加入式(215)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌足够的时间期限且然后用水猝灭。用H2O，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(216)的产物。
化合物217。将上述获得的式(216)化合物的溶液溶于适当溶剂并且在标准脱保护条件，例如水解或氢化下除去保护基PG而得到式(217)的胺。
化合物219。将式(217)的吡啶化合物(1当量)和式(218)的化合物(1.5当量)的在适当溶剂中的混合物在回流状态下加热4-24小时。向该反应混合物中加入碱性溶液，例如NaOH溶液。用有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机层，然后蒸发至干。通过柱色谱法或结晶纯化粗化合物而得到式(219)的化合物。
化合物220。可以使用本领域技术人员公知的标准氢化方法将式(219)的硝基化合物还原成相应的式(220)的胺化合物。
式(I)的化合物：
方法A：在0℃和有碱，例如三乙胺或Hunigs碱存在下向式(220)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷、乙腈或甲苯中的搅拌溶液中加入式(221)化合物(1当量)的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌8-24小时且然后用水猝灭。用H2O，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(I)的化合物。
方法B：向式(222)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱，例如三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，随后添加偶联试剂，例如(3-二甲氨基丙基)-乙基碳二亚胺(1.1当量)。将所得混合物搅拌15分钟至1小时并且加入式(220)的胺(1.1当量)。将该混合物在环境温度下搅拌8-24小时，然后用水洗涤，干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶进行纯化而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案10中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和L为C(R4)，M为N，W为-NHC(O)NH-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案10
Figure S2006800097246D00941
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案如下制备本发明的化合物：
式(I)的化合物。向式(220)的化合物(1当量)在无水溶剂，例如二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入式(223)的异氰酸酯(3当量)且然后将该混合物加热至60-80℃下4-24小时。在真空中浓缩该混合物。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶进行纯化而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案11中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和L为C(R4)，M为N，W为-S(O)2NH-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案11
Figure S2006800097246D00951
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案如下制备本发明的化合物：
式(I)的化合物：在0℃下向式(220)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷、乙腈或甲苯中的溶液中缓慢加入式(224)的化合物(1当量)的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌8-24小时且然后用水猝灭。在除去溶剂后，通过色谱法纯化产物而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案12中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和L为C(R4)，M为N，W为-NH-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案12
Figure S2006800097246D00961
在有还原剂，例如，但不限于硼氢化钠存在下使胺(220)与合适的醛在溶剂，例如，但不限于乙醇中反应而产生式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案13中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和L为C(R4)，M为N，W为-O-且V为-C(O)-，S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案13
Figure S2006800097246D00962
使胺(220)与亚硝酸钠在有路易斯酸，例如，但不限于三氟化硼乙醚化物存在下在溶剂，例如，但不限于N，N-二甲基甲酰胺中反应而生成重氮物中间体，可以通过用乙酐猝灭上述反应混合物将该中间体转化成乙酰氧基化合物(225)。在有碱，例如，但不限于氢氧化钠存在下水解酯化合物(225)产生羟基中间体，可以在有碱，例如，但不限于氢化钠存在下在溶剂，例如，但不限于四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中将所述羟基中间体转化成所需的具有合适的R2X的式(I)的产物(W＝O-)。
或者，可以按照如反应方案14中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和L为C(R4)，M为N，W为-S(O)t-(其中t为0、1或2)且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案14
Figure S2006800097246D00981
使胺(220)与亚硝酸钠在有路易斯酸，例如，但不限于三氟化硼乙醚化物存在下在溶剂，例如，但不限于N，N-二甲基甲酰胺中反应而生成重氮物中间体，可以通过用乙酰基硫猝灭上述反应混合物将该中间体转化成化合物(226)。在有碱，例如，但不限于氢氧化钠存在下水解硫酯化合物(226)产生硫醇中间体，可以在有碱，例如，但不限于氢化钠存在下在溶剂，例如，但不限于四氢呋喃、1，4-二烷或N，N-二甲基甲酰胺中将所述硫醇中间体转化成所需的具有合适的R2X的硫化物产物(227)(式(I)，W＝S-)。在甲醇与水的混合物中用氧化剂，例如，但不限于高碘酸钠处理化合物(227)而得到亚砜化合物(228)(式(I)，W＝-S(O)-)。或者，可以用三氟乙酸酐和过氧化氢在溶剂，例如，但不限于二氯甲烷中处理硫化物化合物(227)而得到砜化合物(229)(式(I)，W＝-S(O)2-)。
或者，可以按照如反应方案15中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和L为C(R4)，M为N，W为-NHS(O)2-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案15
Figure S2006800097246D00991
在有碱，例如，但不限于三乙胺和催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下在溶剂，例如，但不限于二氯甲烷中使吡啶基磺酰氯(230)与合适的胺(R2NH2)反应而生产磺酰胺化合物(231)。在有碱，例如，但不限于碳酸钾和溴化四丁铵存在下在溶剂，例如，但不限于二烷中用哌嗪化合物(204)处理(231)而导致形成式(I)的化合物(W＝-NHS(O)2-)。或者，可以在Buchwald氨基化反应条件下(J.Org.Chem.1997，62，4197)使氯化物或溴化物化合物(231，X＝Cl或Br)与哌嗪化合物(204)反应而形成所需的式(I)的产物。
或者，可以按照如反应方案16中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和M为C(R4)，L为N，W为-C(O)N(R1)-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案16
Figure S2006800097246D01011
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，如下按照上述反应方案制备本发明的化合物：
化合物(303)：向在0℃下和有碱，例如二异丙基乙胺存在下的溶剂，例如，但不限于二氯甲烷、氯仿或甲苯中的式(301)的化合物(1当量)的搅拌溶液中加入式102的化合物(1当量)溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌8-24小时。用水使反应猝灭。用水洗涤有机相，用干燥剂，例如无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到化合物(303)。
化合物(304)：将上述获得的式(303)的化合物溶液溶于适当的溶剂并且在标准脱保护条件，例如水解或氢化下除去保护基PG而得到式(304)的胺。
化合物(307)：向5-羟基吡啶-2-甲酸(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或甲苯中的溶液中加入碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺，随后加入1-羟基苯并三唑一水合物(1当量)和偶联试剂(1当量)，例如EDCI。将所得混合物搅拌15-60分钟并且加入式(306)的胺(1当量)。在搅拌18-24小时后，用二氯甲烷稀释该反应混合物，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过急骤色谱法纯化而得到化合物(307)。
化合物(308)：向在0℃下上述获得的式(307)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(1.5至2.5当量)，随后滴加三氟甲磺酸酐(1.1-1.5当量)在溶剂，例如二氯甲烷中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌3-8小时且然后用水猝灭。分离有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法纯化而得到化合物(308)。
式(I)的化合物：使用Buchwald反应获得该化合物。一般而言，给在氩气环境中的烧瓶中加入碱，例如碳酸铯或碳酸钾，钯催化剂，例如二乙酸钯和配体，例如BINAP。通过注射器加入化合物(308)和化合物(304)在甲苯中的溶液。然后将该反应混合物在100℃下加热26小时，冷却至环境温度，用甲苯稀释，过滤并且在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法纯化粗产物而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案17中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和M为C(R4)，L为N，W为-C(O)NH-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案17
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物316。在有碱，例如三乙胺或Hunigs碱存在下向式(314)的胺(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的搅拌溶液中加入式(315)的氯化物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌足够的时间期限且然后用水猝灭。用H2O，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(316)的产物。
化合物317。将上述获得的式(316)的化合物的溶液入溶于适当的溶剂并且在标准脱保护条件，例如水解或氢化下除去保护基PG而得到式(317)的胺。
化合物319。将式(317)的吡啶化合物(1当量)和式(318)的化合物(1.5当量)在适当溶剂中的混合物在回流状态下加热4-24小时。向该反应混合物中加入碱性溶液，例如NaOH溶液。用有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机相，然后蒸发至干。通过柱色谱法或结晶纯化粗化合物而得到式(319)的化合物。
化合物320。可以使用本领域技术人员公知的标准氢化方法将式(319)的硝基化合物还原成相应的式(320)的胺化合物。
式(I)的化合物：
方法A：在0℃和有碱，例如三乙胺或Hunigs碱(1当量)存在下向式(320)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷、乙腈或甲苯中的搅拌溶液中加入式(321)的化合物(1当量)的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌8-24小时且然后用水猝灭。用H2O，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(I)的化合物。
方法B：向式(322)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱，例如三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，随后添加偶联试剂，例如(3-二甲氨基丙基)乙基碳二亚胺(1.1当量)。将所得混合物搅拌15分钟至1小时并且加入式(320)的胺(1.1当量)。将该混合物在环境温度下搅拌8-24小时，然后用水洗涤，干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶进行纯化而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案18中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和M为C(R4)，L为N，W为-NHC(O)NH-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案18
Figure S2006800097246D01051
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
式(I)的化合物。向式(320)的化合物(1当量)在无水溶剂，例如二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入式(323)的异氰酸酯(3当量)且然后将该混合物加热至60-80℃下4-24小时。在真空中浓缩该混合物。通过柱色谱法或从合适的溶剂中结晶纯化粗产物而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案19中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G、J和M为C(R4)，L为N，W为-S(O)2NH-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案19
Figure S2006800097246D01061
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
式(I)的化合物：在0℃下向式(320)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷、乙腈或甲苯中的溶液中缓慢加入式(324)的化合物(1当量)的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌8-24小时且然后用水猝灭。在除去溶剂后，通过色谱法纯化产物而得到式(I)的化合物。
或者，可以按照如反应方案20中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为S且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案20
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物403。在有碱，例如三乙胺或Hunigs碱存在下向式(401)的胺(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的搅拌溶液中加入式(402)的化合物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌足够的时间期限且然后用水猝灭。用H2O，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(403)的产物。
化合物404。将上述获得的式(403)的化合物的溶液溶于适当溶剂并且在标准脱保护条件，例如水解或氢化下除去保护基PG而得到式(404)的胺。
化合物406。将式(405)的哒嗪化合物(1当量)和如上获得的式(404)的化合物(1.5当量)在适当溶剂中的混合物在回流状态下加热4-24小时。向该反应混合物中加入碱性溶液，例如NaOH溶液。用有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机相，然后蒸发至干。通过柱色谱法或结晶纯化粗化合物而得到式(406)的化合物。
式(I)的化合物。将化合物(406)(1当量)、式(407)的硫醇化合物(1当量)和碱，例如，但不限于氢氧化钠(1当量)在无水溶剂，例如，但不限于四氢呋喃、1，4-二烷中的混合物回流8-12小时。冷却该反应混合物，用水稀释，酸化，然后用有机溶剂，例如，但不限于二氯甲烷萃取。分离有机层并且用无水MgSO4干燥而得到式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为-S-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
或者，可以按照如反应方案21中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为-O-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案21
Figure S2006800097246D01091
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
式(I)的化合物。向化合物(406)(1当量)和式(408)的醇(1当量)在无水溶剂，例如，但不限于苯或甲苯中的混合物中加入60％NaH(1当量)。在搅拌下将该反应混合物回流1-4小时，然后冷却至环境温度，用水稀释并且用有机溶剂，例如但不限于乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。分离有机层，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过柱色谱法纯化而得到式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为-O-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
或者，可以按照如反应方案22中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为-NR1-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案22
Figure S2006800097246D01101
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
式(I)的化合物。向化合物(406)(1当量)和式(409)的胺(1.5-2当量)在有机溶剂，例如，但不限于丙酮或正丁醇中的搅拌溶液中加入2-3当量在水中的酸。将该反应体系回流8-16小时，同时搅拌，然后冷却至环境温度并且在真空中除去溶剂。通过柱色谱法纯化而得到式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为-NR1-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
或者，可以按照如反应方案23中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为-S(O)t-(其中t＝1或2)且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案23
Figure S2006800097246D01111
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物(410)。向高碘酸钠(1当量)在合适的溶剂，例如，但不限于MeOH和水的混合物中的溶液中加入硫醚化合物(1当量)。将该反应混合物在冰浴中搅拌4-8小时且然后用有机溶剂，例如，但不限于二氯甲烷稀释。分离有机层并且用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化而得到化合物(410)。
化合物(411)。将硫醚化合物(1当量)和氧化剂，例如，但不限于间-CPBA(2-4当量)在合适的溶剂，例如，但不限于二氯甲烷中的混合物在冰浴中搅拌2-4小时并且再持续搅拌12-24小时。用有机溶剂，例如二氯甲烷稀释该反应混合物，用碱性溶液，例如NaOH溶液和盐水洗涤。分离有机层并且用无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化而得到化合物(411)。
或者，可以按照如反应方案24中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为-NH-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案24
Figure S2006800097246D01121
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物414。在有碱，例如三乙胺或Hunigs碱存在下向式(412)的胺(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的搅拌溶液中加入式(413)的氯化物(1当量)在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌足够的时间期限且然后用水猝灭。用H2O，盐水洗涤有机相，干燥且然后在真空中浓缩而得到式(414)的产物。
化合物415。将上述获得的式(414)的化合物溶液溶于适当的溶剂并且在标准脱保护条件，例如水解或氢化下除去保护基PG而得到式(415)的胺。
化合物417。将式(415)的吡啶化合物(1当量)和式(416)的化合物(1.5当量)在适当溶剂中的混合物在回流状态下加热4-24小时。向该反应混合物中加入碱性溶液，例如NaOH溶液。用有机溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机相，然后蒸发至干。通过柱色谱法或结晶纯化粗化合物而得到式(417)的化合物。
化合物418。可以使用本领域技术人员公知的标准氢化方法将式(417)的硝基化合物还原成相应的式(418)的胺化合物。
式(I)的化合物。使胺(418)与合适的式(419)的醛在有还原剂，例如，但不限于硼氢化钠存在下在溶剂，例如，但不限于乙醇中反应而得到式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为-NH-和V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
或者，可以按照如反应方案25中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为-O-且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案25
Figure S2006800097246D01141
使胺(418)与亚硝酸钠在有路易斯酸，例如，但不限于三氟化硼乙醚化物存在下在溶剂，例如，但不限于N，N-二甲基甲酰胺中反应而生成重氮物中间体，可以通过用乙酐猝灭上述反应混合物将该中间体转化成乙酰氧基化合物(420)。在有碱，例如，但不限于氢氧化钠存在下水解酯化合物(420)产生羟基中间体，可以在有碱，例如，但不限于氢化钠存在下在溶剂，例如，但不限于四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中将所述羟基中间体转化成所需的具有合适的R2X的式(I)的产物(W＝-O-)。
或者，可以按照如反应方案26中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和J为C(R4)，L和M为N，W为-S(O)t-(其中t为0、1或2)且V为-C(O)-、-S(O)2-或-C(R11)H-。
反应方案26
Figure S2006800097246D01151
使胺(418)与亚硝酸钠在有路易斯酸，例如，但不限于三氟化硼乙醚化物存在下在溶剂，例如，但不限于N，N-二甲基甲酰胺中反应而生成重氮物中间体，可以通过用乙酰基硫猝灭上述反应混合物将该中间体转化成化合物(421)。在有碱，例如，但不限于氢氧化钠存在下水解硫酯化合物(421)产生硫醇中间体，可以在有碱，例如，但不限于氢化钠存在下在溶剂，例如，但不限于四氢呋喃、1，4-二烷或N，N-二甲基甲酰胺中将所述硫醇中间体转化成所需的具有合适的R2X的硫化物产物(422)(式(I)，W＝-S-)。在甲醇与水的混合物中用氧化剂，例如，但不限于高碘酸钠处理化合物(422)而得到亚砜化合物(410)(式(I)，W＝-S(O)-)。或者，可以用三氟乙酸酐和过氧化氢在溶剂，例如，但不限于二氯甲烷中处理硫化物化合物(422)而得到砜化合物(411)(式(I)，W＝-S(O)2-)。
或者，可以按照如反应方案27中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和L为N，J和M为C(R4)，W为-NHC(O)-，V为-C(O)-，R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a为H。
反应方案27
Figure S2006800097246D01161
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物2。在室温下搅拌5-溴-2-氯嘧啶(1)、氰化钠、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(催化量)在DMSO和水中的混合物。用水使反应猝灭并且用二氯甲烷萃取而得到化合物2。
化合物5。在有N-乙基二异丙胺存在下向1-Boc-哌嗪(3)在二氯甲烷中的搅拌溶液中加入二氯甲烷溶液形式的适合的酰基氯。在RT下搅拌所得混合物且然后用水猝灭。用H2O，饱和NaCl洗涤有机相，用MgSO4干燥且然后在真空中浓缩而得到产物4。无需进一步纯化，将化合物4溶于过量在乙醚中的盐酸溶液，浓缩至得到无色固体化合物5。
化合物6。加热化合物2、5和碳酸铯在NMP中的混合物。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取而得到化合物6。
化合物7。加热化合物6、合适的胺和氯化三苯膦钌(催化量)在DME和水中的混合物。将该反应混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂，加入水，用乙醚萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至得到化合物7。
或者，可以按照如反应方案28中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和L为N，J和M为C(R4)，W为-C(O)NH-、-SO2NH-和-NHC(O)NH-，V为-C(O)-，R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a为H。
反应方案28
Figure S2006800097246D01171
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物9和10。在有三乙胺存在下向2-氨基-5-氯嘧啶(8)在二氯甲烷中的搅拌溶液中加入二氯甲烷溶液形式的合适的酸或磺酰氯。在RT下搅拌所得混合物且然后用水猝灭。用H2O，饱和NaCl洗涤有机相，用MgSO4干燥且然后在真空中浓缩而得到产物9或10。
化合物11。在有三乙胺存在下向2-氨基-5-氯嘧啶(8)在无水乙醇中的搅拌溶液中加入合适的异氰酸酯。在真空中浓缩所得混合物。使残余物从乙醚/己烷中结晶而得到产物11。
化合物12。用化合物5处理化合物9、10或11在DMF中的溶液。用EtOAc稀释该混合物。用H2O，饱和NaCl洗涤有机相且然后用MgSO4干燥。在真空中浓缩有机相而得到产物12。
或者，可以按照如反应方案29中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和M为C(R4)，J和L为N，W为-C(O)NH-、-SO2NH-和-NHC(O)NH-，V为C(O)，R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a为H。
反应方案29
Figure S2006800097246D01181
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文公开的方法制备。一般而言，在上述反应方案中如下制备本发明的化合物：
化合物14。加热2-氨基-5-溴-吡嗪(13)和化合物5的混合物。在冷却至室温后，向该反应混合物中加入1N NaOH和二氯甲烷，并且用二氯甲烷萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机相，蒸发至干。通过急骤色谱法纯化粗化合物而得到所需产物14。
化合物15。向化合物14在无水DMF中的搅拌溶液中加入合适的异氰酸酯并且加热该混合物。在真空中浓缩该混合物。通过急骤色谱法纯化粗产物而得到所需产物15。
在有三乙胺存在下向化合物14在DCM中的搅拌溶液中加入合适的酰基氯、氯甲酸酯或磺酰氯。搅拌所得混合物且然后用水猝灭。用H2O，饱和NaCl洗涤有机相，用MgSO4干燥且然后在真空中浓缩而得到所需产物15。
或者，可以按照如反应方案30中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中G和L为(CR4)，J和M为N，W为-NHC(O)-，V为C(O)，G为C(R4)，R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a为H。
反应方案30
化合物16可以用作原料。在化合物16中，X为离去基团，例如氯或磺酰基。可以通过使用氧化剂，例如，但不限于间-氯过氧苯甲酸氧化从X＝SMe开始制备磺酰基化合物。Z可以为羟基(酸)、烷氧基(酯)或卤素(酰基卤)。一般而言，可以通过使用碱，例如，但不限于氢氧化锂处理相应的酯获得酸。可以通过使该酸与亚硫酰氯反应形成酰基卤，例如酰基氯。从化合物16开始，可以通过首先与合适的胺R2NH2反应形成酰胺键，随后引入哌嗪部分或反之亦然(从酯开始)合成化合物18。从酸开始，通过与胺R2NH2反应可以将偶联条件，例如，但不限于羟基苯并三唑/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺/二异丙基乙胺/二氯甲烷用于形成酰胺。或者，从酯开始，可以通过将该酯与胺R2NH2混合并且在微波中加热或在有氰化钠存在下产生酰胺。或者，从酰基卤，例如酰基氯开始，可以通过与胺R2NH2在有碱，例如，但不限于三乙胺存在下在溶剂，例如，但不限于二氯甲烷中反应获得酰胺。可以通过使用哌嗪或被保护的哌嗪，例如叔丁氧羰基哌嗪引入哌嗪部分。如果使用被保护的哌嗪，那么可以通过使用酸，例如，但不限于三氟乙酸或盐酸处理进行脱保护步骤。
在有碱，例如，但不限于二异丙基乙胺存在下使18与合适的酰基氯在溶剂例如，但不限于二氯甲烷中反应而得到所需产物19。
或者，可以按照如反应方案31中所述的一般操作步骤合成本发明式(I)的化合物，其中L和J为C(R4)，G和M为N，W为-NHC(O)-，V为-C(O)-，R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a为H。
反应方案31
Figure S2006800097246D01201
化合物20可以用作原料。在化合物20中，X为离去基团，例如氯基团。使化合物20与5的游离碱在有碱，例如，但不限于碳酸钾和碘化四丁铵存在下在溶剂，例如，但不限于二甲氧基乙烷中反应而得到化合物21的形成。在化合物21中，Y可以为羟基(酸)或烷氧基(酯)。一般而言，可以通过使用碱，例如，但不限于氢氧化锂处理相应的酯获得酸。从酸开始，通过与合适的R2NH2胺反应可以将偶联条件，例如，但不限于羟基苯并三唑/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺/二异丙基乙胺/二氯甲烷用于形成酰胺22。或者，从酯开始，可以通过将该酯与胺R2NH2混合并且在微波中加热或在有氰化钠存在下产生酰胺22。
包含SCD-1抑制剂和一种或多种具有不良体重增加的副作用的 药物的组合的药物组合物
本发明涉及药物组合物和使用该药物组合物治疗与药物疗法相关的不良体重增加的方法。一般而言，本发明提供了包含治疗有效量的SCD-1抑制剂和具有不良体重增加副作用的药物疗法的药物组合物。该药物组合物在用于将生物活性化合物递送给哺乳动物，例如人领域中通常可接受的介质中。这类介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，因此它是欲指基本上对个体无害的物质。
术语“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括，但不限于任意的助剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味强化剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们均被美国食品与药品管理局(UnitedStates Food and Drug Administration)批准为人或家畜可接受的。
可以通过本领域中公知的任意方式给予本发明的药物组合物，例如通过肠胃外，口服或局部给药。有关制剂和给药技术的详细内容充分描述在科学和专利文献中，例如最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co.，Easton PA。本发明药物组合物的给药途径依赖于所治疗的状况或疾病，与SCD-1抑制剂化合物一起使用的药物类型，优选的给药方法等。
在本发明的一个实施方案中，优选通过口服给予药物组合物形式的与一种或多种药物疗法组合的SCD-1抑制剂。当口服给予药物组合物时，可以包括惰性稀释剂或可同化的可食用的载体或可以将其直接掺入个体的膳食。一般而言，适合于实施本发明的SCD-1抑制剂的治疗有效量可以在每天每受试者约0.01毫克/千克至约500毫克/千克体重，优选约0.05毫克/千克至约100毫克/千克，优选约0.20毫克/千克至约50毫克/千克，优选约0.50毫克/千克至约20毫克/千克，优选约1.0毫克/千克至约2.0毫克/千克。足以实现如本文定义的疾病或病况治疗的药物疗法的治疗有效量为本领域技术人员众所周知的并且在下表4中公开了实例。
可以使用本领域众所周知的药学上可接受的载体以适合于口服给药的剂量配制用于口服给药的药物制剂。可接受的载体可以为固体或液体。例如，固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳剂。可以按照公知方法制备SCD-1抑制剂和药物疗法的药物制剂。
仅作为实例，参照下列非限制性实例，下文表4中公开了对于人体每日给药而言的药物组合物中所用的有代表性的口服剂量组合。剂型一般以单次每日剂量给予或可以以每日2-6次的分次剂量给予总每日剂量。此外，基于为给药选择的化合物的特性，可以以较低的频率给予所述剂量，例如每2，3，4，5，6天一次，每周一次，每周两次，每个月一次等。将SCD-1抑制剂与药物疗法中的活性成分和非活性组分以适当比例混合并且压制成所需的形状和大小。式I的化合物，例如XEN 1为有代表性的本发明SCD-1抑制剂化合物。
表4：用于药物组合物中的有代表性的口服剂量组合
作为活性成分的SCD-1抑制剂-(XEN 1) 作为活性成分的药物疗法 非活性组分
70毫克-140毫克 2毫克-8毫克盐酸二甲双胍；马来酸罗格列酮(例如Avandia)，如美国专利No.5,002,953中所述；化学名为(±)5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]-甲基]-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1) 羟丙甲纤维素2910，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇3000，淀粉羟乙酸钠，二氧化钛和三醋精。
70毫克-140毫克 10毫克-40毫克盐酸氟西汀(例如prozac)，化学名为(±)-N-甲基-3-苯基-3-[(a，a，a-三氟-对甲苯基)氧基]丙胺盐酸盐 微晶纤维素，硬脂酸镁，交聚维酮，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛和聚乙二醇。
70毫克-140毫克 5mg-20毫克奥氮平(例如Zyprexa)；化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氟杂 巴西棕榈蜡，交聚维酮，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，乳糖，硬脂酸镁，和微晶纤维素。
70毫克-140毫克 25毫克-100毫克盐酸舍曲林(例如Zoloft)；化学名为(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐 磷酸氢钙二水合物，D&C黄#10铝色淀，FD&C蓝#1铝色淀，FD&C红#40铝色淀，FD&C蓝#2铝色淀，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚山梨酯80，淀粉羟乙酸钠，合成黄色氧化铁和二氧化钛。
70毫克-140毫克 25毫克-35毫克硫酸苯乙肼(例如Nardil)； 甘露糖醇，USP；NF；交联羧甲基纤维素钠，NF；聚维酮，USP；乙二胺四乙酸二钠，USP；硬脂酸镁，NF；异丙醇，USP；纯水，USP；欧巴代橙Y30-13242A；二甲硅油乳剂和USP。
70毫克-140毫克 100毫克-400毫克卡马西平(例如Tegretol)；化学名为5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺 胶态二氧化硅，D&C Red No.30铝色淀，FD&C Red No.40，矫味剂，明胶，甘油，硬脂酸镁，淀粉羟乙酸钠，淀粉，硬脂酸和蔗糖。
70毫克-140毫克 100毫克-800毫克加巴喷丁(例如Neurotonin)；化学名为1-(氨甲基)环己烷乙酸 泊洛沙姆407，交聚维酮，玉米淀粉，硬脂酸镁，羟丙基纤维素，滑石粉，小烛树蜡和纯水。
70毫克-140毫克 0.5毫克-4.0毫克瑞格列奈(例如Prandin)；化学名为S(+)2-乙氧基-4(2((3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)-丁基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸 氧化铁，磷酸氢钙(无水)，微晶纤维素，玉米淀粉，聚克立林钾，聚维酮，甘油(85％)，硬脂酸镁，葡甲胺和泊洛沙姆。
70毫克-140毫克 0.25毫克-4.0毫克利培酮(例如Risperdal)；化学名为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。 胶态二氧化硅，羟丙甲纤维素，乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，丙二醇，十二烷基硫酸钠和淀粉(玉米)。
70毫克-140毫克 5.0毫克-30毫克阿立哌唑(例如AbilifyTM)；化学名为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮。 乳糖一水合物，玉米淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素和硬脂酸镁。
70毫克-140毫克 133.3毫克洛匹那韦；33.3毫克利托那韦(例如Kaletra)；洛匹那韦化学名为[1S-[1R*，(R*)，3R*，4R*]]-N-[4-[[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基]-3-羟基-5-苯基-1-(苯基甲基)戊基]四氢-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1(2H)-嘧啶乙酰胺；利托那韦化学名为10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-双(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸，5-噻唑基甲酯，[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]。 FD&C黄色No.6，明胶，甘油，油酸，聚氧乙烯35蓖麻油，丙二醇，专用山梨醇，二氧化钛和水。
尽管优选以治疗有效量提供药物疗法，但是预计可以以亚治疗量提供药物疗法，因为可以通过给予许多单个剂量达到必需的治疗有效量。
根据各种因素选择与本发明SCD-1抑制剂一起使用的药物疗法的剂量方案，包括患者的类型、年龄、体重、性别、膳食和医学情况、给药途径、药理学考虑的因素，例如药物疗法的活性、功效、药物动力学和毒理学特性。因此，实际使用的剂量方案可以广泛改变且因此可以脱离于上述表4中所列的优选剂量。
通过下列实施例进一步举例说明本发明，不应将这些实施例解释为限制本发明，而仅作为本发明的某些优选特征的举例说明。
治疗与用于糖尿病的药物疗法相关的体重增加
本发明的一个实施方案涉及SCD-1抑制剂与一种或多种用于糖尿病的药物疗法，特别是口服抗糖尿病药，更具体地说为过氧化物酶体增生物激活受体激动剂的γ同工型(“PPAR-γ”)联合治疗被一致证实的不良体重增加的副作用的应用。这类应用在治疗2型糖尿病中尤其具有价值。
1997年引入的曲格列酮(RezulinTM)开创了糖尿病，特别是2型糖尿病疗法的新时代。曲格列酮属于新药物类型，称作噻唑烷二酮类(简称“格列酮类(glitazones)”)，它们通过活化脂肪组织、骨骼肌和肝脏中的PPAR-γ对2型糖尿病的根本原因直接起作用。PPAR-γ活化的最终结果在于肝葡萄糖产生减少和脂肪和骨骼组织中胰岛素-依赖性葡萄糖吸收增加(参见American Diabetes Association.ConsensusDevelopment Conference on Insulin Resistance.Diabetes Care.1998；21：310-314)。美国药品和食品管理局在1999年批准了两种其它的格列酮类，即罗格列酮(AvandiaTM)和吡格列酮(ActosTM)。认为同曲格列酮，罗格列酮和吡格列酮也是PPARγ的激动剂并且其主要作用机理在于使组织对胰岛素致敏。使用所有类型的格列酮类作为单一疗法或与其它抗糖尿病药，如磺酰脲、二甲双胍或胰岛素联用的方案观察到了体重增加(参见Lebovits，H，Differentiating members of thethiazolidinedione class：a focus on safety，Diabetes Metab.Res.Rev.2002；18：S23-S29)。与低剂量罗格列酮(4mg/天)相关的体重增加在1年治疗后约为8kg/年(参见SmithKline Beecham Pharmaceuticals.Avandia(马来酸罗格列酮)片。处方信息(Prescribing information).Collegeville，PA：2001)。
本发明涉及如下发现：SCD-1抑制剂与“PPAR-γ”激动剂，例如罗格列酮的共同给药例如，可以发挥对与罗格列酮治疗相关的不良体重增加的有益作用。设计研究以便评价使用SCD-1抑制剂和罗格列酮作为联合疗法治疗对糖尿病型大鼠不良体重增加的作用。数据表明在将SCD-1抑制剂与罗格列酮联合给予时，与罗格列酮单一疗法相关的不良体重增加得以减轻。这种改善具有统计学显著性并且在共同给药过程(6周)中被维持。
实施例1
SCD-1抑制剂和罗格列酮共同给药对体重的作用
设计本研究是为了评价使用SCD-1抑制剂和罗格列酮的组合对体重的作用，以及此外，是否这种联合疗法可以预防与单独罗格列酮治疗相关的不良体重增加。
方法
雄性Zucker糖尿病性肥胖大鼠(ZDF)在7周龄时开始治疗。使动物圈养在温度、湿度和光照三种条件受控的室内的笼中。给动物饲喂标准啮齿动物膳食并且可以自由饮水。将动物随机分成9只的组并且使其进入下列如下表5中所述每日给药(10：30am)的实验组。每周给动物称三次体重。每周记录三次摄食。XEN 1为有代表性的本发明SCD-1抑制剂化合物。配方为：
介质＝1％CMC∶0.1％吐温20∶10％PG
Rosi-10＝在1％CMC∶0.1％吐温20∶10％PG中的罗格列酮10mg/kg
Rosi-10+XEN1＝在1％CMC∶0.1％吐温20∶10％PG中的罗
格列酮10mg/kg+XEN15mg/kg
XEN1＝在1％CMC∶0.1％吐温20∶10％PG中的XEN15mg/kg
表5：实验组
组 大鼠数量 大鼠品系 给药体积(mL/kg)  剂量(mg/kg/天)
 I 介质 9  ZDF 3  0
 II 罗格列酮(po) 9  ZDF 3  10
 III 罗格列酮&XEN 1 9  ZDF 3  10+5
 IV XEN 1 9  ZDF 3  5
结果
从概括在下表6中的本研究的数据中，证实了(1)使用罗格列酮给药观察到了体重增加，(2)在共同给予SCD-1抑制剂时观察到了与给予罗格列酮相关的体重增加减少，和(3)与对照相比，与给予SCD-1抑制剂相关的体重减轻。因此，SCD-1抑制剂减弱了罗格列酮导致的体重增加。
表6：体重变化
 大鼠  治疗 起始体重(g)  最终体重(g)  体重增加-5周治疗(g)
 ZDF  介质 161.4+/-3.8  326.0+/-8.2  164.6+/-5.6
 ZDF  Rosi(10毫克/千克) 163.4+/-2.1  485.3+/-7.3  321.9+/-6.5
 ZDF  Rosi(10毫克/千克)+XEN103(5毫克/千克) 160.0+/-3.3  398.4+/-4.7  238.4+/-4.6
 ZDF  XEN103(5毫克/千克) 161.6+/-3.9  312.2+/-5.1  150.7+/-3.5
统计学：将所有数据呈现为平均值+/-SEM。使用未配对T-检验判断显著性，其中将小于0.05的值视为具有显著性。
附图1表示整个6周研究期内ZDF大鼠体重的改变。接受罗格列酮+XEN 1组合的大鼠的体重增加低于接受单独的罗格列酮的大鼠的体重增加。
实施例2
SCD-1抑制剂和罗格列酮共同给药对大鼠去饱和指数的作用
测定SCD-1抑制剂治疗不良体重增加的功效的一种方法是直接测定不良体重增加的减轻。另一种合适的方法是通过测定给予SCD-1抑制剂后受试者的去饱和指数(‘DI’)，间接测定SCD-1抑制剂对抑制SCD酶的影响。本说明书中使用的DI是指从指定组织样品中测定的产物与SCD酶底物之比。可以使用三种不同的等式计算它：
18∶1n-9/18∶0(油酸与硬脂酸)；16∶1n-7/16∶0(棕榈油酸与棕榈酸)；和/或16∶1n-7+18∶1n-7/16∶0(测定16∶0去饱和的所有反应产物与16∶0底物)。主要测定了肝脏或血浆甘油三酯类中的DI，但也可以在其它选择的来自不同组织的脂质部分中测定它。一般而言，DI为表征血浆脂质的工具。在荷兰小组(Dutch cohort)中公开的临床研究表明，DI的2倍增加伴随着甘油三酯类的4倍增加(Attie等，Journal of LipidResearch，43；1899-1907，2002)和体重指数的50％增加(未公布的观察结果)。
设计本研究以便评价使用SCD-1抑制剂和罗格列酮的组合对DI的作用并且验证DI作为内源SCD1活性的指标的相关性，并且显实了高DI与肥胖和代谢综合征的相关性。
方法
在本研究中使用来自上述实施例1的ZDF大鼠。根据循环血浆甘油三酯类的脂肪酸特性计算去饱和指数。使用对Folch等，Journalof Biological Chemistry 226(1957)497-509研发的方法的细微修改从血浆中提取脂质，将0.5mL血浆与1.0mL盐水、2.0mL甲醇和4.0mL氯仿合并。还加入了额外的包含0.05毫克/mL甘油基-triheptadecanoin的0.5mL氯仿作为内标。充分涡旋样品并且通过以2000rpm离心8分钟分离各相。将下部的有机相转入新的试管，此后再用4.0mL氯仿再提取血浆。重复该过程，直到总计用氯仿提取三次血浆。在温和的氮气流中将样品蒸发至干并且将液体提取物重新悬浮于0.1mL新鲜氯仿中。
将再悬浮的提取物点在硅胶板上并且通过高效薄层色谱法，使用80∶20∶2己烷∶乙醚∶乙酸(v/v/v)的溶剂系统分离中性脂质部分。通过刮取从板上回收包含甘油三酯类的二氧化硅并且将样品转入新试管。通过在100℃下与1∶3的在甲醇∶己烷(v/v)中14％BF3一起加热30分钟将甘油三酯脂肪酸转化成其甲酯类。使用两份等体积的戊烷从样品中提取甲酯类。在氮气环境中将甲酯提取物蒸发至干并且重新悬浮于0.1mL己烷中。
通过气相色谱法，在30m×0.25mm Supelco SP-2380柱上分析样品。将柱温保持在100℃下2分钟，以5℃/分钟增加至145℃，保持27分钟，以5℃/分钟增加至170℃并且保持10分钟，以5℃/分钟增加至245℃并且再保持20分钟。
基于绝对峰面积从色谱图上计算3种去饱和指数∶棕榈油酸与棕榈酸之比(C16∶1n7/C16∶0)、油酸与硬脂酸之比(C18∶1n9/C18∶0)和棕榈油酸和异油酸与棕榈酸之比(C16∶1n7+C18∶1n7/C16∶0)。
结果
从概括在下表7中的本研究的数据中，证实了(1)使用罗格列酮给药分析的所有脂质部分的DI增加；(2)对于分析的所有脂质部分，与单独给予罗格列酮相比，使用共同给予SCD-1抑制剂观察到了与给予罗格列酮相关的DI的下降。此外，我们先前在其它实验中显示，SCD-1抑制剂在许多品系的大鼠中以统计学显著性方式起降低DI的作用并且这一结果与SCD-1活性下降相关。SCD-1抑制剂不显著降低该模型中的DI，因为与其它测试模型相比，ZDF模型中的基线DI低。
表7：治疗后的血浆去饱和指数(DI)
C18∶1n9/C18∶0
介质     Rosi-10     Rosi-10+XEN1     XEN 1
平均值 6.203+/-1.55     9.217+/-2.146     4.482+/-0.631     5.874+/-0.422
P-值 a：p＝0.0192     a：p＝0.0305，b：p＝0.0004     a：p＝0.6821，b：p＝0.0496
C16∶1n7/C16∶0
介质 Rosi-10 76310 XEN 1
平均值 0.063+/-0.003 0.193+/-0.013 0.083+/0.003 0.043+/-0.004
P-值 a：p＝0.0006 a：p＝0.0013，b：p＝0.0029 a：p＝0.7675，b：p＝0.0079
所有数据均为平均值+/-标准偏差
a：与介质相比(双-尾未配对t-检验)
b：与罗格列酮-10mpk相比(双-尾未配对t-检验)
介质＝1％CMC∶0.1％吐温20∶10％PG
Rosi-10＝在1％CMC∶0.1％吐温20∶10％PG中的罗格列酮10mg/kg
Rosi-10+XEN1＝在1％CMC∶0.1％吐温20∶10％PG中的罗格列酮10mg/kg+XEN15mg/kg
XEN1＝在1％CMC∶0.1％吐温20∶10％PG中的XEN15mg/kg
*****
将本说明书中提及的和/或申请数据表格中列出的所有的美国专利、美国专利申请公开、美国专利、外国专利、外国专利申请和非专利公开文献完整地引入本申请作为参考，目的在于更完整地描述本发明涉及的技术。
尽管参照举例说明性实施方案描述了本发明，但是应理解本发明并不限于这些具体的实施方案，并且拟将各种改变和变型包括在所附权利要求中。

Claims (31)

1.治疗与药物疗法相关的不良体重增加的方法，它包括对需要该治疗的受试者给予治疗有效量的SCD-1抑制剂以及药学上可接受的稀释剂或载体。
2.权利要求1的方法，其中所述的药物疗法选自抗糖尿病药、抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药、抗癫痫药、口服避孕药、癌症疗法、预防性偏头痛疗法、用于系统性炎症病况的疗法、子宫内膜异位疗法、骨质疏松疗法、毛发生长疗法和HIV疗法。
3.权利要求1的方法，其中所述的药物疗法为抗糖尿病疗法。
4.权利要求3的方法，其中所述的抗糖尿病疗法选自磺酰脲类、氯茴苯酸类、PPAR-γ激动剂和胰岛素。
5.权利要求4的方法，其中所述的PPAR-γ激动剂为罗格列酮或吡格列酮。
6.权利要求1的方法，其中所述的药物疗法为抗抑郁药，该抗抑郁药选自选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂和三环类抑制剂。
7.权利要求1的方法，其中所述的药物疗法为选自第二代抗精神病药的抗精神病药。
8.权利要求1的方法，其中所述的药物疗法是指癌症疗法，该癌症疗法选自化学疗法和激素替代疗法。
9.权利要求1的方法，其中所述的SCD-1抑制剂为具有式(I)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐：
Figure S2006800097246C00011
其中：
x和y各自独立为1、2或3；
W为直接键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p为1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p为1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-NR1C(＝NR1a)NR1-、-NR1C(＝S)NR1-或-C(＝NR1a)NR1-；
V为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p为1或2)、-C(R10)H-、-N(R1)-、-C(＝NR1a)-或-O-；
G、J、L和M各自独立地选自-N＝或-C(R4)＝；条件是G、J、L和M中至多两个为-N＝；
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R1a各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、OR1和氰基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
或R2为具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中所述环的一部分或全部可以彼此稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
或R3为具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中所述环的一部分或全部可以彼此稠合；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5、R5a、R6和R6a之一与R7、R7a、R8和R8a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基；
条件是当G、J和L各自为-C(R4)，其中R4各自为氢且M为-N＝，且x为1或2且y为1时；W不能为-N(R1)C(O)-。
10.权利要求1的方法，其中将所述的药物疗法和所述的SCD-1抑制剂共同给予。
11.权利要求1的方法，其中将所述的药物疗法和所述的SCD-1抑制剂依次给予。
12.权利要求1的方法，其中所述的受试者为哺乳动物。
13.权利要求12的方法，其中所述的哺乳动物为人。
14.权利要求1的方法，其中所述SCD-1抑制剂的治疗有效量为每天约0.01毫克/千克至约500毫克/千克。
15.权利要求14的方法，其中所述SCD-1抑制剂的治疗有效量为每天约0.05毫克/千克至约100毫克/千克。
16.权利要求15的方法，其中所述SCD-1抑制剂的治疗有效量为每天约0.20毫克/千克至约50毫克/千克。
17.权利要求16的方法，其中所述SCD-1抑制剂的治疗有效量为每天约0.50毫克/千克至约20毫克/千克。
18.权利要求17的方法，其中所述SCD-1抑制剂的治疗有效量为每天约1.0毫克/千克至约2.0毫克/千克。
19.权利要求1的方法，其中所述的SCD-1抑制剂有效抑制或逆转不良体重增加。
20.(a)治疗有效量的SCD-1抑制剂及其药学上可接受的盐和酯和(b)治疗有效量的治疗剂在制备适用于治疗不良体重增加的副作用的药剂中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述的治疗剂选自抗糖尿病药、抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药、抗癫痫药、口服避孕药、癌症疗法、预防性偏头痛疗法、用于系统性炎症病况的疗法、子宫内膜异位疗法、骨质疏松疗法、毛发生长疗法和HIV疗法。
22.权利要求21的用途，其中所述的抗糖尿病疗法选自磺酰脲类、氯茴苯酸类、PPAR-γ激动剂和胰岛素。
23.权利要求22的用途，其中所述的PPAR-γ激动剂为罗格列酮或吡格列酮。
24.一种药物组合物，包含治疗有效量的具有不良体重增加的副作用的药物疗法和治疗有效量的SCD-1抑制剂。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述的药物疗法选自抗糖尿病药、抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药、抗癫痫药、口服避孕药、癌症疗法、预防性偏头痛疗法、用于系统性炎症病况的疗法、子宫内膜异位疗法、骨质疏松疗法、毛发生长疗法和HIV疗法。
26.权利要求24的药物组合物，其中所述的药物组合物为口服剂型。
27.权利要求25的药物组合物，其中所述的药物疗法为抗糖尿病疗法。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述的抗糖尿病疗法选自磺酰脲类、氯茴苯酸类、PPAR-γ激动剂和胰岛素。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述的PPAR-γ激动剂为罗格列酮或吡格列酮。
30.权利要求24的药物组合物，其中所述的SCD-1抑制剂为具有式(I)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐：
Figure S2006800097246C00051
其中：
x和y各自独立为1、2或3；
W为直接键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p为1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p为1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-NR1C(＝NR1a)NR1-、-NR1C(＝S)NR1-或-C(＝NR1a)NR1-；
V为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p为1或2)、-C(R10)H-、-N(R1)-、-C(＝NR1a)-或-O-；
G、J、L和M各自独立地选自-N＝或-C(R4)＝；条件是G、J、L和M中至多两个为-N＝，
R1各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
R1a各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、OR1和氰基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
或R2为具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中所述环的一部分或全部可以彼此稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；
或R3为具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中所述环的一部分或全部可以彼此稠合；
R4各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5和R5a一起或R6和R6a一起或R7和R7a一起或R8和R8a一起为氧代基团，条件是当V为-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R5、R5a、R6和R6a之一与R7、R7a、R8和R8a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；且
R9各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述的SCD-1抑制剂选自由下列化合物组成的组：
4-甲基戊酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
己酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
庚酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
庚酸{6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
己酸{6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
环己烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
3-苯基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}丙酰胺；
4-苯基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}丁酰胺；
N-{6-[2-氧代-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4-苯基丁酰胺；
戊烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
丁烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
己烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
戊烷-1-磺酸{6-[4-(2-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
己烷-1-磺酸{6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
戊烷-1-磺酸{6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
己烷-1-磺酸{6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
戊烷-1-磺酸{6-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
3-苯基丙烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}酰胺；
1-[6-(4-环己烷羰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-戊基脲；
1-[6-(4-环戊烷羰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-戊基脲；
1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}脲；
1-丁基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}脲；
1-苯乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}脲；
1-苄基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}脲；
1-(4-氟苄基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]吡啶-3-基}脲；
1-戊基-3-{6-[4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}脲；
1-戊基-3-{6-[4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}脲；
5-溴-6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-磺酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-乙基丁酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，2-二甲基丁酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4，4，4-三氟丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁-2-烯酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)酰胺；
6-[4-(1-羟基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-(4-环丁烷羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-(4-环己烷羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(3-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，2，3，3-四甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基丁酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
4-[6-(3-甲基丁基氨基甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4-[6-(2-环丙基乙基氨基甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
6-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-氯吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-甲基-5-三氟甲基唑-4-羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，6-二氯吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，5-双-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，4-双-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，5-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺；
6-[4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(3-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-甲基环丙基甲基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-二甲氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-氯-5-二甲氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸环丁基甲基酰胺；
乙酸2-{4-[6-(2-环丙基乙基氨基甲酰基)-哒嗪-3-基]哌嗪-1-羰基}苯酯；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-苯基环丙基甲基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺；
6-[4-(2-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺；
6-[3，5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
2-{4-[6-(2-环丙基乙基氨基甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羰基}苯甲酸甲酯；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丁基-乙基)-酰胺；
2-{4-[6-(2-环丙基-乙基氨基甲酰基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-羰基}-苯甲酸；
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丁基-乙基)-酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丁基-乙基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3-环丁基-丙基)-酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-硫代苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(4-环丙基-丁基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2，2-二甲基-环丙基甲基)-酰胺；
6-[4-(2-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2，4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(4-氯苯氧基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(4-氟苯氧基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3，3-二甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸戊基酰胺；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)丁酸乙酯；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸戊基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-甲基戊基)酰胺；
6-[4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氧代-2-苯乙基)酰胺；
乙酸1，1-二甲基-3-({6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)丙酯；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-苯氧基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸己基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-甲基戊基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-甲基戊基)酰胺；
6-[2，5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸戊基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸庚基酰胺；
6-[4-(2-氨磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸己基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-氧代-乙基)-酰胺；
4-三氟甲基-6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸戊-4-烯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-羟丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-羟基-4，4-二甲基戊基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(2，4-氟苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(2-氟苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(3-氯苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-苯基丙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-联苯-4-基乙基)酰胺；
(R)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-羟基-2-苯乙基)-酰胺；
(S)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-羟基-2-苯乙基)-酰胺；
乙酸1-苯基-2-({6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)乙酯；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[3-(4-氟苯基)丙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，2-二氟-2-苯乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(3-氟苯基)-2-羟乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-乙氧乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基-3，3-二甲基丁基)酰胺；
2-(2-环丙基-乙氧基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-乙酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氯-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸间甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸对甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸邻甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(4-丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-异丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-异丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氰基-3-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，4-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，5-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，6-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，3-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3，5-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3，4-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-乙基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-乙基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氟-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氟-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氟-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氟-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3-氟-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，4-二氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，5-二氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(3，4-二氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2，3-二氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，6-二氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氰基-苯基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氰基-苯基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氯-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氯-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-3-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，5-二氯苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-6-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氯-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-氯-3-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氯-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-5-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-氯-2-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，5-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，6-二氯苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-氯-2-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，5-二甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-4-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-甲氧基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲氧基苯基)酰胺；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸甲酯；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸；
2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸甲酯；
2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3，4-二氯苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(7H-嘌呤-6-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸吡嗪-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-四唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基-异唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-甲基-异唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸嘧啶-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸吡嗪-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(4-甲基-嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸噻唑-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸吡啶-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸哒嗪-3-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸吡啶-3-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸吡啶-4-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-[1，3，5]三嗪-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-吲哚-6-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-吲哚-4-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-吲唑-6-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(6-甲基哒嗪-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(6-甲氧基哒嗪-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸茚满-1-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-氧代-1，3-二氮杂-双环[3.1.0]己-3-烯-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸茚满-5-基酰胺；
5-[1，2]二硫杂环戊烷-3-基-戊酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-吡啶-2-基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(吡啶-2-基-甲基)酰胺；
4-环己基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺；
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺；
环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺；
1-三氟甲基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺；
2-苯基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺；
2-苄氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
2-乙氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
2-环丙基甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺；
3-甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺；
3-苯氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}丙酰胺；
2-丁氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
2-甲基-1-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基甲酰基}丙胺；
2-苯氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸丁酯；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸丙酯；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸异丁酯；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸乙酯；
己酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}酰胺；
4-氟-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}苯甲酰胺；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸3，3-二甲基丁酯；
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸2-环丙基乙酯；
4-(4-甲氧基苯基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺；
3-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}丙酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸环丙基甲基酰胺；
4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸甲酯；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；
4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸苯乙基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-苯基丙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺；
3-环戊基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺；
4-甲基戊酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺；
4-苯基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺；
1-(2-苯基环丙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-环戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲；
1-(3-环丙基丙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-环丙基甲基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-环己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(3-环丙基丙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-[3-(4-氟苯基)丙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-苯乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲；
1-(4-氟苄基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(3，4-二氯苄基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(4-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲；和
1-(2-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
3-(3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲基)丙酸乙酯；
1-丁基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-氯乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-{6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-3-(3-甲基丁基)脲；
1-(3，3-二甲基丁基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(2-异丙氧基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-庚基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-(4-甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-苄基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
6-[4-(2-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苄基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2-氯-4-氟苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，5-二氯苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(2，4-二氯苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺；
6-{4-[1-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基}-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺；
3-(4-氟-苯基)-N-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-丙酰胺；
4-苯基-N-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-丁酰胺；
4-(4-氟-苯基)-N-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-丁酰胺；
3-苯基-N-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-丙酰胺；
己酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；
庚酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；
5-甲基戊酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；
3-吡啶-3-基-N-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-丙酰胺；
4-氟-N-{5-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
戊烷-1-磺酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；
己烷-1-磺酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；
3-苯基-丙烷-1-磺酸{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-酰胺；
1-(3-甲基-丁基)-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；
1-戊基-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；
1-丁基-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；
1-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；
1-苯乙基-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；
1-苄基-3-{5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-脲；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)乙基]酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸[3-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸4-三氟甲基-苄基酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸己基酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸戊基酰胺；
5-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
5-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸(3-环己基-丙基)酰胺；
5-[4-(6-三氟甲基-环己-1，3-二烯羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸环己基甲基-酰胺；
4-[2-({5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-羰基}-氨基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
5-[4-(萘-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
5-[4-(萘-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸苯乙基酰胺；
[4-(6-苯乙氧基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{4-[6-(2-环丙基-乙氧基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[4-(6-苯乙基硫烷基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{4-[6-(2-苯基-乙亚磺酰基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{4-[6-(2-苯基-乙磺酰基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{4-[6-(3-甲基-丁基硫烷基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[4-(6-苯乙基氨基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
{4-[6-(甲基-苯乙基-氨基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；
丙烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-甲酸苯乙基-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-甲酸苄基酰胺；
5-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-甲酸己基酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2 ′]联吡嗪基-5′-甲酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸戊基酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸苯乙基-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸[3-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺；
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-甲酸[3-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺；
4-三氟甲基-2-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-嘧啶-5-甲酸(3-甲基丁基)酰胺；和
2-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸(3-甲基丁基)酰胺。
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