DK172583B1 - Fremgangsmåde til selektiv methylering af erythromycinderivater - Google Patents

Fremgangsmåde til selektiv methylering af erythromycinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK172583B1
DK172583B1 DK198601215A DK121586A DK172583B1 DK 172583 B1 DK172583 B1 DK 172583B1 DK 198601215 A DK198601215 A DK 198601215A DK 121586 A DK121586 A DK 121586A DK 172583 B1 DK172583 B1 DK 172583B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
erythromycin
compound
mixture
solution
methyl
Prior art date
Application number
DK198601215A
Other languages
English (en)
Other versions
DK121586A (da
DK121586D0 (da
Inventor
Kaoru Sota
Yoshiaki Watanabe
Shigeo Morimoto
Takashi Adachi
Toshifumi Asaka
Masato Kashimura
Original Assignee
Taisho Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharma Co Ltd filed Critical Taisho Pharma Co Ltd
Publication of DK121586D0 publication Critical patent/DK121586D0/da
Publication of DK121586A publication Critical patent/DK121586A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172583B1 publication Critical patent/DK172583B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i DK 172583 B1 □en Foreliggende opfindelse angSr en Fremgangsmåde til selektiv methylering af hydroxygruppen ved 6-stil-I ingen i erythromycin A-derivater.
5 6-O-methy I erythromyciner er værdifulde som antibak- terielle midler eller som mellemprodukter ved fremstillingen af ant ibakterieI Ie midler. F. eks. er B-D-methy I erythromyci π A ikke kun stabilt under sure betingelser, men udviser en stærk anti bak ter ie I virkning, 10 når der sammenlignes med erythromycin A. Specielt viser denne forbindelse en glimrende virkning ved behandling af infektioner ved peroral administrering, og Forbindelsen er derfor et værdifuldt anti bakter ieIt middel.
15 Man har hidtil kendt en fremgangsmåde til methylering af hydraxygruppen ved 6-stillingen i erythromycin A-deri -vatet. der består i at man ombytter hydrogenatomet i hydraxygruppen ved 2*-sti I I i ngen og methyI gruppen i dimethyl aminogruppen ved 31-sti I I i ngen i erythromycin A-20 derivater med benzyIoxycarbony I grupper og omsætter den fremstillede forbindelse med et methylerende middel (USA patentskrift nr. <4 33 1 B03). Da erythromycin A imidlertid har mange hydroxygrupper. fås der forskellige slags erythromycin A-derivater. der er methylerede ved hydro-25 xygrupperne ved alle mulige andre end 6-stillingen som biprodukter ud over det ønskede 6-O-methyIerythromycin A-derivat ved denne kendte metode. Derfor kræver denne metode en kompliceret procedure for at rense 6-0-methyl-erythromycin A-derivatet. og udbyttet af derivatet er 30 lavt.
Den foreliggende opfindelse har derfor til hensigt at tilvejebringe en hidtil ukendt fremgangsmåde til selektiv methylering af hydraxygruppen ved 6-stillingen i 35 2 DK 172583 B1 erythromycin A-derivater.
Opfindelsen beskrives nærmere i det følgende.
5 Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til selektiv methylering af hydroxygruppen ved 6-stillingen i erythromycin A-derivater, der er ejendommelig ved. at man omsætter erythromycin A-9-oxim med en forbindelse med formlen R-X (hvori R betegner en 2 - a IkenyI gruppe. en 10 benzylgruppe eller en substitueret benzyI gruppe, og X betegner et halogenatom) til opnåelse af en kvaternær saItforbindeI se med formlen 15 f* ο'/™3 0 SON v Γ „„ ®ϊ\ X° chC?V ROv^CH3 HO^ 6^T-CH3 I I (I> 20 H0X X" ^V^-ςτ
O OH
25 CH30 CH3 (hvori R og X betegner det ovenfor definerede), at man omsætter den fremstillede forbindelse med methylerende 30 middel til opnåelse af et 6-O-methy Ierythromycin A-de-rivat. og at man fjerner R-grupperne i den fremstillede forbindelse ved hydrogeno Iyse til opnåelse af 6-0-methy I erythromyc in A-9-oxim med formlen 35 3 DK 172583 B1 CH3 /CH3 H0V^N /°CH3 H0 ^CH3 · γ^τΎ”’ \ 3 S<k- CH30 Cfl3 15 I foreliggende beskrivelse med krav betegner udtrykket “2-aIkenyI gruppe" en ally), en methallyl. en crotyl. en prænyl, en 2-pentenyl, en 2-ethyIbutenyI. en geranyl og 20 en nerylgruppe. udtrykket “substitueret benzyl gruppe" omfatter benzyI gruppen substitueret med 1 - 3 halogen-atomer. methyI grupper. methoxygrupper og/eller nitrogrupper i benzenringen, og udtrykket “halogenatom" omfatter et chlor-, brom- og iodatom.
25
Opfindelsen beskrives nermere i det efterfølgende: Erythromycin A-9-oxim i et opløsningsmiddel omrøres sammen med en forbindelse R-X ved fra 0 °C til opløsningsmidlets ti IbagesvaI ingstemperatur. en base tilsattes. og 30 blandingen omrøres ved fra 0 °C til stuetemperatur til opnåelse af en forbindelse med formlen I. Mængden af anvendt forbindelse R-X er 3 - 5 mo IækvivaI enter. fortrinsvis M mo IækvivaI enter i forhold til erythromycin A-9-oxim. Som opløsningsmidler kan anvendes acetone, te-35 DK 172583 B1
M
trahydrofuran. N.N-di methy Ifarmam id, di me thy Isulfoxid, dioxan, I , 2-di methoxyet han. dichI ormethan . chloroform og blanding heraf. Eksempler på den anvendte base er natriumhydroxid. kaliumhydroxid, natriumhydrid, kalium-5 hydrid. kaI ium-t-butoxid og lignende. Det er tilstrækkeligt at anvende 2-3 mo IækvivaI enter af basen i forhold til erythromycin A-9-oxim.
Omsætningen af forbindelsen med Formlen I og det methy- 10 lerende middel kan udføres i et opløsningsmiddel i nær- o værelse af en base under omrøring ved fra *15 C til o stuetemperatur, fortrinsvis ved fra 0 C til stuetemperatur. Som det methylerende middel kan anvendes methyl- bromid, methyliodid, dimethyIsuIfat. me thy 1-p-to Iuen-sulfat, methy Imethansul fonat og lignende. Det er tilstrækkeligt at anvende 1 - 3 mo IækvivaI en ter af det methylerende middel i forhold til forbindelsen med Formlen I. De anvendte baser er de samme som de ovenfor beskrevne. Skønt I - 2 mo IækvivaIenter af basen normalt anven-20 des i forhold til forbindelsen med formlen ( foretrækkes det imidlertid et anvende 1.3 molækvivalenter af basen for at forhindre dannelsen af biprodukter. Eksempler pft anvendte opløsningsmidler er polære aprotiske opløsningsmidler som N.N-dimethyIformamid. di me thy IsuIfoxid.
25 N-raethyI -2-pyrro I i don, hexamethyI phosphor t r i amid. en blanding heraf eller en blanding af disse opløsningsmidler og et op IøsningsmiddeI som f. eks. tetrahydro-furan, l.2-di methoxyethan. acetonitril eller ethylace-tat .
30
Fjernelsen af R-grupper i det fremstillede 6-O-methyl-erythromycin A-derivat kan udføres ved homogen eller heterogen hydrolyse, der er velkendt som sftdan. F. eks. kan denne omsætning udføres i et alkoholisk opløs- 35 5 DK 172583 B1 ningsmiddel (som methanol eller ethanol) i nærvær af en katalysator som pa I I ad ium-sort og palladium-carbon i en hydrogenatmosfære under omrøring. Ti Isætning af myresyre. eddikesyre eller lignende er bekvem for at ffi reak-5 tionen til et skride fremad.
Omsætningen kan ogs& let udføres i nærvær af en passende hydrogenkilde [f. eks. ammon iumformiat. natriumformiat og en blanding af disse formiater og myresyre) og en ka-10 talysator [som palladium-carbon eller pa I I ad ium-sort) i et organisk opløsningsmiddel [som f. eks. methanol, e-thanol eller N.N-dimethyIformamid) under omrøring ved o fra stuetemperatur til 70 C.
15 Yderligere kan omsætningen udføres under anvendelse af en pIati ngruppeforbindeI se og en ligand som en katalysator. Eksempler ρδ pIati ngruppeforbindeI sen er saltene eller komplekserne af butenium, rhodium, palladium og platin og eksempler pS ligander er phosphorforbin-20 delser som triphenyIphosphin. tri-n-butyIphosphin, tri-ethyIphosphit. 1.2-ethyIen(diphenyI) phosphin og lign ende. Imidlertid kan en blanding af palladiumacetat og triphenyIphosphin sædvanligvis anvendes. Omsætningen udføres i nærvær af myresyre eller et salt heraf. Ek-25 sempler pd saltet af myresyre er ammoniumsalte heraf som f. eks. ammon iumformi at. tri me thy I ammon iumform iat. tri-ethyI ammon imform iat og a IkaI imetaIsaI te heraf som f. eks. natriumformiat eller kaI iumfarmi at.
30 9-oxim-derivaterne i den foreliggende opfindelse er forbindelser. der findes i syn-form. anti-farm eller som en bI and i ng heraf.
35 DK 172583 B1
B
Forbindelserne med formel II er hidtil ukendte forbindelser. der udviser anti bak ter ieI virkning og som let kan omdannes til 6-O-methy I erythromyci π A ved deoxi-mering under anvendelse af antriumhydrogensuIfit. ti-5 tantrichI oridammoniumecetat, natriumnitrit-se Itsyre. natriumhydrosuIfit [Na2S20q) eller lignende.
Metoden til methylering af en hydroxygruppe ved B-stil-I ingen i erythromycin A-derivatet ved den omhandlede 10 fremgangsmåde er særdeles selektiv, når der sammenlignes med den kendte metode, og derfor muliggør denne metode reduktion af dannelsen af biprodukter og forsimpler oprensningsmetoden af det ønskede 6-O-methyI-der i vet.
Skønt det er nødvendigt at methylere 31-methyI amtnogrup-15 pen efter fjernelse af de beskyttende grupper for hydroxy I gruppen ved 2 ‘ - sti I I i ngen og aminogruppen ved 3'-sti II ingen i mellemproduktet ved den kendte metode, da 3'-di methyI am inogruppen er beskyttet i form af et kva-ternært salt. er det yderligere ved den omhandlede 20 fremgangsmåde ikke nødvendigt at methylere en amina- gruppe ved 3sti I I i ngen efter fjernelse af de beskyt-tende grupper.
Opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler og 25 i et referenceeksempel.
EKSEMPEL.1 (1) Til en opløsning af 10 g erythromycin A-9-oxim i 100 30 ml af en blanding af dimethyIsuIfoxid/1etrahydrofur an ( 1/1:rumfang/rumfang) sattes M.6 ml allylbromid. og herefter omrørtes blandingen 2 timer ved stuetemperatur.
Efter isafkøling af reantionsopIøsni ngen tilsattes l.kl g 50% natriumhydrid. og blandingen omrørtes 2 en halv 35 7 DK 172583 B1 time ved stuetemperatur. ReaktionsopIøsni ngen ekstra-heredes efter tilsætning af 150 ml vand 2 gange med 150 ml ethylacetat. Opløsningsmidlet afdampedes, og der opnåedes et urenset produkt, der herefter udkrysta I I i se -5 redes med chIoroform-hexan til opnåelse af 10,79 g 2'-0.3'-N-diallylerythromyc in A-9-(0-allyl]oximbromid.
(2) I M2 ml af en blanding af dimethy IsuIfoxid/1etra-hydrofuran (1/1:rumfang/rumfang] opløstes 10.5 g af den 10 under (1] fremstillede forbindelse, og herefter tilsattes 2.06 ml methyliodid og 2ΜΘ mg 85% kaliumhydroxid under isafkøling. Efter omrøring i 2 timer udhældtes reaktionsopløsningen i 150 ml vand og ekstraheredes 2 gange med 150 ml ethylacetat. EthyI aceta11 aget vaskedes 15 en gang med 150 ml mættet vandig natriumchI or i dop Iøs-ning, og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Den opnåede urensede forbindelse blandedes med M0 ml chloroform og filtreredes, og filtratet koncentreredes til opnåelse af 12,72 g af det urensede 6-O-me-20 thy I-der i va t. 1 I en blanding af 6M ml dioxan og 10 ml vand opløstes 12.72 g af den under punkt (2) fremstillede forbindelse, og 636 mg palladiumacetat. 3.0 g triphenyIphosphin og 16 25 ml triethyI ammon iumformiat tilsattes. Efter omrøring under ti I bagesvaI ing i 2 timer afkøledes reaktionsopløsningen. der udhældtes i 200 ml ether ag vaskedes derefter 1 gang med 200 ml vand og derefter 1 gang med 100 ml vand. Oe vandige lag blev slået sammen, og opløsningens 30 pH indstyi I I edes til 9 ved tilsætning af natriumcarbonat under isafkøling. Opløsningen ekstraheredes 2 gange med 300 ml ether, og herefter vaskedes etherlaget med M00 ml af en mættet vandig natriumchI or i dop Iøsning og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdam-35 8 DK 172583 B1 pedes, den Fremkomne urensede forbindelse rensede ved s i I i cage I søjIechromatografi [eIueringsmiddeI: Chlo-roform:methanoI - 9:1] og omkrystaI I i seredes med ethano I-petrol eumseiher . hvorved der opnåedes *4.983 g 6-0-5 methyIerythromycin A-9-oxim.
Smeltepunkt 2k8 - 251 °C (smeltede ved 169 - 171 °C, størknede atter ved 180 - 185 °C ag smeltede igen ved 2*48 - 25 1 °C] .
10 KBr IR v max cm~' : 3*400, 1730, 1625 ih-nmr(40o mh2, C0CI3] 15 * - 2.29C6H. s. N(CH312], 3,11(3H, s. 6-OCH3), 3.33(3H. s, 3M-OCH3) 13C-NMR(50.3 MHZ, COCIg) 20 6 - 170.1(0-9], 78,B(C-6). 51.2(0g-aCH3). M9,5(C3.-OCH3). *40,4 (N(CH3 ] 2 ] , 25.4(0-8], 20.0(CB-CH3]
Masse (SIM5] m/e - 7B3(MH*} 25 EIementar ana Iyse for
Beregnet: C: 59,82, H; 9,25, N: 3,67 Fundet: C: 59,79, H: 9,10. N: 3,70.
30 EKSEMPEL 2 (1] Til en opløsning af 5 g erythromycin A-9-oxim i 10 ml tetrahydrofuran sattes 1.2 mi benzyI bromid, og blan- 35 DK 172583 B1 g dingen opvarmedes S en halv time med tilbagesvaling. Til den isafkølede reaktionsopIøsning sattes 10 ml dimethyl-sulfoxid, og herefter tilsattes 2 ml benzylbromid og 1.01 g 05% kaliumhydroxidpulver under isafkøling. Efter 5 omrøring i M timer ved stuetemperatur udhsldtes reaktionsopløsningen i 100 ml vand og ekstraheredes 2 gange med 100 ml ethylacetat. Opløsningsmidlet afdampedes, og herved opnåedes den urensede forbindelse, der herefter udkrystalliseredes af en blanding af ethanol og n-hexan 10 til opnåelse af 5.02 g 2'-0.3'-N-dibenzyI erythromycin A-9-(0-benzyl)oximbromid.
[2) I 13. 2 ml di me thy IsuIfoxid/tetrahydrofur an [1/1: rumfang/rumfang] opløstes 3.3 g af forbindelsen frera-15 stillet under punkt [1] ovenfor, og herefter tilsattes henholdsvis 0,57 ml methyliodid og 0.26 g 05% kaliumhydroxid under isafkøling. Efter omrøring i 2 timer ud-hsldtes reaktionsopIøsni ngen i 100 ml vand. og der eks-traheredes 2 gange med 100 ml ethylacetat. Opløsnings-20 midlet afdampedes. og herved opnåedes den urensede forbindelse, der herefter udkrystalliseredes med en blanding af ethylacetat og cyclohexan til opnåelse af 2.936 g af 6-O-methyI-der ivatet.
25 (3) Ti I en opløsning af 2,93 g af den under punkt (2) ovenfor fremstillede forbindelse i 25 ml methanol sattes 2.3 g 10% pa I I ad ium-carbon [52.6% våd vegt). 0,305 g ammon iumformiat og l.Øk ml 99% myresyre, og blandingen om- o rørtes 3 timer ved 50 C. Katalysatoren frafi I ireredes 30 og vaskedes med methanol. Filtratet og vaskeopløsningen blev slået sammen, og der koncentreredes under reduceret tryk. Til den opnåede remanens sattes 70 ml af en vandig natriumcarbona top IøsnIng. og blandingen ekstraheredes 2 gange med 70 ml ethylecetat. Dat organiske lag vaskedes 35 10 DK 172583 B1 med IMG ml mættet vandig natriumchi or i dop Iøsning og tørredes derefter over vandfrit inegnes i umsu I f a t . Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og - herved opnåedes 1.75 g af den urensede forbindelse, der 5 efter omkrystallisation med en blanding af ethanol og petroIeumsether gav 1,17 g 6-0-methy I erythromycin A-9-ox im.
□e fysiske data for smeltepunkt. IR. *H-NMR. 1^C-NMR og 10 massespektroskop i af forbindelsen var identisk med resultaterne fra forbindelsen fremstillet i eksempel 1-i 3) .
EKSEMPEL 3 15 (1) I 50 ml af en blanding af dimethy IsuIfoxid/tetra-hydrofuran (1/1:rumfang/rumfang) opløstes 5 g erythromycin A-9-oxim, 3.IB ml benzylbromid tilsattes. og blandingen omrørtes halvanden time ved stuetemperatur.
20 Til reaktionsopløsningen sattes 0.737 g 50% natrium-hydrid, og blandingen omrørtes 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen ekstraher edes efter tilsætning af 150 ml vand 2 gange med 150 ml ethyiacetat. Opløsningsmidlet afdampedes til opnåelse af den urensede 25 forbindelse, der herefter omkrystaI I i seredes med en blanding af chloroform og n-hexan, hvorved der opnåedes B.3M g 21-0.3’-N-di benzylerythromycin A-9[0-benzyl)o-x i mbrom i d.
30 (2) I 20 ml af en blanding af dimethy IsuIfoxid/1etrahy- drofuran C 1/1:rumfang/rumfang) opløstes 5 g af forbindelsen fra det under punkt ovenfor, og herefter tilsattes henholdsvis D.B5 ml methyliodid og 0.39 g 85% kaliumhydroxid under isafkøling. Efter omrøring i 2 timer 35 1 1 DK 172583 B1 udhældtes reaktionsopløsningen i 100 ml vand. og der ekstraher edes 2 gange med 100 ml ethylacetat. Opløsningsmidlet afdampedes. og remanensen vaskedes med 30 ml - petroIeumsether og tørredes, hvorved der opnåedes 5.47 g 5 af 6-0-methyI-der ivatet.
(3) I SO ml N.N-dimethy Ifarmam id opløstes 5 g af forbindelsen fremstillet under punkt (2) ovenfor, og herefter tiisattes 1 g 10% palladium på carbon (52.6% våd) 10 og 5.63 g ammon iumformiat. Efter omrøring I 3 timer ved o 50 C. afkøledes reaktionsblandingen, og katalysatoren frafi I treredes og vaskedes med en ringe mængde methanol.
Filtratet og vaskeopløsningen blev slået sammen, udhæld-tes i 130 ml vand og ekstraheredes 2 gange med 130 ml 15 ethylacetat. Det organiske lag vaskedes en gang med 250 ml mættet vandig natriumchI oridopIøsning og koncentreredes. Remanensen opløstes i 50 ml methanol, hvorefter der tilsattes 1 g 10% palladium på carbon (52.6% våd vægt). 0.52 g ammon iumfarmi at ag 3.15 ml myresyre, og _ _ o 20 herefter omrørtes blandingen 3 timer ved 50 C. Efter afkøling af blandingen frafi I treredes katalysatoren, og der vaskedes med methanol. Filtratet og vaskeopløsningen blev slået sammen og koncentreret under reducceret tryk.
Remanensen ekstraher edes efter tilsætning af 100 ml van-25 dig natr iumcarbonatoplesning 2 gange med 100 ml ethylacetat. Oet organiske lag vaskedes med 200 ml mættet vandig natriumchI or i dop Iøsning og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. og herved opnåefides 3.26 g urenset forbin-30 delse. der ved omkrystallisation med ethanoI-petro Ieums-ether gav 2.07 g 6-0-methy Ierythromycin A-9-oxim.
De fysiske data for smeltepunkt, IR. 'H-NMR. '^C-NMR og massespektre af forbindelsen er identisk med resulta-35 12 DK 172583 B1 terne fra forbindelsen opnået i eksempel l-(3).
Referenceeksempel 5 3 g B-O-methy I erythromycin A-9-oxim og 3,27 g natrium- hydrogensulfit opløstes i en blanding af 30 ml ethanol □g 30 ml vand. og opløsningen opvarmedes G timer med tilbagesvaling under omrøring. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur, der tilsattee 60 ml vand. og opløsnin-10 gens pH indstilledes til mere end 10 med en mættet vandig natri urnearbonaopIøsning. Bundfaldet der dannedes frafi I treredes og vaskedes grundigt med vand omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 2.01 g 0 G-O-methyIerythromycin A med smeltepunkt 223 - 225 C.
15 20 25 30 35

Claims (3)

  1. 5 CH^^VS /0CH3 H°vk 3 H° ^-ch3 o I CH, |\ 0,3 0 /CH3 “ 'Λ Y^tX O X XOH ch30 ch3 15
  2. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1. kendetegnet ved. at R-X betegner et a I I yI ha I ogen id.
  3. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved. at forbindelsen R-X betegner et benzyI ha I ogen id. 25 30 35
DK198601215A 1985-03-18 1986-03-17 Fremgangsmåde til selektiv methylering af erythromycinderivater DK172583B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5361885 1985-03-18
JP5361885 1985-03-18
JP20935785 1985-09-21
JP20935785 1985-09-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK121586D0 DK121586D0 (da) 1986-03-17
DK121586A DK121586A (da) 1986-09-19
DK172583B1 true DK172583B1 (da) 1999-02-08

Family

ID=26394336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198601215A DK172583B1 (da) 1985-03-18 1986-03-17 Fremgangsmåde til selektiv methylering af erythromycinderivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4670549A (da)
EP (1) EP0195960B1 (da)
JP (1) JPH0676432B2 (da)
KR (1) KR920002142B1 (da)
AU (1) AU574265B2 (da)
CA (1) CA1234806A (da)
DE (1) DE3661420D1 (da)
DK (1) DK172583B1 (da)
ES (1) ES8800689A1 (da)
FI (1) FI80708C (da)
GE (1) GEP19960319B (da)
PT (1) PT82210B (da)
SU (1) SU1468426A3 (da)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
JPS63107994A (ja) * 1986-05-02 1988-05-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd エリスロマイシン誘導体
DE3782994T2 (de) * 1986-09-18 1993-04-08 Taisho Pharma Co Ltd Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
US5075289A (en) * 1988-06-07 1991-12-24 Abbott Laboratories 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics
US5302705A (en) * 1989-10-07 1994-04-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2669337B1 (fr) * 1990-11-21 1995-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments.
FR2680790B1 (fr) * 1991-08-29 1996-10-31 Roussel Uclaf Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments.
FR2677025B1 (fr) * 1991-05-27 1995-04-07 Roussel Uclaf Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments.
US5872229A (en) 1995-11-21 1999-02-16 Abbott Laboratories Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives
US5719272A (en) * 1996-04-02 1998-02-17 Abbott Laboratories 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives
US5837829A (en) * 1996-04-02 1998-11-17 Abbott Laboratories 9-oximesilyl erythromycin a derivatives
US5858986A (en) * 1996-07-29 1999-01-12 Abbott Laboratories Crystal form I of clarithromycin
AU733646B2 (en) 1996-07-29 2001-05-17 Bgp Products Operations Gmbh Preparation of crystal form II of clarithromycin
AU777612B2 (en) * 1996-07-29 2004-10-21 Bgp Products Operations Gmbh Crystal form I of clarithromycin
US5945405A (en) * 1997-01-17 1999-08-31 Abbott Laboratories Crystal form O of clarithromycin
US5864023A (en) * 1997-02-13 1999-01-26 Abbott Laboratories 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives
US5929219A (en) * 1997-09-10 1999-07-27 Abbott Laboratories 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same
US5852180A (en) * 1997-11-17 1998-12-22 Abbott Laboratories Chemical synthesis of 6-O-alkyl erythromycin A
US5932710A (en) * 1997-12-01 1999-08-03 Abbott Laboratories Process for preparing 6-O-alkyl-9-oxime erythromycin B
IL135792A0 (en) * 1997-12-01 2001-05-20 Abbott Lab 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
US5892008A (en) * 1997-12-16 1999-04-06 Abbott Laboratories Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives
IL124084A0 (en) * 1998-04-14 1999-04-11 Chemagis Ltd Erythromycin a derivatives and methods for the preparation thereof
IL125372A0 (en) * 1998-07-15 1999-03-12 Chemagis Ltd Erythromycin derivatives and methods for the preparation thereof
CA2411293A1 (en) 1999-01-28 2000-07-28 Pfizer Products Inc. Novel azalides and methods of making same
US6420535B1 (en) 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
US6437106B1 (en) 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
KR20010008496A (ko) * 1999-07-01 2001-02-05 유충식 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법
US6569836B2 (en) 1999-12-02 2003-05-27 Abbott Laboratories 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives
US6627743B1 (en) 1999-12-03 2003-09-30 Abbott Laboratories 6-O-methylerythromycin A crystal form III
HUP0204091A3 (en) 1999-12-16 2003-05-28 Teva Pharma Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv and pharmaceutical composition containing them and their use
IL150698A0 (en) * 2000-01-11 2003-02-12 Teva Pharma Processes for preparing clarithromycin polymorphs
US6946446B2 (en) 2000-02-24 2005-09-20 Abbott Laboratories Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
IL151496A0 (en) * 2000-02-29 2003-04-10 Teva Pharma Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same
EP1134229B1 (en) * 2000-03-15 2005-06-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing clarithromycin of form II crystals
KR100367981B1 (ko) * 2000-11-23 2003-01-14 한미약품공업 주식회사 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물
US6605707B1 (en) 2000-03-23 2003-08-12 Abbott Laboratories Process for the preparation of 6-O-propargyl erythromycin derivatives
US6900296B2 (en) * 2000-05-15 2005-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited Cost effective method for selective methylation of erythromycin A derivatives
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6843854B2 (en) 2002-05-31 2005-01-18 Purdue Research Foundation Method and apparatus for separating a component from a mixture
EP1648418A4 (en) 2003-07-21 2011-11-16 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
CA2533292C (en) 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528189A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
AU2004264939A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
US7407941B2 (en) * 2003-08-26 2008-08-05 Pfizer, Inc. N-desmethyl-N-substituted-11-deoxyerythromycin compounds
CA2535780A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004273830B2 (en) 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1771158A4 (en) 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSED DELIVERY
US20060111560A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of crystalline form II of clarithromycin
WO2006064299A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Wockhardt Limited Industrial process of clarithromycin associated with controlled level of side products
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3923784A (en) * 1973-09-10 1975-12-02 Hoffmann La Roche Erythromycin a derivatives
US4264765A (en) * 1980-02-20 1981-04-28 Abbott Laboratories Salts of erythromycin A esters
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
JPS60120895A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法
JPS60214796A (ja) * 1984-04-06 1985-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE3661420D1 (en) 1989-01-19
JPH0676432B2 (ja) 1994-09-28
KR860007281A (ko) 1986-10-10
FI861072A (fi) 1986-09-19
US4670549A (en) 1987-06-02
AU574265B2 (en) 1988-06-30
SU1468426A3 (ru) 1989-03-23
DK121586A (da) 1986-09-19
FI80708C (fi) 1990-07-10
AU5411086A (en) 1986-09-25
ES8800689A1 (es) 1987-11-16
GEP19960319B (en) 1996-06-24
EP0195960B1 (en) 1988-12-14
KR920002142B1 (ko) 1992-03-12
ES553048A0 (es) 1987-11-16
PT82210A (en) 1986-04-01
DK121586D0 (da) 1986-03-17
EP0195960A1 (en) 1986-10-01
CA1234806A (en) 1988-04-05
FI861072A0 (fi) 1986-03-14
FI80708B (fi) 1990-03-30
PT82210B (pt) 1988-07-29
JPS62149695A (ja) 1987-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172583B1 (da) Fremgangsmåde til selektiv methylering af erythromycinderivater
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
EP0744400B1 (en) Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid
US7361759B2 (en) Method for producing L-biopterin
Miyabe et al. Radical addition to oxime ethers for asymmetric synthesis of β-amino acid derivatives
EP0080819B1 (en) 11-0-alkylerythromycin a derivatives
JPWO2004106352A1 (ja) アルドヘキソピラノース中間体の製造法
EP0081305B1 (en) Erythromycin a derivatives
US5039682A (en) 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
HUT74883A (en) New process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
US5233091A (en) 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
FI76811B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-0-metyl-2&#39;-0,n-bis(bensyloxikarbonyl)-n-demetylerytromycin a.
KR100248370B1 (ko) (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법
WO2013008091A1 (en) Manufacturing of epothilone derivatives and the use thereof
FR2492828A1 (fr) Derives d&#39;aprosamine a activite antimicrobienne contre les bacteries gram-positives et gram-negatives
KR100317564B1 (ko) N-알킬아세트아미드의제조방법
US5103040A (en) 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5104868A (en) Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
CN118324683A (zh) 一种3-氯-2-氧代-[1,3&#39;]双吡咯烷基-1&#39;-羧酸烯丙基酯的制备方法
EP4043476A1 (en) Method for producing glycoside compound
WO2004007518A1 (en) Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same
CN103183684B (zh) 一种喹喏酮内酯化合物及其制备方法和应用
JPS61204188A (ja) ピリドベンゾオキサジン誘導体
JPS6026000A (ja) １０，１１−ジヒドロ−２３−デマイシノシル−１１−置換チオ−２３−ｏ−アリルデスマイコシン
JPS58216166A (ja) Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired