CN114989218A - 一种瑞德西韦磷异构体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种瑞德西韦磷异构体的合成方法，包括以下步骤：将(3aR，4R，6R，6aR)‑4‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑6‑(羟甲基)‑2,2‑二甲基四氢呋喃[3,4‑d][1,3]二恶英‑4‑碳腈、(S)‑2‑乙基丁基‑2‑((S)‑(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基丙酸酯和无水氯化镁加入第一溶剂中，通氮气流保护，搅拌均匀后滴加碱催化剂，升温搅拌，反应完毕，进行后处理一，得到瑞德西韦磷异构中间体3c；将中间体3c加入第二溶剂中，滴加酸催化剂，搅拌，反应完毕，经后处理二得到瑞德西韦磷异构体粗品。本发明通过控制反应原料和反应条件得到dr值约为80：20的瑞德西韦磷异构中间体3，减小柱层析的分离难度，提高瑞德西韦磷异构中间体3c的纯度及收率，再经水解后得到瑞德西韦磷异构体粗品，纯度80%以上，收率75%以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，特别涉及一种瑞德西韦磷异构体的合成方法。
背景技术
手性化合物是指一个化合物和它的镜像对映体的混合物，它们的分子量、分子结构都完全相同，但左右排列相反。就像平展开的双手一样，两只手不能完全重合，但却是左右对称的。人们将这两个互为镜像的对映体分别称之为S型对映体（左旋）和R型对映体（右旋），而包含了这一对对映体的手性化合物，一般称为外消旋体或外消旋混合物。
其次，手性化合物的对映体的理化性质有所不同，这不仅仅体现在旋光性上。另外，在生物活性上，对映体常常会表现出截然不同的性质，例如20世纪50年代上市的妊娠药物反应停，临床应用后发现对胎儿造成肢体先天性致残，在20世纪60年代被公认为史上最大药害事件。追其原因在于，化合物包含两种对映体，其中只有R型对映体有较好的镇定作用，而S型对映体则是有致畸作用。因此，手性化合物的合成、提纯、分离以及生物活性等是制药领域的重要研究方向。
瑞德西韦则属于上述的手性化合物。它是一个具有多个手性中心的化合物，其中磷原子在这个结构中就是一个手性中心。根据JMC2017中的文献记录，化合物a是一个磷原子的S型对映体和R型对映体大致1：1混合的手性化合物混合物，只有当磷原子是S型时的对映体（b），才是人们所说的抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir，GS-5734，CAS登记号：1809249-37-3，分子式：C27H35N6O8P，分子量：602.576），而本申请提供的是一种磷原子是R型时的对映体（c）的合成方法，化学名：(S)-2-乙基丁基-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯，结构式如下：
现有技术中与合成瑞德西韦磷异构体有关的中间体主要包括以下几个：
中间体1化学名：(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶英-4-碳腈，化学结构式如下：
中间体2化学名：(S) -2-乙基丁基-2-((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基丙酸酯，化学结构式如下：
中间体3b化学名：(S) -2-乙基丁基-2-((R)-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-4-甲氧基)(苯氧基)磷酰)氨基丙酸酯，化学结构式如下：
中间体3c化学名：(S) -2-乙基丁基-2-((S)-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-4-甲氧基)(苯氧基)磷酰)氨基丙酸酯，化学结构式如下：
目前国内外合成瑞德西韦磷异构体较少，主要有以下一条路线：
JournalofMedicinalChemistry2017年60卷1648-1661页综述了直接合成得到的化合物a是消旋体，需要高效液相色谱法进行分离才能得到单一构型化合物c，收率仅有30%。
发明内容
为了解决上述背景技术中提出的问题，本发明提供一种瑞德西韦磷异构体的合成方法。
本发明提供的一种瑞德西韦磷异构体的合成方法，采用如下的技术方案：
一种瑞德西韦磷异构体的合成方法，包括以下步骤：
(1)、将(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶英-4-碳腈、(S)-2-乙基丁基-2-((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基丙酸酯和无水氯化镁加入第一溶剂中，通氮气流保护，搅拌均匀后滴加碱催化剂，升温搅拌，经对接反应合成中间体3c和中间体3b，所述反应温度为60～120℃，反应完毕，进行后处理一，得到中间体3c；所述中间体3c的合成路线如下:
(2)、将步骤(1)中合成的中间体3c加入第二溶剂中，滴加酸催化剂，搅拌，水解反应完毕后，经过后处理二得到瑞德西韦磷异构体粗品；所述瑞德西韦磷异构体粗品的合成路线如下：
所述后处理一的具体步骤为：降温至5～10℃，滴加10%柠檬酸水溶液，调节pH至3～4，分液，水相弃掉，有机相加入20%碳酸钾水溶液，保持温度为5～10℃，调节pH至8～9，分液，水相弃掉，有机相用无水硫酸钠干燥6～8h，抽滤，40℃减压浓缩，柱层析得中间体3c；所述步骤(2)中的后处理二的具体步骤为：向反应中滴加20%碳酸钾水溶液，保持温度为-5～5℃，直至pH为8～9，环境温度滴加纯化水至大量固体析出，保持温度为0～5℃，搅拌6～8h，过滤得到瑞德西韦磷异构体粗品，所述中间体3c和纯化水的质量比为1:（10～15），所述环境温度为0～5℃。
优选的，所述步骤(1)中的第一溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1 ,4-二氧六环和甲苯中的一种或几种，所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺、二乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，搅拌时间为8～16h。
优选的，所述柱层析使用的硅胶型号为青岛海洋粗型200～300目硅胶，展开剂为二氯甲烷和甲醇，二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1。
优选的，所述步骤(1)中的(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶英-4-碳腈、(S)-2-乙基丁基-2-((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基丙酸酯、无水氯化镁和碱催化剂的物质的量之比为1:（1.1～1.5）:（1.1～2.0）:（3～5），所述(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶英-4-碳腈与第一溶剂的质量比为1:（5～10）。
优选的，所述步骤(2)中第二溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1 ,4-二氧六环和甲苯中的一种或几种，所述酸催化剂为浓盐酸或乙酸，所述浓盐酸的质量分数为36%，所述滴加酸催化剂的温度为0～10℃，反应温度为0～10℃，搅拌时间为6～8h，所述中间体3c与第二溶剂的体积比为1:（5～10），所述中间体3c与酸催化剂的物质的量之比为1:（5～9）。
优选的，所述合成方法还包括对所述瑞德西韦磷异构体粗品进行精制的步骤，所述精制包括：将所述步骤(2)中制备的瑞德西韦磷异构体粗品加入第三溶剂中，搅拌加热至完全溶解，停止加热，滴加纯化水，降温析晶，离心，真空干燥。
优选的，所述第三溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，所述瑞德西韦磷异构体粗品、第三溶剂和纯化水的质量比为1:5:10，所述搅拌加热的温度为50～80℃，降温析晶的温度为0～10℃，搅拌时间为6～8h，真空干燥的温度为40～60℃，压力为0.7～0.9MPa，真空干燥的时间为8～12h。
综上所述，本发明具有如下的有益技术效果：
本发明通过控制反应原料和反应条件得到dr值（非对映异构体的比值）即中间体3c与中间体3b的质量比约为80：20的瑞德西韦磷异构中间体3，减小了柱层析的分离难度，提高了瑞德西韦磷异构中间体3c的收率，通过柱层析得到构型专一的磷原子R型的对映体（3c），纯度及收率较高，再经水解后得到构型专一的瑞德西韦磷异构体(c)粗品，纯度达到80 %以上，收率达到75%以上。之后采用重结晶的方法进行精制，可以获得纯度大于99.5%，单杂小于0.1%的精制品。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明实施例公开一种瑞德西韦磷异构体的合成方法。
实施例1
在100mL反应瓶中，加入5 g四氢呋喃、1 g(3.0 mmol) (3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶英-4-碳腈、1.64 g(3.3 mmol)(S)-2-乙基丁基-2-((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基丙酸酯和0.32 g(3.36 mmol)无水氯化镁，真空通氮气置换三次。搅拌均匀后缓慢滴加0.91 g（9.0 mmol）三乙胺，滴加完毕后加热升温至60℃，搅拌反应8 h。反应完毕后，降温至10℃，滴加10%柠檬酸水溶液，保持温度为10℃，直至pH为4。之后进行分液，水相弃掉，有机相中滴加20%碳酸钾水溶液，保持温度为10℃，直至pH为9。再次进行分液，水相弃掉，有机相用无水硫酸钠干燥6 h，抽滤，40℃减压浓缩，HPLC检测瑞德西韦磷异构中间体3c：瑞德西韦磷异构中间体3b为78:22，柱层析（二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1）得1.28 g (S)-2-乙基丁基-2-((S)-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-4-甲氧基)(苯氧基)磷酰)氨基丙酸酯（瑞德西韦磷异构中间体3c），收率：66%，纯度：97%。
将1.28 g瑞德西韦磷异构中间体3c加入到6.4 ml乙腈中，降温至0℃，滴加1 g质量分数为36%的浓盐酸，温度控制在5℃，搅拌反应8 h，反应完毕后，滴加20%碳酸钾水溶液，保持温度在5℃，直至pH为9，环境温度5℃滴加12.8 g纯化水至大量固体析出，保持5℃搅拌6 h，过滤得到瑞德西韦磷异构体粗品。收率：76%，纯度：80%。
实施例2：
在250mL反应瓶中，加入50 g甲苯、5 g(15.1 mmol) (3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶英-4-碳腈、11.2 g(22.6 mmol)(S)-2-乙基丁基-2-((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基丙酸酯和2.87 g(30.1 mmol)无水氯化镁，真空通氮气置换三次，搅拌均匀后缓慢滴加5.5g（75.4 mmol）二乙胺，滴加完毕后加热升温至90℃，搅拌反应12 h，反应完毕后，降温至5℃，滴加10%柠檬酸水溶液，保持温度为5℃，直至pH为3，分液，水相弃掉，有机相中滴加20%碳酸钾水溶液，保持温度为5℃，直至pH为8，分液，水相弃掉，有机相用无水硫酸钠干燥8 h，抽滤，40℃减压浓缩，HPLC检测瑞德西韦磷异构中间体3c：瑞德西韦磷异构中间体3b为80:20，柱层析（二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1）得6.3 g (S) -2-乙基丁基-2-((S)-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-4-甲氧基)(苯氧基)磷酰)氨基丙酸酯（瑞德西韦磷异构中间体3c），收率：65%，纯度：99%。
将6.3 g瑞德西韦磷异构中间体3c加入到63 ml 二氯甲烷中，降温至0℃，滴加8.9g质量分数为36%的浓盐酸，温度控制在0℃，搅拌反应6 h，反应完毕后，滴加20%碳酸钾水溶液，保持温度在0℃，直至pH为8，环境温度0℃滴加94.5 g纯化水至大量固体析出，保持0℃搅拌8 h，过滤得到瑞德西韦磷异构体粗品，收率：80%，纯度：85%。
实施例3：
在250mL反应瓶中，加入80 g1 ,4-二氧六环、10 g(30.2 mmol) (3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶英-4-碳腈、19.4 g(39.2 mmol) (S)-2-乙基丁基-2-((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基丙酸酯和4.3 g(45.2 mmol)无水氯化镁，真空通氮气置换三次，搅拌均匀后缓慢滴加15.6 g（120.7 mmol）N,N-二异丙基乙胺，滴加完毕后加热升温至120℃，搅拌反应16 h，反应完毕后，降温至8℃，滴加10%柠檬酸水溶液，保持温度为8℃，直至pH为4，分液，水相弃掉，有机相中滴加20%碳酸钾水溶液，保持温度为8℃，直至pH为9，分液，水相弃掉，有机相用无水硫酸钠干燥7 h，抽滤，40℃减压浓缩，HPLC检测瑞德西韦磷异构中间体3c：瑞德西韦磷异构中间体3b为75:25，柱层析（二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1）得11.6 g(S) -2-乙基丁基-2-((S)-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-4-甲氧基)(苯氧基)磷酰)氨基丙酸酯（瑞德西韦磷异构中间体3c），收率：60%，纯度：98%。
将11.6 g瑞德西韦磷异构中间体3c加入到104 ml 乙酸乙酯，降温至10℃，滴加8.6 g乙酸，温度控制在10℃，搅拌反应7 h，反应完毕后，滴加20%碳酸钾水溶液，保持温度在10℃，直至pH为9，环境温度3℃滴加116 g纯化水至大量固体析出，保持3℃搅拌7 h，过滤得到瑞德西韦磷异构体粗品，收率：82%，纯度：91%。
实施例4
将1 g瑞德西韦磷异构体粗品（实施例2制备）加入5 g甲醇中，搅拌加热至50℃溶解完全，停止加热，继续搅拌，滴加10 g纯化水，降温至0℃，搅拌8 h，离心，在40℃，0.9 MPa的条件下真空干燥8 h，得到0.9 g瑞德西韦磷异构体精制品。收率：90%，纯度：99.8%，单杂均小于0.1%。
实施例5
将1 g瑞德西韦磷异构体粗品（实施例3制备）加入5 g异丙醇中，搅拌加热至70℃溶解完全，停止加热，继续搅拌，滴加10 g纯化水，降温至5℃，搅拌7 h，离心，在50℃，0.8MPa的条件下真空干燥10 h，得到0.9 g瑞德西韦磷异构体精制品，收率：90%，纯度：99.7%，单杂均小于0.1%。
实施例6
将1 g瑞德西韦磷异构体粗品（实施例1制备）加入5 g乙醇中，搅拌加热至80℃溶解完全，停止加热，继续搅拌，滴加10 g纯化水，降温至10℃，搅拌6 h，离心，在60℃，0.7MPa的条件下真空干燥12 h，得到0.9 g瑞德西韦磷异构体精制品，收率：90%，纯度：99.8%，单杂均小于0.1%。
由实施例1-3可知，本发明通过控制反应原料和反应条件得到dr值（非对映异构体的比值）即瑞德西韦磷异构中间体3c与中间体3b的质量比约为80：20的瑞德西韦磷异构中间体3，减小了柱层析的分离难度，提高了瑞德西韦磷异构中间体3c的收率，通过柱层析得到构型专一的磷原子R型的对映体（3c），纯度达到97%以上，收率达到60%，再水解后得到构型专一的瑞德西韦磷异构体c粗品，纯度达到80%以上，收率达到75%以上。由实施例4-6可知，本发明获得产品的纯度在97 %以上，通过精制还可以进一步纯化，从而获得符合制剂要求的高纯度晶型产品。
以上均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种瑞德西韦磷异构体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)、将(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶英-4-碳腈、(S)-2-乙基丁基-2-((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基丙酸酯和无水氯化镁加入第一溶剂中，通氮气流保护，搅拌均匀后滴加碱催化剂，升温搅拌，经对接反应合成中间体3c和中间体3b，所述反应温度为60～120℃，反应完毕，进行后处理一，得到中间体3c；所述中间体3c的合成路线如下:
(2)、将步骤(1)中合成的中间体3c加入第二溶剂中，滴加酸催化剂，搅拌，水解反应完毕后，经过后处理二得到瑞德西韦磷异构体粗品；所述瑞德西韦磷异构体粗品的合成路线如下：
所述步骤(1)中后处理一的具体步骤为：降温至5～10℃，滴加10%柠檬酸水溶液，调节pH至3～4，分液，水相弃掉，有机相加入20%碳酸钾水溶液，保持温度为5～10℃，调节pH至8～9，分液，水相弃掉，有机相用无水硫酸钠干燥6～8h，抽滤，40℃减压浓缩，柱层析得中间体3c；
所述步骤(2)中的后处理二的具体步骤为：向反应中滴加20%碳酸钾水溶液，保持温度为-5～5℃，直至pH为8～9，环境温度滴加纯化水至大量固体析出，保持温度为0～5℃，搅拌6～8h，过滤得到瑞德西韦磷异构体粗品，所述中间体3c和纯化水的质量比为1:（10～15），所述环境温度为0～5℃。
2.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦磷异构体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的第一溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1 ,4-二氧六环和甲苯中的一种或几种，所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺、二乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，搅拌时间为8～16h。
3.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦磷异构体的合成方法，其特征在于：所述柱层析使用的硅胶型号为青岛海洋粗型200～300目硅胶，展开剂为二氯甲烷和甲醇，二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1。
4.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦磷异构体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶英-4-碳腈、(S)-2-乙基丁基-2-((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基丙酸酯、无水氯化镁和碱催化剂的物质的量之比为1:（1.1～1.5）:（1.1～2.0）:（3～5），所述(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶英-4-碳腈与第一溶剂的质量比为1:（5～10）。
5.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦磷异构体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中第二溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1 ,4-二氧六环和甲苯中的一种或几种，所述酸催化剂为浓盐酸或乙酸，所述浓盐酸的质量分数为36%，所述滴加酸催化剂的温度为0～10℃，反应温度为0～10℃，搅拌时间为6～8h，所述中间体3c与第二溶剂的体积比为1:（5～10），所述中间体3c与酸催化剂的物质的量之比为1:（5～9）。
6.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦磷异构体的合成方法，其特征在于：所述合成方法还包括对所述瑞德西韦磷异构体粗品进行精制的步骤，所述精制包括：将所述步骤(2)中制备的瑞德西韦磷异构体粗品加入第三溶剂中，搅拌加热至完全溶解，停止加热，滴加纯化水，降温析晶，离心，真空干燥。
7.根据权利要求6所述的一种瑞德西韦磷异构体的合成方法，其特征在于：所述第三溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，所述瑞德西韦磷异构体粗品、第三溶剂和纯化水的质量比为1:5:10，所述搅拌加热的温度为50～80℃，降温析晶的温度为0～10℃，搅拌时间为6～8h，真空干燥的温度为40～60℃，压力为0.7～0.9MPa，真空干燥的时间为8～12h。
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