KR20080045537A - 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 간염 치료 및 예방 또는 간보호 효능을 갖는 피리딘 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공하기 위한 것이다.
간염 치료 및 예방 효능, 간보호 효능, 피리딘 화합물
Description
본 발명은 간염 치료 및 예방 또는 간 보호 효능을 갖는 피리딘 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
간은 인체내 소화기계와 전신순환계 사이에 위치하며 외부로부터 들어온 독성물질로부터 전신을 방어하고 생체외 물질의 대사를 담당하는 중요한 기능을 담당하고 있다. 생체 내로 들어온 생체외 물질은 일단 간을 통과하기 때문에, 간은 영양소 외에도 많은 독성물질에 노출될 위험이 높고 다른 장기보다 손상 받을 가능성이 많다.
간은 재생능력이 우수한 장기로 약간의 손상에는 충분히 회복된다. 그러나 알코올의 과다섭취, 화학물질의 남용, 바이러스성 간염, 담즙 분비정지 등에 의해 지속적 손상을 받게 되면 기능이 저하될 뿐만 아니라 간 조직의 일부가 완전히 파괴되고 손상부분은 정상으로 회복되지 못하는 결과를 초래하며, 결국에는 간 섬유화를 거쳐서 치명적인 간 경화로 발전하게 된다. 또한, 간 질환은 초기단계에서는 통증이나 자각증세가 나타나지 않고, 말기에 이르러서야 발견되기 때문에 적절한 시기에 치료가 불가능하고 그에 따른 사망률도 높은 질환이다.
간 질환의 심각성에도 불구하고 아직까지 효과적인 간 질환 치료제가 없는 실정이다. 간염 바이러스에 의한 간 질환의 경우에는 항바이러스 약물이 사용되고 있으나 그 부작용이 심각하다는 문제점이 있고, 최근에는 알코올 및 환경오염으로 늘어나고 있는 독성물질에 의한 간 질환의 경우에는 아직 효과적인 치료방법이 없는 실정이다. 이에, 간 조직의 구조 및 기능을 유지하면서 간 손상을 치료 및 예방할 수 있는 약물개발이 절실히 필요한 상황이었으나, 그 동안 실험방법이 개발되지 아니하여 간 질환 치료제를 개발하는 데 한계가 있었다. 즉, 간장 보호제라 불리고 있는 약물들이 정확한 실험에 의하여 뒷받침되지 못하였던 것이 사실이다.
그런데, 최근에는 동물모델이 개발되어 간 질환 치료제 개발에 크게 기여하고 있는데, 독성물질에 의한 간 질환 치료제를 개발하기 위해서는 사염화탄소로 유도된 동물모델이 이용되고 바이러스에 의한 간질환 치료제를 개발하기 위해서는 D-갈락토스아민 (D-Galactosamine; 이하 D-Gal로 약칭함)과 지질다당체 (Lipopolysaccharide; 이하 LPS로 약칭함)로 유도된 급성간염모델이 이용되고 있다.
특히, 상기 D-Gal/LPS로 유도된 간손상 모델은 실제 대부분의 간 질환이 진 행되는 면역반응으로 간 손상을 유도하므로 간 질환 치료 및 예방제 개발에 적합한 동물모델이다 (Hepatology, 1999, 30, 151-159). D-Gal/LPS로 유도된 급성 간염모델에서 D-Gal은 간세포에서 RNA와 단백질 합성을 저해하여 LPS에 의한 간 독성을 극대화시키며, LPS는 간의 마크로파지인 쿠퍼(kupffer) 세포의 사이토카인 (cytokine), 일산화질소 (NO), 활성산소의 분비 및 합성을 촉진하는 역할을 한다. 이때, 과량 생성된 일산화질소 (NO)에 의해 유도되는 종양괴사인자 알파 (TNF-α)가 패혈증 또는 급성간염을 일으키는데 주된 역할을 한다고 알려져 있고, 실제로 TNF-α가 생체내 (in vivo) 및 시험관내 (in vitro) 간세포 사멸을 일으킨다는 결과가 보고되었다 (Am. J. Physiol. Regulatory Integrative comp. Physiol., 2000, 278, R1196-R1201). 이와 같이 D-Gal/LPS로 유도된 급성 간 손상은 혈중 알라닌 트랜스아미나제 (alanine aminotransferase; 이하 ALT로 약칭하며 GPT의 지표이다), 아스파르테이트 트랜스아미나제 (aspartate aminotransferase; 이하 AST로 약칭하며 GOT의 지표이다)의 양이 증가하는 것을 보고 알 수 있다. 따라서, 간 손상에 대한 효과는 이들 지표의 변화를 측정함으로써 증명할 수 있다.
최근에는 상기 동물모델을 이용하며 간 기능을 보호하여 간염 발생을 예방하거나 간염을 치료할 수 있는 약제들이 많이 개발되고 있음을 알 수 있기도 하다 (Bioorg. Med. Chem., 1997, 7 2193-2198; Eur. J. Pharmacol., 1999, 368, 245-250).
한편, 본 발명자들은 피리딘 화합물이 염증 및 면역 질환 치료제로서의 유효성을 확인하고자 연구하였고, 그 결과 신규 구조의 피리딘 화합물을 합성하여 이 화합물이 TNF-알파, IL-1 등과 같은 염증성 사이토카인(cytokines)의 생성 저해활성을 가지고 있어 염증 및 면역 질환 치료제로 유효함을 한국특허공개 제2005-69910호를 통해 이미 개시한 바 있다.
본 발명은 본 발명자들의 거듭된 연구로 얻어진 새로운 결과로 상기 특허를 통해 개시된 피리딘 화합물이 급성 간염 모델에서 뚜렷한 치료효능을 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 간염 바이러스에 의한 간 질환 및 독성물질에 의한 간 질환에 대해 예방 및 치료효능을 나타내는 피리딘 화합물이 유효성분으로 포하되어 있는 간염 치료 및 예방 또는 간보호용 약제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 피리딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유되어 있는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호용 약제 조성물을 그 특징으로 한다.
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 아실, 히드록시, 아미노, C1∼C6 저급알킬, C2∼C6 저급알케닐, C1∼C6 저급알콕시, C1∼C6 알킬티오, C1∼C6 알킬아미노, C4∼C9 시클로알킬아미노, C4∼C9 헤테로시클로알킬아미노, C1∼C10 아랄킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 포화 헤테로시클기 (saturated heterocyclic), 아실옥시, C1∼C6 알킬설피닐, C1∼C6 알킬설포닐, C1∼C6 알킬설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, C1∼C10 아랄킬, C1∼C10 헤테로아랄킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시 중에서 선택되거나, 또는 이들은 각각 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 환을 형성할 수도 있고; X는 산소 또는 황이고; Y는 산소 또는 N-R8이고, 이때 R8는 수소, C1∼C6 저급알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, C1∼C10 아랄킬 및 C1∼C10 헤테로아랄킬 중에서 선택되고, 또는 이웃하는 치환기 R6 또는 R7와 결합하여 환을 형성할 수 있고; 상기 아릴은 페닐, 나프틸 및 융합된 페닐(fused phenyl) 중에서 선택되고; 상기 헤테로 아릴 및 포화 헤테로시클기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로 원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 또는 6각형의 헤테로 고리(heterocyclic ring)이거나 또는 융합된 헤테로 고리(fused heterocyclic ring)일 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로 아릴은 할로, 히드록시, C1∼C6 저급알킬, C1∼C6 저급알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 카보닐 및 카르복실 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물에 있어 바람직하기로는 다음과 같다 : 상기 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1∼C6 저급알킬, C2∼C6 저급알케닐, C1∼C6 저급알콕시, 아릴옥시, 아미노, C1∼C6 알킬아미노, C1∼C10 아랄킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 포화 헤테로시클, 아릴, 헤테로아릴 및 C1∼C10 헤테로아랄킬 중에서 선택되고, 또는 서로 이웃하는 R2 및 R3은 서로 결합하여 융합된 페닐(fused phenyl) 고리를 형성할 수 있고; 상기 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1∼C6 저급알킬 및 아릴 중에서 선택되고, 또는 서로 이웃하는 R4, R5, R6 및 R7은 서로 결합하여 융합된 페닐(fused phenyl) 고리를 형성할 수 있고; 상기 X는 산소 또는 황이고; 상기 Y는 산소 또는 N-R8이고, 이때 R8는 수소, C1∼C6 저급알킬, 아릴, 및 C1∼C10 아랄킬 중에서 선택되고; 상기 아릴은 페닐이고; 상기 헤테로아릴 및 포화 헤테로시클기는 퓨란, 티오펜, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 피롤리딘, 및 벤조디옥솔 중에서 선택되고; 상기한 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 히드록시, C1∼C6 저급알킬, C1∼C6 저급알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 카보닐 및 카르복실 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물의 경우이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물은 산(acid) 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 형성할 수도 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물은 나트륨, 칼륨 등 알칼리금속이온이나 암모늄이온과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 화합물에는 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염도 포함된다.
또한, 본 발명의 피리딘 화합물은 활성물질 이외에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 약제로 제제화할 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 활성물질의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의하여 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물에 대하여 D-Gal/LPS로 유도된 급성 간염모델에서의 치료효능을 확인할 것이며, 다만 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법과 이의 제제화 방법에 대한 구체적 예는 한국특허공개 제2005-69910호에 개시된 방법을 참고하도록 한다.
실시예 1. D-Gal/TNF-α로 유도된 급성 간 손상 모델시험
1) D-GalN/LPS로 유도된 간염모델에서 약물에 대한 AST 및 ALT 측정
체중 200 g의 실험용 쥐(Sprague-Dawley(SD) rat, charls liver japan co.)를 실험실 환경에 적응시키고, 사료와 물을 충분히 공급하였다. 실험군은 정상군, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 투여군 및 약물 투여군으로 나누어 실험하였다. 실험군의 약물 농도는 100 mg/kg 용량으로 1 시간 전에 경구로 투여한 다음 D-Gal (600 mg/kg) 및 LPS (100 μg/kg)를 차례로 복강에 투여하였다. 대조군으로서 생리식염수 투여군은 동량의 생리식염수만 투여하였다. 투여 24 시간 경과 후에 혈액을 채취하였고, 조직 염색을 위하여 간을 적출하여 간 좌엽의 일부를 10% 포르말린에 취하였다. 혈액은 3000 rpm으로 원심 분리하여 혈청을 취하여 영하 20 ℃에서 보관하였다가 혈중 GOT 및 GPT를 측정하기 위하여 ALT 및 AST 효소의 양을 ARKRAY FACTORY(Japan) 키트를 이용하여, 자동건조 화학분석기(Autodry Chemistry Analyzer, SPOTCHEMTM SP4410, Arkray, Japan)로 측정하였다. 그 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
| 시험군 | GOT (IU/l) | GPT (IU/l) | |
| Control (음성대조군) | 132.5 ± 24.5 | 41.43 ± 6.11 | |
| GalN/LPS-intoxicated | 5432.3 ± 3068.9 | 3124.7 ± 1977.8 | |
| 2-에틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온 | 30 mg/kg | 2005.8 ± 3208.9 | 878.3 ± 1401.2 |
| 100 mg/kg | 2077.9 ± 1497.1 | 1032.3 ± 738.5 | |
| DDB (양성대조군), 30 mg/kg | 4795.6 ± 1115.2 | 4814.5 ± 640.6 | |
본 발명에 포함되는 화합물인 2-에틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온은 GalN/LPS로 유발된 간염 쥐에서 GOT 및 GPT 수치를 50% 이상 낮추었고, 실제 임상에서 사용중인 약물인 DDB (Biphenyldimethyl dicarboxylate)보다 2배 이상의 효과를 나타내었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물은 D-Gal/LPS로 유도된 급성 간염모델에서의 치료효능이 탁월하므로, 간염 치료 및 예방 또는 간 보호용 약제로서 유효하다.
Claims (2)
- 피리딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호용 약제 조성물.[화학식 1]
상기 화학식 1에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 아실, 히드록시, 아미노, C1∼C6 저급알킬, C2∼C6 저급알케닐, C1∼C6 저급알콕시, C1∼C6 알킬티오, C1∼C6 알킬아미노, C4∼C9 시클로알킬아미노, C4∼C9 헤테로시클로알킬아미노, C1∼C10 아랄킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 포화 헤테로시클기 (saturated heterocyclic), 아실옥시, C1∼C6 알킬설피닐, C1∼C6 알킬설포닐, C1∼C6 알킬설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, C1∼C10 아랄킬, C1∼C10 헤테로아랄킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시 중에서 선택되거나, 또는 이들은 각각 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 환을 형성할 수도 있고; X는 산소 또는 황이고; Y는 산소 또는 N-R8이고, 이때 R8는 수소, C1∼C6 저급알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, C1∼C10 아랄킬 및 C1∼C10 헤테로아랄킬 중에서 선택되고, 또는 이웃하는 치환기 R6 또는 R7와 결합하여 환을 형성할 수 있고; 상기 아릴은 페닐, 나프틸 및 융합된 페닐(fused phenyl) 중에서 선택되고; 상기 헤테로 아릴 및 포화 헤테로시클기는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로 원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 또는 6각형의 헤테로 고리(heterocyclic ring)이거나 또는 융합된 헤테로 고리(fused heterocyclic ring)일 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로 아릴은 할로, 히드록시, C1∼C6 저급알킬, C1∼C6 저급알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 카보닐 및 카르복실 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환될 수 있다. - 제 1 항에 있어서,상기 R1, R2 및 R3은 수소, 할로, 히드록시, C1∼C6 저급알킬, C2∼C6 저급알케닐, C1∼C6 저급알콕시, 아릴옥시, 아미노, C1∼C6 알킬아미노, C1∼C10 아랄킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 포화 헤테로시클, 아릴, 헤테로아릴 및 C1∼C10 헤테로아랄킬 중에서 선택되고, 또는 서로 이웃하는 R2 및 R3은 서로 결합하여 융합된 페닐(fused phenyl) 고리를 형성할 수 있고; 상기 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1∼C6 저급알킬 및 아릴 중에서 선택되고, 또는 서로 이웃하는 R4, R5, R6 및 R7 은 서로 결합하여 융합된 페닐(fused phenyl) 고리를 형성할 수 있고; 상기 X는 산소 또는 황이고; 상기 Y는 산소 또는 N-R8이고, 이때 R8는 수소, C1∼C6 저급알킬, 아릴, 및 C1∼C10 아랄킬 중에서 선택되고; 상기 아릴은 페닐이고; 상기 헤테로아릴 및 포화 헤테로시클기는 퓨란, 티오펜, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 피롤리딘, 및 벤조디옥솔 중에서 선택되고; 상기한 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 히드록시, C1∼C6 저급알킬, C1∼C6 저급알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 카보닐 및 카르복실 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| US9045445B2 (en) | 2010-06-04 | 2015-06-02 | Albany Molecular Research, Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
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2006
- 2006-11-20 KR KR1020060114762A patent/KR20080045537A/ko not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9045445B2 (en) | 2010-06-04 | 2015-06-02 | Albany Molecular Research, Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
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