CZ20013018A3 - Způsob pro acylování aminoskupiny peptidu nebo proteinu a sloučenina - Google Patents
Způsob pro acylování aminoskupiny peptidu nebo proteinu a sloučenina Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013018A3 CZ20013018A3 CZ20013018A CZ20013018A CZ20013018A3 CZ 20013018 A3 CZ20013018 A3 CZ 20013018A3 CZ 20013018 A CZ20013018 A CZ 20013018A CZ 20013018 A CZ20013018 A CZ 20013018A CZ 20013018 A3 CZ20013018 A3 CZ 20013018A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glp
- arg
- lys
- peptide
- ester
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 title claims description 17
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 title description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 23
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 95
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 3
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 3
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 claims description 3
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 3
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 claims 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 abstract description 71
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 abstract description 45
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 abstract description 4
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 exendin Chemical compound 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KMAOMYOPEIRFLB-UHFFFAOYSA-N 2-(hexadecanoylamino)pentanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O KMAOMYOPEIRFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- 108700040115 Adenosine deaminases Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 2
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007932 benzotriazole esters Chemical class 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940068935 insulin-like growth factor 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- LTAFUVCMPBSIRU-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-4-yl)hexadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C1=CC=CC2=NNN=C21 LTAFUVCMPBSIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XSLXNIRWFYEPJE-OAQYLSRUSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)[C@@](N)(C(O)=O)CCC(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)[C@@](N)(C(O)=O)CCC(O)=O XSLXNIRWFYEPJE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007730 finishing process Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002303 hypothalamus releasing factor Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000003175 thyreotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
- C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Způsob pro acylování aminoskupiny peptidů nebo proteinu a sloučenina.
OBLAST TECHNIKY / 3 cm 8
Předložený vynález se týká způsobu vnášení jedné nebo více acylových skupin do peptidů nebo proteinu. Podrobněji, vynález se týká vylepšeného způsobu acylování ε-aminoskupiny lysinového zbytku obsaženého v přirozeně se vyskytujícím GLP-1 nebo jeho analogu. Kromě toho, se předložený vynález týká sloučenin užitečných jako acylační činidla ve způsobu.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Peptidy jsou široce používány v lékařské praxi a od té doby, co mohou být produkovány rekombinantní DNA technologií, může být očekáváno, že jejich význam bude vzrůstat také v nadcházejících letech. Pokud jsou přirozené peptidy nebo jejich analogy používány v terapii, je obecně zjištěno, že mají velkou vůli. Velká vůle terapeutického činidla je nevhodná v případech, kde je požadováno zachování jeho vysoké hladiny v krvi po prodloužené časové období dokud pak nebude nezbytné opakované podávání. Příklady peptidů, které mají ve své přirozené formě velkou vůli jsou: ACTH, faktor uvolňující kortikotropin, angiotenzin, kalcitonin, exendin, exendin-3, exendin-4, inzulín, glukagon, glukagonu podobný peptid-1, glukagonu podobný peptid-2, inzulínu podobný růstový faktor-1, inzulínu podobný růstový faktor-2. gastroinhibiční peptid, faktor uvolňující růstový hormon, hypofyzální peptid aktivující adenylatcyklázu, sekretin, enterogastrin, somatostatin, somatotropín, somatomedin, hormon příštítných tělísek, trombopoetin, erytropoetin, hypotalamické uvolňující faktory, prolaktin, thyreotropní hormony, endorfmy, enkefaliny, vazopresin, oxytocin, opiody a jejich analogy, peroxid dismutasa, interferon, asparaginasa, arginasa, arginindeaminasa, adenosindeaminasa a ribonukleasa.
Vnesení lipofilních acylových skupin do přirozeně se vyskytujících peptidů nebo jejich analogů vede k acylovaným peptidům, které mají prodloužený profil působení pokud jde o nativní peptid (nebo nemodifikovaný analog). Tento jev byl dokonale popsán a předveden v předchozích přihláškách předloženého přihlašovatele, WO 98/08871, který tj. odhalují acylování GLP-1 a analogů, a WO 99/43708, který tj. odhaluje acylování exendinu a analogů. Kromě toho, bylo doporučeno, že začleňování skupiny, která může být negativně nabitá, na příklad skupina karboxylové kyseliny, sousedící s 1 ipofilní skupinou může být výhodná.
Evropská patentová přihláška č. 92 107 035.5 (Kuraray Co.) popisuje reaktivní monoestery dikarboxylových kyselin s dlouhým řetězcem pro vnášení karboxylových kyselin s dlouhým řetězcem do proteinů.
Vnášení lipofíiních acylových skupin do GLP-1 přes mono- nebo dipeptidové vymezovače může být obzvláště zajímavé a bylo a doloženo příkladem v WO 98/08 871. Asparágová kyselina a glutamová kyselina byly zmíněny jako vhodné spojky. Nicméně, jako takové zahrnují mono- a dipeptidové vymezovače dodatečnou skupinu karboxylové kyseliny, kroky ochrany a následného sejmutí chránící skupiny byly považovány za nezbytné. Sejmutí chránící skupiny bylo prováděno za kyselých podmínek, které do určité míry vedly ke zničení peptidu (GLP-1). Takže jsou alternativní způsoby pro přípravu těchto variant žádoucí.
Takže cílem přítomného vynálezu je poskytnout alternativní způsob pro vnesení lipofíiních skupin do peptidů přes vymezovače a-amino-a.to-dikarboxylových kyselin. Takový způsob bude usnadňovat přípravu modifikovaných peptidů, kde jsou vnášeny nabité skupiny karboxylových kyselin do bezprostřední blízkosti lipofíiních skupin, ale bez přímého vlivu na lipofilní skupinu.
PODSTATA VYNÁLEZU
Předložený vynález poskytuje způsob pro acylování jedné nebo více aminoskupin peptidu (nebo proteinu), způsob obsahuje:
(a) reagování peptidu (nebo proteinu) mající alespoň jednu volnou aminoskupinu s acylačním činidlem o obecném vzorci I:
kde n je 0 až 8;
R*jeCOOR4;
R2 je lipofilní podíl, např. vybraný z C3-39-alkylu, C3.39-alkenylu, C3.39-alkadienyi a steroidových zbytků;
R3 společně s karboxylovou skupinou, ke které je R3 připojen, určuje reaktivní ester nebo jV-hydroxyimidester; a
R4 je vybrán z vodíku, Ci-u-alkylu a benzylu, za alkalických podmínek ve směsi aprotického polárního rozpouštědla a vody; a (b) není-li R4 vodík, zmýdelňování acylované esterové skupiny peptidu (COOR4) za alkalických podmínek aby byl získán jV-acylováný peptid (nebo //-acylovaný protein).
Bylo zjištěno, že zmýdelňování acylovaného esteru peptidu (kde R4 je alkylová nebo benzylová skupina) za alkalických podmínek je možné s jenom zanedbatelnou nebo žádnou racemizací různých α-aminokyselinových fragmentů peptidu a vmezovače. Předložený přihlašovatel nalezl určité výhody oproti předchozí používané kyselé hydrolýze s ohledem na čistotu a potlačení vedlejších produktů, např. produktů degradace.
Bylo také zjištěno, že acylování používající acylační činidlo jako volnou kyselinu (kde R4 je vodík) za alkalických podmínek v podstatě vede přímo k žádanému produktu, acylovanému peptidu, bez vedlejších produktů a bez potřeby kroku sejmutí chránící skupiny.
Předložený vynález také poskytuje nové sloučeniny užitečné jako acylační činidla ve výše zmíněném způsobu, takové nové sloučeniny mají obecný vzorec I:
kde n je 0 až 8;
R1 je COOH;
R2 je lipofílní podíl, např. vybraný z C3.39-alkylu, C3.39-alkenylu, C3.3<?-alkadienyl a steroidových zbytků; a
R společně s karboxylovou skupinou, ke které je R připojen, určuje reaktivní ester nebo reaktivní jV-hydroxyimidester.
Peptidy a proteiny ···« · · · · ♦ 9» · · 999*9 99 9
Obecně se má za to, že předložený vynález je užitečný pro vnesení lipofilních acylových skupin do jakéhokoliv peptidu (nebo proteinu) aby snížil rychlost clearence (rychlost očisty) in vivo. Příklady takových peptidů a proteinů jsou ACTH, faktor uvolňující kortikotropin, angiotenzin, kalcitonin, exendin a jeho analogy, inzulín a jeho analogy, glukagon a jeho analogy, glukagonu podobný peptid-1 a jeho analogy, glukagonu podobný peptid-2 a jeho analogy, inzulínu podobný růstový faktor-1, inzulínu podobný růstový faktor-2, gastroinhibiční peptid, faktor uvolňující růstový hormon, hypofyzálni peptid aktivující adenylatcyklázu, sekretin, enterogastrin, somatostatin, somatotropin, somatomedin, hormon příštítných tělísek, trombopoetin, erytropoetin, hypotalamické uvolňující faktory, proláklin, thyreotropní hormony, endorfmy, enkefaliny, vazopresin, oxytocin, opiody a jejich analogy, peroxid dismutasa, interferon, asparaginasa, arginasa, arginindeaminasa, adenosindeaminasa a ribonukleasa.
Mělo by být srozumitelné, že peptid (nebo protein) by měl nést alespoň jednu volnou aminoskupinu, takovou aminoskupinu, která je N-koncová aminoskupina nebo aminoskupina vedlejšího řetězce. Zvláště zajímavé jsou aminoskupiny lysinových a ornithinových aminokyselinových zbytků. Způsob je částečně platný pro A-acylace ε-aminoskupin lysinových zbytků. Mělo by být také srozumitelné, že dotyčný peptid nebo protein může obsahovat dvě nebo více doplňkových aminoskupin, které všechny mohou být 37-acylované podle předloženého vynálezu.
Nyní se má za to, že předložený vynález je obzvláště vhodný pro modifikování GLP-1 a jeho analogů. Příklady GLP-1 a analogů, které mohou být Λ-acylované podle předloženého vynálezu jsou GLP-1 a zkrácené analogy, takové jako Arg2s-GLP1(7-37); Arg^-GLP-I (7-37); Lys3e-GLP-1(7-37); Arg26-34Lys36-GLP-1(7-37); Arg^Lys^GLP1(7-38); Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39); Arg26'34Lys4O-GLP-1(7-40); Arg26Lys36-GLP-1(7-37);
Arg^Lys^-GLP-ICZ-S?); Arg26Lys39-GLP-1(7-39); Arg^Lys^-GLP-ICZ^O); Arg^Lys^-GLP1(7-39); Arg26,34Lys36,4O-GLP-1(7-40); GlyeArg26-GLP-1(7-37); G^Arg^-GLP-l (7-37); GlyTys36GLP-1(7-37); Gl/Arg^Lys^-GLP-1(7-37); Gly8Arg26-34Lys39-GLP-1(7-39); G^Arg^Lys40GLP-1(7-40); GI/Arg^Lys^-GLP-l (7-37); GlyWg^Lys^-G LP-1(7-37); G^Arg^Lys^-GLP1(7-39); Gly8Arg34Lys4O-GLP-1(7-40); G^Arg^Lys^-GLP-1(7-39); G^Arg^Lys^-GLP1(7-40); Arg2s-34Lys38GLP-1(7-38); Arg^Lys^GLP-l^-Sg); Arg26-34Lys4OGLP-1(7-40); Arg^Lys^GLP-l (7-41); Arg26-34Lys42GLP-1 (7^2); Arg^Lys^GLP-l (7-43); Arg^Lys^GLP1(7-44); Arg26-34Lys45GLP-1(7-45); Arg^Lys^GLP-lfl-SS); Arg^Lys^GLP-KI-Sgj; Arg26'34Lys40GLP-1(1-40);Arg2634Lys41GLP-1(1^1);Arg2S'34Lys42GLP-1(1-42); Arg^-^Lys^GLP1(1-43); Arg^Lys^GLP-lfl^); Arg^Lys^GLP-IÍWS); Arg^Lys^GLP-l (2-38); Arg26-34Lys39GLP-1(2-39); Arg26-34Lys40GLP-1 (2-40); Arg26-34Lys41GLP-1(2-41); Arg^Lys^GLP1(2-42); Arg26-MLys43GLP-1(2-43); Arg26-34Lys44GLP-1(2-44); Arg2S-34Lys45GLP-1(2^5); Arg^Lys^GLP-l (3-38); Arg^Lys^GLP-l (3-39); Arg^Lys^GLP-l (3-40); Arg26-34Lys41GLP1(3-41); Arg26,34Lys42GLP-1(3-42); Arg^Lys^GLP-l (3-43); Arg^Lys^GLP-1(3-44); Arg^Lys^GLP-l (3-45); Arg26-34Lys38GLP-1(4-38); Arg26-34Lys39GLP-1(4-39); Arg^Lys^GLP1(4-40); Arg26-34Lys41GLP-1(4-41); Arg^Lys^GLP-1(4-42); Arg^Lys^GLP-l (4-43); Arg^Lys^GLP-l (4-44); Arg^Lys^GLP-l (4-45); Arg26-34Lys38GLP-1 (5-38); Arg26-34Lys39GLP1(5-39); Arg26:MLys40GLP-1(5-40); Arg^Lys^GLP-lfS-m); Arg2634Lys42GLP-1(5-42); Arg^^Lys^GLP-l (5-43); Arg^Lys^GLP-lfS^); Arg2e,34Lys45G LP-1(5-45); Arg26 MLysMGLP1(6-38); Arg^Lys^GLP-lfe-Sg); Arg26MLys4OGLP-1(6-40); Arg28-34Lys41GLP-1(6-41); Arg26-34Lys42GLP-1(6^t2); Arg^Lys^GLP-l (6-43); Arg^Lys^GLP-líe^); Arg^Lys^GLP1(6-45); Arg26Lys3aGLP-1(1-38); Arg^Lys^GLP-lfl-SS); Arg^Lys^GLP-IO-SS); Arg26Lys3flGLP-1(7-38); Arg^Lys^GLP-ltY-SS); Arg26-34 Ly s36-38 G LP-1(7-38); Arg^Lys^GLP1(7-38); Arg^Lys^GLP-lfl-Sg); ArgMLys39GLP-1(1-39); Arg^Lys^GLP-KI-SO); Arg26Lys39GLP-1(7-39); Arg^Lys^GLP-lty-Sg); Arg26-34Lys36-39GLP-1(7-39); Arg26-GLP-1(7-37), Arg34-GLP-1(7-37), Lys^-GLP-ICW), Arg^Lys^-GLP-1(7-37), Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Arg34Lys36-GLP-1(7-37), G^Arg^-GLP-l^-S?), Gly8ArgM-GLP-1(7-37), Gly^ys^-GLP-I^-S?), Gly^rg^Lys^-GLP-l (7-37), GIy8Arg26Lys36-GLP-1(7-37); G^Arg^Lys^-GLP-l (7-37); Arg26Lys38-GLP-1(7-38), Arg26>34Lys38-GLP-1 (7-38), Arg^Lys^-GLP-l (7-38), Gly^rg^Lys38GLP-1(7-38); Gly8Arg26-34Lys36-3a-GLP-1(7-38); Gly8.Arg2e-34,Glu37,Lys38-GLP-1(7-38). Arg26Lys39-GLP-1 (7-39), Arg26-34Lys36-39-GLP-1 (7-39), G!yaArg26Lys39-GLP-1 (7-39); Gly^g^Lys^-GLP-l (7-39); Arg^Lys^-GLP-l (7-40), Arg^Lys^-GLP-l (7-40), GlyBArgMLys40-GLP-1 (7-40) and Gly^rg^Lys^-GLP-lfMO). ‘
Každý z těchto GLP-1 analogů a zkrácených analogů utváří alternativní ztvárnění předloženého vynálezu.
Nyní se má za to, že předložený vynález je také obzvláště vhodný pro modifikování GLP-2 a jeho analogů. Příklady GLP-2 a analogů, které mohou být TV-acylované podle předloženého vynálezu jsou GLP-2 analogy a zkrácené analogy, takové jako Lys20GLP-2(l-33);
Arg30Lys34GLP-2(l-34);
Arg3OLys35GLP-2(l-35);
Arg30’35Lys20GLP-2(l-35); a Arg35GLP-2(l-35). Každý z těchto GLP-2 analogů a zkrácených analogů utváří alternativní ztvárnění předloženého vynálezu.
Nyní se má za to, že předložený vynález je také obzvláště vhodný pro modifikování exendinu a jeho analogů. Příklady exendinu a analogů, které mohou být A-acylované podle předloženého vynálezu jsou analogy exendinu a zkrácené analogy, takové jako exendin-3 a exendin-4. Každý z těchto analogů exendinu a zkrácených analogů utváří alternativní ztvárnění předloženého vynálezu.
V dalším ztvárnění předloženého vynálezu se JV-acylace koná na ε-aminoskupině lysinových zbytků.
Účinky GLP-1 a jeho analogů jsou dokonale popsány v WO 98/08 871.
Účinky GLP-2 a jeho analogů jsou dokonale popsány v WO 98/08 872.
Účinky exendinu a jeho analogů jsou dokonale popsány v WO 99/43 708.
Acylační činidla
Ve způsobu podle vynálezu reaguje peptid (nebo protein), který má alespoň jednu volnou aminoskupinu, s acylačním činidlem o obecném vzorci 1:
R3
R1
R2. ,NH
Celé číslo n v obecném vzorci I je raději 0 až 8, především 0 až 6, odpovídající např.
asparágové kyselině, glutamové kyselině, atd. Raději je n 0 až 4 takové jako 0 až 2, např. 0 (asparágová kyselina) nebo 1 (glutamová kyselina). Každé z těchto celých čísel a intervalů utváří alternativní ztvárnění předloženého vynálezu.
Pojmy „C3_39-aikyl“, „C3.39-alkeny1“ a „C3-39-alkadienyl“ jsou určeny, aby pokryly přímý řetězec a rozvětvený, raději přímý řetězec, nasycený, mononenasycený a dinenasycený, ·· ·· ··í ·· • » · · ♦·· • · ·· ·* • · · · · ·♦ • · · · ·* ·· «· ··· »* ·· ··· popřípadě uhlovodíkové radikály o 3 až 39 uhlíkových atomech. Specifické příklady C3.39'alkylu jsou heptyl, nonyl, undekanyl, tridekanyl, pentadekanyl, heptadekanyl a nonadekanyl.
Je-li zde používán pojem „steroidový zbytek“ je určen, aby znamenal lipofilní skupinu, která společně s karbonylovou skupinou, ke které je připojen R2, je odvozena od steroidové karboxylové kyseliny, např. tri-, tetra- a pentacyklického, plně nasyceného nebo částečně nenasyceného Ciů-36-uhlovodíku. Příklady takových skupin R2-C(=O)- jsou lithocholoyl, deoxycholoyl a choloyl.
Mezi lipofílními skupinami zmíněnými výše jsou C7-25-alkyl, C7-25-alkenyl a C7_25-alkadienyl a steroidové zbytky obzvláště platné. Zvláště zajímavými příklady jsou heptyl, nonyl, undekanyl, tridekanyl, pentadekanyl, heptadekanyl, nonadekanyl, lithocholoyl, deoxycholoyl a choloyl. Každý z těchto analogů exendinu a zkrácených analogů utváří alternativní ztvárnění předloženého vynálezu. Každá z těchto lipofilních skupin utváří alternativní ztvárnění předloženého vynálezu.
R3 v obecném vzorci I společně s karboxylovou skupinou, ke které je R3 připojen, určuje reaktivní ester nebo A-hydroxyimidester. Každý z těchto esterů utváří alternativní ztvárnění předloženého vynálezu. Reaktivní estery a reaktivní TV-hydroxyimidestery jsou v oboru organické chemie (obzvláště chemie peptidů) velmi dobře známy jako funkční skupiny, které jsou používány v acylování amino-, thio- a hydroxyskupin. V kontextu předloženého vynálezu je pojem „reaktivní ester a reaktivní JV-hydroxyimidester“ určen, aby znamenal funkční formu esteru skupiny karboxylové kyseliny vhodného pro acylování aminu, raději primárního aminu. Mělo by být tedy srozumitelné, že selektivita pro acylování primárních aminů je upřednostňována před acylováním hydroxy- a thioskupin. Reaktivní jV-hydroxyimidestery jsou obzvláště upřednostňovány.
Příklady reaktivních esterů jsou estery 1-hydroxybenzotriazolu a deriváty. Počet vysoce účinných činidel, např. 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborát, pro tvorbu takto aktivovaných esterů karboxylových kyselin jsou známy. Takové reaktivní estery jsou typicky tvořeny in silu v přítomnosti zásady, např. organické zásady takové jako trialky lamin.
Příklady imidové části reaktivních JV-hydroxyimidesterů jsou ty specificky popsané v evropské patentové přihlášce č. 92 107 035,5, strana 13, řádek 3, do strany 17, řádek 10 (které jsou zde včleněny odkazy). Obzvláště zajímavé příklady imidových částí mezi nimi jsou sukcinimid, ftalimid, atd. Každá z těchto imidových částí utváří alternativní ztvárnění předloženého vynálezu.
Reaktivní /V-hydroxyimidestery o obecném vzorci I mohou být připraveny kondenzací odpovídající kyseliny (tj. TV-acylované α-karboxychráněné dikyseliny (R4 není vodík)) s ekvimolárním množstvím (např. 0,95 až 1,05 mol, raději 1,0 mol) A-hydroxyimidu odpovídajícího imidu. (Al-Acylovaná α-karboxychráněná dikyselina je na druhé straně typicky připravována zodpovídající a-karboxychránené, α-aminodikyseliny a esteru benzotriazolu lipofilního podílu. Tento ester benzotriazolu může např. být připravován z chloridu kyseliny a benzotriazolu DCC interakcí jak je popsáno v WO 98/02 460 (příklady 1 až 3).) Kondenzace je typicky prováděna za podmínek dehydratace, např. v přítomnosti interakčního činidla takového jako je karbodiimidové interakční činidlo (např. dicyklohexylkarbodiimid (DCC)). Interakční Činidlo, je-li přítomno, je raději přidáváno v ekvimolárních množstvích vztažených ke kyselině. Reakce je typicky prováděna v polárním aprotickém rozpouštědle, takovém jako je bezvodý tetrahydrofuran (THF), bezvodý dimethylformamid (DMF), bezvodý aceton, bezvodý dichlormethan, bezvodý dioxan, bezvodý dimethylacetamid, nebo bezvodý 7V-methyl-2-pyiTolidon (NMP). Reakce je typicky prováděna při teplotě v intervalu 0 až 50 °C, např. 5 až 30 °C, takové, jako je pokojová teplota, po dobu 1 až 96 hodin takovou jako je 4 až 36 hodin. Jedna možná sada činidel a podmínek je jak následuje: Λ-hydroxyimid (např. sukcinimid nebo ftalimid) a dotyčná kyselina v molámím poměru přibližně 1 : 1 jsou rozpuštěny v bezvodém THF nebo DMF (nebo jejich směsi) a do roztoku je přidáno ekvimolární množství DCC. Po dokončení reakce mezi 7V-hydroxyimidem a kyselinou je produkt izolován a purifikován použitím běžných prostředků takových jako je filtrace (filtrace vysrážené dicyklohexylmočoviny (DCU), je-li DCC používán jako interakční činidlo), krystalizace, rekrystalizace, chromatografie atd). Jedna možná cesta purifikace zahrnuje odstranění vysráženého použitého interakčního činidla filtrací, odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, resuspendování produktu, např. v acetonu, filtrace, krystalizace přídavkem nepolárního rozpouštědla, např. hexanu, a doplňková rekrystalizace a/nebo promytí Produkt může být použit přímo jako acylační Činidlo o obecném vzorci I ve způsobu podle vynálezu.
V případě, kde acylační činidlo o obecném vzorci I je používáno jako volná a-karboxylová kyselina (R4 = vodík), sloučenina o obecném vzorci I, kde R4 je skupina, která může být selektivně odstraněna, je přeměněna na odpovídající sloučeninu, kde R4 je vodík. Chránící skupina karboxylové kyseliny může být benzylová skupina, která může být odstraněna katalytickou hydrogenací nebo alylová skupina, která může být selektivně odstraněna. Benzylová chránící skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací aprotickém polárním rozpouštědle, např v acetonu při pokojové teplotě použitím paladia na uhlíku a vodíku. Reakce může být prováděna v uzavřené nádobce s vodíkovou atmosférou (typicky 0,1 až 10 ATM) ··
za intenzivního míchání. Reakce je typicky dokončena za 0,5 až 12 hodin v závislosti na kvalitě paládiového katalyzátoru. Jsou použity běžné dokončovací procesy.
Má se za to, že sloučeniny o obecném vzorci I, kde R4 je vodík jsou nové jako takové a takže tyto sloučeniny utváří zvláštní hledisko předloženého vynálezu.
Takže předložený vynález také poskytuje nové sloučeniny o obecném vzorci I:
kde n je 0 až 8;
R1 je COOH;
R2 je lipofdní podíl, např. raději vybraný z C3.39-alkylu, C3.39-alkenylu, C3.39-alkadienyl a steroidových zbytků; a
R3 společně s karboxylovou skupinou, ke které je R3 připojen, určuje reaktivní ester nebo reaktivní A-hydroxyimidester.
Reakční podmínky
Reakce mezi acylačním činidlem o obecném vzorci I a peptidem nebo proteinem je prováděna za alkalických podmínek ve směsi aprotického polárního rozpouštědla a vody.
Acylační činidlo o obecném vzorci I je typicky používáno v mírném přebytku vztaženém k počtu aminoskupin peptidu, které mají být acylovány. Poměr je typicky 1 : I až 1 : 20 s přebytkem acylačního činidla, raději 1 : 1,2 až 1 : 5; zahrnující záznam počtu aminoskupin v peptidu.
Mělo by být srozumitelné, že peptid může být plně A-acylován nebo jen částečně A-acylován v závislosti na množství použitého acylačního činidla a reakčních podmínkách. Je upřednostňováno, že Λ'-acylace je v podstatě stechiometrická.
Typicky je aprotické polární rozpouštědlo vybráno z bezvodého tetrahydrofuranu (THF), bezvodého dimethylformamidu (DMF), acetonu, dichlormethanu, dimethylsulfoxidu (DMSO), dioxanu, dimethylacetamidu, a 7V-methyl-2-pyrrolidonu a jejich směsi, mezi kterými jsou upřednostňovány dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid a > ·* · »» · · * ·· ···· ·**·*· í • ·: · ······ »» ··· ·· ·· ··· /V-methyl-2-pyrrolidon a /V-methyl-2-pyrrolidon je obzvláště upřednostňován. Poměr mezi aprotickým polárním rozpouštědlem a vodou (např. .V-methyl-2-pyrrolidon a voda) je typicky 1 : 10 až 10 ; 1, především 1 : 5 až 5 : 1, obzvláště 1 : 1 až3 : 1.
Teplota je typicky zachovávána v intervalu -10 až 50 °C, raději v intervalu 0 až 25 °C.
Je důležité ,že pH hodnota směsi rozpouštědla je v intervalu 7 až 14, taková jako 9 až 13, raději v intervalu 9,5 až 12,5, aby reakce probíhala klidně. Výsledek s ohledem na výtěžek a čistotu je normálně optimální, je-li hodnota pH směsi rozpouštědla v intervalu 10 až 12. Požadovaná pH hodnota je získána přídavkem hydroxidů alkalických kovů, např. hydroxid sodný a hydroxid draselný, a/nebo organických zásad takových jako jsou trialkylaminy (např. triethylamin, jV,7V-diisopropylethylamin, atd.).
Jako typický přiklad, reakce v kroku (a) je prováděna použitím proteinu a acylačního činidla o obecném vzorci I v molárním poměru 1 : 1 až 1 : 5. Peptid je typicky předředěn ve vodě při -10 až 30 °C, takových jako 0 až 25 °C a pH je nastaveno na požadovanou hladinu použitím hydroxidu alkalického kovu (např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný). Hodnota pH může být dále nastavena použitím kyselin, např. octové kyseliny, a zásad, např. trialkylaminu, ale teplota je raději v intervalu viz výše. Aprotické polární rozpouštědlo (nebo směs rozpouštědel) je pak přidáno. Acylační činidlo je přidáno dodatečně. Reakce je typicky ponechána, aby probíhala do konce (může být sledováno HPLC), který je typicky získán za 0,2 až 4 hodiny, takové jako 0,2 až 1 hodina, před přídavkem vody a kyseliny, např. octové kyseliny, na pH 6,5 až 9,0, Produkt je typicky izolován a purifikován HPLC nebo vysrážen izoelektrickým pH, nebo je hydrolyzován (krok (b)) před purifikací.
Je-li používáno acylační činidlo o obecném vzorci I, kde R4 je vodík, je získán přímo Λ-acylovany peptid nebo protein nesoucí lipofilní podíly a volné karboxylové skupiny. Takže, varianta, kde R4 je vodík, představuje upřednostňované ztvárnění způsobu předloženého vynálezu.
Alternativně, tj. je-li skupina R4 Cm-alkyl nebo benzyl, je /V-acylovaný ester peptidu (nebo ester proteinu) zmýdelňován za alkalických podmínek tak, aby byl získán /V-acylovaný peptid nebo 2V-acylovaný protein. Zmýdelnění je typicky prováděno v 0,001 až 4,0 M roztoku hydroxidu alkalického kovu, např. hydroxid sodný nebo draselný. pH roztoku je typicky 10 až
14. Reakce je typicky ponechána, aby probíhala po 0,1 až 12 hodin, raději po 0,5 až 4 hodiny, při 0 až 40 °C takových jako jsou okolo pokojové teploty. Po reakci je produkt purifikován, např. vysrážením při izoelektrickém pH a/nebo preparativní HPLC. Takže varianta, kde R4 je C]_i2-alkyl nebo benzyl, představuje jiné upřednostňované ztvárnění způsobu předloženého vynálezu.
φφ φφ φ · φ · · • φ ♦ φ φ φ · · ·
Φ· ·»
Φ * · φ φ ·Φ • φ · φ · * * φ · φφ φφ φφφ φφ φ· φ·φ
Předložený vynález se také týká následujících hledisek:
Hledisko 1. Způsob pro acylování aminoskupiny peptidu nebo proteinu, způsob obsahuje:
(a) reagování peptidu mající alespoň jednu volnou aminoskupinu s acylačním činidlem o obecném vzorci I:
kde n je 0 až 8;
R’jeCOOR4;
R2 je lipofilní podíl;
R společně s karboxylovou skupinou, ke které je R připojen, určuje reaktivní ester nebo reaktivní 7V-hydroxyimidester; a
R4 je vybrán z vodíku, Ci.n-alkylu a benzylu, za alkalických podmínek ve směsi aprotického polárního rozpouštědla a vody; a (b) není-li R4 vodík, zmýdelňování acylovaného esterové skupiny peptidu (COOR4) za alkalických podmínek;
aby byl získán A-acylovaný peptid.
Hledisko 2. Způsob podle hlediska 1, kde R4 je vodík.
Hledisko 3. Způsob podle hlediska 1, kde R4 je vybrán z Ci.g-alkyl a benzyl.
Hledisko 4. Způsob podle jakéhokoliv z hledisek 1 až 3, kde R3 společně s karboxylovou skupinou, ke které je R3 připojen, určuje reaktivní 7V-hydroxyimidester.
Hledisko 5. Způsob podle jakéhokoliv z hledisek 1 až 4, kde směs aprotického rozpouštědla a vody je 1 : 5 až 5: 1 směsi JV-methyl-2-pyrrolidonu a vody.
Hledisko 6. Způsob podle jakéhokoliv z hledisek 1 až 5, kde pH reakční směsi v kroku (a) je v intervalu 9 až 13.
Hledisko 7. Způsob podle jakéhokoliv z hledisek 1 až 6, kde je teplota reakční směsi v kroku (a) v intervalu 0 až 50 °C.
Hledisko 8. Způsob podle jakéhokoliv z hledisek 3 až 7, kde je acylovaný ester peptidu zmýdelněn při hodnotě pH v intervalu 10 až 14.
• · • ·
Hledisko 9, Způsob podle jakéhokoliv z předchozích hledisek, kde R2 je vybrán z C3.39-alkylu,
C3.39-alkenylu, C3.39-alkadienyl a steroidových zbytků.
Hledisko 10. Sloučenina o obecném vzorci I:
kde n je 0 až 8;
R1 je COOH;
R2 je lipofilní podíl, a
R společně s karboxylovou skupinou, ke které je R připojen, určuje reaktivní ester nebo reaktivní TV-hydroxyimidester.
Hledisko 11. Sloučenina podle hlediska 10, kde n je 0 nebo 1 a R3 společně s karboxylovou skupinou, ke které je R3 připojen, určuje reaktivní TV-hydroxyimidester.
Hledisko 12. Sloučenina podle jakéhokoliv z hledisek 10 až 11, kde R2 je vybrán z C3-39-alkylu, C3_39-alkenylu, C3.39-alkadienyl a steroidových zbytků.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Příprava výchozích látek
Příklad 1: Příprava α-benzylesteru 7V-hexadekanoylglutamové kyseliny α-Benzylester glutamové kyseliny (4,75 g, 20,0 mmol) byl suspendován v jV-methyl-2-pyrrolidonu (100 ml) při 20 až 25 °C. Byl přidán triethylamin (2,53 g, 25,0 mmol) a pak hexadekanoylbenzotriazol (7,15 g, 20,0 mmol). Reakční směs byla míchána při 20 až 25 °C po 22 hodin. K výslednému roztoku byla přidána 0,2 M kyselina chlorovodíková (250 ml). Výsledná suspenze byla chlazena na 0 °C po 3 hodiny. Produkt byl izolován filtrací, promyt vodou (50 ml x 4), a sušen do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku a při 40 °C.
Výtěžek: 9,15 g (96 %) bílé látky, tající při 90,0 °C (maximální hodnota), stanoveno diferenční snímací kalorimetrií (DSC)
• A A · AA ♦· ·♦ ··
A ♦ A * · • · *
Příklad 2: Příprava α-methyl esteru JV-hexadekanoylglutamové kyseliny
Za stejných reakčních podmínek jak jsou popsány v příkladu 1 byl připraven a-methylester V-hexadekanoylglutamové kyseliny, použitím 8,06 g (50,0 mmol) α-methylesteru glutamové kyseliny.
Výtěžek: 17,70 g (88 %) bílé látky, tající při 95,4 °C (maximální hodnota), stanoveno
DSC.
Příklad 3: Příprava a-benzylesteru γ-jV-hyroxysukcinimidesteru /V-hexadekanoylglutamové kyseliny ot-Benzyl ester 7V-hexadekanoylglutamové kyseliny (23,78 g, 50,0 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (200 ml) při 20 až 25 °C. Byl přidán jV-hyroxysukcinimid (5,75 g, 50,0 mmol) a pak dicyklohexylkarbodiimid (10,32 g, 50,0 mmol). Reakční směs byla míchána při 20 až 25 °C po 20 hodin. Výsledná suspenze byla zfiltrována filtrát odpařen do sucha za sníženého tlaku. Krystalický zbytek byl rozpuštěn v acetonu (100 ml) při 40 °C a vyčeřen filtrací, K filtrátu byl přidán n-heptan (300 ml). Výsledná suspenze byla míchána po 4 hodiny při 20 až 25 °C, pak chlazena na 0 °C po 0,5 hodiny. Produkt byl izolován filtrací, promyt n-heptanem (50 ml x 3) a sušen do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku při 40 °C.
Výtěžek: 23,75 g (83 %) bílé látky, tající při 98,6 °C (maximální hodnota), stanoveno
DSC
Příklad 4: Příprava α-methylesteru γ-V-hyroxysukcinimidesteru Ύ-hexadekanoylglutamové kyseliny
Za stejných reakčních podmínek jak jsou popsány v příkladu 3 byl připraven a-methylester γ-V-hyroxysukcinimidester 7V-hexadekanoylglutamové kyseliny, použitím 8,00 g (20,0 mmol) a-methylesteru jV-hexadekanoylglutamové kyseliny.
Výtěžek: 6,45 g (65 %) bílé látky, tající při 106,0 °C (maximální hodnota), stanoveno
DSC.
Příklad 5: Příprava y-TV-hyroxysukcinimidesteni jV-hexadekanoylglutamové kyseliny «· ·· • · ·* ♦· ·· • · ·<
• · ··
α-Benzylester γ-TV-hyroxysukcinimidester A-hexadekanoylglutamové kyseliny (5,73 g, 10,0 mmol) byl rozpuštěn v acetonu (100 ml) při 20 až 25 °C. Byl přidána 10 % kaše paladium na uhlíku (přibližně 0,25 g jako suchý materiál). Suspenze byla míchána za přítomnosti vodíku, dokud se nezastavila spotřeba vodíku (290 ml vodíku, 45 minut). Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku při 20 až 25 °C. Zbytek byl rozpuštěn v acetonu (25 ml) při 20 až 25 °C a vyčeřen filtrací. K filtrátu byl přidán n-heptan (200 ml). Výsledná suspenze byla míchána při 20 až 25 °C po 1 hodinu. Produkt byl izolován filtrací, promyt n-heptanem (50 ml x 2) a sušen do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku při 40 °C.
Výtěžek: 4,20 g (87 %) bílé látky, tající při 100,8 °C (maximální hodnota), stanoveno
DSC
Příprava acylovaných GLP-1 analogů
Příklad 6: Příprava Arg34Lys26-[7V-e-(y-Glu(V-hexadekanoyl))]-GLP-l7 37
Arg34-GLP-17'37 (5,0 g zmrazeného izo-vysrážené peptidové látky, přibližně 0,15 mmol) bylo rozpuštěno ve vodě (25 ml) při 0 až 5 °C. pH roztoku bylo nastaveno na 12,5 přídavkem 1,0 M hydroxidu sodného (2,25 ml). Po 2 minutách byl přidán A-methyl-2-pyrrolidon (50 ml) a 1,0 M kyselina octová (1,25 ml), za uchování teploty na 15 °C. Triethylamin (0,2 ml) a pak γ-ALhyroxysukcinimidester Λ-hexadekanoylglutamové kyseliny (97,0 mg, 0,20 mmol) byl přidán. Po 30 minutách při 15 °C byla přidána voda (50 ml), a pH bylo nastaveno na 8,0 přídavkem 1,0 M kyseliny octové (1,70 ml).
Výtěžek: Analytickou RP-HPLC bylo ukázáno, že reakční směs obsahuje 77 % (podle plochy) Arg34Lys26-[jV-e-(y-Glu(jV-hexadekanoyl))]-GLP-l7'37.
Konečná purifikace produktu byla získána kolonovou chromatografií.
Příklad 7: Příprava Arg34Lys26-[A-s-(y-Glu-OMe(V-hexadekanoyl))]-GLP-17‘37
Za stejných reakčních podmínek jak jsou popsány v příkladu 6 byl Arg34-GLP-l7’37acylován, použitím α-methylesteru γ-jV-hyroxysukcinimidesteru A-hexadekanoylglutamové kyseliny.
Výtěžek: Analytickou R.P-HPLC bylo ukázáno, že reakční směs obsahuje 64 % (podle plochy) Arg34Lys26-[V-8-(y-Glu-OMe(TV-hexadekanoyl))]-GLP-l7'37. Produkt mohl být izolován ··
• ·· * ·♦· • ♦♦ • ·· jako sraženina nastavením pH reakční směsi na 6,0 použitím 1M kyseliny octové. Alternativně může být reakční směs použita přímo jak je popsáno v dodatečném příkladu 8
Příklad 8: Příprava Arg34Lys26-[A-8-(Y-Glu(V-hexadekanoyl))]-GLP-l7'37
Reakční směs obsahující produkt získaná v příkladu 7 byla podrobena alkalické hydroiýze nastavením pH na 12 až 13 použitím 1M hydroxidu sodného. Teplota reakční směsi byla zachována při 8 až 18 °C. Po 2 hodinách byla reakce dokončena a pH reakční směsi bylo nastaveno na 7,45 přidáním 1M kyseliny octové.
Výtěžek: Analytickou RP-HPLC bylo ukázáno, že reakční směs obsahuje 65 % (podle plochy) Arg34Lys26-[A-e-(Y-Glu(Ař-hexadekanoyl))]-GLP-17-37.
Konečná purifikace produktu byla získána kolonovou chromatografií.
Příklad 9:
Následující sloučeniny jsou připraveny obdobně jako sloučeniny v příkladu 6 a konečná purifikace produktu je získána kolonovou chromatografií: Arg26’34,Lys36-[7V-e-(Y-Glu(Ar-hexadekanoyl))]-GLP-17’36, Arg26,Lys34-[7V-e-(Y-Glu(A-hexadekanoyl))]-GLP-17'37, a
Gly8,Arg26’34,Glu37, Lys38-[7V-e-(Y-Glu(7V-hexadekanoyl))]-GLP-17 38
Claims (15)
1. Způsob pro acylování aminoskupiny peptidu nebo proteinu, způsob, vyznačující se tím, že:
(a) reagováni peptidu mající alespoň jednu volnou aminoskupinu sacylacním činidlem o obecném vzorci I:
kde n je 0 až 8;
R1 je COOR4;
R2 je lipofdní podíl;
R společně s karboxylovou skupinou, ke které je R připojen, určuje reaktivní ester nebo reaktivní 7V-hydroxyimidester; a
R4 je vybrán z vodíku, Ci.i2-alkylu a benzylu, za alkalických podmínek ve směsi aprotického polárního rozpouštědla a vody; a (b) neni-li R4 vodík, zmýdelňování acylované esterové skupiny peptidu (COOR4) za alkalických podmínek;
aby byl získán 7V-acylovaný peptid.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R4 je vodík.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R4 je vybrán z Ci.g-alkyl a benzyl.
4. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že R3 společně s karboxylovou skupinou, ke které je R3 připojen, určuje reaktivní 7V-hydroxyimidester.
5. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že směs aprotického rozpouštědla a vody je 1 : 5 k 5: 1 směsi A-methyl-Ž-pyrrolidonu a vody.
6. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že pH reakční směsi v kroku (a) je v intervalu 9 až 13
7. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že teplota reakční směsi v kroku (a) je v intervalu 0 až 50 °C.
8. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že acylovaný ester peptidu je zmýdelněn při hodnotě pH v intervalu 10 až 14.
9. Způsob podle jakéhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že R2 je vybrán z C3-39-alkylu, C3_39-alkenylu, C3_39-aIkadienyl a steroidových zbytků.
10. Způsob podle jakéhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že R2 je vybrán z C7_25-alkylu.
11. Způsob podle jakéhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že peptid je vybrán z GLP-1(7-37) a jeho analogů, exendinu a jeho analogů, a GLP-2(l-34) a jeho analogů.
12. Způsob podle jakéhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že peptid je vybrán z exendinu-3, exendinu-4, Arg26-GLP-l(7-37), Arg34-GLP-l(7-37), Vals-GLP-l(7-37), Thr8-GLP-l(7-37), Met8-GLP-1(7-37), Gly8-GLP-l(7-37), Val8-GLP-l(7-36) amid,
Thr8-GLP-1(7-36) amid, Met8-GLP-l(7-36) amid, a Gly8-GLP-l(7-36) amid.
13. Sloučenina o obecném vzorci I: kde n je 0 až 8;
R] je COOH;
R2 je lipofilní podíl, a
R3 společně s karboxylovou skupinou, ke které je R3 připojen, určuje reaktivní ester nebo reaktivní TV-hydroxyimidester.
14. Sloučenina podle nároku 13, kde n je 0 nebo 1 a R3 společně s karboxylovou skupinou, ke které je R připojen, určuje reaktivní 7V-hydroxyimidester.
15. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 13 až 14, kde R2 je vybrán z C3.39-alkylu, C3-39-aikenylu, C3.39-alkadienyl a steroidových zbytků.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99610019 | 1999-03-17 | ||
EP00910573A EP1163211B1 (en) | 1999-03-17 | 2000-03-16 | Method for acylating peptides and proteins |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013018A3 true CZ20013018A3 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=26074622
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013018A CZ20013018A3 (cs) | 1999-03-17 | 2000-03-16 | Způsob pro acylování aminoskupiny peptidu nebo proteinu a sloučenina |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1163211B1 (cs) |
CN (1) | CN1344248A (cs) |
AT (1) | ATE409193T1 (cs) |
AU (1) | AU3273500A (cs) |
BR (1) | BR0009040A (cs) |
CA (1) | CA2361830A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20013018A3 (cs) |
DE (1) | DE60040333D1 (cs) |
ES (1) | ES2315226T3 (cs) |
HU (1) | HUP0200297A3 (cs) |
IL (1) | IL144989A0 (cs) |
NO (1) | NO20014508D0 (cs) |
PL (1) | PL351326A1 (cs) |
RU (1) | RU2001128068A (cs) |
WO (1) | WO2000055119A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200106884B (cs) |
Families Citing this family (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE382057T1 (de) | 2001-06-28 | 2008-01-15 | Novo Nordisk As | Stabile formulierung von modifiziertem glp-1 |
US20030082671A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-05-01 | Thomas Hoeg-Jensen | Method for making acylated polypeptides |
PL367687A1 (en) * | 2001-07-24 | 2005-03-07 | Novo Nordisk A/S | Method for making acylated polypeptides |
JP2005503141A (ja) * | 2001-07-24 | 2005-02-03 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | アシル化ポリペプチドを作出するための方法 |
US7595172B2 (en) | 2001-07-24 | 2009-09-29 | Novo Nordisk A/S | Method for making acylated polypeptides |
HUP0501192A3 (en) * | 2001-08-23 | 2006-06-28 | Lilly Co Eli | Glucagon-like peptide-1 analogs |
US7273921B2 (en) * | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Novo Nordisk A/S | Method for producing acylated peptides |
WO2004029081A2 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Theratechnologies Inc. | Modified glp-1 peptides with increased biological potency |
ATE434602T1 (de) * | 2002-09-25 | 2009-07-15 | Novo Nordisk As | Verfahren zur herstellung acylierter peptide |
JP2007524592A (ja) | 2003-06-03 | 2007-08-30 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 安定化された薬学的ペプチド組成物 |
CN1812808B (zh) | 2003-06-03 | 2012-07-04 | 诺沃挪第克公司 | 稳定化的药物肽组合物 |
BRPI0410972C1 (pt) | 2003-06-03 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, método para tratamento de hiperglicemia |
DK1687019T3 (en) | 2003-11-20 | 2018-02-12 | Novo Nordisk As | Propylene glycol peptide formulations that are optimal for production and use in injection devices |
PL1789434T3 (pl) | 2004-08-31 | 2014-07-31 | Novo Nordisk As | Zastosowanie tris(hydroksymetylo)aminometanu do stabilizacji peptydów, polipeptydów i białek |
US7893017B2 (en) | 2004-10-07 | 2011-02-22 | Novo Nordisk A/S | Protracted GLP-1 compounds |
WO2006037811A2 (en) | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Novo Nordisk A/S | Protracted exendin-4 compounds |
BRPI0517341A (pt) | 2004-11-12 | 2008-10-07 | Novo Nordisk As | composição farmacêutica estável em prateleira, métodos para a preparação de uma composição farmacêutica, para o tratamento de hiperglicemia, para o tratamento de obesidade, deficiência de célula beta, igt ou dislipidemia, para a preparação de uma solução estável de um composto glp-1, para a preparação de um composto glp-1 estável e para a preparação de uma composição farmacêutica estável em prateleira de um composto glp-1, solução estável de um composto glp-1, e, uso de uma solução estável de um composto glp-1 |
EP2280993A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-02-09 | Novo Nordisk A/S | Purification of peptides prepared by solid phase synthesis |
CN106317164A (zh) | 2008-09-12 | 2017-01-11 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 酰化肽或蛋白的方法 |
BRPI0823379A2 (pt) | 2008-12-15 | 2015-07-14 | Zealand Pharma As | Análogos de glucagon |
MX2011006314A (es) | 2008-12-15 | 2011-09-22 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon. |
EA020596B1 (ru) | 2008-12-15 | 2014-12-30 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагона |
AU2008365555B2 (en) | 2008-12-15 | 2016-01-14 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
JP6054742B2 (ja) | 2009-07-13 | 2016-12-27 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
NZ603169A (en) | 2010-04-27 | 2015-02-27 | Zealand Pharma As | Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use |
CA2802510A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives containing additional disulfide bonds |
AR081975A1 (es) | 2010-06-23 | 2012-10-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
AU2011269430A1 (en) | 2010-06-24 | 2013-01-10 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EA201390796A1 (ru) | 2011-01-20 | 2014-07-30 | Зилэнд Фарма А/С | Применение ацилированного аналога глюкагона |
WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
EP2707713A2 (en) | 2011-05-10 | 2014-03-19 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
CA2853884A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 receptor agonist peptide gastrin conjugates |
CA2872314C (en) | 2012-05-03 | 2021-08-31 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
EA028929B1 (ru) | 2012-05-03 | 2018-01-31 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагоноподобного пептида-2 (glp-2) |
MY170671A (en) | 2012-07-23 | 2019-08-26 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
KR20150096433A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-24 | 사노피 | 이중 glp1/gip 또는 삼중 glp1/gip/글루카곤 효능제 |
HRP20211911T1 (hr) | 2013-03-15 | 2022-03-18 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Analozi hepcidina i njihova uporaba |
CN105377306B (zh) | 2013-06-20 | 2020-03-17 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1衍生物和其用途 |
KR20160029079A (ko) | 2013-07-04 | 2016-03-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 유사 펩티드의 유도체 및 그것의 사용 |
HUE039616T2 (hu) | 2013-10-17 | 2019-01-28 | Zealand Pharma As | Acilezett glükagon analógok |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
BR112016009995B1 (pt) | 2013-11-06 | 2023-04-18 | Zealand Pharma A/S | Compostos agonistas triplos glucagon-glp-1-gip |
AU2014345569B2 (en) | 2013-11-06 | 2020-08-13 | Zealand Pharma A/S | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods |
EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
SI3143037T1 (sl) | 2014-05-16 | 2021-11-30 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Antagonisti integrin alpha4beta7 tioeterskih peptidov |
CN104558097A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-04-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 肽的酰化方法 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
CA2955460A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases |
AU2015328002A1 (en) | 2014-10-01 | 2017-04-27 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Novel alpha4beta7 peptide monomer and dimer antagonists |
EP3201217A4 (en) | 2014-10-01 | 2018-07-18 | Protagonist Therapeutics Inc. | Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity |
CA2965732A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
CN106999602B (zh) | 2014-11-27 | 2022-02-01 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1衍生物及其用途 |
WO2016097108A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives and uses thereof |
EA035791B1 (ru) | 2015-03-18 | 2020-08-11 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги амилина |
KR20170137198A (ko) | 2015-04-16 | 2017-12-12 | 질랜드 파마 에이/에스 | 아실화된 글루카곤 유사체 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
US10787490B2 (en) | 2015-07-15 | 2020-09-29 | Protaganist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
CA3009834A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives |
EP3205660A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-16 | Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB | Method for preparation of peptides with pswang linker |
EP3196206A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-26 | Lonza Ltd | Method for preparation of liraglutide |
US11236123B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-02-01 | Polypeptide Laboratories Holding (Ppl) Ab | Method for preparation of peptides with psWang linker |
EP3205664A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-16 | Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB | Method for preparation of liraglutide using bal linker |
WO2017165676A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Protagonist Therapeutics, Inc. | METHODS FOR SYNTHESIZING α4β7 PEPTIDE ANTAGONISTS |
US10071140B2 (en) | 2016-09-09 | 2018-09-11 | Zealand Pharma A/S | Amylin analogues |
WO2018083335A1 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Novo Nordisk A/S | Dchbs-active esters of peg compounds and their use |
EP4129321A1 (en) | 2016-12-05 | 2023-02-08 | Nuritas Limited | Compositions comprising peptide wkdeagkplvk |
EP3329930A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-06 | Nuritas Limited | Pharmaceuctical compositions |
WO2018103868A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
CN117384274A (zh) | 2016-12-09 | 2024-01-12 | 西兰制药公司 | 酰化的glp-1/glp-2双重激动剂 |
WO2018104558A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
PL3474820T3 (pl) | 2017-08-24 | 2024-05-13 | Novo Nordisk A/S | Kompozycje glp-1 i ich zastosowania |
CA3073806A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Opioid agonist peptides and uses thereof |
CA3089868A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Conjugated hepcidin mimetics |
EP3759120A1 (en) | 2018-02-27 | 2021-01-06 | Zp Spv 3 K/S | Compstatin analogues and their medical uses |
WO2020127476A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising glp-1 analogue |
CN111909073A (zh) * | 2019-05-10 | 2020-11-10 | 江苏万邦医药科技有限公司 | 一种制备高纯度脂肪酸衍生物的方法 |
CA3146390A1 (en) | 2019-07-10 | 2021-01-14 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
BR112022003760A2 (pt) | 2019-08-27 | 2022-05-31 | Zp Spv 3 K/S | Análogos de compstatina e seus usos médicos |
WO2021059075A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-ceacam antibodies and uses thereof |
WO2021123228A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising glp-1 analogue |
EP4090670A1 (en) | 2020-01-15 | 2022-11-23 | Janssen Biotech, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
KR20220143037A (ko) | 2020-02-18 | 2022-10-24 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 조성물 및 이의 용도 |
EP4126004A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Zealand Pharma A/S | Agonist combination |
EP4126003A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Zealand Pharma A/S | Glp-1/glp-2 dual agonists |
CA3202226A1 (en) | 2020-11-20 | 2022-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compositions of peptide inhibitors of interleukin-23 receptor |
EP4281039A2 (en) | 2021-01-25 | 2023-11-29 | Mylan Ireland Limited | Pharmaceutical glp peptide compositions and methods of preparation thereof |
TW202315882A (zh) | 2021-09-03 | 2023-04-16 | 丹麥商西蘭製藥公司 | 給藥方案 |
WO2024061919A1 (en) | 2022-09-19 | 2024-03-28 | Zealand Pharma A/S | Combination therapy |
WO2024068848A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Zealand Pharma A/S | Methods for treating obesity |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5336782A (en) | 1991-04-24 | 1994-08-09 | Kuraray Co., Ltd. | Long chain carboxylic acid imide ester |
WO1998002460A1 (en) | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Novo Nordisk A/S | Selective acylation method |
AU4112497A (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-19 | Novo Nordisk A/S | Glp-2 derivatives |
UA72181C2 (uk) | 1996-08-30 | 2005-02-15 | Ново Нордіск А/С | Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння |
WO1999043708A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
-
2000
- 2000-03-16 IL IL14498900A patent/IL144989A0/xx unknown
- 2000-03-16 AT AT00910573T patent/ATE409193T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 EP EP00910573A patent/EP1163211B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 CA CA002361830A patent/CA2361830A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-16 BR BR0009040-9A patent/BR0009040A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-16 ES ES00910573T patent/ES2315226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 CN CN00805003.1A patent/CN1344248A/zh active Pending
- 2000-03-16 WO PCT/DK2000/000117 patent/WO2000055119A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-16 AU AU32735/00A patent/AU3273500A/en not_active Abandoned
- 2000-03-16 DE DE60040333T patent/DE60040333D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 HU HU0200297A patent/HUP0200297A3/hu unknown
- 2000-03-16 PL PL00351326A patent/PL351326A1/xx unknown
- 2000-03-16 RU RU2001128068/04A patent/RU2001128068A/ru unknown
- 2000-03-16 EP EP08002200.7A patent/EP1956000B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 CZ CZ20013018A patent/CZ20013018A3/cs unknown
-
2001
- 2001-08-21 ZA ZA200106884A patent/ZA200106884B/xx unknown
- 2001-09-17 NO NO20014508A patent/NO20014508D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20014508L (no) | 2001-09-17 |
PL351326A1 (en) | 2003-04-07 |
ES2315226T3 (es) | 2009-04-01 |
CA2361830A1 (en) | 2000-09-21 |
NO20014508D0 (no) | 2001-09-17 |
RU2001128068A (ru) | 2004-02-20 |
EP1956000B1 (en) | 2016-10-05 |
CN1344248A (zh) | 2002-04-10 |
WO2000055119A1 (en) | 2000-09-21 |
AU3273500A (en) | 2000-10-04 |
DE60040333D1 (de) | 2008-11-06 |
EP1163211B1 (en) | 2008-09-24 |
ATE409193T1 (de) | 2008-10-15 |
HUP0200297A3 (en) | 2002-09-30 |
IL144989A0 (en) | 2002-06-30 |
ZA200106884B (en) | 2002-03-01 |
BR0009040A (pt) | 2001-12-18 |
HUP0200297A2 (en) | 2002-06-29 |
EP1956000A1 (en) | 2008-08-13 |
EP1163211A1 (en) | 2001-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20013018A3 (cs) | Způsob pro acylování aminoskupiny peptidu nebo proteinu a sloučenina | |
US6451974B1 (en) | Method of acylating peptides and novel acylating agents | |
JP5591243B2 (ja) | ペプチド又はタンパク質のアシル化の方法 | |
US9562910B2 (en) | Method for producing acylated peptides | |
EP2238153B1 (en) | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues | |
WO2016059609A1 (en) | Acylation process for preparation of liraglutide | |
US20200317721A1 (en) | A process for preparing a glucagon-like peptide | |
EP3819308A1 (en) | Process for the manufacture of derivatized amino acids | |
US20230220000A1 (en) | Process for preparing a glp-1/glucagon dual agonist | |
JPS5811427B2 (ja) | インシユリン ナラビニ ソノルイエンタイ オヨビ ユウドウタイノセイホウ | |
JP5551670B2 (ja) | ペプチドのアシル化方法及び新規アシル化剤 | |
JPH0632790A (ja) | ビオチン導入試薬およびそれを用いる合成ペプチド精製法 | |
AU2003266218B2 (en) | Method for producing acylated peptides | |
JPS5811428B2 (ja) | インシユリンケイカゴウブツノセイホウ | |
MXPA01009209A (en) | Method for acylating peptides and novel acylating agents | |
KR100272310B1 (ko) | 액상 1-데아미노-8-d-아르기닌 바소프레신 아세테이트 합성법 | |
US20140213758A1 (en) | Versatile native chemical ligation technologies |