Nouveaux dérivés d'un antibiotique dénommé XK-62-2 et leurs procédés de production, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
, Le XK-62-2 est un antibiotique connu décrit dans
la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique Sériai n[deg.]364 058 déposée le
25 mai 1973 et qui répond à la formule
<EMI ID=1.1>
L'antibiotique XK-62-2 et sa préparation sont également décrits par Okachi et coll. dans Journal of Antibiotics, Vol. XXVII, n[deg.] 10, pages 793-799, 1974.
En bref, comme décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique ci-dessus mentionnée, l'antibiotique XK-62-2 est produit facilement par culture d'actinomycetes tels que Micromonospora Sagamiensis. Plus particulièrement, on inocule avec des souches des micro-organismes ci-dessus mentionnés telles que Micromonospora sagamiensis ATCC 21826, ATCC 21827, ATCC 21803 et ATCC 21949 un milieu liquide contenant une source de carbone utilisable par microorganisme telle que sucres, hydrocarbures, alcools, acides organiques etc., des sources d'azote inorganiques ou inorganiques et des sels
<EMI ID=2.1> pendant 2-12 jours jusqu'à ce que l'on décèle une activité antibactérienne notable dans la liqueur de culture. On isole at on purifie le XK-62-2
par une combinaison de techniques d'adsorption et désorption sur des résines échangeuses d'ions et du charbon actif et de chromatographie sur colonne au moyen de cellulose, de Sephadex, d'alumine et de gel de silice. De cette manière, on peut obtenir le XK-62-2 sous forme d'un sel ou de base libre.
Le XK-62-2 répond à la formule moléculaire C H -N 0 et a un poids moléculaire de 463. La substance est totalement soluble dans l'eau et le méthanol, légèrement soluble dans l'éthanol et l'acétone et insoluble dans le chloroforme, le benzène, l'acétate d'éthyle et le n-hexane.
L'invention concerne de nouveaux dérivés antibiotiques répondant aux formules générales :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans lesquelles n est un nombre entier compris entre 1 et 4, et leurs sels d'addition d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.
En outre, l'invention concerne un procédé pour produire les composés de formule (I), consistant à oxyder au moyen d'un agent oxydant des composés de formule générale :
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
d'hydrogène,et n est un nombre entier compris entre 1 et 4.
En outre, l'invention concerne un procédé pour produire les composés de formule (II), consistant à oxyder au moyen d'un agent oxydant des composés de formule générale :
<EMI ID=7.1>
dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 4.
Les composés de formule (I) selon l'invention, ci-
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
dénommés composés (11)/ comprennent les suivants :
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
antibiotiques ayant une forte activité antibactérienne contre diverses bactéries Gram positives et Gram négatives, en particulier contre les bactéries qui sont résistantes aux antibiotiques du type aminoglycosides connus.
Réaction d'oxydation.
On peut mettre en oeuvre les procédés de production
des composés (I) à partir des composés de formule (III), ci-après dénommés composés (III),et des composés (II) à partir des composés de formule (IV) ci-après dénommés composés (IV)� par une réaction d'oxydation.
Plus particulièrement, on peut préparer les composés
(I) et (II) par réaction de composés (III) et (IV), respectivement,avec
un agent oxydant dans un solvant inerte approprié dans les conditions suivantes. La température de réaction est de -20 à 100[deg.]C, en général
de 0 à 70[deg.]C. La durée de la réaction est de 0,5 à 50 heures. Le pH du mélange réactionnel est de 4,0 à 12,0. Ces conditions de réaction sont choisies avantageusement dans les intervalles ci-dessus selon le type d'agent oxydant, la quantité d'agent oxydant et d'autres conditions réactionnelles.
Les agents oxydants à utiliser dans le procédé de l'invention comprennent les agents oxydants classiques et les composés ayant un pouvoir d'oxydation potentiel. En particulier, on peut utiliser les sels de métaux lourds, les peroxydes, les halogènes, les acides halogéniques, les oxydes d'azote, les métaux nobles, etc. Plus particulièrement, on peut utiliser les agents oxydants classiques, tels que les permanganates,et manganates, le dioxyde de manganèse, l'anhydride chromique, les bichromates, les Chromâtes, les chromates d'alkyle, le chlorure de chromyle, le dioxyde de sélénium, les sels cobaltiques, les sels cériques,le
<EMI ID=14.1>
les mélanges de peroxyde d'hydrogène avec un ou plusieurs réactifs choisis parmi les sels ferreux, les sels ferriques, le dioxyde de sélénium,
le tétroxyde d'osmium, les vanadates, l'acide tungstique et l'acide chromique, le tétraacétate de plomb, le chlore, le brome, l'iode,
<EMI ID=15.1>
bromique, l'acide périodique, l'oxyde nitreux, le monoxyde d'azote,
le dioxyde d'azote, etc. On utilise de préférence comme catalyseurs
des métaux nobles tels que platine, nickel, palladium, rhodium, ruthénium, rhénium, etc. lorsqu'on utilise l'oxygène moléculaire.
Bien que l'on puisse utiliser n'importe lequel des agents oxydants ci-dessus mentionnés pour mettre en oeuvre l'invention, on utilise de préférence le chlore, le brome, l'iode, le ferricyanure
de potassium, le permanganate et le platine, et plus particulièrement l'iode.
Les composés (III) et (IV) contiennent dans leurs molécules des groupements fonctionnels tels que des groupes hydroxy et des groupes amino. On atteint le but de l'invention tout en évitant une perte importante de ces groupements fonctionnels par un réglage approprié de la quantité d'agent oxydant, de l'acidité du mélange réactionnel, de la température de réaction, de la durée de réaction et de la quantité de solvant dans la réaction avec l'agent oxydant classique ci-dessus mentionné.
La quantité d'agent oxydant est de 0,5 à 15,0 moles par mole des composés de départ (III) ou (IV), mais on peut choisir convenablement la quantité dans la gamme ci-dessus selon le type d'agent oxydant, la température de réaction et d'autres conditions réactionnelles.
On peut utiliser dans le procédé de l'invention des solvants qui dissolvent les réactifs mais sont moins réactifs vis-à-vis de ceux-ci. On utilise par exemple l'eau, seule ou en combinaison avec
un ou plusieurs solvants choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le diméthylacétamide, le ditaéthylformaraide, le dioxanne et l'éther diméthylique d'éthylèneglycol.
Préparation des composés de départ (III)
On peut préparer les composés de départ (III) de
<EMI ID=16.1>
en introduisant le groupe a-hydroxy-aminoacyle correspondant sur le groupe amino lié à l'atome de carbone en position 1 du composé XK-62-2 connu. Ces procédés sont décrits dans les demandes de brevet des EtatsUnis d'Amérique Serial n[deg.] 531.768 et 531.769 (n = 2) du 11 décembre 1974, <EMI ID=17.1>
et 601.361 (n - 3 et 4) du 4 août 1975.
En bref, on peut préparer les composés (III-a)
en protégeant d'abord les groupes amino en positions 2' et/ou 6' du XK-62-2, puis en faisant réagir le composé résultant avec l'agent
acylant correspondant au groupe a-hydroxy-aminoacyle (dont le groupe .mina est protégé) pour introduire le groupe a-hydroxy-amino (protégé) acyle sur le groupe amino en position 1 du composé, et enfin, en éliminant tous les groupes protecteurs des groupes amino. En général, on peut utiliser n'importe quel groupement protecteur facilement éliminable ordinairement utilisé dans la synthèse des peptides et les conditions de réaction peuvent être celles habituellement utilisées dans les réactions connues de protection des groupes amino. Les groupes protecteurs caractéristiques et les réactifs correspondants sont décrits par M. Bodanszky et coll.
dans Peptide Synthèses, pages 21-41 et 75-135 (1966) (John Wiley Sons,
<EMI ID=18.1>
Phanaaceutical Sciences, Vol. 59, pages 1-27 (1970) (ci-après dénommé document B) et par M. Bodanszky et coll. dans Synthèses, pages 453-363
(1972) ci-après dénommé document C).
Des exemples des groupements protecteurs préférés et des réactifs correspondants sont indiqués ci-dessous :
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
Plus particulièrement, on fait réagir une mole de
<EMI ID=22.1>
protecteur à une température de -50 à 50[deg.]C, de préférence de -20 à 30[deg.]C dans un solvant convenable. Les solvants appropriés sont l'eau, les alcools, tels que méthanol, éthanol, 2-propanol, butanol, etc., les
<EMI ID=23.1>
drofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol, la pyridine et leurs mélanges. On préfère en particulier un solvant mixte éthanol-eau 2:1 en volume. Le procédé précédent est lui-même décrit dans les documents A, B et C mentionnés ci-dessus.
On fait ensuite réagir le composé résultant avec un agent acylant (quand le groupe amino est protégé) qui est l'a-hydroxy aminoacide correspondant ou un de ses dérivés fonctionnels. Le dérivé fonctionnel du groupe carboxy de l'acide peut Être l'un quelconque des divers dérivés fonctionnels connus des groupes carboxy habituellement utilisés dans la synthèse des peptides,tels qu'halogénures d'acides,
<EMI ID=24.1>
particuliers sont décrits dans les documents A, B et C ci-dessus.
Parmi les dérivés fonctionnels préférés, ceux ayant une structure dans laquelle le groupe hydroxy, le groupe carboxyle est remplacé par l'un des groupes suivants sont particulièrement appropriés :
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
phényle.
On préfère en particulier les agents acylants dans lesquels le groupe OH du groupe carboxyle est remplacé par un reste
<EMI ID=27.1>
On prépare ces composés en faisant réagir l'a-hydroxy amino(protégé)acide correspondant avec le N-hydroxysuccinimide en présence d'un agent de déshydratation et condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide.
Le mélange de réaction résultant contenant l'agent acylant peut être utilisé tel quel pour la réaction d'acylation, bien que l'on puisse isoler l'agent acylant du mélange de réaction, puis l'utiliser pour la réaction d'acylation.
D'autres agents acylants peuvent bien entendu être utilisés de la même manière que ci-dessus.
On peut utiliser comme solvant pour la réaction de l'acylation n'importe lequel des solvants mentionnés ci-dessus en rapport avec la réaction de protection des groupes amino.
Ce procédé d'acylation lui-même est décrit dans les documents A, B et C ci-dessus mentionnés.
On peut éliminer les groupements amino-protecteurs
du dérivé résultant du XK-62-2 obtenu par la réaction de l'acylation
de la manière connue d'éliminer les groupements protecteurs des restes amino. Par exemple, lorsque les groupements amino-protecteurs sont des groupes phtaloyle, on les élimine par l'hydrazine; lorsque les groupements amino-protecteurs sont des groupes carbométhoxy ou carbéthoxy, on les élimine par l'hydroxyde de baryum; lorsque les groupements amino-protecteurs sont des groupes tertio-butoxycarbonyle, on les élimine par l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique; lorsque les groupements aminoprotecteurs sont des groupes orthonitrophénylsulfényle, on les élimine
par la 3-nitropyridine-2-thione, voir K. Undheim et coll. Journal of
<EMI ID=28.1>
Lorsque les groupements amino-protecteurs sont des groupes benzyloxycarbonyle, leur élimination est réalisée facilement par hydrogénolyse à la température ambiante sous la pression atmosphérique avec une faible quantité d'acide, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide acétique, etc., en présence d'un catalyseur métallique tel que palladium, platine etc., dans au
moins un solvant choisi parmi l'eau, les alcools, le tétrahydrofuranne,
le dioxanne, le diméthylformamidc, le diméthylacétamide, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol, etc.
On peut isoler le produit désiré du mélange réactionnel ainsi obtenu et le purifier en utilisant,soit la chromatographie sur colonne avec des adsorbants tels que résines échangeuses d'ions, gel de silice, alumine et cellulose, soit la chromatographie sur couche mince avec du gel de silice, de l'alumine ou de la cellulose.
<EMI ID=29.1>
l'hydrogène et R2 est un groupe méthyle, ci-après dénommés composés (III-c), peuvent être préparés de la même manière que les composés (III-a), comme
<EMI ID=30.1>
Unis d'Amérique n[deg.] 3.091.572).
<EMI ID=31.1>
un groupe méthyle et R2 est l'hydrogène, ci-après également dénommés composés (III-b) sont les mêmes que les composés (II) et peuvent être préparés par le procédé d'oxydation selon l'invention.
Préparation des composés de départ (IV)
Les composés (IV) sont les mêmes que les composés
(III-a) et peuvent être préparés comme décrit ci-dessus.
Production des composés (I)
Lorsque l'on oxyde les composés (III-a) comme décrits ci-dessus, on obtient un mélange de composés (III-b), (III-c) et (I).
On peut obtenir à partir de ce mélange le composés (I) désirés,
En outre, on peut oxyder les composés (I) en isolant les composés (III-b) et (III-c) du mélange et en les oxydant. Pour obtenir les composés
<EMI ID=32.1>
on préfère utiliser les composés (III-c), puisque le groupe N-méthyle
du groupe amino en position 3" des composés (III) est plus réactif
que celui du groupe amino en position 6'.
Dans la préparation des composés (I), les conditions réactionnelles, lorsqu'on utilise l'iode qui est l'agent oxydant préféré, sont décrites en détail ci-après.
(A) Synthèse des composés (111-b) à partir des composés (III-a)
On utilise ordinairement 0,7 à 10,0 moles, de préférence 2,0 à 6,0 moles d'iode par mole de composés (III-a) pour obtenir les composés (III-b) par élimination du groupe N-méthyle du groupe amino en position 3" des composés (III-a).
On peut obtenir les composés désirés (III-b) avec
un rendement élevé en maintenant un pH basique dans le mélange de réaction pendant cette réaction. Les substances basiques appropriées à utiliser pour maintenir le mélange de réaction alcalin sont celles qui ne réagissent pas avec les composés de départ, l'agent oxydant et les produits de réaction. Par exemple, on peut utiliser des hydroxydes et carbonates
de métaux alcalins et alcalino-terreux, des alcoolates de métaux alcalins et des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux d'acides carboxyliques. On utilise 0,5 à 6,0 moles, de préférence 1,5 à 3,5 moles, d'une substance basique forte ou 5,0 à 25,0 moles, de préférence 5,0 à 13,0 moles, d'une substance basique faible par mole de la substance qui doit être déméthylée. Ces substances basiques peuvent être ajoutées au début de la réaction
ou par intervalles pendant la réaction et il n'y a pas de différence notable entre ces deux manières d'opérer.
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
(B) Synthèse des composés (III-c) à partir des composés (III-a)
Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions
<EMI ID=36.1>
préférence 4,0 à 8,0 moles d'iode par mole de composés (III-a).
(C) Synthèse des composés (I) à partir des composés (III-a)
Cette réaction est effectuée dans les mêmes conditions que sous (A), sauf qu'on utilise ordinairement 2,0 à 15,0 moles, de préférence de 6,0 à 11,0 moles d'iode par mole de composés (III-a).
<EMI ID=37.1>
mêmes conditions que sous (A), sauf qu'on utilise les composés (III-b) comme produits de départ et 2,0 à 15,0 moles, de préférence 6,0 à
11,0 moles d'iode par mole de composés (III-b).
(E) Synthèse des composés (I) à partir des composés (III-c)
On peut obtenir les composés (I) désirés dans les
mêmes conditions que sous (A), sauf qu'on utilise ordinairement 0,7
à 10,0 moles, de préférence 2,0 à 6,0 moles d'iode par mole de composés
(III-c).
Dans les réactions ci-dessus, on peut utiliser directement le mélange de réaction contenant les composés (III-b) et (III-c) produits à partir des composés (III-a) pour la préparation des composés
(I) sans qu'il soit nécessaire d'isoler et de récupérer les composés
(III-b) et (III-c).
L'isolement des produits à partir du mélange réactionnel et leur purification s'effectue de préférence de la manière suivante:
Lorsque la réaction est terminée, on neutralise le mélange de réaction. On met en contact le mélange de réaction neutralisé tel que, avec une résine échangeuse de cations, ou bien on le concentre
sous pression réduite et on met en contact une solution aqueuse du résidu résultant avec une résine échangeuse de cations. Le produit de départ
<EMI ID=38.1>
r Ensuite, on lave la résine à l'eau et on élue par l'ammoniaque aqueuse
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purifie par des techniques classiques, par exemple par chromatographie sur colonne et chromatographie sur couche mince en utilisant des adsorbants tels que des résines échangeuses d'ions, le gel de silice, l'alumine, la cellulose, etc.
Préparation des composés (II)
Dans la préparation des composés (II), lorsqu'on utilise l'iode qui est l'agent oxydant préféré, les conditions de réaction sont les suivantes
Pour produire de manière efficace les composés (II) par élimination du groupe N-méthyle du groupe amino fixé à l'atome de carbone en position 3" des composés (IV), on utilise l'iode comme agent oxydant en quantité de 0,7 à 10,0 moles, de préférence de 2,0 à 6,0 moles par mole de composés (IV).
On peut obtenir les composés (II) désirés avec des rendements élevés en maintenant le mélange de réaction à un pH basique lorsqu'on utilise l'iode comme agent oxydant. Comme substances basiques appropriées pour maintenir le mélange de réaction à pH basique, on peut utiliser celles ayant seulement une faible probabilité de décomposer
les composés (IV) et leurs produits de déméthylation par réaction avec ceux-ci,et de réduire notablement la réactivité de l'iode par réaction avec l'iode. A titre d'exemples de substances basiques satisfaisant à ces conditions, on peut citer les hydroxydes et carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, les alcoolates de métaux alcalins, les sels de
métaux alcalins et alcalino-terreux d'acides carboxyliques.
En ce qui concerne la quantité de substances basiques, on utilise 0,5 à 6,0 moles, de préférence 1,5 à 3,5 moles d'une substance basique forte ou 5,0 à 25,0 moles, de préférence 5,0 à 13,0 moles d'une substance basique faible par mole du composé qui doit être déméthylé.
On peut ajouter ces substances soit au début de la réaction, soit par intervalles pendant la réaction sans différence notable.
La température de réaction est en général de -10
à 90[deg.]C, de préférence de 20 à 50[deg.]C, et la réaction est terminée en
1 à 24 heures, ordinairement en 2 à 15 heures.
Dans le procédé selon l'invention, les composés
(II) sont rarement produits de manière sélective; mais lea composés dans
<EMI ID=40.1>
en position 6' des composés (IV) est éliminé, [correspondant aux composés
<EMI ID=41.1>
amino fixés aux atomes de carbone en positions 6' et 3" des composés (IV) sont éliminés, conduisant aux composés (I), sont produits en même temps que les composés (II).
On isole de préférence le composé du mélange de réaction et on le purifie de la même manière que décrit ci-dessus dans
<EMI ID=42.1>
Activité antibactérienne.
Les composés (I) et (II) qui sont les composés désirés selon l'invention, sont de nouveaux dérivés antibiotiques et possèdent eux-mêmes une activité antibactérienne. Ils sont donc utiles comme antibiotiques.
Le tableau ci-après illustre les spectres bacté-
<EMI ID=43.1>
contre diverses bactéries Gram positives et Gram négatives, déterminés
par la méthode de double dilution.
Dans ce tableau, Escherichia coli KY 8327 et KY 8348, respectivement produisent par voie intracellulaire l'adényltransférase et l'acétyltransférase. La première de ces bactéries inactive les antibiotiques par adénylation et la seconde par acétylation.
Il ressort du tableau que les composés (I) et (II) présentent une activité antibactérienne remarquablement forte contre diverses bactéries Gram positives et Gram négatives y compris celles résistant aux antibiotiques du type aminoglycoside. On peut donc attendre que les composés soient efficaces pour le traitement de diverses infections
<EMI ID=44.1>
attendre que ces composés soient efficaces pour le traitement des infections des voies urinaires et des infections des voies respiratoires provoquées par Staphylococcus aureus, Escherichia coli et des souches
du genre Proteus. Les composés sont également utiles pour la stérilisation de surfaces, par exemple dans les hôpitaux et dans les zones de préparation d'aliments.
y Si on le désire, on peut transformer les composés
(I) et (II) de l'invention en leurs sels d'addition (c'est-à-dire les
sels d'addition du groupe amino) avec des acides non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique. Selon l'invention, les acides non toxiques comprennent les acides inorganiques, tels qu'acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide carbonique, etc., les acides organiques tels qu'acide acétique, acide fumarique, acide malique, acide citrique, acide randélique, acide tartrique, acide ascorbique, etc. Les sels d'addition d'acides sont préparés par des techniques bien connues de l'homme de l'art.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=45.1>
1,8 g (7,1 mmoles) d'iode en une fois. On effectue la réaction en agitant
à 55"C pendant 2 heures et demie. Lorsque la réaction est terminée, on fait passer le mélange de réaction à travers une colonne de 50 ml d'Amberlite
(Société Rohm Hass Co.) IRC-50 (forme H ) et on lave la colonne avec
200 ml d'eau pour la désioniser et la décolorer. On fait ensuite passer
à travers la colonne de l'ammoniaque aqueuse 2,0 N. On combine 85 ml
des fractions qui donnent une réaction colorie positive à la ninhydrine et
on concentre sous pression réduite pour obtenir 670 mg d'un résidu légèrement jaunâtre. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne en utilisant 25 g de gel de silice et un mélange solvant isopropanol:chloroforme:
ammoniaque aqueuse concentrée 4:1:1. On recueille l'éluat par portions
de 12 ml. On rassemble les fractions n* 35 à 55 et on concentre à siccité sous pression réduite pour obtenir 210 mg du produit de départ n'ayant pas réagi.
On concentre ensuite les fractions n[deg.] 61 à 69
<EMI ID=46.1>
aminobutyryl] XK-62-2, c'est-à-dire le composé (11-2).
<EMI ID=47.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
sous pression réduite pour obtenir 98 mg de N 6' -N <3>" -bisdéméthyl-l-[L-(-)-ahydroxy-T-aminobutyryl] XK-62-2, c'est-à-dire le composé (1-2).
<EMI ID=50.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=51.1>
EXEMPLE 2
On dissout 169,4 mg (0,3 mmole) de l-[L-(-)-a-
<EMI ID=52.1>
réagir le mélange en agitant à 30[deg.]C pendant une nuit. Lorsque la réaction est terminée, on fait passer le mélange de réaction sur une colonne de
<EMI ID=53.1>
Ensuite, on fait passer sur la colonne de l'ammoniaque aqueuse 2,0 N.
On rassemble 25 ml de fractions qui donnent une réaction colorée positive avec la ninhydrine et on concentre sous pression réduite pour obtenir
163 mg d'un résidu légèrement jaunâtre. On soumet le résidu ainsi obtenu à la chromatographie sur colonne de gel de silice de la même manière que dans l'exemple 1 ci-dessus. On recueille 53 mg du produit de départ non
<EMI ID=54.1>
hydroxy-y-aminobutyryl] XK-62-2, 42 mg du composé (II-2) et 9 mg du composé (1-2).
f EXEMPLE 3
On dissout 282,4 mg (0,5 mmole) de 1-[L-(-)-ahydroxy-y-aminobutyryl] XK-62-2 dans 20 ml d'eau et on ajoute à la solution
350 mg de noir de platine frais préalablement activés par l'hydrogène. On fait réagir le mélange pendant 30 heures en maintenant la température
<EMI ID=55.1>
bulles. Lorsque la réaction est terminée, on sépare le noir de platine par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir
275 mg d'un résidu. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne de gel de silice de la même manière qu'à l'exemple 1. On recueille 137 mg du produit de départ non transformé et on obtient ensuite 23 mg de
<EMI ID=56.1>
(Il-2) et 11 mg du composé (1-2).
EXEMPLE 4
On dissout 112,9 mg (0,2 mmole) de l-[L-(-)-a-hydroxy-y-
<EMI ID=57.1>
(1,2 mmole) de permanganate de potassium. On fait réagir le mélange à
la température ambiante pendant une nuit. Lorsque la réaction est terminée, on fait passer le mélange de réaction sur une colonne de 15 ml d'Amberlite
<EMI ID=58.1>
fait passer l'ammoniaque aqueuse 2,0 N sur la colonne. On rassemble 30 ml de fractions donnant une réaction coloria positive à la ninhydrine et on concentre sous pression réduite pour obtenir 108 mg d'un résidu légèrement jaunâtre. On soumet le résidu à la chromatographie sur colonne de gel de silice de. la même manière qu'à l'exemple 1. On recueille 29 mg
<EMI ID=59.1>
(II-2) et 13 mg du composé (1-2).
EXEMPLE 5
On dissout 568,7 mg (1,0 mmole) du composé (11-2) dans 4,0 ml d'eau. On ajoute à la solution une solution obtenue par dissolution de 98 mg (1,0 mmole) d'acide sulfurique dans 1,0 ml d'eau
en refroidissant. Après 30 minutes, on ajoute de l'éthanol froid au mélange jusqu'à ce que la précipitation soit complète. Par filtration
du mélange contenant un précipité solide blanc, on obtient le monosulfate du composé (II-2).
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
solution en une fois 1,8 � (7,1 mmoles) d'iode et on fait réagir le mélange à 55[deg.]C en agitant pendant 2 heures et demie. On fait ensuite passer le mélange de réaction à travers une colonne garnie avec 50 ml d'Amberlite
<EMI ID=62.1>
terminer la désionisation et la décoloration, on fait passer de l'ammoniaque
<EMI ID=63.1>
donnant une réaction colorée positive avec la ninhydrine et on concentre sous pression réduite pour obtenir 670 mg d'un résidu légèrement jaunâtre. On soumet le résidu ainsi obtenu à la chromatographie sur colonne en utilisant 25 g de gel de silice et un mélange solvant isopropanol:chloroforme:
ammoniaque aqueuse concentrée = 4:1:1. On recueille l'éluat par portions
de 12 ml et on rassemble les fractions n[deg.] 35 à 55 et on concentre à siccité sous pression réduite. On recueille 210 mg du produit de départ non transformé. On concentre ensuite à siccité sous pression réduite les fractions
<EMI ID=64.1>
butyryl] XK-62-2.
On concentre ensuite sous pression réduite les
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=67.1>
On concentre à siccité sous pression réduite les
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
EXEMPLE 7
On dissout 169,4 mg (0,3 mmole) de l-[L-(-)-a-hydroxy-Yaminobutyryl] XK-62-2 et 24,0 mg (0,6 mmole) d'hydroxyde de sodium dans
<EMI ID=71.1>
25 ml de fractions donnant une réaction colorée positive avec la ninhydrine et on concentre sous pression réduite pour obtenir 163 mg d'un résidu légèrement jaunâtre. On soumet le résidu ainsi obtenu à la chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice de la mené manière qu'à l'exemple 6. On recueille ainsi 53 mg de produit de départ non transformé et on obtient
<EMI ID=72.1>
42 ng du composé (11-2) et 9 mg du composé (1-2).
EXEMPLE 8
<EMI ID=73.1>
aminobutyryl] XK-62-2 dans 20 ml d'eau et on ajoute à la solution 350 mg de noir de platine frais préalablement activé par l'hydrogène. On effectue
<EMI ID=74.1>
et en introduisant vigoureusement de fines bulles d'air dans le mélange de réaction. Lorsque la réaction est terminée, on sépare le noir de platine par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 275 mg d'un résidu. On soumet le résidu ainsi obtenu à la chromatographie sur colonne en utilisant le gel de silice de la même manière qu'à l'exemple 6. On recueille ensuite 137 mg de produit de départ
solution 189,6 mg (1,2 mmole) de permanganate de potassium. On fait
<EMI ID=75.1>
EXEMPLE 9
On dissout 112,9 mg (0,2 mmole) de 1-[L-(-)-a-
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
ensuite passer le mélange de réaction sur une colonne garnie avec 15 ml
<EMI ID=78.1>
d'eau, on fait passer sur la colonne de l'ammoniaque aqueuse 2,0 N. On rassemble environ 30 ml de fractions donnant une réaction colorée positive avec la ninhydrine et on concentre sous pression réduite pour obtenir
108 mg d'un résidu légèrement jaunâtre. On soumet le résidu ainsi obtenu
<EMI ID=79.1>
même manière qu'à l'exemple 6. On recueille ainsi 29 mg du produit de
<EMI ID=80.1>
hydroxy-y-aminobutyryl] XK-62-2, 27 mg du composé (II-2) et 13 mg du composé (1-2).
EXEMPLE 10
On dissout 170,6 mg (0,3 mmole) du composé (Il-2) et 408,3 mg (3,0 mmoles) d'acétate de sodium trihydraté dans 15 ml de
<EMI ID=81.1>
d'iode et on fait réagir le mélange à 45[deg.]C en agitant pendant 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange de réaction de la même manière qu'à l'exemple 6. On recueille ainsi 75 mg du composé (11-2) non transformé et ensuite 35 mg du composé (1-2).
EXEMPLE 11
On dissout 113,7 mg (0,2 le) du composé (11-2)
et 16 mg (0,4 mmole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml de diméthylacétamide
<EMI ID=82.1>
de ferricyanure de potassium et on fait réagir le mélange à 30[deg.]C en agitant pendant 5,0 heures. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange de réaction de la même manière qu'à l'exemple 7. On recueille ainsi 41 mg du composé (11-2) non transformé et ensuite on obtient
23 mg du composé (1-2).
EXEMPLE 12
On dissout 150 mg (0,26 mmole) du composé (11-2)
<EMI ID=83.1>
frais préalablement activé par l'hydrogène. On effectue ensuite la réaction
<EMI ID=84.1>
vigoureusement de fines bulles d'air dans le mélange de réaction. Lorsque
la réaction est terminée, on traite le mélange de réaction de la même
-manière qu'à l'exemple 8. On recueille ainsi 81 mg du composé (II-2) non transformé et on obtient ensuite 36 mg du composé (1-2).
EXEMPLE 13
On dissout 120 mg (0,21 mmole) du composé (11-2)
dans 8 ml d'eau et on ajoute à la solution 199,1 mg (1,26 mmole) de permanganate de potassium. On fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 15 heures. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange
de réaction de la même manière qu'à l'exemple 9. On recueille ainsi 39 mg
du composé (II-2) non transformé et on obtient ensuite 21 mg du composé (1-2).
EXEMPLE 14
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
terminée, on traite le mélange de réaction de la même manière qu'à l'exemple 6. On recueille ainsi 29 mg du produit de départ non transformé et on obtient ensuite 62 mg du composé (I�2).
EXEMPLE 15
On dissout 113,7 mg (0,2 mmole) de N -déméthyl-1-
<EMI ID=87.1>
de sodium dans 10 ml de diméthylacétamide aqueux à 50%. On ajoute à la
solution en une fois 115,2 mg (0,35 le) de ferricyanure de potassium
et on fait réagir le mélange à 35[deg.]C en agitant pendant 5,0 heures. Lors-
que la réaction est terminée, on traite le mélange de réaction de la même manière qu'à l'exemple 7. On recueille ainsi 27 mg du produit de départ non transformé et on obtient ensuite 48 mg du composé (1-2).
j EXEMPLE 16
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
l'hydrogène. On effectue ensuite la réaction pendant 30 heures en
<EMI ID=90.1>
l'exemple 8. On recueille ainsi 44 mg du produit de départ non transformé et obtient ensuite 52 mg du composé (1-2).
EXEMPLE 17
<EMI ID=91.1>
à la solution 197,5 mg (1,25 mmole) de permanganate de potassium. On fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 15 heures. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange de réaction de la même manière qu'à l'exemple 9. On recueille ainsi 37 mg du produit de départ non transformé et on obtient ensuite 46 mg du composé (1-2).
EXEMPLE 18
On dissout 554,7 mg (1,0 mmole) du composé (1-2) dans 4,0 ml d'eau. On ajoute à la solution une solution de 98 mg
(1,0 mmole) d'acide sulfurique dans 1,0 ml d'eau en refroidissant. Après
30 minutes, on ajoute de l'éthanol froid à la solution jusqu'à ce que
la précipitation soit complète. En filtrant le mélange contenant le solide blanc précipité, on obtient le monosulfate du composé (1-2).
TABLEAU
<EMI ID=92.1>
REVENDICATIONS
1. Nouveaux dérivés de l'antibiotique XK-62-2, caractérisée en ce qu'ils répondent à la formule générale :
<EMI ID=93.1>
dans laquelle R. représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et
n est un nombre entier compris entre 1 et 4, et leurs sels d'adddition d'acides non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique.