KR20090003342A - 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기 - Google Patents

투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기 Download PDF

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Abstract

삼투압 전달 시스템 유동 조절기는 삼투압 전달 시스템의 저장소의 개구에 위치하도록 배치 및 구성된 외측 쉘, 상기 외측 쉘에 삽입된 내측 코어, 및 상기 외측 쉘 및 상기 내측 코어 사이에 규정된 나선 형상을 갖는 유체 채널을 포함한다. 상기 유체 채널은 상기 삼투압 전달 시스템의 상기 저장소로부터 활성제 약제를 전달하기에 적합하다.
삼투압 전달 시스템, 유동 조절기, flow modulator

Description

투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기{TWO-PIECE, INTERNAL-CHANNEL OSMOTIC DELIVERY SYSTEM FLOW MODULATOR}
본 발명은 일반적으로 유체 환경에서 활성제 (active agent) 의 전달을 유지하기 위한 삼투압 전달 시스템에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 유체 환경에서 삼투압 전달 시스템으로부터 활성제를 전달하기 위한 유동 조절기 (flow modulator) 에 관한 것이다.
도 1 은 Peterson 등에게 허여된 미국특허 제6,524,305 에 개시된 종래의 삼투압 전달 시스템 (40) 을 나타낸다. 삼투압 전달 시스템 (40) 은 삼투압제 (47) 및 활성제 (44) 를 포함하는 인클로져 (42) 를 포함한다. 분할 부재 (46) 는 삼투압제 (47) 및 활성제 (44) 사이에서 파티션을 형성한다. 반투과성 플러그 (48) 가 인클로져 (42) 의 제 1 개구 (45) 안에 삽입되어 있다. 반투과성 플러그 (48) 는 유체를 인클로져 (42) 의 내부로 선택적으로 유입시킨다. 유동 조절기 (20) 가 인클로져 (42) 의 제 2 개구 (39) 안에 삽입되어 있다. 유동 조절기 (20) 는 활성제 (44) 가 인클로져 (42) 의 내부에서 유출되도록 함과 동시에 인클로져 (42) 내부로의 유체의 역확산 (back-diffusion) 을 제어한다. 삼투압 전달 시스템 (40) 이 유체 환경에 배치되는 경우, 인클로져 (42) 의 외부로부 터 온 유체는 반투과성 플러그 (48) 를 통해 인클로져 (42) 로 유입되고 삼투압제 (47) 에 스며들어, 삼투압제 (47) 를 팽창시킨다. 삼투압제 (47) 가 팽창함에 따라 삼투압제 (47) 는 분할 부재 (46) 를 변위시켜, 일정량의 활성제 (44) 가 유동 조절기 (20) 를 통해 사용 환경으로 전달되도록 한다.
도 1 에 도시된 종래 기술의 삼투압 전달 시스템 (40) 에서, 유동 조절기 (20) 의 외면은 나선형 전달 경로 (32) 를 포함하며, 이 나선형 전달 경로를 통해 활성제 (44) 가 인클로져 (42) 의 내부로부터 외부로 통과한다. 나선형 전달 경로 (32) 를 규정하는 나사산 (36) 은 인클로져 (42) 의 내면 (43) 과 맞닿아, 활성제 (44) 가 나선형 전달 경로 (32) 를 통과함에 따라 활성제 (44) 가 인클로져 (42) 의 내면 (43) 과 접촉하게 된다. 나선형 전달 경로 (32) 의 피치, 크기, 단면적, 및 형상은 유체 환경으로부터 인클로져 (42) 안으로의 역확산이 최소화되도록 선택된다. 유동 조절기 (20) 에는 채움 구멍 (22) 및 통기 구멍 (24) 이 제공된다. 삼투압 전달 시스템 (40) 이 조립될 때, 유동 조절기 (20) 가 제일먼저 인클로져 (42) 에 삽입된다. 다음으로 활성제 (44) 가 채움 구멍 (22) 을 통해 인클로져 (42) 안으로 주입됨과 동시에 인클로져 (42) 의 가스가 통기 구멍 (24) 을 통해 빠져나간다. 그 후, 구멍들 (24, 26) 에 캡 (26) 이 삽입되어 활성제 (44) 는 나선형 전달 경로 (32) 를 통해서만 전달된다.
이하, 전술한 바로부터 삼투압 전달 시스템의 유동 조절기의 추가적인 능력 및 신뢰성을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 삼투압 전달 시스템 유동 조절기에 관한 것으로, 상기 유동 조절기는 삼투압 전달 시스템의 저장소의 개구에 위치하도록 배치 및 구성된 외측 쉘, 상기 외측 쉘에 삽입된 내측 코어, 및 상기 외측 쉘 및 상기 내측 코어 사이에 규정된 나선 형상을 갖는 유체 채널을 포함하며, 상기 유체 채널은 상기 삼투압 전달 시스템의 상기 저장소로부터 활성제 약제를 전달하기에 적합하다.
다른 양태에서, 본 발명은 삼투압 전달 시스템에 관한 것으로, 상기 전달 시스템은 저장소, 상기 저장소의 제 1 단부에 배치되어 상기 저장소 안으로의 유체 유동을 선택적으로 허용하는 반투과성 플러그, 및 상기 저장소의 제 2 단부에 배치된 유동 조절기를 포함하며, 상기 유동 조절기는 상기 저장소에 포함된 활성제 약제를 상기 삼투압 전달 시스템이 작동하는 유체 환경으로 전달하기 위한 내부 나선 채널을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 활성제 약제를 위한 이식가능한 전달 시스템에 관한 것으로, 상기 전달 시스템은 불투과성 소재로 이루어진 저장소, 삼투압 엔진을 포함하는 상기 저장소 내의 제 1 챔버, 활성제 약제를 포함하는 상기 저장소 내의 제 2 챔버, 상기 제 1 챔버에 인접한 상기 저장소의 제 1 단부에 배치된 반투과성 플러그, 및 전술한 바와 같이 상기 제 2 챔버에 인접한 상기 저장소의 제 2 단부에 배치된 유동 조절기를 포함한다.
이하의 실시예 및 첨부된 청구항으로부터 본 발명의 특징 및 장점을 명확하게 설명한다.
이하 설명하는 첨부 도면은 본 발명의 특정 실시예를 나타내는 것으로 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명은 등가의 유효한 다른 실시예를 허용한다. 도면은 반드시 실척이 아니며, 도면의 특정 모습 및 특정 기능이 척도면에서 과장되어 도시되거나 명확성 및 간결성의 관점에서 개략적으로 도시된 것일 수 있다.
도 1 은 종래의 삼투압 전달 시스템의 단면도이다.
도 2a 는 외측 쉘에 삽입된 내측 코어, 및 내측 코어에 형성된 내부 나선형 유체 채널을 갖는 유동 조절기의 부분 단면도이다.
도 2b 는 외측 쉘에 삽입된 내측 코어, 및 외측 쉘에 형성된 내부 나선형 유체 채널을 갖는 유동 조절기의 부분 단면도이다.
도 2c 는 외측 쉘에 삽입된 내측 코어, 및 내측 코어와 외측 쉘에 형성된 내부 나선형 유체 채널을 갖는 유동 조절기의 부분 단면도이다.
도 2d 는 외측 쉘에 삽입된 내측 코어, 및 내측 코어와 외측 쉘 사이에 끼워진 내부 나선형 유체 채널을 포함하는 유동 인서트를 갖는 유동 조절기의 부분 단면도이다.
도 2e 는 외측 쉘에 삽입된 내측 코어, 외측 쉘로부터 내측 코어의 탈락 (expulsion) 을 방지하는 외측 쉘 및 내측 코어 상의 결합면 (mating surface) 을 갖는 유동 조절기의 부분 단면도이다.
도 3 은 도 2a 의 유동 조절기를 구비한 삼투압 전달 시스템의 단면도이다.
도 4 는 도 3 에 따른 삼투압 전달 시스템을 이용한 활성제의 체외 (in vitro) 누적 방출량을 나타낸다.
이하, 첨부 도면에 도시된 바와 같이 몇몇 바람직한 실시예를 참조하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 바람직한 실시예를 설명함에 있어서, 본 발명의 완전한 이해를 위하여 구체적으로 상세한 도면부호를 제공한다. 그러나 당업자라면 이러한 구체적인 도면부호의 일부 또는 전부가 없더라도 본 발명을 실시할 수 있을 것이다. 다른 예에서, 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않기 위하여 잘 알려진 특징 및/또는 공정 단계는 상세하게 설명하지 않았다. 또한, 공통적이거나 유사한 요소를 식별하기 위하여 유사하거나 동일한 도면부호를 사용한다.
도 2a ~ 도 2e 는 삼투압 전달 시스템의 저장소 (reservoir) 로부터 활성제 약제 (formulation) 를 전달하기 위한 유동 조절기 (200) 의 부분 단면도이다. 도 2a 에서, 유동 조절기 (200) 는 입구측 (201) 및 출구측 (203) 을 갖는데, 입구측 (201) 은 삼투압 전달 시스템의 저장소에 있는 활성제 약제에 노출되는 측이며, 출구측 (203) 은 삼투압 전달 시스템이 작동하는 유체 환경에 노출되는 측이다. 전형적으로, 유체 환경은 수성 환경, 즉 물을 포함하는 유체 환경이다. 유동 조절기 (200) 는 외측 쉘 (202), 및 이 외측 쉘 (202) 에 삽입된 일반적으로 원통형인 내측 코어 (204) 를 포함한다. 외측 쉘 (202) 및 내측 코어 (204) 사이에서, 유동 조절기 (200) 의 입구측 (201) 으로부터 출구측 (203) 으로는 나선형상을 갖는 유체 채널 (206) 이 연장된다. 유체 채널 (206) 의 전부 또는 실질적 일부는 나선형상을 가질 수 있다. 유체 채널 (206) 은 유동 조절기 (200) 의 내부에 위치한다. 따라서 유동 조절기 (200) 는 유체 채널 (206) 을 통과하는 활 성제 약제 및 삼투압 전달 시스템의 저장소 사이에 격벽을 형성한다.
도 2a ~ 도 2c 에서, 내측 코어 (204) 의 외면 (210) 은 외측 쉘 (202) 의 내면 (212) 과 결합해 있다. 유체 채널 (206) 은 도 2a 에 도시된 바와 같이 내측 코어 (204) 의 외면 (210) 에 형성되거나 도 2b 에 도시된 바와 같이 외측 쉘 (202) 의 내면 (212) 에 형성될 수 있다. 대안으로, 도 2c 에 도시된 바와 같이 유체 채널 (206) 은 내측 코어 (204) 의 외면 (210) 에 형성된 제 1 유체 채널 (206a), 및 외측 쉘 (202) 의 내면 (212) 에 형성된 제 2 유체 채널 (206b) 을 포함할 수 있으며, 제 1 유체 채널 (206a) 및 제 2 유체 채널 (206b) 은 상호 인접하거나 소통한다. 각 유체 채널 (206a, 206b) 의 전부 또는 실질적 일부는 나선형상을 갖는다. 대안으로, 도 2d 에 도시된 바와 같이 내측 코어 (204) 의 외면 (210) 및 외측 쉘 (202) 의 내면 (212) 사이에 유동 인서트 (214) 가 배치될 수 있으며, 유동 인서트 (214) 는 유체 채널 (206) 을 제공한다. 예를 들어, 유동 인서트 (214) 는 코일 튜브가 될 수 있으며, 튜브의 코일 사이의 공간이 유체 채널 (206) 로서 역할한다. 대안으로, 유동 인서트 (214) 는 나선형 홈이 형성된 중공 원통체 또는 슬리브가 될 수도 있으며, 나선형 홈이 유체 채널 (206) 로서 역할한다. 유체 채널 (206) 은 예컨대 원형 또는 D-형과 같은 임의의 소망하는 단면을 가질 수 있다. 도 2a ~ 도 2e 에는 D-형 유체 채널이 도시되어 있다. 유체 채널 (206) 의 길이는 삼투압 전달 시스템의 구성 및 원하는 방출량에 따른다. 전형적으로, 유체 채널 (206) 의 (나선) 길이는 10 ~ 50 mm 이다. 전형적으로, 유체 채널 (206) 의 유효 단면 직경은 0.1 ~ 0.5 mm 이다. 이러한 범위는 예시적으로 제공된 것이며 본 발명을 이것으로 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 2a ~ 도 2d 에서, 내측 코어 (204) 의 최대 외경 및 외측 쉘 (202) 의 최대 내경은 내측 코어 (204) 의 외면 (210) 및 외측 쉘 (202) 의 내면 (212) 사이에 억지 끼워맞춤 (fit) 또는 시일 (seal) 이 있도록 선택된다. 이 억지 끼워맞춤 또는 시일은 유체 채널 (206) 로의 약제의 유동을 제한한다. 이 억지 끼워맞춤 또는 시일은 외측 쉘 (202) 로부터 내측 코어 (204) 및/또는 유동 인서트 (214) 의 탈락을 방지하기에 충분할 수 있다. 반면에, 도 2a ~ 도 2c 에서, 내측 코어 (204) 및 외측 쉘 (202) 의 표면 (210, 212) 의 결합하는 부분은 외측 쉘 (202) 에 내측 코어 (204) 를 부가적으로 고정하기 위하여 각각 나사 연결부, 결합 연결부, 용접 연결부 등의 특징부를 포함할 수 있다. 도 2d 에서, 외측 쉘 (202) 및 내측 코어 (204) 의 표면 (210, 212) 과 각각 결합하는 유동 인서트 (214) 의 내외면 (214a, 214b) 의 일부 사이에 유사한 연결 특징부가 형성될 수 있다. 도 2e 에는 외측 쉘 (202) 의 내면 (212) 상의 내측 어깨부 (218) 에 맞닿는/결합하는 내측 코어 (204) 의 외면 (210) 상의 외측 어깨부 (216) 를 포함하는, 외측 쉘 (202) 로부터 내측 코어 (204) 의 탈락을 방지하는 대안적인 방법이 도시되어 있다. 이 방법은 유동 조절기 (200) 의 출구측 (203) 을 통한 내측 코어 (204) 의 탈락을 방지한다. 도 2e 에 도시된 바와 같이, 어깨부 (216, 218) 의 맞댐/결합 면은 평평하거나 테이퍼형이 될 수 있다.
외측 쉘 (202) 로부터 삼투압 전달 시스템이 작동하는 유체 환경으로의 내측 코어 (204) 의 탈락을 방지하기 위한 맞닿는/결합하는 어깨부 (216, 218) 의 이용은 도 2a ~ 도 2d 에 도시된 임의의 예에도 적용될 수 있다. 나아가, 도 2a ~ 도 2e 에 도시된 예의 임의의 특징부들은 유동 조절기 (200) 의 대안적인 예를 만들기 위하여 상호교환 및 조합될 수 있다. 예를 들어, 도 2e 에서, 나선 형상을 갖는 채널은 도 2c 에 도시된 바와 같이 외측 쉘 (202) 의 내면 (212) 에 위치할 수도 있다. 아니면, 도 2d 에서, 나선 형상을 갖는 채널은 각각 도 2a 및 도 2b 에 도시된 바와 같이 외측 쉘 (202) 의 내면 (212) 및/또는 내측 코어 (204) 의 외면 (210) 에 위치할 수도 있으며, 외측 쉘 (202) 및/또는 내측 코어 (204) 의 채널은 유동 인서트 (214) 의 유체 채널 (206) 과 인접하거나 소통한다.
도 2a ~ 도 2e 에서, 외측 쉘 (202), 내측 코어 (204), 및 유동 인서트 (214) 는 비활성 및 생체적합성 소재로부터 형성되는 것이 바람직하다. 비활성 및 생체적합성 소재의 예에는, 비반응성 폴리머 및 티타늄, 스테인리스강, 백금 및 이들의 합금 등의 금속, 및 코발트-크롬 합금이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 활성제 약제가 삼투압 전달 시스템이 작동하는 유체 환경으로 전달됨에 따라 비반응성 폴리머는 활성제 약제 및 금속 재료 사이의 상호작용을 방지하고자 하는 경우에 유용하다. 적절할 비반응성 폴리머의 예에는, 폴리에테르에테르케톤 및 폴리아릴에테르에테르케톤 등의 폴리아릴에테르케톤류, 초고분자량 폴리에틸렌, 불소첨가 에틸렌-프로필렌, 폴리메틸펜텐, 및 액정 폴리머가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 활성제 약제가 유체 채널 (206) 을 통해 유동함에 따라, 활성제 약제에 노출될 수 있는 적어도 외측 쉘 (202), 내측 코어 (204), 및 유동 인서 트 (214) 의 표면은 활성제 약제에 악영향을 끼치지 않는 소재로 이루어지거나 코팅되는 것이 바람직하다. 바람직한 예에서, 상기 표면은 비금속성 소재, 즉 비활성 및 생체적합성 소재로 이루어진다. 이러한 비금속성 소재는 위에서 예시한 비반응성 폴리머가 될 수 있다.
유체 채널 (206) 의 길이, 단면 형상, 및 유동 면적은 삼투압 전달 시스템이 작동하는 유체 환경으로부터의 확산 또는 삼투압으로 인하여 유체 채널 (206) 을 통과하는 활성제 약제의 평균 선속도가 소재의 내부 유입 (influx) 선속도보다 크도록 선택될 수 있다. 이는 역확산을 약화시키거나 적당하게 하는 효과가 있는데, 만일 역확산이 제어되지 않는다면 삼투압 전달 시스템의 활성제 약제가 오염될 수 있다. 활성제 약제의 방출량은 전술한 바와 같이 유체 채널 (206) 의 기하학적 형상을 변경함으로써 변경될 수 있다.
유체 채널 (206) 을 통한 활성제의 대류 유동은 삼투압 전달 시스템의 펌핑 속도 및 삼투압 전달 시스템의 저장소에 있는 활성제 약제의 활성제의 농도에 의해 결정된다. 대류 유동은 다음과 같이 표현될 수 있다.
Figure 112008079764241-PCT00001
...............(1)
여기서, Qca 는 유효 대류 이송량 (mg/day) 이며, Q 는 활성제 약제의 전체 대류 이송량 (㎤/day) 이며, Ca 는 삼투압 전달 시스템의 저장소 내의 활성제 약제의 활성제의 농도 (mg/㎤) 이다.
유체 채널 (206) 밖으로의 활성제의 확산 유동은 활성제 농도 및 확산율, 그 리고 유체 채널 (206) 의 단면 형상 및 길이의 함수이다. 확산 유동은 다음과 같이 표현될 수 있다.
Figure 112008079764241-PCT00002
................(2)
여기서, Qda 는 활성제의 확산 이송량 (mg/day) 이며, D 는 유체 채널 (206) 을 통한 확산율 (㎠/day) 이며, r 은 유체 채널 (206) 의 유효 내측 반경 (cm) 이며, ΔCa 는 삼투압 전달 시스템의 저장소 내의 활성제 약제의 활성제 및 유동 조절기 (200) 의 전달 구멍 (205) 외측의 유체 환경의 활성제 사이의 농도차 (mg/㎤) 이며, L 은 유체 채널 (206) 의 (나선) 길이 (cm) 이다.
일반적으로, 삼투압 전달 시스템의 저장소 내의 활성제 약제의 활성제의 농도는 사용되는 유체 환경의 활성제 농도보다 훨씬 높기 때문에, 농도차 (ΔCa) 는 삼투압 전달 시스템의 저장소 내의 활성제 약제의 활성제의 농도 (Ca) 로 근사화될 수 있다. 따라서,
Figure 112008079764241-PCT00003
................(3)
일반적으로, 활성제의 확산 플럭스는 활성제의 대류 유동보다 훨씬 적게 유지되기를 희망한다. 이는 다음과 같이 표현된다.
Figure 112008079764241-PCT00004
................(4)
식 (4) 는 상대적 확산 플럭스가 체적 유량 및 경로 길이의 증가에 따라 감소하고, 확산율 및 채널 반경의 증가에 따라 증가하며, 활성제 농도와는 무관한 것을 보여준다.
유체 채널 (206) 이 삼투압 전달 시스템으로 개방되는 경우의 물의 확산 플럭스는 다음과 같이 근사화될 수 있다.
Figure 112008079764241-PCT00005
................(5)
여기서, C0 는 물의 농도 프로파일 (mg/㎤) 이며, Q 는 질량 유량 (mg/day) 이며, L 은 유체 채널 (206) 의 길이 (cm) 이며, Dw 는 유체 채널 (206) 의 소재를 통한 물의 확산율 (㎠/day) 이며, A 는 유체 채널 (206) 의 단면적 (㎠) 이다.
전달 구멍을 가로지르는 동수압 강하 (hydrodynamic pressure drop) 는 다음과 같이 산출될 수 있다.
Figure 112008079764241-PCT00006
...............(6)
여기서, Q 는 질량 유량 (mg/day) 이며, L 은 나선형 유체 채널의 길이 (cm) 이며, μ 는 약제의 점도이며, r 은 유체 채널의 유효 내측 반경 (cm) 이다.
도 3 은 유동 조절기 (200) 를 포함하는 삼투압 전달 시스템 (300) 을 나타 낸다. 삼투압 전달 시스템 (300) 은 도 2a 의 유동 조절기 (200) 와 함께 도시되어 있지만 도 2a ~ 도 2e 에 도시된 임의의 유동 조절기 (200) 가 삼투압 전달 시스템 (300) 과 함께 이용될 수 있음은 명백하다. 삼투압 전달 시스템 (300) 은 저장소 (302) 를 포함하며, 이 저장소는 신체 (body) 에 이식될 수 있는 크기로 될 수 있다. 저장소 (302) 는 개방 단부 (304, 306) 를 갖는다. 유동 조절기 (200) 는 개방 단부 (304) 에 삽입된다. 반투과성 플러그 (308) 는 개방 단부 (306) 에 삽입된다.
반투과성 플러그 (308) 는 삼투압 전달 시스템이 작동하는 유체 환경으로부터 저장소 (302) 안으로의 유체의 유량을 제어하는 막 (membrane) 이다. 반투과성 플러그 (308) 는 유체 환경으로부터 온 유체를 저장소 (302) 안으로 유입시킨다. 반투과성 플러그 (308) 의 반투과성 특성으로 인하여, 저장소 (302) 내의 조성물이 반투과성 플러그 (308) 를 통해 저장소 (302) 밖으로 유출되는 것이 방지된다. 반투과성 플러그 (308) 는 개방 단부 (306) 안으로 부분적으로 또는 완전히 삽입될 수 있다. 부분적 삽입의 경우, 반투과성 플러그 (308) 는 저장소 (302) 의 단부와 결합하는 스톱 부재의 역할을 하는 확대 단부 (308a) 를 포함할 수 있다. 반투과성 플러그 (308) 의 외면 (308b) 은 저장소 (302) 의 내면 (310) 과 결합하는 돌출부 또는 리브 (308c) 를 가짐으로써, 저장소 (302) 에 대한 반투과성 플러그 (308) 의 잠금 및 저장소 (302) 와 반투과성 플러그 (308) 사이의 시일 (seal) 의 형성이 가능하다. 저장소 (302) 는 반투과성 플러그 (308) 상의 돌출부 (308c) 를 수용하는 언더컷 (undercut) 을 포함할 수도 있다. 반투 과성 플러그 (308) 용 반투과성 소재는 습윤하에서 저장소 (302) 의 형상에 일치할 수 있고 저장소 (302) 의 내면 (310) 에 부착될 수 있는 소재이다. 전형적으로, 이러한 소재는 폴리머 소재이며, 이 폴리머 소재는 펌핑 속도 및 시스템 구성의 요구에 따라 선택될 수 있다. 적절한 반투과성 소재의 예에는 가소화 셀룰로오스 소재, 히드록시에틸메타크릴레이트 (HEMA) 등의 강화 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMAs), 및 폴리우레탄 및 폴리아미드, 폴리에테르-폴리아미드 공중합체, 열가소성 코폴리에스테르 등의 엘라스토머 소재 등이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 일반적으로 폴리우레탄이 바람직하다.
저장소 (302) 의 내부에는 두 개의 챔버 (312, 314) 가 형성된다. 챔버들 (312, 314) 은 활주형 피스톤 또는 가요성 다이아프램 등의 파티션 (316) 에 의해 격리되며, 이 파티션은 저장소 (302) 안에 끼워져 그 저장소와 밀봉접촉을 하며 저장소 (302) 내에서 길이방향으로 이동 및 변형되도록 구성되어 있다. 바람직하게는, 파티션 (316) 은 불투과성 탄성 소재로 형성된다. 예로서, 파티션 (316) 은 불투과성 탄성 소재로 이루어진 활주형 피스톤이 될 수 있으며, 저장소 (302) 의 내면 (310) 과 시일을 형성하는 고리형 돌출부 (316a) 를 포함할 수 있다. 삼투압 엔진 (318) 은 반투과성 플러그 (308) 와 인접한 챔버 (314) 에 배치되며, 활성제 약제 (320) 는 유동 조절기 (200) 와 인접한 챔버 (312) 에 배치된다. 파티션 (316) 은 반투과성 플러그 (308) 를 통해 저장소 (302) 에 유입된 주변 유체로부터 활성제 약제 (320) 를 격리시킴으로써, 사용시의 정상상태 유동에서, 활성제 약제 (320) 는 반투과성 플러그 (308) 를 통해 저장소 (302) 안으로 유 동하는 유체 환경으로부터 나온 유체의 유량에 대응하는 유량으로 유체 채널 (206) 을 통해서 방출된다.
삼투압 엔진 (318) 은 도시된 바와 같이 정제 (tablet) 형태가 될 수 있다. 하나 이상의 이러한 정제가 사용될 수 있다. 대안으로, 삼투압 엔진 (318) 은 다른 형상, 조직, 밀도, 및 일관성을 가질 수 있다. 예를 들어, 삼투압 엔진 (318) 은 분말 또는 과립 형태가 될 수 있다. 삼투압 엔진 (318) 은 삼투중합체 (osmopolymer) 를 포함할 수 있다. 삼투중합체는 물 및 생체 유체 등의 수성 유체를 흡수할 수 있으며, 수성 유체를 흡수할 때 평형 상태로 부풀거나 팽창하여 흡수된 유체의 상당 부분을 유지할 수 있는 친수성 폴리머이다. 삼투중합체는 상당히 부풀거나 팽창하는데, 통상적으로 체적이 2 ~ 50 배 증가한다. 삼투중합체는 가교성 (cross-linked) 일 수도 또는 아닐 수도 있다. 바람직한 삼투중합체는 약간 가교성인 친수성 폴리머이며, 이러한 가교성은 팽창 후의 잔류 결정 영역 또는 공유, 이온 결합에 의해 형성된다. 삼투중합체는 식물성, 동물성 또는 합성 물질일 수 있다. 삼투압 엔진 (318) 에 사용하기 적합한 삼투중합체 또는 친수성 폴리머의 예에는 30,000 ~ 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(히드록시-알킬 메타크릴레이트); 10,000 ~ 360,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 음이온 및 양이온성 히드로겔; 고분자전해질 복합체; 아세테이트 잔류물이 적은, 글리옥살, 포름알데히드, 또는 글루타르알데히드 및 200 ~ 30,000의 중합도를 갖는, 메틸 셀룰로오스, 가교성 한천 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물과 가교된 폴리비닐 알코올; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물; 히드록시프로필 에틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 칼륨 카르복시메틸셀룰로오스; 공중합체당 말레산무수물 몰당 0.001 ~ 약 0.5 몰의 포화 가교제로 가교된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌을 포함하는 말레산무수물의 미세 분할 공중합체의 분산물로부터 형성된 수불용성, 수팽창성 공중합체; N-비닐 락탐의 수팽창성 폴리머; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 겔; 폴리옥시부틸렌-폴리에틸렌 블록 공중합체 겔; 캐러브 검 (carob gum); 폴리아크릴 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리유리아 겔; 폴리에테르 겔; 폴리아미드 겔; 폴리셀룰로오스 겔; 폴리검 겔; 및 유리 히드로겔을 침투하여 유리 온도를 저하하는 수흡수 팽창성 초기 건조 히드로겔이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 삼투중합체의 다른 예에는 250,000 ~ 4,000,000의 분자량을 갖는 카르복시비닐 폴리머 및 카르복시폴리메틸렌으로도 알려진 CARBOPOL®, 카르복시산 폴리머, 아크릴 폴리머, 및 폴리알릴 수크로오스의 가교물 등의 히드로겔을 형성하는 폴리머; CYNAMER® 폴리아크릴아미드; 가교성 수팽창성 인딘-말산무수물 폴리머; 80,000 ~ 200,000의 분자량을 갖는 GOOD-RITE® 폴리아크릴산; 100,000 ~ 5,000,000 또는 그 이상의 분자량을 갖는 POLYOX® 폴리에틸렌 산화물 폴리머; 전분 그라프트 공중합체; 디에스테르 가교성 폴리글루란 등의 응축 글루코오스 단위체로 구성된 AQUA-KEEPS® 아크릴레이트 고분자 다당류 등이 포함된다. 삼투압 엔진 (318) 은 삼투중합체 외에 또는 그에 대신하여 삼투제 (osmagent) 를 포함할 수도 있다. 삼투제는 외부 유체에 대하여 반투과성 벽을 가로질러 삼투압 구배를 보이는 무기 및 유기 화합물을 포함한다. 삼투제 는 삼투 시스템 안으로 유체를 흡수하여, 유체가 유동 조절기를 통해 전달용 약제를 밀어내게 해준다. 삼투제는 삼투적으로 유효한 화합물 또는 용질로도 알려져 있다. 삼투압 엔진 (318) 에 유용한 삼투제의 예에는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 산성 인산칼륨, 만니톨, 요소, 이노시톨, 숙신산마그네슘, 타르타르산, 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨 등의 탄수화물, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
활성제 약제 (320) 는 하나 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 활성제는 특히 약제, 비타민, 영양소 등의 동물 또는 인체로 전달되는 것으로 알려진 임의의 생리적 또는 약리적 활성 물질이 될 수 있다. 유동 조절기 (200) 를 통해 삼투압 전달 시스템 (300) 에 의해 전달될 수 있는 활성제는 전염성 질병, 만성 통증, 당뇨병, 주변신경, 아드레날린 수용체, 콜린 수용체, 골격근, 심혈관계, 민무늬근, 혈액순환계, 시놉틱 사이트, 신경효과기접합부, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드계, 소화 및 배설계, 히스타민계 및 중추신경계에 작용하는 약제를 포함하며, 이것으로 제한되지 않는다. 적절한 활성제는 예컨대 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 핵산단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백, 폴리펩티드, 스테로이드, 진통제, 국부마취제, 항생제, 항염증 코르티코스테로이드, 안약 및 이들의 유사 합성제로부터 선택될 수 있다. 바람직한 활성제에는 매우 강력한 활성제 및 거대분자 (단백질 및 펩티드) 가 포함된다. 활성제는 고체, 액체 및 슬러리 등의 매우 다양한 화학적 및 물리적 형태로 존재할 수 있다. 하나 이상의 활성제 이외에, 약제 (320) 는 항산화제, 안정제, 완충제, 및 투과증 진제 등의 부가 성분 및/또는 약학적으로 수용가능한 운반체를 선택적으로 포함할 수 있다.
저장소 (302) 용 소재는 저장소의 크기 또는 형태를 바꾸지 않으면서 삼투압 엔진 (318) 의 팽창을 버텨내기 위하여 충분한 강성을 가져야 한다. 나아가, 이 소재는 이식시에 저장소 (302) 가 받는 응력 또는 작동시에 생성된 압력으로 인한 응력하에서 저장소 (302) 의 누출, 균열, 파손 또는 찌그러짐이 없도록 하여야 한다. 저장소 (302) 는 당해 기술분야에서 공지된 비활성, 생체적합성, 천연 또는 합성 소재로 형성될 수 있다. 저장소 (302) 의 소재는 생체침식성 (bioerodible) 이거나 아닐 수 있다. 생체침식성 소재는 사용되는 유체 환경에서 적어도 부분적으로 해리, 퇴화 또는 침식될 것이다. 바람직하게는, 저장소 (302) 의 소재는 비생체침식성이다. 일반적으로, 저장소 (302) 용으로는 인체 이식이 가능한 소재가 바람직하다. 특히 저장소 (302) 내의 약제의 안정성이 사용시의 유체 환경에 대하여 민감한 경우에는 저장소 (302) 의 소재가 불투과성인 것이 바람직하다. 저장소 (302) 용으로 적절한 소재의 예에는 비반응성 폴리머 또는 생체적합성 금속이나 합금이 포함된다. 저장소 (302) 용 비반응성 폴리머의 예에는 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 3량체 등의 아크릴로니트릴 폴리머; 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리클로로트리플루오로에틸렌, 공중합체 테트라플루오로에틸렌 및 헥사플로오로프로필렌 등의 할로겐화 폴리머; 폴리이미드; 폴리술폰; 폴리카보네이트; 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 폴리비닐클로라이드-아크릴 공중합체; 폴리카보네이트-아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌; 및 폴리스티렌이 포함되며, 이것 으로 제한되지 않는다. 저장소 (302) 용 금속 소재의 예에는 스테인리스강, 티타늄, 백금, 탄탈륨, 금, 및 이들의 합금, 금도금 철계 합금, 백금도금 철계 합금, 코발트-크롬 합금 및 티타늄 질화물 코팅된 스테인리스강이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 크기가 중요한 적용, 높은 유효하중 능력, 장기간 적용, 및 이식 부위에서 약제가 신체 화학물질에 대해 민감한 적용에 있어서, 저장소 (302) 는 티타늄 또는 60% 초과, 종종 85% 초과의 티타늄을 포함하는 티타늄 합금으로 제조되는 것이 바람직하다.
유동 조절기 (200) 의 직경은 유동 조절기 (200) 가 저장소 (302) 의 개방 단부 (304) 안으로 가압식 끼워맞춤되도록 선택될 수 있다. 유동 조절기 (200) 를 저장소 (302) 에 고정하기 위하여 저장소 (302) 의 내면 (310) 및 외측 쉘 (202) 의 외면 (220) 에 나사 등의 특징부를 포함하는 것도 가능하다.
이하의 예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명을 본원의 기재로 제한하는 것이 아니다.
도 3 에 도시된 바와 같이, 예컨대 C형 간염 등의 치료를 위한 인터페론-오메가 (IFN-ω) 를 포함하는 삼투압 전달 시스템이 다음의 요소들로 조립되었다. (i) 이식 등급의 티타늄 합금으로 이루어지며 단부에 언더컷이 있는 저장소, (ii) 2개의 원통형 정제를 포함하는 삼투압 엔진, 각각의 정제는 셀룰로오스 및 포비돈 바인더가 있는 염화나트륨을 주로 포함하는 염, (iii) 피스톤, (iv) 폴리우레탄으로 이루어지며 저장소의 언더컷과 결합하는 유지 리브가 있는 반투과성 플러그, (v) D-형 단면, 0.25 mm의 직경 및 35 mm의 나선 길이의 나선형 내측 유동 채널을 갖는 유동 조절기, 및 (vi) 비수성 운반체 (vehicle) 에 현탁된 IFN-ω의 입자성 약제를 포함하는 현탁 약제.
전술한 바와 같이, 여러 삼투압 전달 시스템의 저장소에 150 ㎕의 현탁 약제를 채웠다. 삼투압 전달 시스템의 반투과성 플러그의 단부를 인산염 완충 용액 (PBS) 으로 채워진 유리병 (vial) 안에 두고, 삼투압 전달 시스템의 유동 조절기의 단부를 수성 방출 매체로 채워진 유리병 안에 두었다. 이 시스템을 각각 5℃, 30℃ 에서 저장하거나 인큐베이팅하였다. 특정 시점에서, 방출 매체를 제거하고 새로운 용액으로 교환하였다. 역상크로마토그래피 (RP-HPLC) 를 이용하여 시험용 방출 매체의 활성제 함량을 분석하였다. 도 4 는 6개월에 걸친 IFN-ω의 체외 (in-vitro) 누적 방출량을 나타낸다.
본 발명은 다음과 같은 이점을 제공할 수 있다. 투피스 유동 조절기는 구성에 유연성이 있으며, 유동 조절기의 제작성을 향상시킨다. 외측 쉘은 저장소와 일체화되지 않으며, 저장소에 대한 유동 조절기의 삽입 전에 유동 조절기의 채널을 검사할 수 있다. 투피스 유동 조절기는 저장소에 대한 유동 조절기의 삽입시에 채널에 작용하는 부가적인 기계적 힘을 최소화한다. 투피스 유동 조절기는 공통의 외측 슬리브를 유지하면서 유동 인서트 또는 내측 코어의 채널을 변경함으로써 유체 채널의 치수를 최적화하기 위한 유연성이 있다.
본 발명을 제한된 개수의 실시예로 설명하였으나, 본 명세서의 도움을 받은 당업자는 본원에 따른 본 발명의 범위를 넘지 않는 다른 실시예를 생각해 낼 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 후속 청구항에 의해서만 규정되어야 한다.

Claims (20)

  1. 삼투압 전달 시스템의 저장소의 개구에 위치하도록 배치 및 구성된 외측 쉘;
    상기 외측 쉘에 삽입된 내측 코어; 및
    상기 외측 쉘 및 상기 내측 코어 사이에 규정된 나선 형상을 갖는 유체 채널로서, 상기 삼투압 전달 시스템의 상기 저장소로부터 활성제 약제를 전달하는 유체 채널을 포함하는 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 유체 채널은 상기 외측 쉘의 내면과 결합하는 상기 내측 코어의 외면상에 형성되는 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 유체 채널은 상기 내측 코어의 외면과 결합하는 상기 외측 쉘의 내면상에 형성되는 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 외측 쉘 및 상기 내측 코어 사이에 배치된 유동 인서트를 더 포함하며, 상기 유체 채널이 상기 유동 인서트에 형성되는 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 외측 쉘, 내측 코어 및 유동 인서트는 비활성 소재로 이루어진 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 비활성 소재는 비금속 소재인 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 외측 쉘 및 내측 코어는 비활성 소재로 이루어진 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 비활성 소재는 비금속 소재인 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 외측 쉘은 상기 내측 코어와 밀봉 결합하는 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 내측 코어는 외측 어깨부를 포함하고 상기 외측 쉘은 내측 어깨부를 포 함하며, 사용시에 상기 외측 쉘로부터 상기 내측 코어의 탈락을 방지하기 위하여 상기 외측 어깨부 및 내측 어깨부가 맞물리는 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 유체 채널의 길이는 10 ~ 50 mm 인 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 유체 채널의 유효 단면 직경은 0.1 ~ 0.5 mm 인 삼투압 전달 시스템 유동 조절기.
  13. 저장소;
    상기 저장소의 제 1 단부에 배치되어 상기 저장소 안으로의 유체 유동을 선택적으로 허용하는 반투과성 플러그; 및
    상기 저장소의 제 2 단부에 배치된 유동 조절기로서, 상기 저장소에 포함된 활성제 약제를 상기 삼투압 전달 시스템이 작동하는 유체 환경으로 전달하기 위한 내부 나선 채널을 포함하는 유동 조절기를 포함하는 삼투압 전달 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 유동 조절기는 외측 쉘, 및 이 외측 쉘에 삽입된 내측 코어를 포함하며, 상기 나선 채널은 상기 외측 쉘 및 상기 내측 코어 사이에 형성되는 삼투압 전 달 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 유동 조절기는 상기 저장소의 상기 제 2 단부 안으로 가압식 끼워맞춤되는 삼투압 전달 시스템.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 저장소 내에 배치되어 이동가능한 파티션을 더 포함하며, 상기 파티션은 삼투압 엔진을 포함하는 제 1 챔버 및 상기 활성제 약제를 포함하는 제 2 챔버를 규정하며, 상기 제 1 챔버는 상기 반투과성 플러그에 인접하고 상기 제 2 챔버는 상기 유동 조절기에 인접한 삼투압 전달 시스템.
  17. 제 13 항에 있어서,
    상기 활성제 약제는 인터페론-오메가를 포함하는 삼투압 전달 시스템.
  18. 불투과성 소재로 이루어진 저장소;
    삼투압 엔진을 포함하는 상기 저장소 내의 제 1 챔버;
    활성제 약제를 포함하는 상기 저장소 내의 제 2 챔버;
    상기 제 1 챔버에 인접한 상기 저장소의 제 1 단부에 배치된 반투과성 플러그; 및
    상기 제 2 챔버에 인접한 상기 저장소의 제 2 단부에 배치된 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 유동 조절기를 포함하는 활성제 약제를 위한 이식가능한 전달 시스템.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 활성제 약제는 인터페론-오메가를 포함하는 이식가능한 전달 시스템.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 삼투압 엔진 및 상기 활성제 약제 사이에 파티션을 더 포함하는 이식가능한 전달 시스템.
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