CN115925723A - 一种高纯度青霉素v钾的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种青霉素V钾的制备方法，其主要目的在于改善青霉素V钾晶习，降低关键杂质—4‑羟基青霉素V钾的含量。本发明还涉及青霉素V的重晶，以及由青霉素V制备钾盐的方法，包括原料的溶解，与碱反应成盐，溶析结晶，抽滤，干燥等操作步骤。该方法用低毒溶剂以简单易行的步骤制备青霉素V钾，关键杂质4‑羟基青霉素V钾的含量可降低50%以上。该工艺低成本，低能耗、高效率、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及原料药的结晶技术领域，具体涉及一种青霉素V及其钾盐的结晶技术。
背景技术
本发明涉及的青霉素V钾(又名苯氧甲基青霉素钾)，是一种天然的青霉素，与青霉素G相比，其对酸稳定，不易被胃酸破坏，口服吸收好；另外耐酶性也较好，故对耐药性金葡菌引起的感染比青霉素G更有效；青霉素V不需通过注射给药，有较高的安全性。适用于对青霉素敏感菌所致上呼吸道和下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、中耳炎、化脓性脑膜炎、肺炎、淋病等症，也可用于预防风湿病及细菌性心内膜炎。
青霉素V原料除加工成口服制剂用于临床外，也可加工成6-APA和7-ADCA等中间体，并进一步加工制成氨苄西林、阿莫西林等各种半合成青霉素及头孢氨苄、头孢拉定等半合成头孢菌素。
青霉素V在发酵过程中会产生很多杂质，4-羟基青霉素V是主要杂质之一。由于该杂质和目标产物的理化性质很相近，去除它很有难度。该杂质的存在严重影响合成6-APA和7-ADCA等中间体的质量，进而影响后续产品的质量。
目前，大多数青霉素V钾的制备工艺都是由发酵液经过过滤、溶剂萃取、得到酸晶粉，然后脱色、与成盐剂反应生成盐，再与低级醇混合、通过共沸结晶得到青霉素V钾。例如中国专利CN101321771B中，青霉素V的乙酸丁酯溶液与钾源混合转为盐，蒸发除去一定量的混合物，然后添加甲醇搅拌得悬浮液，过滤、洗涤，获得晶体形式的青霉素V钾盐。
CN101747341B中的生产步骤包括发酵、酸化提取、脱色过滤、碳酸盐溶液抽提、共沸结晶、洗涤、干燥等工序。CN1432572A中将青霉素V发酵滤液酸化，得到酸化沉淀物，再加入乙酸丁酯萃取，加入碳酸钾溶液搅拌得到青霉素V钾盐溶液，脱色，加入丁醇，共沸蒸馏，得到青霉素V钾盐结晶。这些方法都需要较高的温度，动力消耗高，另外高沸点溶剂(例如正丁醇、乙酸丁酯)的回收也需要消耗大量的动力。并且这些方式对去除4-羟基青霉素V的作用不大，仅能将该杂质控制在1.0-1.5％左右，大大高于山道士制药公司原研品中的含量，而且晶体的XRD图谱与原研品有差异，显示晶体的形貌即晶习与原研品有差异。而原料药的晶型与晶习是影响口服固体制剂在体内吸收、分布的关键质量因素之一，也是影响原料药与制剂稳定性的重要因素。这已经成为青霉素V钾通过仿制药一致性评价的巨大障碍。因此寻找低成本，低能耗的纯化方式，来改善晶体形貌，降低关键杂质含量，提高产品的质量，对本品具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种青霉素V钾的制备方法，其主要目的在于改善青霉素V钾晶习，并降低青霉素V钾原料中关键杂质—4-羟基青霉素V钾的含量。
本发明通过以下步骤来实现：
搅拌下滴加低级酮至青霉素V钾溶液中，晶体析出后过滤、洗涤、干燥，得到青霉素V钾。
进一步，其中所述滴加低级酮的体积是青霉素V钾溶液体积的5-20倍。
进一步，其中晶体析出后，停止滴加低级酮，养晶10-30分钟，再加完剩余的低级酮；所用低级酮为丙酮；所述滴加低级酮的体积是青霉素V钾溶液体积的10-15倍。
其中低级酮为与水互溶的五个碳以下的酮，优选为丙酮。
优选的，所述青霉素V钾溶液由以下步骤制备得到：
a.青霉素V粗粉以有机溶剂溶解制成一定浓度的溶液，所述有机溶剂为低级酮或低级醇；
b.搅拌下加水至步骤a所得溶液，析出晶体；
c.将步骤b所得的晶浆过滤、洗涤、干燥，得到青霉素V重晶粉；
d.将步骤c所得的青霉素V重晶粉按一定比例加入有机溶剂制成混悬液，所述有机溶剂为低级酮或低级醇；
e.将步骤d所得混悬液用含钾离子的碱性溶液调pH转成钾盐，得到青霉素V钾溶液。
低级酮和低级醇为与水互溶的五个碳以下的酮和醇，优选为乙醇或丙酮。
其中步骤a：溶解青霉素V的有机溶剂包括低级酮和低级醇，优选为乙醇或丙酮；青霉素V的溶解浓度为0.1g/ml-0.5g/ml，优选控制在0.2-0.4g/ml之间。
其中步骤b：向青霉素V溶液中加入纯化水，滴加水的体积应是溶解青霉素V所用有机溶剂体积的2倍以上，优选5-10倍；加入一定量纯化水析出晶体后，停止加水，养晶10-30分钟，继续滴加剩余的纯化水。
其中步骤d：溶解青霉素V的有机溶剂为低级酮或低级醇，优选的溶剂为乙醇、丙酮，混合制成混悬液；青霉素V重晶粉与有机溶剂的配制比例宜控制在0.2g-1.5g：1ml，优选浓度为0.5g-1.0g：1ml之间。
其中步骤e：将青霉素V混悬液用含钾离子的碱性溶液调pH转成钾盐，制成青霉素V钾盐溶液。含钾离子的碱性溶液较优的选择为18-25％碳酸钾溶液，调节该溶液pH在5.0-8.0之间，更优的pH范围为6.5-7.5。
或者，所述青霉素V钾溶液由以下步骤制备得到：
A.青霉素V粗粉加有机溶剂制成混悬液，用含钾离子的碱性溶液调pH转成钾盐，得到青霉素V钾溶液，所述有机溶剂为低级酮或低级醇；
B.搅拌下滴加有机溶剂至步骤a所得青霉素V钾溶液中，晶体析出后过滤、洗涤、干燥得到青霉素V钾结晶粉，所述有机溶剂为低级酮或低级醇；
C.青霉素V钾结晶粉以水溶解得到青霉素V钾溶液。
其中，青霉素V粗粉与有机溶剂的比例为0.2g-1.5g：1ml，优选为0.5g-1.0g：1ml，所述有机溶剂为乙醇或丙酮，含钾离子的碱性溶液为18-25％碳酸钾溶液，调节青霉素V钾盐溶液的pH为5.0-8.0，优选为6.5-7.5，青霉素V钾结晶粉与水的比例为1g：0.8-1.5ml，优选为1g：1-1.2ml。
有益效果
本发明提供了一种结晶制备高纯度青霉素V钾的方法，常温常压下实现4-羟基青霉素V的高效去除，成本和耗能远低于原工艺，收率达80％以上；所制备产品的X射线衍射谱与山道士公司原研品的谱图基本一致。该方法用低毒溶剂以简单易行的步骤制备青霉素V钾，低成本，低能耗、高效率、适合工业化生产。
附图说明
图1对比例2所得青霉素V钾HPLC检测谱图
图2对比例3所得青霉素V钾HPLC检测谱图
图3实施例1所得青霉素V钾HPLC检测谱图
图4不同来源青霉素V钾晶体的粉末X-ray衍射图对比
具体实施例
本发明所使用的青霉素V发酵液由华北制药集团新药研究开发有限责任公司提供。试剂均为市售。对比例所用青霉素V钾为华北制药股份有限公司提供。所用试剂均为市售。
对比例1：
取青霉素V钾10.0g，10ml纯化水溶清，一边搅拌，一边将100ml乙醇滴加至溶解液中，滴加完毕继续搅拌20分钟。抽滤结晶粉，挖洗，干燥，得青霉素V钾8.9g，4-羟基青霉素V钾含量0.59％。晶体的XRD谱见图4(对比例1)，其中，衍射角在29.7°、35.4°与原研样品的衍射峰强度差异较大，显示晶体与原研品晶习有差异。
对比例2：(CN101747341B方法)
青霉素V发酵液过滤，将滤液用H2SO4调至酸性，以乙酸丁酯萃取，对乙酸丁酯萃取液进行活性炭脱色处理，再用碳酸钠溶液调碱，将青霉素V萃取到水相中，对水相调酸，使其析出晶体，抽滤，水洗，干燥，得青霉素V粗粉。青霉素V粗粉5.0g，用正丁醇溶解，边滴加碳酸钾溶液，边补充水，进行共沸蒸发结晶，过滤、洗涤、干燥，最后得到青霉素V钾4.4g，4-羟基青霉素V钾(HPLC谱中保留时间7.284min)含量1.025％，所得青霉素V钾HPLC检测谱图见图1，其峰表见表1。晶体的XRD谱见图4(对比例2)。其中，衍射角在29.7°、35.4°与原研样品的衍射峰强度差异较大，显示晶体与原研品晶习有差异。
表1.对比例2青霉素V钾HPLC检测谱峰表
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ |
| 1 | 6.692 | 34435 | 2202 | 1.025 |
| 2 | 20.437 | 3324074 | 62608 | 98.975 |
| 总计 | 3358509 | 64811 | 100.000 |
对比例3：(CN101321771B方法)
青霉素V发酵液过滤，将滤液用H2SO4调至酸性，以乙酸丁酯萃取，对乙酸丁酯萃取液进行活性炭脱色处理，再用碳酸钠溶液调碱，获得反萃液，逐份加入正丁醇与反萃液混合，旋转蒸发仪进行共沸蒸发结晶，得到共沸混合物，向共沸混合物中加入甲醇，冷却至室温下搅拌1小时。过滤、洗涤、干燥，得青霉素V钾4.6g，该样品中4-羟基青霉素V钾(HPLC谱中保留时间6.983min)含量1.049％，所得青霉素V钾HPLC检测谱图见图2，其峰表见表2。晶体的XRD谱类似对比例1与原研品晶习有差异。
表2.对比例3青霉素V钾HPLC检测谱峰表
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ |
| 1 | 6.983 | 34702 | 2186 | 1.049 |
| 2 | 21.977 | 3272365 | 59605 | 98.951 |
| 总计 | 3307067 | 61791 | 100.000 |
以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
取对比例2所得青霉素V粗粉10.0g，加入30ml丙酮加热40℃溶解，一边搅拌，一边将300ml纯化水以6ml/min速度分为2段滴加至溶解液中，加入2倍纯化水时，溶液开始析晶，停止滴加，搅拌30分钟，继续将剩余的纯化水滴加完毕。抽滤结晶粉，挖洗，干燥，得青霉素V重晶粉。重晶粉加入9ml丙酮制成混悬液，以20％碳酸钾溶液调pH6.98转钾盐，一边搅拌一边以9ml/min的速度滴加丙酮至溶液中。至溶液析晶时，停止滴加，养晶20分钟，继续滴加剩余的丙酮，共加入130ml。实验结束后，抽滤结晶粉，以丙酮溶液挖洗两次，真空减压干燥，得粉8.7g，4-羟基青霉素V钾含量0.298％。HPLC谱图见图3，峰表见表3。晶体的XRD谱见图4(实施例1)，并对比了不同来源青霉素V钾晶体的粉末X-ray衍射图。其中，本实施例样品的谱图与原研品谱图整体相近，衍射角在29.7°、35.4°与对比例样品的衍射峰强度差异较大。
表3实施例1所得青霉素V钾HPLC检测谱峰表
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ |
| 1 | 6.938 | 10190 | 636 | 0.298 |
| 2 | 21.372 | 3406750 | 59635 | 99.702 |
| 总计 | 3416940 | 60270 | 100.000 |
实施例2
取对比例2所得青霉素V粗粉5.0g，加入15ml乙醇加热至40℃溶解，一边搅拌，一边将75ml纯化水以5ml/min速度滴加至溶解液中。至溶液中开始析晶，停止滴加纯化水，搅拌20分钟。继续滴加剩余的纯化水。抽滤结晶粉，洗涤，干燥，得青霉素V重晶粉4.5g，重晶粉加入3ml丙酮制成混悬液，以20％碳酸钾溶液调pH6.94转钾盐，一边搅拌一边以4.5ml/min的速度滴加丙酮至溶液中。至溶液析晶时，停止滴加，养晶20分钟，继续滴加剩余的丙酮，共加入65ml。实验结束后，抽滤结晶粉，以丙酮溶液挖洗两次，真空减压干燥，得粉4.4g，4-羟基青霉素V钾含量0.31％。晶体的XRD谱类似实施例1与原研品谱图整体相近。
实施例3
称取对比例2所得青霉素V粗粉5.0g，加入5ml乙醇制成混悬液，以20％碳酸钾溶液调pH6.98转钾盐，一边搅拌一边以5ml/min的速度滴加乙醇至溶液中。至溶液析晶时，停止滴加，养晶20分钟，继续滴加剩余的乙醇，共加入72ml乙醇。实验结束后，抽滤结晶粉，以乙醇溶液挖洗两次，真空减压干燥，得青霉素V钾结晶粉5.1g，4-羟基青霉素V钾含量0.61％。所得的青霉素V钾以7.5ml纯化水溶解，一边搅拌一边以5ml/min的速度滴加丙酮至溶液中。至溶液析晶时，停止滴加，养晶20分钟，继续滴加剩余的丙酮，共加入115ml。继续搅拌20分钟。抽滤结晶粉，挖洗，干燥，得青霉素V钾盐4.6g，4-羟基青霉素V钾含量0.33％。晶体的XRD谱类似实施例1与原研品谱图整体相近。
实施例4
取对比例2所得的青霉素V钾10.0g，12ml纯化水溶清，一边搅拌，一边将120ml丙酮滴加至溶解液中，滴加完毕继续搅拌15分钟。抽滤结晶粉，挖洗，干燥，得青霉素V钾9.1g，4-羟基青霉素V钾含量0.56％。晶体的XRD谱类似实施例1与原研品谱图整体相近。
Claims (9)
1.一种青霉素V钾的制备方法，其特征在于包括以下步骤：搅拌下滴加低级酮至青霉素V钾溶液中，晶体析出后过滤、干燥，得到青霉素V钾。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：其中所述滴加低级酮的体积是青霉素V钾溶液体积的5-20倍。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：其中晶体析出后，停止滴加低级酮，养晶10-30分钟，再加完剩余的低级酮；所用低级酮为丙酮。
4.根据权利要求1-3任一所述制备方法，其特征在于所述青霉素V钾溶液由以下步骤制备得到：
a．青霉素V粗粉以有机溶剂溶解制成一定浓度的溶液，所述有机溶剂为低级酮或低级醇；
b．搅拌下加水至步骤a所得溶液，析出晶体；
c．将步骤b所得的晶浆过滤、干燥，得到青霉素V重晶粉；
d．将步骤c所得的青霉素V重晶粉按一定比例加入有机溶剂制成混悬液，所述有机溶剂为低级酮或低级醇；
e．将步骤d所得混悬液用含钾离子的碱性溶液调pH转成钾盐，得到青霉素V钾盐溶液。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征是：步骤a中溶解青霉素V的有机溶剂为乙醇或丙酮；青霉素V溶液的浓度为0.1g/ml-0.5g/ml；步骤b中加水的体积是溶解青霉素V所用有机溶剂体积的2倍以上；加水过程中，析出晶体后，停止加水，养晶10-30分钟，继续加水；步骤d中有机溶剂为乙醇或丙酮，青霉素V重晶粉与有机溶剂的比例为0.2g -1.5g：1ml；步骤e中所述含钾离子的碱性溶液为18-25%碳酸钾溶液，调节青霉素V钾盐溶液的pH为5.0-8.0。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤a中青霉素V溶液的浓度为0.2g/ml-0.4g/ml；步骤b中加水的体积是溶解青霉素V所用有机溶剂体积的5-10倍；步骤d中青霉素V重晶粉与有机溶剂的比例为0.5g -1.0g：1ml；步骤e中调节青霉素V钾溶液的pH为6.5-7.5。
7.根据权利要求1-3任一所述制备方法，其特征在于所述青霉素V钾溶液由以下步骤制备得到：
A．青霉素V粗粉加有机溶剂制成混悬液，用含钾离子的碱性溶液调pH转成钾盐，得到青霉素V钾盐溶液，所述有机溶剂为低级酮或低级醇；
B．搅拌下滴加有机溶剂至步骤a所得青霉素V钾溶液中，晶体析出后过滤、干燥得到青霉素V钾结晶粉，所述有机溶剂为低级酮或低级醇；
C．青霉素V钾结晶粉以水溶解得到青霉素V钾盐溶液。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，青霉素V粗粉与有机溶剂的比例为0.2g-1.5g：1ml，所述有机溶剂为乙醇或丙酮，含钾离子的碱性溶液为18-25%碳酸钾溶液，调节青霉素V钾盐溶液的pH为5.0-8.0，青霉素V钾结晶粉与水的比例为1g：0.8-1.5ml。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，青霉素V粗粉与有机溶剂的比例为0.5g-1.0g：1ml，调节青霉素V钾盐溶液的pH为6.5-7.5，青霉素V钾结晶粉与水的比例为1g：1-1.2ml。
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