DE69722397T2 - Insulin-derivate und ihre verwendung - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von natürlich vorkommenden Insulinen und Analogen davon, wobei die Derivate löslich sind und ein verzögertes Wirkprofil aufweisen, Verfahren zum Bereitstellen solcher Derivate, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Derivate bei der Behandlung von Diabetes.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Viele Diabetes-Patienten werden mit mehrfach täglichen Insulininjektionen in einer Verordnung, die eine oder zwei tägliche Injektionen eines verzögerten Insulins zum Abdecken des durch Bolusinjektionen eines schnell wirkenden Insulins ergänzten Bedarfs umfassen behandelt, um den mit den Mahlzeiten verbundenen Bedarf abzudecken.
- Verzögerte Insulinzusammensetzungen sind auf dem Fachgebiet bekannt. Folglich umfasst eine Hauptart von verzögerten Insulinzusammensetzungen injizierbare wässrige Suspensionen von Insulinkristallen oder amorphem Insulin. In diesen Zusammensetzungen handelt es sich bei den typischerweise verwendeten Insulinverbindungen um Protamininsulin, Zinkinsulin oder Protaminzinkinsulin.
- Bestimmte Nachteile sind mit der Verwendung von Insulinsuspensionen verbunden. Folglich müssen die Insulinteilchen zur Sicherstellung einer genauen Dosierung durch sanftes Schütteln homogen suspendiert werden, bevor ein definiertes Volumen der Suspension von einem Fläschchen abgezogen oder von einer Patrone ausgestoßen wird. Auch muss die Temperatur zur Lagerung von Insulinsuspensionen innerhalb engerer Grenzen als für Insulinlösungen gehalten werden, um Klumpenbildung oder Ausflockung zu vermeiden.
- Während früher angenommen wurde, dass Protamine nicht immunogen waren, stellte sich nun heraus, dass Protamine beim Menschen immunogen sein können und dass deren Verwendung für medizinische Zwecke zur Bildung von Antikörpern fuhren kann (Samuel et al., Studies on the immunogenicity of protamines in humans and experimental animals of a micro-complement fixation test, Clin Exp. Immunol. 33, S 252–260 (1978)).
- Auch wurde ein Beweis dafür gefunden, dass der Protamin-Insulin-Komplex selbst immunogen ist (Kurtz et al., Circulating IgG antibody to protamine in patients treated with protamine-insulines, Diabetologica 25, S. 323–324 (1983)). Deshalb muss bei einigen Patienten die Verwendung von verzögerten Insulinzusammensetzungen, die Protamine enthalten, vermieden werden.
- Eine andere Art von verzögerten Insulinzusammensetzungen sind Lösungen mit einem pH-Wert unter dem physiologischen pH-Wert, aus welchen das Insulin aufgrund des pH-Wert-Anstiegs beim Injizieren der Lösung. ausfällt. Ein Nachteil ist, dass die festen Teilchen des Insulins als örtlicher Reizstoff wirken, was zur Entzündung des Gewebes an der Injektionsstelle führt.
- WO 91/12817 (Novo Nordisk A/S) offenbart verzögerte lösliche Insulinzusammensetzungen, die Insulinkomplexe von Cobalt(III) umfassen. Die Verzögerung dieser Komplexe ist nur intermediär und die Bioverfügbarkeit ist vermindert.
- Menschliches Insulin weist drei primäre Aminogruppen auf: die Gruppe mit endständigem N der A-Kette und der B-Kette und die ε-Aminogruppe von LysB29. Verschiedene Insulinderivate, die an einer oder mehreren dieser Gruppen substituiert sind, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Folglich betrifft U.S.-Patent Nr. 3,528,960 (Eli Lilly) N-Carboxyaroylinsuline, in welchen eine, zwei oder drei primäre Aminogruppen des Insulinmoleküls eine Carboxyaroylgruppe aufweisen. Es sind keine spezifisch NεB29-substituierten Insuline offenbart.
- Gemäß GB-Patent Nr. 1.492.997 (nat. res. Dev. Corp.) wurde gefunden, dass Insulin mit einer Carbamylsubstitution an NεB29 ein verbessertes Profil von hypoglykämischer Wirkung aufweist.
- Die JP-Offenlegungsschrift Nr. 1–254699 (Kodama Co., Ltd) offenbart Insulin, wobei eine Alkanoylgruppe an die Aminogruppe von PheB1 oder an die ε-Aminogruppe von LysB29 oder an beide davon gebunden ist. Der angegebene Zweck dieser Derivatisierung ist, ein pharmakologisch verträgliches, stabiles Insulinpräparat zu erhalten.
- Insulinanaloge, die in der B30-Position eine Aminosäure mit mindestens fünf Kohlenstoffatomen, die nicht unbedingt durch ein Triplett von Nukleotiden kodiert werden können, aufweisen, sind in der JP-Offenlegungsschrift Nr. 57–067548 (Shionogi) beschrieben. Von den Insulinanalogen ist beansprucht, dass sie bei der Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere bei Patienten, die aufgrund der Erzeugung von Rinder- oder Schweineinsulin-Antikörper insulinresistent sind, nützlich sind.
-
US 5,359,030 (Ekwuribe, Protein Delivery, Inc.) beschreibt konjugationsstabilisierte Polypeptidzusammensetzungen zur oralen und parenteralen Verabreichung, die ein Polypeptid umfassen, das mit einem eine lineare Polyalkyleneinheit und eine lipophile Einheit einschließenden Polymer kovalent verbunden ist, wobei die Einheiten so in Bezug zueinander angeordnet sind, dass das Polypeptid eine verbesserte Resistenz gegenüber enzymatischer Zersetzung in vivo aufweist. -
EP 511600 A2 EP 511600 - WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S) offenbart Insulinderivate, in welchen die Aminosäure an Position B30 (a) eine nicht kodierbare lipophile Aminosäure mit 10 bis 24 Kohlenstoffatomen, wobei in diesem Fall die ε-Aminogruppe von LysB29 einen Niederacylsubstituenten aufweist, oder (b) eine beliebige kodierbare Aminosäure ist, wobei in diesem Fall die ε-Aminogruppe von LysB29 einen lipophilen Substituenten aufweist, ist oder (c) weggelassen wird, wobei in diesem Fall die ε-Aminogruppe von LysB29 einen lipophilen Substituenten aufweist. Die Insulinderivate sind bei physiologischen pH-Werten löslich und weisen ein verzögertes Wirkprofil auf.
- „Insulinderivat" bedeutet wie hier verwendet ein Peptid mit einer Molekularstuktur, die zu derjenigen von menschlichem Insulin, einschließlich der Disulphidbrücken zwischen CysA7 und CysB7 und zwischen CysA20 und CysB 19 und einer inneren Disulphidbrücke zwischen CysA6 und CysA11 ähnlich ist und Insulinaktivität aufweist. Wird die Aminosäure an Position B1 weggelassen, werden die Positionen der übrigen Aminosäuren der B-Kette nicht umnummeriert.
- Trotz der vielen Verbesserungen, die auf diesem Gebiet schon gemacht wurden, besteht immer noch Bedarf nach neuen verzögerten, injizierbaren Insulinzusammensetzungen, die Lösungen sind und Insuline enthalten, die nach Injektion in Lösung bleiben und minimale entzündliche und immunogene Eigenschaften aufweisen.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Insulinderivate bereitzustellen, die bei physiologischen pH-Werten löslich sind und ein verzögertes Wirkprofil aufweisen.
- Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Insulinderivate bereitzustellen, die nach subkutaner Injektion eine lange Halbwertszeit des Verschwindens von der Injektionsstelle aufweisen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, das die erfindungsgemäßen Insulinderivate umfasst.
- Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein nicht-immunogenes Insulinderivat bereitzustellen.
- Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Insulinderivate der Erfindung bereitzustellen.
- Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes bereitzustellen.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Überraschenderweise stellte sich heraus, dass bestimmte Derivate von natürlich vorkommenden Insulinen und Insulinanalogen, in welchen die Aminogruppe der Aminosäure mit endständigem N der B-Kette und/oder die ε-Aminogruppe von LysB29 einen wie nachstehend definierten lipophilen Substituenten der Formel -CO-W-COOH aufweisen, ein verzögertes Wirkprofil aufweisen und bei physiologischen pH-Werten löslich sind.
- Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung in ihrem breitesten Aspekt ein wie in Formel I dargestelltes Insulinderivat:Formel I wobei Xaa an den Positionen A21 und B3 unabhängig voneinander ein beliebiger Aminosäurerest ist, welcher durch den genetischen Code kodiert werden kann, mit Ausnahme von Lys, Arg und Cys;
Xaa an Position B1 (a) Phe ist, welches an der Aminogruppe wahlweise substituiert ist mit einem Substituenten der Formel -CO-W-COOH, wobei W eine zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe ist, welche 12 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist; oder (b) weggelassen wird, wobei in diesem Fall die Aminogruppe von Val an Position B2 entweder frei ist oder einen wie vorstehend definierten Substituenten der Formel -CO-W-COOH aufweist;
Xaa an Position B28 (a) Pro ist, wobei in diesem Fall Xaa an Position B29 Lys ist, welches wahlweise an seiner ε-Aminogruppe einen wie vorstehend definierten Substituenten der Formel -CO-W-COOH aufweist; (b) Ser ist, wobei in diesem Fall Xaa an Position B29 Lys ist, welches wahlweise an seiner ε-Aminogruppe einen wie vorstehend definierten Substituenten der Formel -CO-W-COOH aufweist, oder (c) Lys ist, welches wahlweise an seiner ε-Aminogruppe einen wie vorstehend definierten Substituenten der Formel -CO-W-COOH aufweist, wobei in diesem Fall entweder die ε-Aminogruppe den wahlweise Substituenten aufweist oder nicht, Xaa an Position B29 Pro ist;
Xaa an Position B30 (a) Thr ist; (b) A1a ist; oder (c) weggelassen wird; und beliebige Zinkkomplexe hiervon, mit der Maßgabe, dass das Insulinderivat der Formel I mindestens einen lipophilen, wie vorstehend definierten Substituenten der Formel -CO-W-COOH aufweist. - In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Insulinderivat der vorstehenden allgemeinen Formel I, wobei Xaa an Position A21, B1 und B3 wie vorstehend definiert sind, während Xaa an Position B28 Asp ist, Xaa an Position B29 Lys ist, welches an seiner ε-Aminogruppe einen wie vorstehend definierten Substituenten der Formel -CO-W-COOH aufweist, und Xaa an Position B30 Thr ist.
- In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Insulinderivat der vorstehenden allgemeinen Formel I, wobei Xaa an Position A21, B1 und B3 wie vorstehend definiert ist, während Xaa an Postition B28 Pro ist, Xaa an Position B29 Thr ist und Xaa an Position B30 Lys ist, welches an seiner ε-Aminogruppe einen wie vorstehend definierten Substituenten der Formel -CO-W-COOH aufweist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)12-.
- In noch einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)13-.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)14-.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)15-.
- In einer anderenbevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)16-.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)17-.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)18-.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)19-.
- Lt einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)20-.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)21-.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe W-(CH2)22-.
- Weitere bevorzugte Merkmale der Erfindung werden aus den beigefügten Ansprüchen klar.
- Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Insulinderivate sind folgende:
NεB29-(CO-(CH2)14-COOH)-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)16-COOH)-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)18-COOH)-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)20-COOH)-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)22-COOH)-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)14-COOH)AspB28-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)16-COOH)AspB28-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)84-COOH)AspB28-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)20-COOH)AspB28-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)22-COOH)AspB28-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB30-(CO-(CH2)14-COOH)ThrB29LysB30-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB30-(CO-(CH2)16-COOH)ThrB29LysB30-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB30-(CO-(CHr)18-COOH)ThrB29LysB30-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB30-(CO-(CH2)20-COOH)ThrB29LysB30-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB30-(CO-(CH2)22-COOH)ThrB29LysB30-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB28-(CO-(CH2)14-COOH)LysB28ProB29-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB28-(CO-(CH2)16-COOH)LysB28ProB29-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB28-(CO-(CH2)18-COOH)LysB28ProB29-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB28-(CO-(CH2)20-COOH)LysB28ProB29-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB28-(CO-(CH2)22-COOH)LysB28ProB29-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)14-COOH)des B30-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)16-COOH)des B30-menschliches-Irisulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)18-COOH)des B30-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon;
NεB29-(CO-(CH2)20-COOH)des B30-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon und
NεB29-(CO-(CH2)22-COOH)des B30-menschliches-Insulin und beliebige Zinkkomplexe davon. - DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Terminologie
- Die hier verwendeten drei Buchstabencodes für die Aminosäurereste sind diejenigen, die in J. Biol. Chem. 243, S. 3558 (1968) angegeben sind.
- Der Ausdruck „eine kodierbare Aminosäure" soll eine Aminosäure angeben, die durch den genetischen Code, d. h. ein Triplett („Codon") von Nukleotiden kodiert werden kann.
- Herstellung der Verbindungen der Erfindung
- Die Verbindungen der Erfindung können durch an und für sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Folglich kann die Gruppe -CO-W-COOH der Formel I in eine Insulineinheit über einen aktivierten Ester oder ein aktiviertes Amid, z. B. ein Azolid der Disäure HOOC-W-COOH eingebracht werden. Die Herstellung von aktivierten Estern ist u. a. in
EP 0 511 600 A2 (Kuraray Co., Ltd.) und in WO 95(07931 (Novo Nordisk A/S) beschrieben. Die Herstellung von Azoliden ist u. a. in W. Foerst, Hrsg. Neue Methoden der präparativen organischen Chemie, Band V, S. 53–93 (Verlag Chemie, Weinheim (1967)) beschrieben. - Die Gruppe -CO-W-COOH kann in eine Insulineinheit eingebracht werden, in welcher die Aminogruppe der Aminogruppen mit endständigem N der A-Kette und der B-Kette geschützt ist. Dies ist analog zu den Verfahren, die in WO 95/07931 beschrieben sind. In diesem Fall folgt der Einbringung der Gruppe -CO-W-COOH ein Schritt der Schutzgruppenabspaltung wie in den beigefügten Beispielen 1 und 2 veranschaulicht.
- In einer anderen Ausführungsform ist es durch Auswahl von geeigneten Reaktionsbedingungen wie z. B. in
EP 0 712 862 A2 beschrieben möglich, die Gruppe -CO-W-COOH selektiv in die ε-Aminogruppe eines Lys-Rests einzubringen, ohne den Schutz der Aminogruppen mit endständigem N der A-Kette und der B-Kette wieder herzustellen. Dies ist in den beigefügten Beispielen 3 und 4 veranschaulicht. - Mit den Verbindungen der Erfindung erzielte Versuchsergebnisse
- Bestimmte Versuchsdaten über die Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle 1 angegeben.
- Lipophilie
- Die Lipophilie der Insulinderivate in Bezug auf menschliches Insulin k'rel wurde auf einer HPLC-Säule des Typs LiChrosorb RP18 (5 μm, 250 × 4 mm) durch isokratische Elution bei 40°C unter Verwendung von Gemischen aus A) 0,1 M Natriumphosphatpuffer, pH 7,3, enthaltend 10% Acetonitril, und B) 50%igem Acetonitril in Wasser als Eluenten gemessen. Die Elution wurde durch Verfolgen der UV-Absorption des Eluats bei 214 nm überwacht. Die Leerzeit T0 wurde durch Injizieren von 0,1 mM Natriumnitrat gefunden. Die Retentionszeit für menschliches Insulin tMensch wurde auf mindestens 2t0 durch Variieren des Verhältnisses zwischen den A- und B-Lösungen eingestellt. k'rel = (tDerivat – t0)/(tMensch – t0).
- Bestimmung der Halbwertszeit des Verschwindens T50% von der Injektionsstelle nach subkutaner Injektion eines Insulinderivats bei Schweinen
- T50% ist die Zeit, bei welcher 50% des A14-Tyr(125I)-markierten Analogs von der Injektionsstelle verschwunden ist, wie gemessen durch einen externen γ-Zähler (Ribel, U. et al., The Pig as a Model for Subcutaneous Absorption in Man, in M. Serrano-Rios und P. J. Lefebre (Hrsg.), Diabetes 1985; Proceedings of the 12th Congress of the International Diabetes Federation, Madrid, Spanien, 1985 (Excerpta Medica, Amsterdam, (1986) 891–96). Zur Verwendung bei der wie vorstehend beschriebenen Bestimmung von T50% wurden Proben der zu untersuchenden Produkte mit 125I unter Verwendung des Standard-Lactoperoxidaseverfahrens iodiert und das TyrA14-markierte Produkt durch isokratische Ethanol/Tris-HPLC isoliert.
- Bindung an Schweinealbumin
- Die Bindung an Schweinealbumin wurde in einem Versuch in vitro bestimmt. Die in Tabelle 1 unter der Überschrift „Albuminbindung" angegebenen Werte beziehen sich auf die Bezugsverbindung BSA.
- Tabelle 1
- Pharmazeutische Zusammensetzungen
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Insulinderivat enthalten, können parenteral an eine solche Behandlung benötigende Patienten verabreicht werden. Eine parenterale Verabreichung kann durch subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion mittels einer Spritze, wahlweise einer stilartigen Spritze durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die parenterale Verabreichung mittels einer Infusionspumpe durchgeführt werden. Eine weitere Option ist eine Zusammensetzung, die ein Pulver oder eine Flüssigkeit für die Verabreichung des Insulinderivats in Form eines Nasensprays sein kann. Als noch eine weitere Option kann es auch möglich sein, das Insulinderivat transdermal zu verabreichen.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Insulinderivat der vorliegenden Erfindung enthalten, können durch herkömmliche Techniken, z. B. wie in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 beschrieben hergestellt werden.
- Folglich können die injizierbaren Zusammensetzungen der Insulinderivate der Erfindung unter Verwendung der herkömmlichen Techniken der pharmazeutischen Industrie, die zum Erhalt des gewünschten Endprodukts das Lösen und Mischen der Zusatzstoffe wie geeignet beinhalten, hergestellt werden.
- Folglich wird gemäß einem Verfahren das Insulinderivat in einer Wassermenge, die etwas weniger als das Endvolumen der herzustellenden Zusammensetzung beträgt, gelöst. Falls erforderlich, werden ein isotonisches Mittel, ein Konservierungsstoff und ein Puffer zugesetzt, und der pH-Wert der Lösung wird gegebenenfalls unter Verwendung einer Säure, z. B. von Salzsäure, oder einer Base, z. B. von wässriger Natriumhydroxidlösung nach Bedarf eingestellt. Schließlich wird das Volumen der Lösung mit Wasser aufgefüllt, um die gewünschte Konzentration der Zusatzstoffe zu erhalten.
- Beispiele für isotonische Mittel sind Natriumchlorid, Mannit und Glycerin.
- Beispiele für Konservierungsstoffe sind Phenol, m-Cresol, Methyl-p-hydroxybenzoat und Benzylalkohol.
- Beispiele für geeignete Puffer sind Natriumacetat und Natriumphosphat.
- Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen des jeweiligen Insulinderivats der vorliegenden Erfindung sind Lösungen von Hexamerkomplexen. Typischerweise werden die Hexamerkomplexe durch zwei oder mehrere Zinkionen und drei oder mehrere Moleküle einer phenolischen Verbindung wie Phenol oder meta-Cresol oder Gemischen davon pro Hexamer stabilisiert.
- In einer besonderen Ausfürungsform wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die zwei verschiedene Insuline, eins mit einem verzögerten Wirkprofil und eins mit einem schnellen Wirkbeginn, enthält, in Form von löslichen Hexamerkomplexen bereitgestellt. Typischerweise werden die Hexamerkomplexe durch zwei oder mehrere Zinkionen und drei oder mehrere Moleküle einer phenolischen Verbindung wie Phenol oder meta-Cresol oder Gemischen davon pro Hexamer stabilisiert. Die Komplexe sind Gemische von Hexameren der jeweiligen Insuline und gemischte Hexamere, in welchen das Verhältnis der zwei verschiedenen Insuline 1 : 5 bis 5 : 1 beträgt.
- Eine Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung eines Insulinderivats kann z. B. wie im Europäischen Patent Nr. 272097 (an Novo Nordisk A/S) beschrieben hergestellt werden.
- Die Insulinderivate dieser Erfindung können bei der Behandlung von Diabetes verwendet werden. Das jeweilige zu verwendende Insulinderivat und der optimale Dosierungsgrad für den jeweiligen Patienten hängt von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Effizienz des eingesetzten speziellen Insulinderivats, des Alters, des Körpergewichts, der physikalischen Aktivität und der Ernährung des Patienten, von einer möglichen Kombination mit anderen Arzneimitteln und von der Schwere des Falls ab. Es wird empfohlen, dass die Dosierung des Insulinderivats dieser Erfindung für jeden einzelnen Patienten vom Fachmann in ähnlicher Weise wie für bekannte Insuline bestimmt wird.
- Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die jedoch nicht als Einschränkung des Schutzrahmens der Erfindung erstellt sind. Die in der vorangehenden Beschreibung offenbarten Merkmale und die folgenden Bespiele können sowohl einzeln als auch in Kombination davon die Unterlage zur Verwirklichung der Erfindung in unterschiedlichen Formen davon sein.
- BEISPIELE Die folgenden Akronyme für Chemikalien werden verwendet:
DMF: N,N-Dimethylformamid DIC: N,N'-Diisopropylcarbodümid HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol TFA: Triofluoressigsäure - Analyse
- Die Molekulargewichte der hergestellten Produkte wurden durch Plasmadesorptions-Massenspektrometrie (PDMS) unter Verwendung einer Apparatur des Typs Bio-lon 20 (Bio-lon Nordic AB, Uppsala, Schweden) erhalten.
- Beispiel 1
- Synthese von NεB29-(CO-(CH2)12-COOH)des(B30)-menschliches-Insulin
- Tetradecandionsäure (Sigma, 10 mg), HOBT (10 mg) und Ethyldiisopropylamin (10 μl) wurden in DMF (400 μl) gelöst, und DIC (6 μl) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 25°C eine Stunde stehengelassen, und dann wurden DMF (600 μl) und A1,B1-(Boc)2des(B30)-menschliches-Insulin zugesetzt. Nach einer Stunden bei 25°C wurde Wasser (200 μl) zugesetzt und nach weiteren 15 Minuten eine Ausfällung der Zwischenverbindung durch Zugabe von Methanol (1 ml) und Ether (5 ml) erzielt. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugation isoliert, mit Ether gewaschen (zweimal) und getrocknet. Die trockene Zwischenverbindung wurde in TFA (1 ml) gelöst und nach 15 Minuten bei 25°C das Produkt durch Zugabe von Ether (5 ml) ausgefällt. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugation isoliert, mit Ether gewaschen (dreimal) und getrocknet.
- Die Reinigung wurde in einem zweistufigen Umkehrphasen-HPLC-Verfahren auf einer C18-Umkehrphasen-HPLC-Säule durchgeführt. Der erste Schritt war ein isokratischer Durchgang in Ethano/Tris-Puffer (40% Ethanol). Das gewünschte Material, das den größten Peak im Chromatogramm bildete, wurde aufgefangen, auf einer Sep-Pak®-Säule entsalzt und in einem Acetonitril/TFA-Gradienten (20–60% Acetonitril) wieder chromatografiert, wobei das Produkt bei 45,8% Acetonitril eluierte. Die Reinheit wurde als > 95% bestimmt.
- Die Identität des Produkts wurde durch PDMS (naürlich, reduziert und mit V8-Protease aufgeschlossen) bestimmt, wodurch MGs von 5947, 3571 und 1255 entsprechend dem natürlichen Analog, der B-Kette bzw. dem Fragment mit endständigem C erhalten wurde.
- Beispiel 2
- Synthese von NεB29-(CO-(CH2)14-COOH)des(B30)-menschliches-Insulin
- Die Titelverbindung wurde durch Vorgehen wie in Beispiel 1 synthetisiert, außer dass Hexadecandionsäure anstelle der Tetradecandionsäure verwendet wurde.
- Die Reinigung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. In den isokratischen Durchlauf wurde Ethanol/Tris-Puffer, enthaltend 42,4% Ethanol, verwendet. Das gewünschte Material, das den größten Peak im Chromatogramm bildete, wurde aufgefangen, auf einer Sep-Pak®-Säule entsalzt und in einem Acetonitril/TFA-Gradienten (20–60% Acetonitril) wieder chromatografiert, wobei das Produkt bei 48,2% Acetonitril eluierte. Die Reinheit wurde als > 95% bestimmt.
- Die Identität des Produkts wurde durch PDMS (naürlich, reduziert und mit V8-Protease aufgeschlossen) bestimmt, wodurch MGs von 5976, 3601 und 1285 entsprechend dem natürlichen Analog, der B-Kette bzw. dem Fragment mit endständigem C erhalten wurde.
- Beispiel 3
- Synthese von NεB29-(CO-(CH2)18-COOH)des(B30)-menschliches-Irisulin
- 10 mg Eicosadionsäure, 10 mg Hydroxybenzotriazol und 2,5 μl Diisopropylcarbodiimid wurden in 300 μl N-Methylpyrrolidon gelöst und bei 25°C eine Stunde stehen gelassen. Dann wurde eine Lösung von 150 mg Des(B30)-menschliches-Insulin in einem Gemisch aus 2 ml Wasser, 2,6 ml N-Methylpyrrolidon und 200 μl Diisopropylethylamin zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Stunde stehend gelassen. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt, auf eine C18-Umkehrphasen-HPLC-Säule aufgetragen und mit Tris-Puffer, enthaltend 48% Ethanol, eluiert. Weitere Reinigung wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf derselben Säule durch Eluieren mit einem Acetonitril/TFA-Gradienten erzielt, wobei die Titelverbindung bei 55% Acetonitril eluierte.
- Beispiel 4
- Synthese von NεB29-(CO-(CH2)16-COOH)des(B30)-menschliches-Insulin
- Des(B30)-menschliches-Insulin (99 mg, ~17,34 μmol) wurde in 6 ml N-Methylpyrrolidon/Wasser (30/70 V/V) und 84 ml Diisopropylethylamin gelöst. 28,5 mg, 69,4 μmol N-(17-Carboxyheptadecanoyloxy)succinimid (Mg 411), gelöst in 360 μl N-Methylpyrrolidon wurde zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 6,5 ml Ethanol verdünnt, der pH von 11,4 auf 7,3 unter Verwendung von 1 N HCl eingestellt und die Verdünnung der Anionenaustauschchromatografie unter Verwendung einer mit SourceTM Q15 (Pharmacia Biotech) gepackten Säule mit 1 x 25 cm unterzogen. Die Säule wurde mit einer Geschwindigkeit von 40 ml/Std. unter Verwendung eines linearen Gradienten aus KCl von 30 mM Puffer Tris, pH 7,3, in 50%igem Ethanol bis 200 mM KCl, 30 mM Puffer Tris, pH, 7,3, in 50%igem Ethanol und unter Verwendung von 300 ml jedes Lösungsmittels eluiert. Die Titelverbindung trat nach etwa 200 ml Eluent aus der Säule aus und wurde mit einem Volumen von 15 ml aufgefangen. Der Pool wurde mit 22,5 ml Wasser verdünnt und der pH auf 6,0 unter Verwendung von 1 N HCl eingestellt. Nach Ausfällung über Nacht bei 4°C wurde das Produkt durch Zentrifugation isoliert.
- Der Niederschlag wurde in 3,3 ml 20%igem Acetonitril (V/V) in Wasser gelöst und die Titelverbindung unter Verwendung von 2 Durchgängen auf einer Säule aus Dimethylbutyldimethyl-substituierten Silicakügelchen mit 5 μ und einer Porengröße von 100 Ångstrom mit 1 × 25 cm gereinigt. Die Elution wurde über eine Dauer von 40 Minuten mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/Min unter Verwendung eines linearen Gradienten aus 98/2 (V/V) Lösungsmittel A: 18,75 mM (NH4)2SO4, 12,5 mM Tris, pH 7,0, in 20% Acetonitril und Lösungsmittel B: 80%igem Acetonitril auf ein Verhältnis von 40/60 (V/V) derselben Lösungsmittel durchgeführt. Die Titelverbindung trat nach 21–24 Min. aus der Säule aus. Das Acetonitril wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt und das Produkt durch Gelfiltration unter Verwendung von PD-10 Sephadex® G-25M in 10 mM Ammoniumhydrogencarbonat/Ammoniak-Puffer, pH 8,8, entsalzt. Schließlich wurde das Produkt in trockenem Zustand durch Gefriertrocknen isoliert. Ausbeute 43 mg, Reinheit 99%.
- Durch MS gefundenes Molekulargewicht der Titelverbindung: 6000 + 6, Theorie 6003.
- Beispiel 5
- Kristallisation von NεB29-(CO-(CH2)16-COOH)des(B30)-Insulin in Gegenwart von Zink
- Zink enthaltende Kristalle der Titelverbindung wurden in einem Tris-Citrat-Puffer unter Verwendung einer Vielzahl von Bedingungen erhalten:
Insulinanlog: 7,5 mg/ml, Bereich 2,5 bis 20 mg/ml
Zinkacetat: 1 mM
Tris 0,5 M
Trinatriumcitrat: 0,1–0,4 M
Phenol oder m-Cresol : 0,05% (G/V), Bereich 0,02–0,15%
pH: 8,2 - Die Kristalle erschienen als doppelbrechende, längliche Rhomboeder.
- Beispiel 6
- Kristallisation von NεB29-(CO-(CH2)16-COOH)des(B30)-Insulin in Abwesenheit von Zink
- Zink-freie Kristalle der Titelverbindung wurden in Natriumacetat unter Verwendung einer Vielzahl von Bedingungen erhalten:
Insulinanlog: 20 mg/ml, Bereich 10 bis 40 mg/ml
Natriumacetat: 0,35–0,5 M
Ethanol: 18%, Bereich 15–25%
Puffer: Ammoniumacetat/Ammoniak, 0,02 M, pH 9,0
Phenol: optional, Bereich 0–0,05%
pH: 9,0 - Die Kristalle erschienen als doppelbrechende Würfel oder längliche Rhombodecaeder.
- Beispiel 7
- Pharmazeutische Präparate
- Eine pharmazeutische Lösung, die für s. k. oder i. m. Injektionstherapie geeignet ist, kann z. B. wie folgt zusammengesetzt sein:
600 nmol/ml (600 μM) Insulinanalog, z. B. NεB29-(CO-(CH2)16-COOH)des(B30)menschliches-Insulin
5 mM Natriumphosphatpuffer, pH 7,5
10 mM Natriumchlorid
16 mM Phenol
16 mM m-Cresol
200–300 μM Zink
1,6% (G/V) Glycerin - SEQUENZLISTE
-
-
-
Claims (26)
- Insulinderivat, welches die in Formel I gezeigte Sequenz besitzt:Formel I wobei Xaa an den Positionen A21 und B3 unabhängig voneinander ein beliebiger Aminosäurerest sind, welcher kodiert werden kann durch den genetischen Code, mit Ausnahme von Lys, Arg und Cys; Xaa an Position B1 (a) Phe ist, welches an der Aminogruppe wahlweise substituiert ist mit einem Substituenten der Formel -CO-W-COOH, wobei W eine zweiwertige, langkettige Kohlenwasserstoffgruppe ist, welche von 12 bis 22 Kohlenstoffatome besitzt; oder (b) deletiert ist, in welchem Fall die Aminogruppe von Val an Position B2 entweder frei ist oder einen Substituenten der Formel -CO-W-COOH, wie oben definiert, besitzt; Xaa an Position B28 (a) Pro ist, in welchem Fall Xaa an Position B29 Lysin ist, welches wahlweise in seiner ε-Aminogruppe einen Substituenten der Formel -CO-W-COOH, wie oben definiert, besitzt; (b) Ser ist, in jedem dieser Fälle Xaa in Position B29 Lys ist, welches wahlweise Lys ist, welches wahl-weise an seiner ε-Aminogruppe einen Substituenten der Formel -CO-W-COOH, wie oben definiert, besitzt; oder c) Lys ist, welches wahlweise an seiner ε-Aminogruppe einen Substituenten der Formel -CO-W-COOH, wie oben definiert, besitzt, in welchem Fall, entweder die ε-Aminogruppe den wahlweise Substituenten besitzt oder nicht, Xaa an Position B29 Pro ist; Xaa in Position B30 (a) Thr ist; (b) A1a ist; oder (c) deletiert ist; und beliebige Zinkkomplexe hiervon, unter der Bedingung, dass das Insulinderivat der Formel I mindestens einen lipophilic Substituenten der Formel -CO-W-COOH wie oben definiert, besitzt.
- Insulinderivat nach Anspruch 1, wobei Xaa an Position A21 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend A1a, Gin, Gly, Ser und Asn.
- Insulinderivat nach Anspruch 2, wobei Xaa an Position A21 Asn ist.
- Insulinderivat nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei Xaa an Position B3 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Asp, Gin, Thr und Asn.
- Insulinderivat nach Anspruch 4, wobei Xaa in Position B3 Asn ist.
- Insulinderivat nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei Xaa in Position B1 Phe ist.
- Insulinderivat nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Aminosäure an Position B1 deletiert ist.
- Insulinderivat nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei Xaa in Position B28 Pro ist, während Xaa in Position B29 Lys ist.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Xaa in Position B28 Ser ist, während Xaa in Position B29 Lys ist.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1–7, wobei Xaa in Position B28 Lys ist, während Xaa in Position B29 Pro ist.
- Insulinderivat nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei Xaa an Position B30 Thr ist.
- Insulinderivat nach einem beliebigen der Ansprüche 1–10, wobei Xaa an Position B30 A1a ist.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei Xaa an Position B30 deletiert ist.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 und 8 bis 13, wobei Xaa in Position B1 Phe ist, und wobei ausschließlich die Aminogruppe dieses Phe einen Substituenten der allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch definiert, besitzt.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 und 7 bis 13, wobei Xaa in Position B1 deletiert ist und wobei ausschließlich die Aminogruppe von Val an Position B2 einen Substituenten der allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch 1 definiert, besitzt.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 und 10 bis 13, wobei ausschließlich die ε-Aminogruppe von Lys an Position B28 einen Substituenten der allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch 1 definiert, besitzt.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 und 11 bis 13, wobei ausschließlich die ε-Aminogruppe von Lys an Position B29 einen Substituenten der allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch 1 definiert, besitzt.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 und 10 bis 13, wobei Xaa an Position B1 Phe ist, welches einen Substituenten der allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch 1 definiert, in der Aminogruppe besitzt und Xaa an Position B28 Lys ist, welches einen Substituenten der allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie Anspruch 1 definiert, in der ε-Aminogruppe besitzt.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, 7 bis 9 und 11 bis 13, wobei Xaa an Position B1 Phe ist, welches einen Substituenten der Allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch 1 definiert, in der Aminogruppe besitzt und Xaa an Position B29 Lys ist, welches einen Substituenten der all-gemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch 1 definiert, in der ε-Aminogruppe besitzt.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, 7 und 10 bis 13, wobei die Aminosäure an Position B1 deletiert ist und Val an Position B2 einen Substituenten der allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch 1 definiert, in der Aminogruppe besitzt und Xaa an Position B27 Lys ist, welches einen Substituenten der allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch 1 definiert, in der ε-Aminogruppe besitzt.
- Insulinderivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, 7 bis 9 und 11 bis 13, wobei die Aminosäure an Position B3 deletiert ist und Val an Position B2 einen Substituenten der allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch 1 definiert, in der Aminogruppe besitzt und Xaa an Position B29 Lys ist, welches einen Substituenten der allgemeinen Formel -CO-W-COOH, wie in Anspruch 1 definiert, in der ε-Aminogruppe besitzt.
- Insulinderivat nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei W, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend -(CH2)12-, – (CH2)14-, -(CH2)16-, -(CH2)18-, -(CH2)20- und -(CH2)22-.
- Verwendung eines Insulinderivats nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche in der Herstellung eines Medikaments.
- Verwendung eines Insulinderivat nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Diabetes.
- Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Diabetes bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend eine therapeutisch effektive Menge eines Insulinderivats nach Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff.
- Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Diabetes bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend eine therapeutisch effektive Menge eines Insulinderivats nach Anspruch 1, in Mischung mit einem Insulin oder einem Insulinanalogern, welches einen schnellen Wirkbeginn besitzt, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff.
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| DE602007009496D1 (de) | 2006-02-27 | 2010-11-11 | Novo Nordisk As | Insulinderivate |
| US20090069215A1 (en) * | 2006-03-13 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Acylated Single Chain Insulin |
| EP2015770B1 (de) * | 2006-05-09 | 2012-09-26 | Novo Nordisk A/S | Insulinderivate |
| CN101437849B (zh) * | 2006-05-09 | 2015-09-30 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 胰岛素衍生物 |
| EP2049149B1 (de) | 2006-07-31 | 2015-04-15 | Novo Nordisk A/S | Pegylierte verlängerte insuline |
| EP2404934A1 (de) * | 2006-09-22 | 2012-01-11 | Novo Nordisk A/S | Proteaseresistente Insulinanaloga |
| US8518668B2 (en) | 2006-09-27 | 2013-08-27 | Novo Nordisk A/S | Method for making maturated insulin polypeptides in a fungal cell |
| ES2563038T3 (es) * | 2007-04-30 | 2016-03-10 | Novo Nordisk A/S | Método para secar una composición proteica, una composición proteica seca y una composición farmacéutica que comprende la proteína seca |
| US8087934B2 (en) * | 2007-05-29 | 2012-01-03 | Immediate Implant Technologies, Llc | Oral implant placement system and method |
| US8465282B2 (en) * | 2007-05-29 | 2013-06-18 | Immediate Implant Technologies, Llc | Oral implant placement system and method |
| US20100190706A1 (en) * | 2007-06-01 | 2010-07-29 | Novo Nordisk A/S | Stable Non-Aqueous Pharmaceutical Compositions |
| WO2008152106A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
| BRPI0818004B8 (pt) * | 2007-10-16 | 2021-05-25 | Biocon Ltd | composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma. |
| WO2009060071A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
| EP2058330A1 (de) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Novo Nordisk A/S | Insulinderivat |
| ES2618073T3 (es) * | 2008-03-14 | 2017-06-20 | Novo Nordisk A/S | Análogos de insulina estabilizados frente a proteasas |
| MX2010009850A (es) | 2008-03-18 | 2010-09-30 | Novo Nordisk As | Analogos de insulina acilados y etabilizados contra proteasas. |
| CA2738615A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
| JP6049625B2 (ja) | 2010-10-27 | 2016-12-21 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 様々な注射間隔を用いて施されるインスリン注射を使用する、真性糖尿病の治療 |
| KR20150002777A (ko) | 2012-04-11 | 2015-01-07 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린 제제 |
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| AR099569A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-08-03 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina y los usos médicos de estos |
| WO2017032795A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives and the medical uses hereof |
| EP3341402A1 (de) | 2015-08-25 | 2018-07-04 | Novo Nordisk A/S | Neuartige insulinderivate und medizinische verwendungen davon |
| EP3329930A1 (de) | 2016-12-05 | 2018-06-06 | Nuritas Limited | Pharmazeutische zusammensetzungen |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| JPH01254699A (ja) | 1988-04-05 | 1989-10-11 | Kodama Kk | インスリン誘導体及びその用途 |
| US5214778A (en) * | 1990-04-06 | 1993-05-25 | Micro Technology, Inc. | Resource management in a multiple resource system |
| US5336782A (en) | 1991-04-24 | 1994-08-09 | Kuraray Co., Ltd. | Long chain carboxylic acid imide ester |
| JPH08502250A (ja) | 1992-09-25 | 1996-03-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 成長ホルモン放出ペプチド |
| SI0792290T1 (en) | 1993-09-17 | 2001-12-31 | Novo Nordisk As | Acylated insulin |
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| US5798337A (en) | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
| US5646242A (en) * | 1994-11-17 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Selective acylation of epsilon-amino groups |
| AU705744B2 (en) | 1995-01-27 | 1999-06-03 | Sapphire Therapeutics, Inc. | Compounds with growth hormone releasing properties |
| CA2215694A1 (en) | 1995-03-17 | 1996-09-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
| US5631347A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein |
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