CN107854427A - 一种氟康唑滴耳液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种氟康唑滴耳液制剂及其制备方法和应用。该氟康唑滴耳液包含下述重量百分比的组分：氟康唑0.1‑1.0％、羟丙甲纤维素0.2‑1.0％、苯扎氯铵0.0025‑0.01％和丙二醇0‑18％，余量为注射用水，pH为3.5‑4.5。本发明氟康唑滴耳液的治疗外耳道真菌病的效果好，剂型稳定，流动性适宜，特别适用孩子和动物，可以避免更频繁且较不方便地给予粘性较低的溶液，制备方法采用过滤除菌，该方法简单。

Description

一种氟康唑滴耳液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法和应用，具体涉及一种氟康唑滴耳液制剂及其制备方法和应用。

背景技术

真菌性外耳道炎属于耳部疾病中一种较为常见的疾病。外耳道真菌病常见的致病菌有酵母菌、念珠菌、芽生菌、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、青霉菌等。真菌主要侵犯外耳道皮肤的角质层，造成大量上皮脱落、耳痒、不适、闷塞感，如耳道内的脱落上皮和菌丝体等组成的痂皮阻塞外耳道或与鼓膜接触则出现耳鸣和听力减退。合并细菌感染，可出现明显的耳痛、耳内臭味等。严重的病例还可出现中耳乳突炎，特别是对于一些糖尿病及长期使用免疫抑制剂或艾滋病晚期的患者还可以出现颅内甚至全身的真菌感染症状。

抗真菌药物以唑类药物为主，其中氟康唑于1990年经FDA批准在美国上市，二十年来该药已经在全球30多个国家上市，一直稳居抗真菌药市场领先地位，其疗效和应用范围已经得到了广大患者的肯定。氟康唑有较广的抗真菌谱，其作用机制是抑制细胞膜的必要成份麦角甾醇合成酶，使麦角甾醇合成受阻，破坏真菌细胞壁的完整性，抑制其生长繁殖。

外耳道真菌病的治疗一般不需要全身应用抗真菌药，主要以局部用药治疗为主。目前，临床上用于治疗外耳道真菌病的滴耳液很少，大部分为医院自行配制使用。氟康唑局部用药治疗耳真菌病对鼓膜及耳道皮肤无刺激，让患者自己点耳，只需和患者交待清楚药物如何使用即可，患者使用方便，便于患者配合治疗，药物安全性高，使用后药液能很好地分布到病变区域，故而疗效好。

外耳道真菌病又称耳真菌病，是由浅部真菌感染耳道皮肤毛囊所致，属外耳道皮肤的亚急性或慢性炎性疾病，可发生于任何年龄，治疗主要靠合理应用抗真菌药物。对于外耳道真菌病的治疗，目前临床上缺乏安全有效的治疗耳真菌感染的外用药物。三唑类抗真菌药物氟康唑具有较广泛的抗真菌谱，其口服制剂和注射剂疗效显著。氟康唑治疗外耳道真菌病具有使用方便、疗程短、价格低、疗效显著等优点，在缺乏有效抗真菌滴耳液的情况下，本品是较好的选择。

CN101596204A公开了一种复方氟康唑软膏及其制备方法。该发明公开了一种将耳肤灵中的制霉菌素用新一代三唑类药物氟康唑代替，并将氟康唑与硫酸新霉素联合使用治疗深度真菌感染，该软膏作用与动物实验具有良好的疗效。但并未涉及人体可以使用，并且其中的硫酸新霉素早产儿及新生儿缺乏安全应用该品的资料，故不宜应用，而且老年患者慎用该品。

CN101766601A公开了一种治疗真菌性外耳道炎的滴剂及其制备方法，涉及一种治疗真菌性外耳道炎的复方滴耳液，特别涉及一种治疗真菌性外耳道炎的滴耳液。该发明的滴剂的药效成分为氟康唑和替硝唑的复合使用，且其剂型的溶剂为水，作为滴耳剂不方便使用。现有技术中还没有药效良好、剂型稳定和流动性适宜并且更加适宜动物和孩子使用的氟康唑滴耳液。

发明内容

本发明的目的在于提供一种流动性适宜、剂型稳定、药效良好的氟康唑滴耳液。

本发明的另一个目的在于提供一种氟康唑滴耳液的制备方法，该方法简单易行、经济节约。

本发明的再一个目的在于提供一种治疗外耳部真菌感染的药物。

本发明提供了一种氟康唑滴耳液，其包含下述重量百分比的组分：氟康唑0.1-1.0％、羟丙甲纤维素0.2-1.0％、苯扎氯铵0.0025-0.01％和丙二醇0-18％，余量为注射用水，pH为3.5-4.5。

进一步地，所述的氟康唑滴耳液包含下述重量百分比的组分：氟康唑0.1-0.8％、羟丙甲纤维素0.2-1.0％、苯扎氯铵0.0025-0.008％和丙二醇12-18％，余量为注射用水，pH为3.5-4.5。

更进一步地，所述的氟康唑滴耳液，其包含下述重量百分比的组分：氟康唑0.8％、羟丙甲纤维素0.6％、苯扎氯铵0.005％和丙二醇18％，余量为注射用水，pH为3.5-4.5。

其中，所述的羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methylcellulose缩写为HPMC)的型号为E4M，该型号为美国陶氏型号，其商品名：E，牌号：医药级，化学类别：羟丙甲基纤维素2910(CR)，规格：E4M。

本发明另一个技术方案提供了一种氟康唑滴耳液的制备方法，该方法包括下述步骤：

(1)将配方量的羟丙甲纤维素溶于适量的70℃-90℃的注射用水，搅拌形成透明溶液，得到溶液A；

(2)将配方量的氟康唑与丙二醇混合，加热搅拌溶解，加入适量的注射用水，用盐酸溶液调节pH至3.5-4.5，得到溶液B；

(3)将溶液A与B溶液混匀，加入配方量的苯扎氯铵，搅拌均匀，用盐酸溶液调节pH至3.5-4.5，加注射用水至全量，搅拌均匀，静置，过滤即得氟康唑滴耳液。

进一步地，所述的氟康唑滴耳液的pH值为3.5。

进一步地，所述的盐酸溶液的浓度为0.5mol/L。

进一步地，步骤(1)所述注射用水的的温度为80℃。

进一步地，步骤(2)所述注射用水的的温度为50℃。

进一步地，所述的过滤使用的滤芯为0.22μm。

本发明另一个技术方案提供了一种治疗外耳道真菌病的药物，其包括所述的氟康唑滴耳液或根据所述的方法制备的氟康唑滴耳液。

本发明的有益效果：

本发明的增稠剂的种类HPMC E4M及其用量使得滴耳液溶液移动的速度较慢但又具有一定的流动性，不会形成在耳内厚和或粘的感觉，特别适用孩子和动物，可以避免更频繁且较不方便地给予粘性较低的溶液。

本发明的氟康唑滴耳液的pH范围，有利于治疗外耳道真菌病，对治疗外耳道真菌病有良好的效果。氟康唑滴耳液的治疗效果好，剂型稳定，流动性适宜。

本发明将氟康唑改变给药途径，局部外用滴耳治疗外耳道真菌病，减少氟康唑剂量，提高疗效，减少不良反应的发生。

本发明的氟康唑滴耳液的制备方法采用0.22μm的滤芯过滤除菌，制备方法简单。

附图说明

图1为工艺流程图。

具体实施方式

实施例1

氟康唑滴耳液包含下述重量百分比的组分：氟康唑0.1％、羟丙甲纤维素(HPMCE4M)0.2％、苯扎氯铵0.0025％和丙二醇8％，余量为注射用水，pH为3.5。

氟康唑滴耳液的制备方法包括下述步骤：

(1)将配方量的羟丙甲纤维素溶解于适量的70℃的注射用水，搅拌形成透明溶液，得到溶液A；

(2)将配方量的氟康唑与丙二醇混合，在50℃搅拌溶解，加入适量的注射用水，用0.5mol/L盐酸溶液调节pH至3.5，得到溶液B；

(3)将溶液A与B溶液混匀，加入配方量的苯扎氯铵，搅拌均匀，用盐酸溶液调节pH至3.5，加注射用水至全量，搅拌均匀，静置，过滤的滤芯为0.22μm，即得氟康唑滴耳液。制备方法的工艺流程图如图1所示。

实施例2

氟康唑滴耳液，其包含下述重量百分比的组分：氟康唑1.0％、羟丙甲纤维素(HPMCE4M)1.0％、苯扎氯铵0.01％和丙二醇18％，余量为注射用水，pH为4.5。

一种氟康唑滴耳液的制备方法，该方法包括下述步骤：

(1)将配方量的羟丙甲纤维素溶解于适量的90℃的注射用水，搅拌形成透明溶液，得到溶液A；

(2)将配方量的氟康唑与丙二醇混合，在50℃搅拌溶解，加入适量的注射用水，用0.5mol/L盐酸溶液调节pH至4.5，得到溶液B；

(3)将溶液A与B溶液混匀，加入配方量的苯扎氯铵，搅拌均匀，用盐酸溶液调节pH至4.5，加注射用水至全量，搅拌均匀，静置，过滤，过滤的滤芯为0.22μm，即得氟康唑滴耳液。

实施例3

氟康唑滴耳液包含下述重量百分比的组分：氟康唑0.8％、羟丙甲纤维素(HPMCE4M)0.6％、苯扎氯铵0.005％和丙二醇8％，余量为注射用水，pH为4.0。

氟康唑滴耳液的制备方法包括下述步骤：

(1)将配方量的羟丙甲纤维素溶解于适量的80℃的注射用水，搅拌形成透明溶液，得到溶液A；

(2)将配方量的氟康唑与丙二醇混合，在50℃搅拌溶解，加入适量的注射用水，用0.5mol/L盐酸溶液调节pH至4.0，得到溶液B；

(3)将溶液A与B溶液混匀，加入配方量的苯扎氯铵，搅拌均匀，用盐酸溶液调节pH至4.0，加注射用水至全量，搅拌均匀，静置，过滤，过滤的滤芯为0.22μm，即得氟康唑滴耳液。

实施例4

氟康唑滴耳液包含下述重量百分比的组分：氟康唑0.8％、羟丙甲纤维素(HPMCE4M)0.6％、苯扎氯铵0.008％和丙二醇12％，余量为注射用水，pH为4.0。

氟康唑滴耳液的制备方法包括下述步骤：

(1)将配方量的羟丙甲纤维素溶解于适量的80℃的注射用水，搅拌形成透明溶液，得到溶液A；

(2)将配方量的氟康唑与丙二醇混合，在50℃搅拌溶解，加入适量的注射用水，用0.5mol/L盐酸溶液调节pH至4.0，得到溶液B；

(3)将溶液A与B溶液混匀，加入配方量的苯扎氯铵，搅拌均匀，用盐酸溶液调节pH至4.0，加注射用水至全量，搅拌均匀，静置，过滤，过滤的滤芯为0.22μm，即得氟康唑滴耳液。

实验例1

根据实施例3的方法制备的氟康唑滴耳液，选择不同的增稠剂的种类及含量进行制备氟康唑滴耳液，测试结果如表1和表2所示。

(1)粘着性测试方法：玻璃板：10cm×20cm，倾斜角度θ＝66°，点样量50μL。

表1粘着性测定结果(一)

(2)玻璃板：10cm×20cm，倾斜角度θ＝78°，点样量50μL。

表2粘着性测定结果(二)

从粘着性测定结果可知：HPMC E4M用量为0.6％时，溶液移动的速度较慢，稍慢于甘油的移动速度，由于其具有流动性，不会形成在耳内厚和或粘的感觉，特别适用动物和年纪小的孩子，可以避免更频繁且较不方便地给予粘性较低的溶液。

对比例1

按照实施例3的实验方案，进行对比实验，对氟康唑滴耳液为pH3～5.5范围内进行氟康唑滴耳液样品稳定性考察，结果如表3。

表3pH范围的考察结果

氟康唑滴耳液的pH3.0时，在光照条件下产生新的杂质，而其他四批均未产生新的杂质，氟康唑滴耳液在pH3.5～5.5范围内较稳定。

按照实施例3的组分与制备方法，仅改变滴耳液的pH，对所制备的滴耳液进行药效实验，使用的实验动物为SPF级SD大鼠，70只，180-220g，♀各半；试验菌种：白色念珠菌。

方法：取耳廓反射正常，实验前清洁外耳道，检查均无外耳道炎大鼠10只作为正常对照组，其余腹腔注射7.5％的水合氯醛麻醉，侧卧位。局部75％酒精消毒。于大鼠外耳道皮下注射白色念珠菌菌液(10⁹cfu/mL)0.1mL/只。

筛选造模成功动物70只，按体重随机分为7组，分别为正常对照组、模型对照组，pH3.0氟康唑滴耳液组、pH3.5氟康唑滴耳液组、pH4.5氟康唑滴耳液组、pH5.5氟康唑滴耳液组和达克宁乳膏组，每组10只动物。各组经耳道分别给药。每天局部给药2次，连续7天。末次给药后12h，大鼠随即颈椎脱臼处死，迅速剥离一侧外耳道并称重，置预冷的生理盐水中(5％，w/v)匀浆，低温离心取上清液置于4℃中冷藏待测。参照ELISA试盒说明书方法测定IL-6。

大鼠脱臼处死后，分别取各组外耳积液(冲洗液)样本50μL，以无菌生理盐水稀释至5mL，获得1：100稀释液。再依次进行10倍梯度稀释。各梯度外耳积液样本稀释液均通过倾注平板法进行细菌总数测定(每块平板中样品稀释液的量为1mL)。于28℃培养48～72h，计数菌落数，结果如表4和5所示。

表4药物对大鼠外耳道皮肤炎症因子的影响(n＝10)

注：与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；

表5药物对大鼠外耳道皮肤菌落数的影响(n＝10)

注：与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；

据上述表格结果显示，pH3.5或pH4.5氟康唑滴耳液对外耳道炎的治疗效果较好，抑制白色念珠菌的能力较强，当氟康唑滴耳液的pH为3.0或5.5时，对外耳道炎的治疗效果明显下降，抑制白色念珠菌的能力也明显降低，说明当氟康唑滴耳液的pH为3.5-4.5时，其对外耳道炎的治疗效果最好，抑制白色念珠菌的能力最强。

对比例2

根据实施例3的实验方案，将羟丙甲纤维素(HPMC E4M)替换为HPMC K15M、PVPK30、PVP K90、测试氟康唑滴耳液的性状结果如表6所述。

表6不同增稠剂种类的氟康唑滴耳液的性能

HPMC K15M作为增稠剂时，溶液微黄，并有大量絮状物，且粘度很大，不易灌装，灌装后很难流出；HPMC E4M用量为1％时，溶液的粘度远远大于PVP K30、PVP K90用量为2％产生的粘度，同时HPMC E4M也能起到稳定作用。

对外耳炎治疗的药物的治疗效果的关键影响因素为长时间保持药物与病患组织的接触，特别是当出现真菌或寄生虫侵扰时。传统的滴耳剂的病患组织的接触时间受患者头部姿态的影响，并且滴剂随着头部运动易流出耳朵。

对比例3

制备与实施例2的相同但是不含有HPMC E4M的滴耳液为对比例，用该滴耳液进行药效试验并且与实施例2的药效进行对，具体如下：

实验动物：SPF级SD大鼠，50只，180-220g，♀各半。

试验菌种：白色念珠菌

方法：取耳廓反射正常，实验前清洁外耳道，检查均无外耳道炎大鼠8只作为正常对照组，其余腹腔注射7.5％的水合氯醛麻醉，侧卧位，局部75％酒精消毒。于大鼠外耳道皮下注射白色念珠菌菌液(10⁹cfu/mL)0.1mL/只。

筛选造模成功动物50只，按体重随机分为5组，分别为正常对照组、模型对照组，含HPMC组、不含HPMC组和达克宁乳膏组，每组10只动物。各组经耳道分别给药。每天局部给药2次，连续7天。末次给药后12h，大鼠随即颈椎脱臼处死，迅速剥离一侧外耳道并称重，置预冷的生理盐水中(5％，w/v)匀浆，低温离心取上清液置于4℃中冷藏待测。参照ELISA试盒说明书方法测定IL-6。

大鼠脱臼处死后，分别取各组外耳积液(冲洗液)样本50μl，以无菌生理盐水稀释至5mL，获得1：100稀释液。再依次进行10倍梯度稀释。各梯度外耳积液样本稀释液均通过倾注平板法进行细菌总数测定(每块平板中样品稀释液的量为1mL)。于28℃培养48～72h，计数菌落数，结果如表7和8所示。

表7药物对大鼠外耳道皮肤炎症因子的影响(n＝10)

注：与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。

表8药物对大鼠外耳道皮肤菌落数的影响(n＝10)

注：与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；与含HPMC组比较，#P<0.05

含与不含有HPMC的处方均可治疗外耳道炎，可抑制白色念珠菌。但含HPMC组的效果要优于不含HPMC的效果。

尽管已经按照专利法给出了最佳的和优选的实施方案，但本发明的范围不局限于此，而是由权利要求的范围决定。

Claims (10)

1.一种氟康唑滴耳液，其包含下述重量百分比的组分：氟康唑0.1-1.0％、羟丙甲纤维素0.2-1.0％、苯扎氯铵0.0025-0.01％和丙二醇0-18％，余量为注射用水，pH为3.5-4.5。

2.根据权利要求1所述的氟康唑滴耳液，其包含下述重量百分比的组分：氟康唑0.1-0.8％、羟丙甲纤维素0.2-1.0％、苯扎氯铵0.0025-0.008％和丙二醇12-18％，余量为注射用水，pH为3.5-4.5。

3.根据权利要求1所述的氟康唑滴耳液，其包含下述重量百分比的组分：氟康唑0.8％、羟丙甲纤维素0.6％、苯扎氯铵0.005％和丙二醇18％，余量为注射用水，pH为3.5-4.5。

4.根据权利要求1所述的氟康唑滴耳液，其中，所述的羟丙甲纤维素的型号为E4M。

5.一种氟康唑滴耳液的制备方法，该方法包括下述步骤：

(1)将配方量的羟丙甲纤维素溶于适量的70℃-90℃的注射用水，搅拌形成透明溶液，得到溶液A；

(2)将配方量的氟康唑与丙二醇混合，加热搅拌溶解，加入适量的注射用水，用盐酸溶液调节溶液的pH至3.5-4.5，得到溶液B；

(3)将溶液A与B溶液混匀，加入配方量的苯扎氯铵，搅拌均匀，用盐酸溶液调节pH至3.5-4.5，加注射用水至全量，搅拌均匀，静置，过滤，即得氟康唑滴耳液。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述的氟康唑滴耳液的pH值为3.5。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述的盐酸溶液的浓度为0.5mol/L。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的注射用水的的温度为80℃。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述的过滤使用的滤芯为0.22μm。

10.一种治疗外耳道真菌病的药物，其包括权利要求1至4中任一项所述的氟康唑滴耳液或根据权利要求5至9中任一项所述的方法制备的氟康唑滴耳液。