CN101151038A - 用于缓解干眼的含有透明质酸钠的稳定眼用水包油型乳液 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了稳定的水包油型乳液，其包括用于治疗干眼的缓和剂，如透明质酸钠。该水包油型乳液稳定并具有足以用作隐形眼镜消毒溶液的抗菌活性。

Description

用于缓解干眼的含有透明质酸钠的稳定眼用水包油型乳液
相关申请
本申请是2004年3月17日提交的美国申请第10/802,153号的部分继续，而该申请第10/802,153号是2003年3月18日提交的美国申请第10/392,375号的部分继续。将该两个申请结合于此作为参考。
技术领域
本发明的具体实施方式涉及含有缓和剂(demulcent)(尤其是透明质酸)的自乳化眼用组合物(或眼科用组合物)，其用于治疗和/或缓解干眼。
背景技术
干眼综合征是一种流行病症，尽管可以通过一些适合的诊断和治疗方法加以缓解，但是还没有治愈之法。这种病症侵袭的个体，仅美国中年妇女和老年人就超过了320万(Schaumberg DA，SullivanDA，Buring JE，Dana MR.Prevalence of dry eye syndrome among USwomen.Am J Ophthalmol 2003 Aug；136(2)：318-26)。配戴隐形眼镜的人、计算机用户、在干燥环境中生活和/或工作的病人、以及患有自身免疫性疾病的病人都特别易患干眼病。
人体内自身能够产生透明质酸，已经证实其能有效治疗干眼综合征。尽管还需要进行长期的研究，但是用透明质酸钠的疗法看起来能够加快损伤角膜的恢复(Katsuyama I，Arakawa T.A convenientrabbit model of ocular epithelium damage induced by osmoticdehydration.J Ocul Pharmacol Ther 2003 Jun；19(3)：281-9)。透明质酸钠滴眼液能提高角膜前的泪液膜稳定性和角膜润湿性，降低眼泪蒸发速率，并缩短角膜上皮细胞的愈合时间(Aragona P，Di Stefano G，Ferreri F，et al.Sodium hyaluronate eye drops of different osmolarityfor the treatment of dry eye in Sjogren′s syndrome patients.Br JOphthalmol 2002 Aug；86(8)：879-84)。在AQuify隐形眼镜缓舒滴眼液(CIBA Vision)中可以发现透明质酸钠。然而，向眼用水包油型乳液中很难引入诸如HA的水溶性聚合物。
发明内容
本发明的具体实施方式涉及自乳化组合物。根据本发明具体实施方式的自乳化组合物一般包括分散于水相中的平均尺寸小于1微米的脂肪球(油珠，oil globule)。这些小球体可以包括表面活性剂组分和极性油组分。在优选的具体实施方式中，当不用机械均质化来混合时，选择表面活性剂组分和油组分以自乳化。在优选的具体实施方式中，自乳化组合物包括第一治疗组分，其可以包括水溶性聚合物。在优选的具体实施方式中，自乳化组合物的表面活性剂组分包括一种或两种表面活性剂。
在优选的具体实施方式中，自乳化组合物的水溶性组分是透明质酸或透明质酸的盐、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物、葡聚糖70、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、或聚维酮(聚乙烯吡咯酮，povidone)。在更优选的具体实施方式中，纤维素聚合物是羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。在可替换的更优选具体实施方式中，聚乙二醇是PEG 300或PEG 400。
在优选的具体实施方式中，自乳化组合物的油组分包括蓖麻油或天然油(natural oil)。在某些优选的具体实施方式中，自乳化组合物还包括亚氯酸防腐剂组分。在更优选的具体实施方式中，该亚氯酸防腐剂组分是稳定化的二氧化氯(SCD)、亚氯酸金属盐、或这些防腐剂的混合物。
在优选的具体实施方式中，自乳化组合物还包括阳离子抗菌剂(抗微生物剂)，如聚氯化[二甲基亚胺-ω-丁烯-1，4-二基]，α-[4-三(2-羟乙基)铵]二氯化物(聚季铵1)、聚二氯化(乙氧基(二甲基亚胺)亚乙基二甲基亚胺)乙烯(WSCP)、聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚氨基丙基双胍(PAPB)、卤化苯甲烷铵、阿立西定(alexidine)的盐、阿立西定游离碱(alexidine-free base)、洗必泰(chlorhexidine)的盐、海克替啶(hexetidine)、烷基胺、烷基二胺和烷基三胺、缓血酸胺(tromethamine)(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、奥替尼啶(Octenidine)(N，N′-(1，1 0-癸烷二基二-1-(4H)-吡啶基-4-叉二-[1-辛胺]二氢氯化物))、六亚甲基双胍及其聚合物、氯化十六烷基吡啶鎓(西吡氯铵，cetylpyridinium chloride)、十六烷基吡啶鎓盐、抗菌多肽，或这些阳离子防腐剂的混合物。
在优选的具体实施方式中，表面活性剂组分的疏水部包括最接近水相取向的第一部分，其大于朝向脂肪球内部取向的表面活性剂组分疏水部的第二部分。更优选地，表面活性剂组分包括一种具有表面活性剂疏水部的第一部分，该第一部分包含的原子比该表面活性剂组分疏水部的第二部分的原子更多。在一些优选的具体实施方式中，表面活性剂组分包括两种表面活性剂，所述表面活性剂的第一种包括第一疏水部而所述表面活性剂的第二种包括第二疏水部，所述第一疏水部的链长度比第二疏水部更长。
在一些具体实施方式中，自乳化组合物还包括不会干扰自乳化的另外的表面活性剂。
在优选的具体实施方式中，自乳化组合物包括的表面活性剂组分是：(a)具有至少一种由至少约1～100个环氧乙烷单元和至少一种包含至少约12～22个碳原子的脂肪醇链的形成的醚化合物；和/或(b)具有至少一种由至少约1～100个环氧乙烷单元和至少一种包含至少约12～22碳原子的脂肪酸链形成的酯化合物；和/或(c)具有至少一种由至少约1～100个环氧乙烷单元和至少一种维生素或维生素衍生物形成的醚、酯或酰胺化合物；和(d)及其仅仅具有两种表面活性剂的组合。在最优选的具体实施方式中，表面活性剂组分是Lumulse GRH-40或TPGS。
在自乳化组合物的优选具体实施方式中，脂肪球的平均尺寸小于约0.25微米。在更优选的具体实施方式中，脂肪球的平均尺寸小于约0.15微米。
在优选的具体实施方式中，自乳化组合物还可以包括阳离子抗菌剂组分，其HLB值显著高于极性油组分的HLB值。
本发明具体实施方式涉及治疗组合物，包括上述自乳化组合物的任一种以及第二治疗组分。在优选的具体实施方式中，第二治疗组分是环孢霉素、前列腺素、溴莫尼定和溴莫尼定盐。在最优选的具体实施方式中，该治疗组合物包括的表面活性剂是LumulseGRH-40或TPGS。
在优选的具体实施方式中，自乳化组合物可以用作隐形眼镜的多用途溶液。
本发明的具体实施方式涉及治疗眼睛的方法，包括以下步骤：向需要其的个体给予上述自乳化组合物的任何一种。优选地，该治疗用于干眼。优选地，所述个体为哺乳动物。
本发明的具体实施方式涉及制备自乳化组合物的方法，其可以包括以下步骤：制备一个包括极性油和表面活性剂组分的油相，其中在该油相中的极性油和表面活性剂组分为液态；在容许自乳化的温度下制备一个水相，其中该水相包括水溶性聚合物；以及混合该油相和水相以形成乳液，而勿需机械均质化。该方法可以还包括在油相和一部分水相之间形成糊状物(糊剂，paste)，并将该糊状物与剩余的水相混合以形成乳液。
在优选的具体实施方式中，水溶性聚合物可以选自透明质酸及其盐、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物、葡聚糖70、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、或聚维酮(povidone)。在一些优选具体实施方式中，纤维素聚合物可以是羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。在一些优选具体实施方式中，聚乙二醇可以是PEG 300或PEG400。在优选的具体实施方式中，表面活性剂组分包括一种或两种表面活性剂。
根据以下的优选具体实施方式的详细描述，本发明的其它方面、特征和优点将会更加明显。
附图说明
现在将参照优选具体实施方式的附图来描述本发明的这些和其它特征，这些优选实施方式只用于举例说明而不是限制本发明。
图1A和1B示出了所述眼用自乳化组合物的制备流程图。
具体实施方式
本发明具体实施方式涉及眼用水包油型乳液，其含有诸如透明质酸的水溶性聚合物。这样的乳液由于相对于油组分较低量的表面活性剂而具有舒适性增加的优点。这就导致最终使用者享受到更大的舒适性。将含有治疗用缓和剂的乳液整合到隐形眼镜护理组合物，如多用途再润湿和其它隐形眼镜护理组合物中，增加了预防和/或治疗干眼的附加效用或益处，并通过仅乳液提供的机制对镜片和/或眼睛提供润滑作用。通过将乳液整合到隐形眼镜护理组合物中提供的附加效用或益处，可以包括但不限于改进隐形眼镜清理、防止隐形眼镜水分流失、阻止隐形眼镜上的蛋白质沉淀等。
在眼用水包油型乳液中引入透明质酸存在两个问题。第一个问题是透明质酸和类似化合物会使水包油型乳液不稳定，第二个问题是如何保持含有透明质酸和其它缓和剂的水包油眼用溶液的无菌性。
水包油型乳液通常通过表面活性乳化剂来形成和稳定。已经尝试将引入眼用缓和剂如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或透明质酸钠。然而，这样的聚合物会通过桥联絮凝效应(Bridging Flocculation effect)而使水包油型乳液不稳定。水溶性聚合物与乳液液滴相互作用，而形成一簇乳液-聚合物复合物。如果太多的乳液液滴通过聚合物发生聚集，该簇的总质量变得太大，以至于浮力克服了布朗运动而发生乳状液分层。
第二个问题是在大量含烷基链的表面活性剂如POE(40)氢化蓖麻油存在下抗微菌活性丧失。实际上，吐温80在抗菌活性(抗微生物活性)测定中被常规用作季铵基中和剂。该表面活性剂形成强烈吸附抗菌剂的胶束，从而降低了活性。因此，在作为乳液组分的表面活性剂存在下保持抗菌活性，或许是不同的。
尽管透明质酸很明显是用于干眼有效治疗的有前景试剂，但是需要含有水溶性聚合物如透明质酸的稳定眼用乳液组合物。另外，对于能够治疗干眼的自乳化组合物，期望具有抗菌活性，以使该组合物能够保持免于微生物污染，并用于隐形眼镜的去污染。
本发明的具体实施方式提供的水包油型乳液包括一种缓和剂，该缓和剂是水溶性聚合物如透明质酸，其容易制备和灭菌，并且储存也稳定，如制备这样的组合物的方法一样。为了更高的舒适性，这些眼用组合物还具有低的表面活性剂与油的比率，而且使用较少的表面活性剂而实现乳化。根据本发明的眼用组合物是稳定的并且至少两年内不会有微生物生长。这些组合物采用分子自组装方法形成纳米级的大分子油滴结构，因此代表了纳米技术的一个实例。
定义
术语“乳液”，以其习惯意义使用，是指通常不会混合的两种液体如油和水的稳定且均一的混合物。
术语“乳化剂”是一种能帮助形成乳液的物质，如表面活性剂。术语“乳化剂”和“表面活性剂”在本文中可以互换使用。在本发明的上下文中，表面活性剂组分是指一种或多种存在于自乳化组合物中并有助于自乳化作用的表面活性剂。
术语“稳定”，以其习惯意义使用，是指不存在凝乳、絮凝和相分离。
术语“缓和剂(demulcent)”，以其习惯意义使用，是指一种能够缓解发炎刺激作用或摩擦镜片和/或眼表面的试剂。
术语“极性油(polar oil)”是指该油在其分子的疏水部分中含有杂原子如氧、氮和硫。
本文中使用的术语“多用途组合物(multi-purpose composition)”对于实现至少两种功能是有用的，如当隐形眼镜在眼睛之外时的清洁、漂洗、消毒、再润湿、润滑、调理、浸湿、储存，以及隐形眼镜的其它处理。这样的多用途组合物优选也对于镜片在眼内时的再润湿和清洁隐形眼镜是有用的。当隐形眼镜在眼内时用于再润湿和清洁隐形眼镜的产品，经常称为再润湿剂或“眼内”清洁剂。
本文中使用的术语“清洁”，包括用或不用手指操作以及用或不用搅动组合物的配件设备来松弛和/或去除隐形眼镜上的沉积物和其它污染物。
本文中使用的术语“再润湿”是指在隐形眼镜的至少内表面的至少一部分例如在至少基本部分上施加液体。
本发明公开了一种用于治疗和/或缓解干眼的治疗眼用组合物。该眼用组合物包括水包油型乳液(优选为自乳化水包油型乳液)，以及治疗用缓和剂和控制微生物生长的灭菌剂。本发明还公开了制备或制造这样的组合物的方法及其使用方法。本发明的含乳液组合物能相对容易地和直接地进行制备，并且储存稳定，例如在大约室温下的储存期至少为约2年或更长。另外，如果该组合物由于至少一种抗菌剂的引入而被污染，该组合物可以方便容易地灭菌，例如采用过滤灭菌技术，并消除或者至少是实质性降低微生物生长的可能性或危险。
优选的具体实施方式涉及用于治疗干眼的含有水包油型乳液的组合物。对于这种用途，由本技术领域技术人员确定根据需要给药该组合物。例如，眼用缓和剂如羧甲基纤维素、其它纤维素聚合物、葡聚糖70、明胶、聚乙二醇(例如PEG 300或PEG 400)、聚乙烯醇、或聚维酮等、及其混合物可以用于本发明眼用组合物中，例如用于治疗干眼的组合物中。
在更优选的具体实施方式中，根据本发明的治疗用缓和剂包括水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、和透明质酸(HA)及其盐。
在最优选的具体实施方式中，治疗剂是透明质酸(HA)。HA是天然聚合物。正如本文中所用的，术语HA是指透明质酸及其任意的透明质酸盐，包括例如透明质酸钠(钠盐)、透明质酸钾、透明质酸镁、和透明质酸钙。
HA是一种由简单、重复的二糖单元(葡萄糖醛酸和N-乙酰基葡糖胺)构成的聚合物。其由所有动物的结缔组织细胞形成，并大量存在于这样的组织中，作为眼睛的玻璃体、关节的滑液和公鸡鸡冠。分离HA的一种方法是处理组织如公鸡鸡冠。从天然来源分离出来的HA能够从商业供应商如Biomatrix、Anika Therapeutics、ICN和Pharmacia获得。
生产HA的另一种方法是借助于细菌如链球菌属的发酵。细菌可以在富糖肉汤培养基中培养，其将HA分泌到肉汤培养基中。然后从肉汤培养基中分离HA，并除去杂质。经过发酵生产的HA分子量可以通过调节发酵液中添加的糖来改变。经发酵产生的HA能够从一些公司如Bayer、Genzyme和Fidia获得。
天然形式的HA的分子量范围为5×104至达1×107道尔顿。其分子量可以经过许多切割工艺如暴露于酸、热(如高压釜、微波、干热)、或超声波等而降低。HA溶于水并能够形成高粘性水溶液。
本发明组合物优选包括自乳化乳液。也就是说，本发明水包油型乳液优选可在剪切速度下利用减少量的分散混合来形成，更优选在基本上没有剪切速度下的分散混合来形成。在剪切速度下的分散混合也就是已知的机械均质化。形成乳液的机械均质化通常是在大于1000rpm的剪切速度下进行，更常见的是数千rpm，甚至在10,000rpm或更大的剪切速度下进行。换句话说，本发明的自乳化乳液的形成优选可利用减少量的剪切来形成，更优选基本上不采用剪切方式来形成。而且，本发明乳液的乳化组分或表面活性剂组分与油或含油组分的重量比相对较低，因此，在安全性和舒适性方面对于局部眼用应用而言是有利的。这样的具有较低表面活性剂与油的比率的水包油型乳液，比具有较高表面活性剂与油的比率的水包油型乳液更易于通过自乳化作用制备。
本发明组合物的局部眼用应用形式包括但不限于，用于干眼治疗和其它治疗方法的滴眼液形式，把药物或治疗组分给予到眼内的形式和隐形眼镜护理的形式。本发明组合物非常适用于干眼和类似病症以及其它眼疾-的治疗。另外，本发明组合物适合用于或用作药物递送的载体，例如把治疗组分递送到眼睛或通过眼睛递送的载体。
本发明组合物的隐形眼镜护理应用包括但不限于，用于清洁、漂洗、消毒、储存、浸湿、润滑、再润湿和其它的处理隐形眼镜的组合物，包括有效实现超过一种这样的功能的组合物，即所谓的多用途隐形眼镜护理组合物，其它隐形眼镜护理相关的组合物等。包含本发明乳液的隐形眼镜护理组合物，也包括给予隐形眼镜配戴者的眼睛的组合物，例如，在配戴隐形眼镜之前、期间和/或之后给予。
本发明的具体实施方式提供的治疗眼用组合物，含有水包油型乳液，优选自乳化水包油型乳液。这些水包油型乳液含有油组分，例如但不限于，蓖麻油；和包含两种或更少乳化剂或表面活性剂的含水组分。使用仅仅一种或两种表面活性剂导致低的乳化组分与油组分的重量比和更小的化学毒性，导致产生比使用超过两种乳化剂的乳液更多的舒适性和安全性。
油性组分和表面活性剂组分或表面活性剂有利地是化学结构上相容的，以有利于乳液的自乳化作用。在本发明的上下文中，表面活性剂组分是指存在于自乳化组合物中并有利于自乳化作用的一种或两种表面活性剂。该一种或两种表面活性剂对基于表面活性剂的疏水结构和油之间非共价键相互作用所选择的一种油或多种油必须具有亲合力，以便实现自乳化。另一方面，亲合力与与具有类似极性的表面活性剂的极性油的使用有关。正如本文中使用的术语，极性油是指所述油的分子疏水部分中含有杂原子如氧、氮、硫。在优选的具体实施方式中，所述自乳化乳液含有至少一种极性油。
在优选的具体实施方式中，所述一种或两种表面活性剂必须能够形成楔形或扇形部分的化学结构，楔形结构较大端靠近表面活性剂结构的亲水部分。也就是说，表面活性剂的较大部分朝向水相取向，并且包含的原子数多于表面活性剂朝向油相取向的部分。当表面活性剂组分包括两种表面活性剂时，第一表面活性剂的疏水部可以具有比第二表面活性剂疏水部更长的链长度，以促进楔形的形成。
用于形成本发明表面活性剂组分的表面活性剂在单独使用或作为混合物使用时，如果具有水溶性是很有利的。这些表面活性剂优选是非离子型的。表面活性剂组分存在量的变化范围取决于许多因素，如组合物中的其它组分等。表面活性剂组分的总量通常为约0.01至约10.0w/w％。要注意的是，自乳化组合物中可以存在其它表面活性剂(除了所述表面活性剂组分外)，如果其它表面活性剂以不干扰自乳化作用的浓度存在，则这仍然属于本发明的范围。
本发明的水包油型乳液中，表面活性剂组分与油组分的比率，例如重量比，经过筛选，能够提供可接受的乳液稳定性和性能，优选提供自乳化水包油型乳液。当然，表面活性剂组分与油组分的比率会随所用的特定表面活性剂和一种或多种油、最终水包油型乳液所要求的特定稳定性和性能性质、以及最终水包油型乳液的特定应用或用途等而发生变化。例如，表面活性剂组分与油组分的重量比的范围可以为约0.01至40，优选0.1至20，更优选0.2至2.0。
本文中所描述的这种表面活性剂功能，能够提供有效的和有用的眼用组合物，而且对经该组合物处理的隐形眼镜、这种隐形眼镜的佩戴者或给予这种组合物的人或动物没有任何实质性或显著的不良作用。
使用一种或多种油或油性物质以形成本发明的组合物。可以使用任何合适的油或油性物质，或者油或油性物质的组合，条件是这种油或油性物质在本发明组合物中有效，并且对给予这样的组合物的人或动物、或经组合物处理的隐形眼镜、或所处理的隐形眼镜的佩戴、或所处理的隐形眼镜的佩戴者不会产生任何实质性或显著的不良作用。例如，这些油组分可以是但不限于，天然的极性物质和天然或人工合成的衍生物。天然油可以从植物或植物组织如种子中获得，或者从动物源获得，如抹香鲸油(Sperm Whale oil)、鱼肝油等。这种油可以是脂肪酸单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯或甘油酯混合物，如蓖麻油、椰子油、鱼肝油、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、大豆油和葵花油。这些油也可以由直链单乙烯酸(monoethylene acid)和醇以酯的形式构成，如加州希蒙得木油(Jojoba，荷荷芭油)和抹香鲸油。这些油可以是合成的，如硅油。这些油也可以由不溶于水的非挥发性液态有机化合物组成，例如维生素E乙酸酯异构体的外消旋混合物。也可以使用上述油类型的混合物。
优选天然的，安全的，之前已经用于眼用或其它药物用途的，基本无色而且随着老化不容易脱色，易于形成铺展的膜，以及能润滑表面并且无粘性的油。蓖麻油等是优选的油。
在一个具体实施方式中，本发明涉及治疗用眼用组合物，其是自乳化水包油型乳液，含有治疗用缓和剂，以及制备和使用这这样的治疗用眼用组合物的方法。这些组合物用于治疗和/或缓解干眼以及隐形眼镜护理。这些乳液采用分子自组装方法以生成纳米级和亚微米级的大分子油滴结构，因此代表了纳米技术的一个范例。乳液很容易通过分子自组装在几微秒到几分钟的时间内制备而成。所述乳液能够过滤灭菌，并能稳定存储。乳液仅采用一种或两种表面活性剂的乳化剂以实现低的表面活性剂与油的比率。该组合物对于眼睛是舒适的和无毒的。
本发明乳液的局部眼用应用，包括用于干眼治疗的滴眼液、用于经由眼睛递送药物的组合物、以及隐形眼镜护理溶液。隐形眼镜护理溶液应用包括多功能清洁、漂洗、消毒和储存溶液以及再润湿，眼内清洁和其它用于眼睛的溶液。在优选的具体实施方式中，HA的存在浓度至少为0.001％(w/w)。通常，HA存在浓度为0.01％(w/w)～0.3％(w/w)。如果乳液浓度高，则优选使用更高的HA浓度。优选地，HA存在浓度为0.1～0.2％(w/w)。
通过在空气和眼泪界面上或者当隐形眼镜存在时另外在隐形眼镜和眼泪界面上提供一层油层，将水包油型乳液和水溶性聚合物缓和剂整合到用于干眼治疗、隐形眼镜再润湿和多功能溶液的滴眼液中增加了预防干眼和隐形眼镜水分流失的附加功效。这层油层的作用为通过延缓水分蒸发导致的水分损失，预防干眼或隐形眼镜水分流失。在隐形眼镜的表面上的油层也能够提供长效的润滑层，尤其是硬性透气性隐形眼镜。在隐形眼镜表面上的油层也能够阻止隐形眼镜的蛋白沉积。
本发明的治疗组合物的自乳化水包油型乳液具有两种常用类型。第一种类型是单表面活性剂体系。第二种类型是双表面活性剂体系。无论是哪一种情况，都要求：(1)表面活性剂对基于表面活性剂的疏水结构和油之间的非共价键结合相互作用所选择的一种油或多种油必须具有亲合力，在条件(2)同时被满足时才能实现自乳化；以及(2)表面活性剂必须具有楔形或扇形部分的化学结构，楔形结构较大端靠近表面活性剂结构的亲水部分。由于水油界面靠近表面活性剂楔形分子的自组装作用，认为这种楔形结构在水油界面上能够诱导球形油滴曲率形成。因此，这种楔形表面活性剂分子的几何形状是与所述油滴的曲率紧密相关的。在靠近表面活性剂分子亲水部分之间的水相中的空间排斥作用对此有利。优选地，这些亲水部分由适当长度的聚环氧乙烷链构成。优选聚环氧乙烷链长度为7～20个环氧乙烷单元。如果表面活性剂和油对满足上述两个结构条件，则自乳化作用的经验性试验可以在不同的表面活性剂和油组分浓度下进行。自乳化作用的经验性试验采用本文中描述的自乳化溶液的制备方法进行。如果乳液通过肉眼观察是均质的，没有出现任何絮凝、凝乳或水相和油相之间的相分离，而且乳液油滴的尺寸分布满足乳液稳定性的特定产品标准，就认为乳液是可以接受的。
与实际问题一样，如果表面活性剂能够形成尺寸为0.05至1微米，优选0.05至0.25微米的液滴，则这种表面活性剂就是本文中描述的自乳化水包油型乳液的良好备选。
一个组分表面活性剂体系的实例包括聚乙氧基化的油，如PEG蓖麻油。聚乙氧基化的蓖麻油衍生物是通过蓖麻油的乙氧基化或氢化蓖麻油与环氧乙烷的乙氧基化形成的。蓖麻油通常由约87％的蓖麻油酸、7％的油酸、3％的亚油酸、2％的棕榈酸和1％的硬脂酸组成。环氧乙烷与蓖麻油之间的不同摩尔比反应，就会得到不同化学产物的PEG蓖麻油。PEG蓖麻油的实例有Lumulse GRH-40，其由Lambent Technologies Corporation(Skokie，IL)生产。单表面活性剂和油对的一个优选实例是表面活性剂Lumulse GRH-40和蓖麻油。
Lumulse GRH-40是一种40摩尔的氢化蓖麻油的乙醇盐。Lumulse GRH-40的生产是通过蓖麻油在三蓖麻油酸甘油酯链的9-碳位催化氢化，接着对12-羟基硬脂酸甘油酯的三个12-羟基每个用约13个乙氧基进行乙氧基化完成的。认为用Lumulse GRH-40进行的蓖麻油自乳化作用的产生是由于6-碳烷基链远端对着硬脂酸酯基的其余10-碳烷基部分向内折叠到乙氧基化的12-羟基而形成了分子的楔形疏水部分，乙氧基向外朝向水相内取向，分子的楔形疏水部分定向于蓖麻油相(楔形的较窄部分面向内而远离水相)，而且分子的楔形疏水部分对蓖麻油的亲合力作用。
Lumulse GRH-40的最佳用量与蓖麻油用量有关，对于1.0w/w％的蓖麻油，Lumulse GRH-40约为0.8w/w％。然而，根据最终所需的乳液性能，可以根据蓖麻油的用量使用更高或更低的用量。一般而言，Lumulse GRH-40与蓖麻油的重量比为0.6至0.8，优选为大约0.8。
Lumulse GRH-40能够与其它表面活性剂如聚山梨醇酯-80(吐温-80、聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯)组合使用，以产生含有两种表面活性剂的自乳化乳液。在这种组合物中，自乳化作用被认为主要是由于Lumulse GRH-40驱动的。第二种表面活性剂(例如聚山梨醇酯-80)由于聚山梨醇酯-80(油酸酯链)和蓖麻油(12-羟基油酸酯链)与Lumulse GRH-40(硬脂酸酯链)具有相似的化学结构，因此不会干扰GRH-40的乳化作用。这种非干扰性的第二表面活性剂存在的浓度较低。也就是说，这种不干涉性的第二表面活性剂浓度要足够低，以使其不干扰所述自乳化作用。
就表面活性剂形成根据本发明治疗干眼的自乳化水包油型乳液的能力而言，也可以选用两种表面活性剂以匹配特定的油。两种表面活性剂中的每一种必须满足两种化学结构条件，才能实现自乳化作用：(1)每一种表面活性剂对所选择的油或基于表面活性剂和所述油疏水结构之间的非共价键键接相互作用的油必须具有亲合力，在条件(2)同时被满足时才能实现自乳化；以及(2)表面活性剂对必须形成楔形或扇形部分的化学结构，其中楔形结构较大端靠近表面活性剂结构的亲水部分。与油相容的表面活性剂对的优选实例是表面活性剂原料Cremophor RH-40(其由两种表面活性剂构成)和蓖麻油。Cremophor RH-40(由BASF公司(Parsippany NJ)商购获得)包括75％～78％的两种表面活性剂：聚乙氧基化甘油的三羟基硬脂酸酯和混合聚乙二醇的羟基硬脂酸(二)酯，还含有22％～25％的游离聚乙二醇。因此Cremophor RH-40原料含有结构上彼此相关以及与蓖麻油相关的两种表面活性剂。认为含有三种酯链的表面活性剂与含有两种酯链的表面活性剂组合使用时，其中所有酯链相互之间都具有亲合力，在蓖麻油存在时就容许形成楔形结构，其中所述两种表面活性剂交替出现在油滴界面上。CremophorRH-60(也来自BASF)，是另一种含有两种表面活性剂的表面活性剂原料的实例。与Cremophor RH-40相比，Cremophor RH-60除能够与聚乙二醇发生比RH-40更高级的衍生作用外，CremophorRH-60与Cremophor RH-40相同。
可以加入其它表面活性剂，其可以参与或不参与乳液的形成。
单组分体系的另一实例利用了一种表面活性剂如生育酚聚乙二醇-琥珀酸酯(TPGS，从Eastman Chemical Company，Kingsport，TN商购获得)。TPGS能够在窄的部分与生育酚形成楔形结构，在外部的PEG和琥珀酸酯之间形成共价连接。
对于能够用于本发明的表面活性剂类型更一般性的描述，包括选自以下的表面活性剂：(a)至少一种由1～100个环氧乙烷单元和至少一种具有12～22个碳原子的脂肪醇链的形成的醚；(b)至少一种由1～100个环氧乙烷单元和至少一种具有12～22个碳原子的脂肪酸链形成的酯；(c)至少一种由1～100个环氧乙烷单元和至少一种维生素或维生素衍生物形成的醚、酯或酰胺；以及(d)由不多于两种上述表面活性剂构成的混合物。
本发明的用于干眼治疗组合物的水包油型乳液的制备如下。将包括水溶性聚合物缓和剂的水溶性组分的非乳化剂溶解于水相中，将包括乳化剂的油溶性组分溶解于油相中。将两相(水和油)分别加热到合适的温度。该温度对于两种情况都是相同的，一般而言，如果在油相中存在固态或半固态的油或乳化剂，温度就高于熔点最高组分的熔点几度至5℃到10℃。如果油相在室温下是液体，合适的温度是通过水相中熔点最高成分的熔点进行常规实验确定的。如果油相或水相中所有的组分在室温下都能溶解于各自所在的相中，则就没有必要进行加热了。温度必须足够高，以使所有的组分处于液态，但不能太高，以免危及到组分的稳定性。工作温度范围一般为从约20℃至约70℃。为了产生水包油型乳液，将最终的油相小心地混合到中间水相中，优选去离子水相，或最终水相中，以获得合适的分散体，产物可以在搅拌或不搅拌的情况下冷却。如果是最终的油相首先小心地混合到中间水相中的情况，则随后就把该乳液浓缩物按照适当的比率与最终的水相进行混合。最终的水相包括水溶性聚合物和其它水溶性组分。在这种情况下，乳液浓缩物和最终的水相并不需要处于相同的温度下或者被加热到高于室温，因为在这个温度下乳液已经形成。
如果在一种乳化剂中环氧乙烷单元的数量太大，则在自乳化的过程中可能会形成半固体。一般而言，如果表面活性剂在其结构中具有多于10个环氧乙烷单元，表面活性剂和油相就与总组合物的水中少量例如约0.1％～10％混合，以糊状物的形式首先形成半固体，随后再将其与其余的水混合。然后需要进行小心地混合直到含水乳化剂完全溶解而形成乳液。
在一种具体实施方式中，表面活性剂和油首先进行混合并加热。然后向油相加入少量水相以形成糊状物形式的半固体物质。本文中糊状物(paste)定义为半固体制剂。加入的水相的量可以为0.1％～10％，优选为0.5％～5％，最优选为1％～2％。形成糊状物之后，在上述相同的温度下向糊状物中加入其余的水。在一些具体实施方式中，加入的水量为5％～20％。然后温和地混合乳液。在一些具体实施方式中，混合过程进行约30分钟至3小时。
在优选的具体实施方式中，然后进行颗粒尺寸测定。可以根据制造商为此编写的说明书，使用Horiba LA-920粒径分析仪进行粒径测定。在优选的具体实施方式中，在进行下一步步骤之前，颗粒大小为0.08微米至0.18微米之间。
在接下来的步骤中，颗粒可以与其它含水组分如水、一种或多种缓和剂以及缓冲剂(优选硼酸基的)混合。可选地，可以加入电解质，如二水氯化钙、六水氯化镁、氯化钾和氯化钠、以及Kollidon.17NF。尽管电解质并不是形成乳液所必需的，这些物质在眼内通过维持电解质平衡对于保持眼组织的完整性是非常有帮助的。同样地，缓冲剂不是关键的，但是在本发明的一个具体实施方式中优选硼酸/硼酸钠体系，因为磷酸基的缓冲剂体系会与优选的电解质发生沉淀。
把pH调节到6.8～8.0，优选为约7.3至7.7。这个pH范围对于组织保养是最佳的，并可以避免眼睛受到刺激。然后也可以加入防腐剂。在一种优选的具体实施方式中，稳定化的二氧化氯(SCD)(Purogene)物质就是作为防腐剂加入的。(PUROGENE是BioCideInternational Inc.Norman，Oklahoma，U.S.A.的商标，也可以用Allergan，Inc的商标Purite)。
本发明的水包油型乳液在制备之后采用高压锅蒸汽灭菌进行消毒灭菌，或者通过本领域已知的任何方法进行过滤除菌。在乳液的液滴(或小球或颗粒)尺寸和特性容许的情况下可以利用消毒过滤器进行灭菌。乳液的液滴粒径分布并不需要完全低于过滤除菌膜的颗粒粒径截止值(cutoff)。如果乳液的液滴尺寸分布超过了过滤除菌膜的颗粒粒径截止值，则乳液在穿过过滤膜时需要能够变形或发生可接受的变化，并在穿过之后进行再成形。这种性质通过乳液液滴尺寸分布的常规测试以及过滤前后组合物中总油量百分数很容易确定。可选择地，较大液滴粒径的物质发生少量的损失是可以接受的。
本发明的乳液一般在消毒过滤之前通过净化过滤器进行非无菌过滤，或者在高压锅蒸汽灭菌之后进行无菌过滤。在优选的具体实施方式中，乳液的过滤灭菌是采用0.22微米的过滤器进行的。优选地，98％～99％的乳液应该穿过0.22微米的过滤器。需要注意的是，大于0.22微米的颗粒可以通过暂时改变其形状而穿过。在优选的具体实施方式中，随后对物质进行测试，以检验灭菌步骤的效果。优选在低于25℃的温度下储存以维持稳定性。之后，乳液就可以无菌填充到合适的容器中。
本发明提供了使用眼用组合物的方法，如本文别处描述的眼用组合物。在一个具体实施方式中，本方法包括以一定量和病症有效地对受治者(例如人或动物)的眼睛给予本发明的组合物，以对眼睛提供至少一种益处。在该具体实施方式中，本发明组合物可采用所述组合物的至少一部分，例如治疗用组分等，其对于治疗病症，例如干眼和/或一种或多种其它眼疾有用。
在一个非常有用的具体实施方式中，本方法包括在对隐形眼镜和/或隐形眼镜佩戴者有效地提供至少一种益处的条件下，以一定剂量使用本发明的组合物接触隐形眼镜。在该具体实施方式中，本发明组合物是作为隐形眼镜护理组合物的至少一个部分使用的。
根据本发明的组合物可以按照包括以下步骤的方法使用：以给受治者提供所需疗效的有效剂量将该组合物给予受治者(人或动物)的眼睛。这种疗效可以是眼用疗效和/或涉及受治者身体一个或多个其它部分或受治疗者身体系统的疗效。在优选的具体实施方式中，疗效是指对干眼综合症的治疗和/或缓解。
根据本发明所用的水相或组分以及油相和组分，经过选择在本发明的组合物中是有效的，并且对例如组合物、组合物的用途、所处理的隐形眼镜、隐形眼镜的佩戴者或对组合物给药的人类或动物的眼睛没有实质上或显著的不利影响。
本发明组合物的液体水介质或组分优选包括缓冲溶液组分，其以维持介质或水组分的pH值在所需范围内的有效量存在。本发明组合物优选包括有效剂量的渗透性调节组分，以为组合物提供所需的摩尔渗透压浓度。
本发明组合物的水相或组分的pH值要与所需的用途相容，其范围通常是约4至约10。各种常规的缓冲剂都可以使用，如磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、组氨酸、三羟甲基氨基甲烷(tris)、bis-tris等、及其混合物。硼酸盐缓冲剂包括硼酸及其盐，如硼酸钠或钾。四硼酸钾或偏硼酸钾，在溶液中能够产生硼酸或硼酸的盐，也可以用作缓冲剂。也可以使用诸如十水硼酸钠的水合盐。磷酸缓冲剂包括磷酸及其盐，例如M2HPO4和MH2PO4，其中M是碱金属如钠和钾。也可以使用水合盐。在本发明的一个具体实施方式中，使用Na2HPO4·7H2O和NaH2PO4·H2O作为缓冲剂。术语磷酸盐也包括在溶液中产生磷酸或磷酸盐的化合物。另外，也可以使用上述缓冲剂的有机抗衡离子(反荷离子，counter-ion)。缓冲剂的浓度一般为约0.01％至2.5w/v％，更优选为约0.05％至约0.5w/v％。
缓冲剂的类型和用量需要进行选择，才能使配方满足该组合物的功能性能标准，如表面活性剂和库存期稳定性、抗菌功效、缓冲容量等因素。缓冲剂也需要进行选择，才能使其提供的pH值与组合物预计施用的眼睛和任何隐形眼镜相容。一般而言，pH值要接近人的眼泪为好，例如pH约7.45，尽管也是可以接受更宽的pH值范围，如为约6至约9，更优选为约6.5至约8.5，更加优选为约6.8～约8.0，。在一个具体实施方式中，本发明组合物的pH值约为7.0。
本发明组合物的摩尔渗透压浓度可以用紧张性试剂(tonicityagent)调节到与组合物目标用途相容的值。例如，组合物的摩尔渗透压浓度可以调节到接近标准泪液的渗透压浓度，其相当于约0.9w/v％的氯化钠水溶液。合适的紧张性调节剂包括但不限于，氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁；葡萄糖；甘油；丙二醇；甘露醇；山梨醇等及其混合物。在一个具体实施方式中，采用氯化钠和氯化钾组合来调节组合物的有效渗透压。
紧张性试剂一般用量范围为约0.001％至2.5w/v％。人们发现该用量在提供维持眼组织完整性所需的足够有效渗透压方面是有用的。优选紧张性试剂的用量能够提供最终的渗透压值(osmoticvalue)为150mOsm/kg至450mOsm/kg，更优选为约250mOsm/kg至约330mOsm/kg，而最优选为约270mOsm/kg至约310mOsm/kg。本发明组合物的水组分更优选基本上是等渗的或低渗性的(例如，轻微低渗透的，例如约240mOsm/kg)和/或眼用可接受的。在一个具体实施方式中，组合物含有约0.14w/v％的氯化钾和0.006w/v％的氯化钙和/或氯化镁。
除了紧张性和缓冲组分外，本发明组合物可以包括一种或多种其它物质，例如，本文别处描述的物质，其用量对于所要求目的例如处理隐形眼镜和/或眼组织是有效的，例如用这种组合物接触隐形眼镜和/或眼组织而提供有益性能。
在一个具体实施方式中，组合物除了治疗干眼的水溶性聚合物之外，还包括第二种治疗剂。本发明的组合物，例如，适用于作为载体或赋形剂，用来将至少一种其它治疗药剂递送到或通过眼睛。任何合适的治疗组分都可以包含在本发明的组合物中，条件是这种治疗剂与组合物的其它组分相容，如果在组合物中进行递送时不会过分干扰组合物其余组分的功能和性质，当给予到或通过眼睛时能够达到希望的治疗效果。例如，在非常有用的具体实施方式中，疏水治疗组分或药物可以实现递送到眼睛或通过眼睛递送。并不期望把本发明限制于任何具体的理论或工作原理，但认为油组分和表面活性剂组分的疏水成分有利于疏水性治疗组分在本发明组合物中保持可溶性、稳定性和有效性。
根据本发明的这个方面，有效剂量的所需第二治疗剂或组分，优选与本发明组合物的其它组分进行物理组合或混合，而形成本发明范围内的含有治疗组分的组合物。
尽管将治疗剂递送到眼睛或通过眼睛递送的组合物是优选的具体实施方式，但是本文中描述的自乳化组合物能够适用于通过其它方式递送治疗剂，包括但不限于，口服、直肠、阴道、非肠胃、肌肉内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻道、口腔含化和舌下给药。所用的第二种治疗剂类型主要取决于所希望的治疗效果，例如，所治疗的疾病或障碍或症状。这些治疗药剂或组分包括以局部施用形式或其它形式递送到或通过眼睛的各种目前的或未来的药物或物质。与干眼治疗相关的其它有用治疗组分的实例，包括但不限于：
(1)抗感染或抗菌物质，包括喹诺酮类，如氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、加替沙星(gatifloxacin)等；β-内酰胺抗生素类，如头孢西丁(cefoxitin)、亚胺沙纳霉素(n-formaidoyl-thienamycin)、其它沙纳霉素衍生物、四环素、氯霉素、新霉素、羧苄青霉素(carbenicillin)、粘菌素、青霉素G、多粘霉素B、万古霉素、头孢唑啉、头孢利素、利福霉素SV钠(chibrorifamycin)、短杆菌肽、磺胺类杆菌肽等；氨基糖苷类抗生素，例如庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星(丁胺卡那霉素)、紫苏霉素(sisomicin)、托普霉素等；萘啶酮酸及其类似物等；抗菌组合剂，如fluealanine/戊齐酮(pentizidone)等；呋喃西林(nitrofurazone)等等、及其混合物；
(2)抗敏剂、抗组胺剂、抗高血压剂和减充血剂，如新安替根(pyrilamine)、氯苯那敏(扑尔敏，chlropheniramine)、盐酸苯福林、盐酸四氢唑啉、盐酸萘唑啉、羟甲唑啉、安他唑林等，及其混合物；
(3)抗炎类药物，如可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、倍他米松(betamethansone)、地塞米松、地基米松磷酸钠、强的松(prednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲羟松(medrysone)、氟米龙(fluoromethone)、氟可龙、氢化泼尼松、氢化泼尼松磷酸钠、去炎松、舒林酸(sulindac)、盐及其对应的硫化物等等，及其混合物；
(4)非类固醇消炎药(NSAID)组分，如包括或不包括羧基(-COOH)基团或部分，或羧基衍生的基团或部分的那些组分；NSAED组分，其选择性地或非选择性地抑制环氧酶，这种酶具有两个(2)同工型，称为COX-1和COX-2；苯基氨磺苯丙酮酸类(phenylalkoanoic acid)，如双氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮咯酸、匹罗昔康(piroximcam)、舒洛芬(suprofen)等；吲哚类，如茚甲新等；二芳基吡唑类，如塞来考昔(celecoxib)等；吡咯并吡咯类(pyrrolo pyrroles)；和其它抑制前列腺素合成的试剂等，及其混合物；
(5)缩瞳类药和抗胆碱能类药，如二乙氧膦酰硫胆碱、毛果芸香碱(polocarpine)、水杨酸毒扁豆碱、二异丙基氟磷酸酯、肾上腺素、双特戊酰肾上腺素(地匹福林，dipivolyl)、新斯的明(neostigmine)、碘依可酯(echothiopate iodide)、地美溴铵(demecarium bromide)、卡巴胆碱、醋甲胆碱、氨甲酰甲胆碱等及其混合物；
(6)扩瞳类药，如阿托品、后马托品(homatropine)、车莨菪碱(scopolamine)、羟基苯丙胺、麻黄素、可卡因、托品酰胺、苯肾上腺素、环戊通(cyclopentolate)、安退疡那(oxyphenonium)、优卡托品(eucatropine)等，及其混合物；
(7)抗青光眼类药物，例如前列腺素类，如美国专利6,395,787和6,294,563所描述的那些，该两个专利在本文中以其全部内容引入作为参考，肾上腺素能激动药，如喹喔啉和喹喔啉衍生物，如(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-卤代-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉，例如5-溴代-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉和溴莫尼定及其衍生物，如美国专利6,294,563描述的那些，其内容在本文中全部等合并引入作为参考，噻吗咯尔(timolol)，特别是作为马来酸盐和R-噻吗咯尔和噻吗咯尔衍生物以及噻吗咯尔或R-噻吗咯尔与毛果芸香碱的组合等；肾上腺素和肾上腺素络合物或药物前体如酒石酸氢盐、硼酸盐、盐酸盐和肾上腺素异戊酯衍生物等；高渗的和双特戊酰肾上腺素(地匹福林)衍生物等；倍他洛尔(betaxolo1)、高渗剂(hyperosmotic agent)，如甘油、甘露醇和脲等，及其混合物；
(8)抗寄生物化合物和/或抗原虫化合物，如双氢除虫菌素、乙胺嘧啶、三磺嘧啶、氯林肯霉素和皮质类甾醇制剂等，及其混合物；
(9)抗病毒化合物，如阿昔洛维(acyclovir)、5-碘-2′-脱氧尿苷(IDU)、阿糖胞苷腺苷(Ara-A)、三氟胸苷、干扰素和干扰素诱导剂，如Poly I：C等，及其混合物；
(10)碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺、二氯磺胺、2-(对羟基苯基)-硫代-5-噻吩氨苯磺胺、6-羟基-2-苯并噻唑氨磺胺等，及其混合物；
(11)抗真菌剂，如两性霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、纳他霉素和咪康唑等，及其混合物；
(12)缓痛剂和麻醉剂，如依替卡因、可卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、盐酸地布卡因、盐酸达克罗宁、纳依卡因、盐酸芬那卡因、哌罗卡因、盐酸丙镁卡因、盐酸丁卡因、己卡因、布比卡因、利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因等，及其混合物；
(13)眼用诊断剂，如
(a)用于检查视网膜的药物，例如氯-钠荧光素等，及其混合物；
(b)用于检查结膜、角膜和泪腺组织的药物，如荧光素和玫瑰红(四氯四碘荧光素，rose Bengal)等，及其混合物；以及
(c)用于检查异常瞳孔响应的药物，例如醋甲胆碱、可卡因、肾上腺素、阿托品、羟基苯丙胺和毛果芸香碱等，及其混合物。
(14)眼用药剂，如手术用添加剂，如α-胰凝乳蛋白酶和透明质酸酶等；黏弹性剂，如透明质酸盐等及其混合物；
(15)螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)和去铁胺等，及其混合物；
(16)免疫抑制剂和抗代谢剂，如甲氨蝶呤、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、环孢菌素A～I和硫唑嘌呤等，及其混合物；
(17)血管他汀(angiostatic)药；
(18)粘促分泌剂；
(19)蛋白质和生长素，如表皮生长因子；
(20)维生素和维生素衍生物，例如维生素A、B12、C、D、E、叶酸及其衍生物；
(21)上述药剂的组合，例如抗菌类/抗炎类，如新霉素硫酸-地塞米松磷酸钠、喹诺酮-NSADD等；和伴发性抗青光眼疗法，如噻吗咯尔马来酸盐-醋克立定等。
如果本发明组合物中存在第二治疗组分，则这样的治疗组分在本发明组合物中的用量优选为对给予的人或动物提供所期望的疗效的有效用量。
通常，如果存在第二治疗组分，则含有本发明水包油型乳液的组合物可以含有基于重量的从或至少约0.001％，例如约0.01％，到约5％(w/v)的所述治疗组分，例如药剂或药物。因此，例如，对于含有约25mg组合物的一滴液体组合物，其含有约0.0025～约1.25mg的治疗组分。
用于本发明药物组合物的特定治疗组分，例如药物或药剂，是病人需要的或能够从病人所患疾病的治疗或保护病人免受或缓解正在遭受的疾病侵袭中受益的类型，例如药物治疗。例如，如果病人患有青光眼，则所选择的药物可以是噻吗咯尔和/或一种或多种其它抗青光眼组分。
为了确保所需治疗组分有效递送，确定例如向本发明组合物加入治疗组分精确的剂量，这属于本领域技术人员的知识范围内的。
在另一个具体实施方式中，本发明的组合物适用于作为隐形眼镜护理的多功能护理组合物、硬性透气浸泡和调理溶液、再润湿组合物和清洁组合物，例如，眼内清洁剂。
所有类型的隐形眼镜都适合用本发明组合物进行护理，例如，隐形眼镜可以是软的、硬性的和软或柔韧透气性的、硅树脂水凝胶的、硅树脂非水凝胶的，以及传统的硬隐形眼镜。
如本文中使用的多功能组合物，在隐形眼镜在眼外时，适用于实现至少两种功能，如清洁、漂洗、消毒、再润湿、润滑、调理、浸泡、储存和其它隐形眼镜的处理方式。如果隐形眼镜在眼内时这种多功能组合物优选也适用于再润湿和清洁隐形眼镜。当镜片位于眼内时，适用于再润湿和清洁隐形眼镜的产品，经常被称为再润湿剂或“眼内”清洁剂。本文中使用的术语“清洁”包括松弛和/或用或不用手指操作和用或不用搅动组合物的附属装置从隐形眼镜上去除沉淀和其它污染物；本文中使用术语的“再润湿”是指向隐形眼镜的至少内表面的至少一部分，例如至少基本部分添加水。
尽管本发明组合物作为多功能隐形眼镜护理组合物非常有效，但是，具有合适的化学组成的本发明组合物也能够配制成单一功能的隐形眼镜处理。这种单一功能的处理隐形眼镜的护理组合物，与多功能隐形眼镜护理组合物一样，都包括在本发明的范围内。
采用本文中描述的组合物处理隐形眼镜的方法，包括在本发明的范围内。一般而言，这种方法包括在能够有效提供所需隐形眼镜处理的条件下让隐形眼镜与这种组合物接触。
经常是以液体含水介质的形式，把隐形眼镜浸没在组合物中使隐形眼镜与组合物接触。在至少部分接触的期间，含隐形眼镜的组合物可以进行搅拌，例如，通过振荡含该组合物和隐形眼镜的容器，这样有助于隐形眼镜的处理，例如，除去镜片上的沉积物。在这种接触步骤之前或之后，在隐形眼镜的清洁之中，可以用手擦拭隐形眼镜以进一步从镜片上除去沉积物。清洁方法可选地也可以包括在接触步骤之前或之后冲洗隐形眼镜和/或在把隐形眼镜重新戴回佩戴者眼中之前清洗隐形眼镜直至基本没有所述组合物。
另外，  施用或给予人造眼泪、洗眼和冲洗眼组织的方法，例如在手术过程之前、期间和/或之后，都包括在本发明的范围内。正如本文别处所描述的那样，本发明组合物在暴露于外来物质中之后，适合用作人造眼泪、洗眼液和冲洗组合物，例如可以用于补充/添加天然泪膜、清洗、浸泡、冲洗或漂洗眼组织，例如化学物质或异物或物体，或者洗冲进行手术的眼组织。在上下文中的外来物质包括但不限于一种或多种花粉、尘土、豕草和其它外来抗原，其能引起不良反应，如在眼中引起过敏性反应、发红、发痒、发热、发炎等。
具有合适的化学组成的本发明的组合物，可以适用于这些眼内应用的每一种和其它的眼内应用。这些组合物可以采用传统和公知方式用于眼内施用。换句话说，根据本发明的组合物可以被用于眼内施用，在类似的应用中基本上是采用与传统组合物相似的方式进行施用。正如本文别处所描述那样，本发明组合物的一种或多种益处是这种眼内应用的结果。
本发明的组合物中可以包括的清洁组分用于清洁隐形眼镜。如果存在清洁组分，则应该存在的有效剂量是至少有助于除去，优选有效除去隐形眼镜的碎屑或沉积物。
在一个具体实施方式中，采用了清洁用表面活性剂。可提供清洁组分的有效剂量为至少能够有助于除去隐形眼镜的沉积物或碎屑，可以沉积在的镜片上的沉积物或碎片类型包括蛋白质、脂质和碳水化合物基或粘蛋白基的碎片：在给定的镜片上可能存在一种或多种类型的碎片。
采用的清洁用表面活性剂组分可以选自隐形眼镜表面清洗传统所用的表面活性剂。优选的表面活性剂是非离子型表面活性剂例如Pluronic和Tetronic系列表面活性剂，二者均为环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物，可以从BASF Corp.Performance Chemicals，Mount Olive，NJ等获得，例如，一种或多种维生素衍生物组分，例如维生素E TPGS(D-维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯)。
在一个具体实施方式中，含有的这种清洁用表面活性剂组分的根据本发明的组合物具有的表面活性剂浓度为约0.01至1.00w/v％。然而，也可以使用更高的或更低的浓度。
本发明组合物可以进一步含有一种或多种抗菌剂(即防腐剂或消毒剂)，以防止组合物受到微生物污染和/或对隐形眼镜进行消毒。在液体水介质中存在的消毒组分用量，在与隐形眼镜接触时对其起到消毒的作用。
在一种具体实施方式中，例如，当需要多功能隐形眼镜组合物时，消毒组分包括但不限于，眼用敷贴法中使用的季铵盐，例如聚氯化[二甲基亚胺-ω-丁烯-1，4-二基]，二氯化α-[4-三(2-羟乙基)铵(化学物质登记号75345-27-6，Onyx Corporation的商标名为Polyquaternium 1(聚季铵1))、二氯化聚(乙氧基(二甲基亚胺)亚乙基二甲基亚胺)乙烯(Buckman laboratories，Inc.in Memphis，TN销售商标名为WSCP)、卤化苯甲烷铵、阿立西定的盐、阿立西定游离碱、洗必泰的盐、海克替啶、烷基胺、烷基二胺和三胺、缓血酸胺(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、六亚甲基双胍及其聚合物、氯化十六烷基吡啶鎓、十六烷基吡啶鎓盐、抗菌性多肽、及其混合物。特别适用的消毒组分选自聚六亚甲基双胍、及其聚合物(PHMB)、聚季铵-1、及其眼科可接受的盐等，及其混合物中的一种或多种的(混合物)。
通过采用HLB(亲水-亲油平衡)体系，有助于选择用于根据本发明具体实施方式的水包油型乳液的消毒组分。油组分的HLB数可以从销售商获得或从文献汇编列表中获得。简单醇乙氧基化表面活性剂的HLB数可以很容易计算出来。其它乙氧基化物的HLB值可以通过实验确定。总化学结构(例如，支链、直链、芳环)也是变量。HLB值是加和性的；因此，如果存在两种不同表面活性剂或油，HLB值是每一组分HLB值的加权平均。在本发明优选的具体实施方式中，阳离子抗菌组分的HLB值显著高于油组分的HLB值。更优选地，阳离子抗菌组分的HLB值高于油组分的HLB值至少2个HLB单位。更加优选地，阳离子抗菌组分的HLB值高于油组分的HLB值至少5个HLB单位。
阿立西定和洗必泰的盐既可以是有机的，也可以是无机的，一般是消毒葡萄糖酸盐、硝酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、卤化物等。一般而言，六亚甲基双胍聚合物，也称为聚氨基丙基双胍(PAPB)，其分子量高达大约100,000。这种化合物是已知的，公开于美国专利No.4,758,595中，本文中将其全文在此合并引入作为参考。
本发明中有用的消毒组分在本组合物中的优选浓度为约0.00001％至约2％(w/v)范围内。
更优选地，本发明组合物中消毒组分的存在浓度是眼科可接受的或安全的浓度，是使用户能够从该组合物中取出的消毒隐形眼镜能够随后安全和舒适地直接将其佩戴到眼内。
如果隐形眼镜需要通过消毒组分进行消毒，则需要使用有效消毒剂量进行隐形眼镜的消毒。优选地，这样的有效剂量的消毒剂在三小时内以对数级减少隐形眼镜的微生物负荷。更优选地，这样的有效剂量的消毒剂在一小时内以对数级降低隐形眼镜的微生物负荷。
本发明组合物中优选加入消毒组分，更优选溶解在本发明组合物的水组分中。
本发明组合物可以包括有效剂量的防腐剂组分。任何合适的防腐剂或防腐剂组合都可以采用。合适的防腐剂实例包括但不限于，Purogene、聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚季铵-1、及其眼科可接受的的盐等及其混合物，苯扎氯铵、甲基和乙基对羟苯甲酸酯、海克替啶等及其混合物。在本发明组合物中所含防腐剂组分的用量要能够有效储藏组合物，要根据所采用的特定防腐剂组分、涉及的特定组成、涉及的特定应用环境等因素而进行变化。防腐剂浓度的常见范围为约0.00001％～约0.05％或约0.1％(w/v)，尽管某些防腐剂还可以采用其它浓度。
本发明中非常有用的防腐剂组分的实例包括但不限于亚氯酸盐组分。用作根据本发明的防腐剂的有用亚氯酸盐组分的特定实例包括稳定化的二氧化氯(SCD)、亚氯酸金属盐等及其混合物。工业级(或USP级)亚氯酸钠是非常有用的防腐剂组分。许多亚氯酸盐组分例如SCD的精确化学组成还不完全清楚。某些亚氯酸盐组分的制造或生产描述于McNicholas的美国专利3,278,447中，其全文在此引入作为参考。有用的SCD产品的特定实例包括Rio LindaChemical Company，Inc.以商标Dura Klor销售的、InternationalDioxide，Inc.North Kingstown，RI以商标Anthium Dioxide销售的、Advanced Medical Optics，Inc.，Santa Ana，CA以两标Carnebon 200销售的和BioCide International，Norman，OK以Purogene(也称为Purite，从Allergan，Inc.获得)销售的。
其它有用的防腐剂包括抗菌肽。在可以使用的抗菌肽中包括但不限于，防御素、与防御素相关的肽、杀菌肽、与杀菌肽相关的肽、马加宁(magainin)和与马加宁相关的肽和其它具有抗细菌、抗真菌和/或抗病毒活性的氨基酸聚合物。抗菌肽的混合物或具有其它防腐特性的抗菌肽混合物也属于本发明的范围。
本发明的组合物可以包括粘度改性剂或组分，如纤维素聚合物，包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素；卡波姆类(例如卡波姆RTM)；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐；角叉菜胶(carrageenan)；和瓜尔胶、梧桐胶、琼脂糖、槐豆、黄芪胶(tragacanth)和黄原胶(xanthan gum)。这种粘度改性剂组分如果存在，其有效剂量是提供本发明组合物的所需粘度的用量。这种粘度改性剂的浓度一般在约占总组合物约0.01％至约5％(w/v)的范围内变化，但是某些粘度改性组分的其它浓度也可以使用。
在某些情况下为了(并以有效剂量)键接金属离子，本发明组合物还需要包括螯合剂或组分，例如可以以其它方式稳定微生物的细胞膜，并由此干扰最佳抗菌活性。可选择地，在某些情况下还需要键接金属离子，以防止它们与组合物中的其它物种的相互作用。螯合剂包括(如果全部)有效结合至少一部分，例如至少存在的大部分金属离子的量。这样的螯合剂通常存在的量范围为约0.01w/v％至约0.2w/v％。有用的螯合组分的实例包括但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)及其钾盐或钠盐，以及低分子量的有机酸如柠檬酸和酒石酸及其盐，例如钠盐。
本发明组合物可以含有有效量的一种或多种附加组分。例如，可以包括一种或多种调理组分或一种或多种隐形眼镜润湿剂等，及其混合物。本发明组合物中这些或其它附加组分的可接受或有效浓度对于训练有素的从业者是显而易见的。
每一种组分既可以以本发明组合物的固体形式存在，也可以以液体形式存在。如果附加组分或组合物以固体形式存在，则尽管在同一颗粒中，如胶囊丸剂或片剂，其既能够以诸如粉末形式或压片形式紧密掺混，又能够基本分开。在需要使用之前，附加组分都能够以固体形式存在，随后其能够溶解于或分散于本发明组合物的水组分中，例如为了有效接触隐形眼镜表面。
当含有任何组分时，其优选在其它典型使用和储存条件下与组合物其它组分是相容的。
在某些具体实施方式中，本文中描述的眼用组合物的抗菌活性在生产之后就会增加。生产后的处理可以包括将组合物储存一个星期到几个月，优选2至6个星期，最优选为生产后至少约一个月。抗菌活性的增加也可以通过加热、加压或氧化条件的处理得到增强。也可以采用组合处理措施。例如，组合物储存在30～50℃下，更优选地，约40℃的温度下储存至少约2个星期，最优选1个月。
根据本发明的眼用组合物具有以下意料之外的特性：
1)当缓和剂(HA、PVP等)浓度降低到某个值时，水包油型乳液可以在至少2年期间保持稳定。相分离的发生取决于缓和剂的浓度。不稳定性和乳液分层在几天内就会出现。
2)当透明质酸浓度较高而乳液浓度较低时，则HA/乳液溶液就不稳定。随着HA浓度降低而乳液浓度增加，HA/乳液溶液变得稳定。换句话说，在一定的HA与乳液的比率下，溶液由不稳定变化到稳定。
3)很意外地发现，某些聚合物季铵盐如PHMB和WSCP与含HA的乳液制剂组合使用时，在抗菌活性方面并未失活。
4)同时还发现，这种HA/乳液组合通过提供润滑作用和延缓眼泪蒸发而能够更好地减轻隐形眼镜佩戴的干燥度。
本领域的技术员可以理解，在不偏离本发明的精神前体下，可以作出多种和不同的修改。因此，应该清楚地理解，以下实施例仅仅是举例说明而并非限制本发明的范围。
实施例
实施例1
制备眼用溶液的方法
自乳化组合物的详细制备方法可以查阅2004年3月17日提交的美国专利申请NO.10/802,153，其在本文中引入作为参考。以下实施例描述了单组分表面活性剂体系。在该实施例中，举例说明了PEG-40氢化蓖麻油，也就是氢化蓖麻油的40mol乙氧基化衍生物。参照图1和表1，图1示出了该方法的流程图，表1示出了该实施例的各种组分的用量。
加热PEG-40氢化蓖麻油(Lumulse GRH-40，LambentTechnologies Corp.，Skokie，IL)和蓖麻油。温度必须足够高到各个组分都处于液态，但是不能太高，以至于危害到组分的稳定性。在本实施例中，采用的温度为60+/-2℃。
将总水量中少量的水(1％)也加热到60+/-2℃，以形成透明的白色糊状物。混合糊状物直至混合物均匀。糊状物形成之后，在50℃至62℃之间向糊状物中加入更多的水。在该实施例中，加入了总水量的7％，在200～1000rpm下混合1小时直至混合物均匀。在这个阶段，形成了乳液浓缩物。
然后利用Horiba LA-920颗粒粒径分析仪根据生产厂商说明书测定颗粒(液滴)。尺寸为0.08微米0.18微米之间的颗粒允许通过而进入下一步骤。
乳液浓缩物与用其余的水、缓冲液、电解质(二水氯化钙、六水氯化镁、氯化钾和氯化钠)和Kollidon 17 NF(聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮)(BASF Corporation，Parsippany New Jersey)(参见表1)分开制备的溶液混合约30分钟。尽管电解质没有必要形成乳液，其通过维持眼内的电解质平衡而非常有利于保持眼组织完整性。同样地，缓冲溶液也并不非要求形成乳液，但是有必要适当维持相容的眼部pH。优选硼酸/硼酸钠缓冲液体系，因为磷酸基缓冲液体系会与电解质发生沉淀。在这个阶段可以加入形成水溶性聚合物如治疗干眼的缓和剂而形成本发明的其它具体实施方式。
用10N NaOH调节pH到7.35～7.55。这个pH范围对于组织维持是最佳的，而且能够避免眼发炎，也是作为防腐剂加入的Purogene稳定性的最佳pH范围。根据表1所示的计算值加入氯化钠。此后，检查pH值并用10N NaOH调节到7.5+/-0.2。注意，在加入Purogene之后只能用碱如10N NaOH调节pH值，因为在用酸调节pH值时形成的局部高酸浓度的溶液，会引起Purogene的破坏。
在下一步骤中，乳液在至少25℃下于黑暗中储存直至过滤消毒。最大储存时间为72小时。
然后组合物采用0.22微米的过滤器进行过滤消毒。乳液的98％至99％能通过0.22微米的过滤器。注意，尺寸大于0.22微米的颗粒通过临时改变其形状也可以通过。然后检测物料，以验证消毒过滤步骤地有效性。然后将物料装瓶并保存。该实施例的预填充释放规定为pH值7.3～7.7，平均尺寸为0.09微米至0.17微米，物理外观为乳白色溶液。填充后释放规定为pH值7.3～7.7，潜在二氧化氯为60ppm至70ppm，蓖麻油1.1％～1.4％(w/w)，Kollidon 17 NF0.2％-0.4％(w/w)，摩尔渗透压浓度250mOsm/kg至280mOsm/kg，无菌度为USP。
表1实施例1的乳液制剂
    成分/组分     含量/1000g
    Lumulse GRH-40蓖麻油硼酸硼酸钠二水氯化钙六水氯化镁氯化钾Kollidon 17 PF10N氢氧化钠亚氯酸钠纯水，USP消毒过滤器，0.22微米     1012.56.00.350.061.43.53.0pH调节0.087QC
实施例2
含HA的乳液的表征
经验数据已经证明，某种浓度的透明质酸会使乳液失去稳定性，以至于会导致凝乳。实施例2和3用乳液制剂和透明质酸钠举例说明了稳定的和不稳定的组合(“不稳定的”表明观察到凝乳)。在以下实施例中的制剂基本上是以实施例1描述的方法制备的。
表2实施例2的乳液制剂
成分     ％w/w     ％w/w     ％w/w     ％w/w
透明质酸钠     0.1     0.2     0.3     0.4
蓖麻油     1.25     1.25     1.25     1.25
POE(40)氢化蓖麻油     1     1     1     1
亚氯酸钠     65ppm     65ppm     65ppm     65ppm
WSCP     3ppm     3ppm     3ppm     3ppm
硼酸     0.6     0.6     0.6     0.6
十水硼酸钠     0.035     0.035     0.035     0.035
二水氯化钙     0.006     0.006     0.006     0.006
六水氯化镁     0.006     0.006     0.006     0.006
氯化钾     0.14     0.14     0.14     0.14
氯化钠     0.35     0.35     0.35     0.35
纯水     QS     QS     QS     QS
乳液稳定性     稳定     稳定     不稳定     不稳定
上表2表明，当HA浓度为0.2w/w％或更小时，可以获得稳定的水包油型乳液。
实施例3
当HA浓度较低时，整合HA以形成稳定的乳液体系
表3实施例3的乳液制剂
    成分     ％w/w     ％w/w     ％w/w     ％w/w     ％w/w
    透明质酸钠     0.05     0.2     0.3     0.5     0.7
    蓖麻油     0.313     0.313     0.313     0.313     0.313
    Lumulse GRH-40     0.25     0.25     0.25     0.25     0.25
    PHMB(ppm)     1ppm     1ppm     1ppm     1ppm     1ppm
    磷酸氢二钠(7H2O)     0.12     0.12     0.12     0.12     0.12
    磷酸二氢钠(H2O)     0.01     0.01     0.01     0.01     0.01
    乙二胺四乙酸二钠     0.01     0.01     0.01     0.01     0.01
    牛胆碱     0.05     0.05     0.05     0.05     0.05
    氯化钾     0.14     0.14     0.14     0.14     0.14
    氯化钠     0.75     0.75     0.75     0.75     0.75
    纯水     QS     QS     QS     QS     QS
    乳液稳定性     稳定     稳定     不稳定     不稳定     不稳定
表3表明，如果HA浓度为0.2w/w％或更低，甚至当乳液浓度低至实施例2(表2)浓度的1/4时，可以获得稳定的水包油型乳液。
实施例4
实施例4举例说明了如果HA浓度维持在0.2％w/w，但是乳液浓度进一步降低至1/8X浓度时，该乳液/HA组合物就变得不稳定。
表4实施例4的乳液制剂
成分     1/8X％w/w     1/4X％w/w     1X％w/w
透明质酸钠     0.2     0.2     0.2
蓖麻油     0.156     0.313     1.25
Lumulse GRH-40     0.125     0.25     1
亚氯酸钠     65ppm
WSCP     3ppm
硼酸     0.6
十水硼酸钠     0.035
二水氯化钙     0.006
六水氯化镁     0.006
PHMB(ppm)     1ppm     1ppm
磷酸氢二钠(7H2O)     0.12     0.12
磷酸二氢钠(H2O)     0.01     0.01
乙二胺四乙酸二钠     0.01     0.01
牛胆碱     0.05     0.05
氯化钾     0.14     0.14     0.14
氯化钠     0.75     0.75     0.35
纯水     QS     QS     QS
乳液稳定性     不稳定     稳定     稳定
上述实施例举例说明了，当HA浓度太高或当乳液浓度不足时，HA/乳液组合物就不稳定。然而，在HA浓度至少为0.2％w/w，乳液浓度等于或高于1/4X时，可以得到稳定的HA/乳液组合物。尽管这些实施例是对于HA进行的，其它水溶性聚合物缓和剂的稳定制剂也可以类似确定。
实施例5
表面活性剂对季铵基(quaternary-based)抗菌活性的影响
FDA/ISO规定试验有机物列出以下：
粘质沙雷氏菌，ATCC 13880
金黄色葡萄球菌，ATCC 6538
绿脓杆菌，ATCC 9027
白色念珠菌，ATCC 10231
茄病镰刀菌(Fusarium solani)，ATCC 36031
(FDA Premarket Notification(510k)Guidance Document for ContactLens Care Products，Appendix B，April 1，1997 and ISO/FDIS 14729：Ophthalmic optics-Contact lens care products- Microbiologicalrequirements and test methods for products and regimens for hygienicmanagement of contact lenses，January 2001)。当用于漂洗、清洁、消毒、储存和再润湿隐形眼镜时，隐形眼镜消毒剂也已知被称为隐形眼镜多用途溶液。
FDA和ISO的指导方针规定了两种消毒效力标准，定义于下表5中。消毒剂直接攻击绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、粘质沙雷氏菌、白色念珠菌和茄病镰刀菌。通过的初级(主要)标准陈述为：在最小的推荐浸泡时间内三种细菌类型每一种最低要求减少99.9％(3.0log)。霉菌和酵母菌必须满足在最低的推荐浸泡时间内最低减少90.0％(1.0log)，并在不小于4倍的最低推荐浸泡时间内没有增加(稳态)，实验误差为±0.5log。如果满足初级标准，该组合物才可以被标记为消毒剂。
如果不能满足初级标准，次级标准陈述为：在最低的推荐浸泡时间内三种菌种减少的平均数之和必须为最低5.0log单位，而对于任何单种细菌最低减少平均1.0log单位。酵母菌和霉菌的统计在推荐的浸泡时间内应该在实验误差±0.5log之内进行观察。如果通过了次级标准，组合物可以被标记为消毒剂编组的部分。
表5消毒剂的效力标准
单一消毒剂(初级)标准
有机体     在标记的浸泡时间内平均log减少
粘质沙雷菌金黄色葡萄球菌绿脓杆菌白色念珠菌茄病镰刀菌     3.0log3.0log3.0log1.0log1.0log
       Regimen-Dependent消-毒剂(次级)标准：
有机体     在标记的浸泡时间内平均log减少
粘质沙雷菌金黄色葡萄球菌绿脓杆菌白色念珠菌茄病镰刀菌     最低1.0log/细菌所有三种细菌log降低之和必须大于或等于5.0log稳态稳态
由季铵基抗菌剂提供的抗菌活性常常会由于存在大量含烷基链的表面活性剂如POE(40)氢化蓖麻油而被降低。实际上，吐温80是常规用作抗菌活性检测中的季铵中和剂。表面活性剂形成了胶束，这强烈吸附抗菌剂，从而降低其活性。表6表明，在乳液中烷基链也能吸附季铵分子，由此使其抗菌活性失活。
表6乳液对对数降低的影响
  成分   含有乳夜的CPC  不含乳夜的CPC   含有乳液的阿立西定   不含乳液的阿立西定
  蓖麻油   0.625   0.625
  Lumulse GRH-40   0.500   0.500
  透明质酸钠   0.1  0.05   0.5
  PVP   0.15
  氯化十六烷基吡啶   5ppm  2ppm
  阿立西定   2.5ppm   2ppm
  TrisHCl  0.055   0.055
  Tris碱  0.021   0.021
  Pluronic F87  0.05   0.05
  丙二醇  0.5   0.5
  磷酸氢二钠(7H2O)   0.12   0.12
  磷酸二氢钠(1H2O)   0.01   0.01
  牛磺酸   0.05  0.05   0.05   0.05
  氯化钾   0.14  0.14   0.14   0.14
  氯化钠   0.75  0.59   0.75   0.59
  乙二胺四乙酸二钠   0.01  0.01   0.01   0.01
  纯水   QS  QS   QS   QS
在6小时的对数降低
 粘质沙雷氏菌，ATCC13880金黄色葡萄球菌，ATCC6538绿脓杆菌，ATCC9027白色念珠菌，ATCC10231茄病镰刀菌，ATCC36031   0.810.150.31-0.130.15   4.13.984.562.82.44   0.410.351.520.140.25   4.93.34.61.72.9
 总和   1.3   17.9   2.7   17.4
正如表6所见，在表面活性剂Lumulse GRH-40存在下对数降低远远低于不存在表面活性剂时的对数降低。抗菌活性的丧失是眼用组合物存在的一个问题。这个问题可以通过本发明眼用组合物得以解决，其中消毒剂的HLB值要进行仔细选择。即使存在如下所示的表面活性剂，这些眼用组合物仍能保持抗菌活性。
实施例6
向乳液制剂中引入季铵抗菌剂
表7的配方按实施例1描述的方法制备。抗菌活性测试如表8所示。
表7含乳液的WSCP系统
  成分   ％w/w
  蓖麻油   0.625
  Lumulse GRH40   0.5
  透明质酸钠   0.2
  硼酸   0.6
  十水硼酸钠   0.03
  二水氯化钙   0.006
  六水氯化镁   0.006
  氯化钾   0.14
  氯化钠   0.35
  最终体积   100
  pH   7.5
  亚氯酸钠   65ppm
  WSCP   0.5ppm
表8表7配方的对数降低
                                对数降低
有机体  6小时   24小时   7天   14天   21天   28天
金黄色葡萄球菌ATCC6538  0.5   2.4   4.8   4.8   3.9   3.9
绿脓杆菌ATCC9027  0.5   4.3   4.7   4.7   3.6   3.6
大肠杆菌ATCC8739  0.7   4.5   4.5   4.5   3.9   3.9
白色念珠菌ATCC10231   3.7   4.7   3.5   3.5
黑曲霉ATCC16404   1.0   1.0   0.4   0.5
令人惊讶的是，抗菌活性在7天前随着含HA的乳液成熟(老化，aging)而增加，满足初级消毒标准。而且，也满足如下(表9)定义的防腐剂效力测试的标准。
表9防腐剂效力测试标准
有机体   USP
金黄色葡萄球菌ATCC6538绿脓杆菌ATCC9027大肠杆菌ATCC 8739   在第7天1.0log在第14天3.0logFSA/ISO：在第14天3.01og在第28天3.0log
白色念珠菌ATCC 10231黑曲霉ATCC16404   静态平衡FSA/ISO：稳态
实施例7
在HA/乳液体系中的PHMB
该实施例示出了含有作为消毒剂的PHMB的HA/乳液体系。按照表10的配方制备该组合物，并基本上按照实施例1描述的方法制备。正如表11的结果所见，该配方至少满足次级方案依赖性标准(regimen-dependent criteria)。
表10实施例7的配方
  成分   ％w/w
  蓖麻油   0.625
  PEG(40)氢化蓖麻油   0.5
  透明质酸钠   0.1
  PHMB   1ppm
  磷酸氢二钠(7H2O)   0.12
  磷酸二氢钠(1H2O)   0.01
  牛胆碱   0.05
  氯化钾   0.14
  氯化钠   0.75
  乙二胺四乙酸二钠   0.01
  纯水   QS
  氢氧化钠(pH调节剂)   pH7.2
表11表10配方在6h时的对数降低
  有机体   在6小时时的对数降低
  粘质沙雷氏菌，ATCC13880   3.77
  金黄色葡萄球菌，ATCC6538   3.62
  绿脓杆菌，ATCC9027   4.49
  白色念珠菌，ATCC10231   0.33
  茄病镰刀菌，ATCC36031   2.76

Claims (32)

1.一种自乳化组合物，包括：
分散于水相中的平均尺寸小于1微米的脂肪球，所述脂肪球包括：
(a)表面活性剂组分；
(b)极性油组分，当在没有机械均质化的情况下进行混合时，选择所述表面活性剂组分和所述油组分以自乳化；和
(c)包含水溶性聚合物的第一治疗组分。
2.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中，所述表面活性剂组分基本上由一种或两种表面活性剂组成。
3.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中，所述水溶性聚合物选自由透明质酸及其盐、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物、葡聚糖70、明胶、聚乙二醇和聚乙烯醇组成的组。
4.根据权利要求3所述的自乳化组合物，其中，所述纤维素聚合物是羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
5.根据权利要求3所述的自乳化组合物，其中，所述聚乙二醇是PEG 300或PEG 400。
6.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中，所述油组分包括蓖麻油或天然油。
7.根据权利要求1所述的自乳化组合物，进一步包括亚氯酸盐防腐剂组分抗菌。
8.根据权利要求7所述的自乳化组合物，其中，所述亚氯酸盐防腐剂组分选自由稳定化的二氧化氯(SCD)、亚氯酸金属盐、及其混合物组成的组。
9.根据权利要求1所述的自乳化组合物，进一步包括阳离子抗微生物剂，其中所述阳离子抗菌剂选自由聚氯化[二甲基亚胺-ω-丁烯-1，4-二基]，二氯化α-[4-三(2-羟乙基)铵(聚季铵1)、聚二氯化(乙氧基(二甲基亚胺)亚乙基二甲基亚胺)乙烯(WSCP)、聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚氨丙基双胍(PAPB)、卤化苯甲烷铵、阿立西定的盐、阿立西定游离碱、洗必泰的盐、海克替啶、烷基胺、烷基二胺和三胺、缓血酸胺(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、奥替尼啶(N，N’-(1，10-癸烷二基二-1-(4H)-吡啶基-4-叉二-[1-辛胺]二氢氯化物、六亚甲基双胍及它们的聚合物、氯化十六烷基吡啶鎓、十六烷基吡啶鎓盐、抗菌性多肽、及其混合物组成的组。
10.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中，所述表面活性剂组分的疏水部分包括最接近所述水相取向的第一部分，所述第一部分大于朝所述脂肪球内部取向的所述表面活性剂组分的疏水部分的第二部分。
11.根据权利要求10所述的自乳化组合物，其中，所述表面活性剂组分基本上由具有所述表面活性剂疏水部分的第一部分的一种表面活性剂组成，所述第一部分包含比所述表面活性剂疏水部分的第二部分更多的原子。
12.根据权利要求10所述的自乳化组合物，其中，所述表面活性剂组分基本上由二种表面活性剂组成，所述表面活性剂的第一种表面活性剂包含第一疏水部分，而所述表面活性剂的第二种表面活性剂包含第二疏水部分，所述第一疏水部分比所述第二疏水部分具有更长的链。
13.根据权利要求1所述的自乳化组合物，进一步包括不干扰自乳化作用的另外的表面活性剂。
14.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中，所述表面活性剂组分选自由以下组成的组：(a)具有至少一种由至少约1～100个环氧乙烷单元和至少一种具有至少约12～22个碳原子的脂肪醇链形成的醚化合物；(b)具有至少一种由至少约1～100个环氧乙烷单元和至少一种具有至少约12～22个碳原子的脂肪酸链形成的酯化合物；(c)具有至少一种由至少约1～100个环氧乙烷单元和至少一种维生素或维生素衍生物形成的醚、酯或酰胺化合物；和(d)仅其中的两种表面活性剂的组合。
15.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中，所述表面活性剂组分选自由Lumulse GRH-40和TPGS组成的组。
16.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中，所述脂肪球的平均尺寸小于约0.25微米。
17.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中，所述脂肪球的平均尺寸小于约0.15微米。
18.根据权利要求1所述的自乳化组合物，进一步包括阳离子抗菌剂组分，所述阳离子抗菌剂组分的HLB值显著高于所述极性油组分的HLB值。
19.一种治疗组合物，包括根据权利要求1所述的自乳化组合物和第二治疗组分。
20.根据权利要求19所述的治疗组合物，其中所述第二治疗组分选自由环孢菌素、前列腺素类、溴莫尼定和溴莫尼定盐组成的组。
21.一种包括根据权利要求14所述的自乳化组合物的治疗组合物，进一步包括第二治疗组分。
22.根据权利要求21所述的治疗组合物，其中，所述第二治疗组分选自由环孢菌素、前列腺素类、溴莫尼定和溴莫尼定盐组成的组。
23.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中，所述自乳化组合物是隐形眼镜的多功能溶液。
24.一种治疗眼睛的方法，包括向需要其的个体给予根据权利要求1所述的自乳化组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述治疗用于干眼。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述个体是哺乳动物。
27.一种制备自乳化组合物的方法，包括：
制备包含极性油和表面活性剂组分的油相，其中，所述
油相中的所述极性油和所述表面活性剂组分处于液态；
在容许自乳化作用的温度下制备水相，其中，所述水相包含水溶性聚合物；以及
在没有机械均质化的情况下，混合所述油相和所述水相以形成乳液。
28.根据权利要求27所述的制备自乳化组合物的方法，进一步包括在所述油相和一部分所述水相之间形成糊状物，并将所述糊状物与剩余的所述水相混合以形成乳液。
29.根据权利要求27所述的制备自乳化组合物的方法，其中，所述水溶性聚合物选自由透明质酸及其盐、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物、葡聚糖70、明胶、聚乙二醇和聚乙烯醇组成的组。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述纤维素聚合物是羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
31.根据权利要求29所述的方法，其中，所述聚乙二醇是PEG 300或PEG 400。
32.根据权利要求27所述的制备自乳化组合物的方法，其中，所述表面活性剂组分基本上由一种或两种表面活性剂组成。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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