CN1868449A - 更昔洛韦眼用凝胶制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及更昔洛韦眼用凝胶制剂，它包含主药更昔洛韦和眼用凝胶基质；更昔洛韦的含量为0.01－0.20wt％。其制备方法为：将更昔洛韦和凝胶基质与水混合，搅拌，形成凝胶；调pH值，加水至足量，搅拌均匀，灭菌即得更昔洛韦眼用凝胶制剂。本发明制得的更昔洛韦眼用凝胶外观晶莹，眼部给药具有优良的生物相容性，刺激性小，同时能长时间平稳地释放药物、增加药物与患处的接触时间，延长药物的作用时限，减少给药次数、消减峰谷现象、避免药物流失、提高生物利用度、减少给药剂量等，而且能减轻药物对眼球的磨擦和克服视力模糊的缺陷。为临床上治疗病毒性角膜炎提供一个安全、有效的药物新制剂。
Description
技术领域
本发明属于一种抗疱疹病毒的药物，具体涉及更昔洛韦眼用凝胶制剂及制备方法。
背景技术
病毒性疾病是严重危害人体健康的传染病，是目前世界上发病率最高的传染性疾病之一，而单纯疱疹病毒I型(HSV-1)引起的单纯疱疹性角膜炎(HSK)是眼部最常见的病毒感染，可累及巩膜、结膜和葡萄膜，同时又具有潜伏性，以反复发作为特点，从而造成视力损害。HSV是发展中国家眼部感染的主要原因，当眼部或全身其它部位受到反复感染后，病毒迁移上行到三叉神经节，潜伏在感觉神经元上或直接潜伏在角膜内。在机体的免疫状态发生改变，或受精神创伤、内分泌失调等原因刺激下经常复发，严重时可因反复发作和免疫学应答使角膜形成瘢痕而致盲，因此，HSK已成为世界上首要的致盲性眼病。
传统的眼用制剂包括滴眼液和眼膏。滴眼液存在的主要问题是生物利用度较低，约95％的活性药物会流失，药效维持短，给药频繁，一般规定给药3～5次/天，但实际应用时可多达10～20次/天，给药剂量也不易控制，并且由于夜间给药不便，使得药理峰谷现象突出；而软膏剂中的基质因其透明度和折光率的因素，可造成视野模糊。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更昔洛韦眼用凝胶制剂及其制备方法，所得更昔洛韦眼用凝胶制剂具有生物利用度较高，刺激性小，药效维持较长，而且能减轻药物对眼球的磨擦和克服视力模糊的缺陷。
本发明提供的技术方案是：更昔洛韦眼用凝胶制剂，它包含抗病毒有效量的主药更昔洛韦和眼用凝胶基质。所述更昔洛韦的含量为0.01-0.20wt％。
所述眼用凝胶基质为卡波姆、羟丙基纤维素、黄原胶中的一种或一种以上的混合物；优选卡波姆。
所述眼用凝胶基质的浓度为0.1-10.0wt％。
本发明还含有渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂和水。渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇，pH调节剂为氢氧化钠水溶液、三乙醇胺溶液、氨水、碳酸钠溶液、碱性缓冲液中的一种或一种以上混合溶液；防腐剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、尼泊金中的一种或一种以上的混合物；优选苯扎溴铵。
渗透压调节剂的含量为0.1-10.0wt％、pH调节剂的含量为0.1-10.0wt％，防腐剂的含量为0.001-0.1wt％，其余为水。
本发明还提供了上述更昔洛韦眼用凝胶制剂的制备方法，将更昔洛韦和凝胶基质与水混合，搅拌，形成凝胶；调pH值至7.0～8.5，加水至足量，搅拌均匀，灭菌即得更昔洛韦眼用凝胶制剂。
或者，将更昔洛韦、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂与水混合，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到凝胶基质中，搅拌，形成凝胶；调pH值至7.0～8.5，加水至足量，搅拌均匀，灭菌即得更昔洛韦眼用凝胶制剂。
本发明的优点和积极效果：制得的更昔洛韦眼用凝胶外观晶莹，眼部给药具有优良的生物相容性，刺激性小，同时能长时间平稳地释放药物、增加药物与患处的接触时间，延长药物的作用时限，减少给药次数、消减峰谷现象、避免药物流失、提高生物利用度、减少给药剂量等，而且能减轻药物对眼球的磨擦和克服视力模糊的缺陷。为临床上治疗病毒性角膜炎提供一个安全、有效的药物新制剂。
具体实施方式
本发明用下述实施例进一步说明，但这些实施例的目的仅是阐明本发明，它们并不构成对本发明的限制。
实施例1：
每1000g凝胶
更昔洛韦 1.5g(折纯)
卡波姆 3.0g
甘露醇 15.0g
10％氢氧化钠液 10.0g～100.0g
苯扎溴铵 0.075g
蒸馏水 加至1000.0g
取处方量卡泊姆，加入适量蒸馏水，溶胀；另将处方量主药更昔洛韦、甘露醇、苯扎溴铵等溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到卡波姆基质中，用10％氢氧化钠溶液将pH调至7.0～8.5，加蒸馏水至足量，搅拌使成均匀凝胶，115℃灭菌30分钟，取样测定pH值及含量，合格后，无菌灌装，即得。
实施例2：
每1000g凝胶
更昔洛韦 1.5g(折纯)
卡波姆 5.0g
甘露醇 10.0g
10％氢氧化钠液 10.0g～100.0g
苯扎氯铵 0.075g
蒸馏水 加至1000.0g
取处方量卡泊姆，加入适量蒸馏水，溶胀；另将处方量主药更昔洛韦、甘露醇、尼泊金等溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到卡波姆基质中，用10％氢氧化钠溶液将pH调至7.0～8.5，加蒸馏水至足量，搅拌使成均匀凝胶，115℃灭菌30分钟，取样测定pH值及含量，合格后，无菌灌装，即得。
实施例3：
每1000g凝胶
更昔洛韦 2.0g(折纯)
羟丙基纤维素 10.0g
氯化钠 10.0g
三乙醇胺 30.0g～100.0g
尼泊金 0.2g
蒸馏水 加至1000.0g
取处方量羟丙基纤维素，加入适量蒸馏水，溶胀；另将处方量主药更昔洛韦、氯化钠、苯扎氯铵等溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到羟丙基纤维素基质中，用三乙醇胺将pH调至7.0～8.5，加蒸馏水至足量，搅拌使成均匀凝胶，115℃灭菌30分钟，取样测定pH值及含量，合格后，无菌灌装，即得。
实施例4：
每1000g凝胶
更昔洛韦 2.0g(折纯)
黄原胶 5.0g
甘露醇 10.0g
三乙醇胺 30.0g～100.0g
三氯叔丁醇 1.0g
蒸馏水 加至1000.0g
取处方量黄原胶，加入适量蒸馏水，溶胀；另将处方量主药更昔洛韦、甘露醇、三氯叔丁醇等溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到黄原胶基质中，用三乙醇胺将pH调至7.0～8.5，加蒸馏水至足量，搅拌使成均匀凝胶，115℃灭菌30分钟，取样测定pH值及含量，合格后，无菌灌装，即得。
一、处方及制备工艺性能考核
1、按选定处方及制备工艺制备更昔洛韦眼用凝胶小试样品4批，观察外观，测定含量、有关物质、pH值，结果见表1。
表1小试样品质量检查结果
| 批号 | 性状 | pH值 | 含量(标示量％) | 有关物质(％) | 微生物限度 |
| abcd | 无色透明凝胶无色透明凝胶无色透明凝胶无色透明凝胶 | 8.128.068.208.26 | 102.7102.9102.799.7 | 0.50.50.50.3 | 合格合格合格合格 |
由上表可以看出，四批小试样品性能稳定，说明我们选定的处方制备工艺是合理的。
2、中试样品制备及质量检查
每批按100kg投料，制备更昔洛韦眼用凝胶五批，进行质量检查，结果见表2。
表2、中试样品性能考核结果
| 批号 | 性状 | pH值 | 含量(标示量％) | 有关物质(％) | 微生物限度 |
| EFGh | 无色透明凝胶无色透明凝胶无色透明凝胶无色透明凝胶 | 8.198.258.308.31 | 101.4102.2101.6102.4 | 0.70.70.70.7 | 合格合格合格合格 |
中试样品各项指标均符合药品注册标准，进一步说明所定处方及工艺是合理的。
二、稳定性试验
(一)、加速试验
1、样品来源、批号及试验条件
将三批更昔洛韦眼用凝胶(批号A、B、C)，封装入内壁涂塑的尖头铝管中，置于40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下(底部盛有Nacl饱和水溶液的密封干燥器)，于1、2、3、6个月取样考察，与0月的数据和图谱比较。
2、试验结果：见表3。上述包装样品三批，加速试验(40℃，相对湿度为75％)6个月，各项考察指标与0月比较，均无明显变化，产品质量稳定。
表3三批更昔洛韦眼用凝胶加速试验结果
| 批号 | 时间(月) | 考察项目 | |||
| 性状 | pH值 | 标示含量(％) | 有关物质检查(％) | ||
| A | 01236 | 无色透明凝胶无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化 | 8.128.218.198.258.31 | 102.7100.3100.4100.7100.1 | 0.50.50.50.50.5 |
| B | 01236 | 无色透明凝胶无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化 | 8.068.248.158.218.27 | 102.9100.3100.0100.5100.3 | 050.50.50.50.5 |
| C | 01236 | 无色透明凝胶无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化 | 8.208.258.128.238.25 | 102.7100.3100.6100.2100.4 | 0.50.50.50.50.5 |
(二)、长期试验
1、试验样品：同加速试验
2、试验条件：25℃±2℃，相对湿度为60％±5％。
3、试验方法：
将三批样品分装于内壁涂塑的尖头铝管中，封口(按上市包装)，放置25±2℃，相对湿度为60±10％的条件下于1、3、6、9、12、18、24、36个月样检查样品的性状、pH值、有关物质、含量、卫生学，其结果与0时数据和色谱图比较。
4、试验结果及结论
结果见表4。上述包装的三批样品在25℃±2℃，相对湿度为60％±5％条件下存放24个月，考察指标与0月时比较无明显变化，产品质量稳定。
表4三批放大样品长期试验结果
| 批号 | 时间(月) | 考察项目 | ||||
| 性状 | pH值 | 标示含量(％) | 有关物质检查(％) | 卫生学检查 | ||
| A | 0369121824 | 无色透明凝胶无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化 | 8.128.087.998.218.188.178.19 | 102.7100.2100.9101.2100.9100.1100.8 | 0.50.50.60.50.50.50.4 | 合格//合格合格合格合格 |
| B | 0369121824 | 无色透明凝胶无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化 | 8.068.148.108.028.158.198.17 | 102.9100.9101.8101.7100.5100.0100.3 | 0.50.50.60.50.50.50.4 | 合格//合格合格合格合格 |
| C | 0369121824 | 无色透明凝胶无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化无分层，未见色泽变化 | 8.208.258.178.198.178.208.18 | 102.7100.3102.8101.1100.3100.9100.1 | 0.50.60.60.50.50.50.4 | 合格//合格合格合格合格 |
三、上述制备的更昔洛韦眼用凝胶进行如下药效试验及安全性评价：
1、药效试验
用HSV-1感染家兔，建立疱疹病毒性角膜炎模型，观察更昔洛韦眼用凝胶对家兔疱疹性角膜炎的治疗作用，同时设3％阿昔洛韦眼膏作阳性对照和空白基质作阴性对照。试验结果见表5。
表5更昔洛韦眼用凝胶对家兔疱疹性角膜炎疗效观察
| 药物 | 浓度％ | 病灶数 | 疗效积分 | ||||
| 1天 | 3天 | 5天 | 7天 | 9天 | |||
| 更昔洛韦眼用凝胶阿昔洛韦眼膏空白基质 | 0.050.10.150.23/ | 101010101010 | 1.4±0.61.5±0.61.6±0.51.9±0.71.8±0.71.3±0.6 | 1.8±0.7●2.1±0.5※※2.5±0.6※※△2.6±0.6※※△1.8±0.71.3±0.6 | 2.4±0.6※※●●3.0±0.5※※3.8±0.6※※△3.5±0.0※※△△2.7±0.5※※1.3±0.6 | 2.6±0.6※※●●3.5±0.6※※3.8±0.6※※△3.9±0.0※※△△3.1±0.5※※2.1±0.6 | 3.1±0.5●●3.7±0.6※4.0±0.0※※△△4.0±0.0※※△3.5±0.1※3.0±0.5 |
备注：更昔洛韦眼用凝胶与阿昔洛韦眼膏比较，△P＜0.05；△△P＜0.01
更昔洛韦眼用凝胶与阴性对照比较，※P＜0.05；※※P＜0.01
更昔洛韦眼用凝胶剂量相关系数显著性检验，●P＜0.05；●●P＜0.01
结论：更昔洛韦眼用凝胶能减轻HSV的病变程度，加速角膜病变愈合，缓解症状，减少病毒效价。各浓度更昔洛韦眼用凝胶在治疗3天后即显示出疗效，并具有一定量效关系，与3％阿昔洛韦眼膏相比，疗效出现早，如第3天疗效积分，0.15％、0.2％更昔洛韦眼用凝胶与之相比，明显增加，而此时阿昔洛韦眼膏与阴性对照比，尚无明显差异。而在第7天，0.15％及0.2％更昔洛韦眼用凝胶组，无论是病毒要付出还是角膜病变方面均明显低于3％阿昔洛韦眼膏组，而且药物浓度仅为阿昔洛韦眼膏的1/15或1/20。综上所述，更昔洛韦眼用凝胶疗效要优于同类抗病毒眼用制剂。
(三)、局部用药毒性试验
1、单次给药刺激性试验
单次给与更昔洛韦眼用凝胶后，兔眼角膜无溃疡、浑浊、虹膜无异常，对光反射存在，无结膜水肿。其刺激性评分详见表6。
表6单次给药后兔眼刺激反应分值
| 给药期间 | 停药后 | ||||||||
| 1h | 6h | 24h | 2d | 3d | 4d | 5d | 6d | 7d | |
| 对照眼给药眼 | 0.330.33 | 0.330.33 | 0.170.17 | 0.170.17 | 0.170.17 | 00 | 00 | 00 | 00 |
2、多次给药刺激性试验
多次给与更昔洛韦眼用凝胶或赋形剂后，兔眼角膜未见角膜、虹膜等异常，结膜无水肿。其刺激性评分详见表7。
表7多次给药后兔眼刺激反应分值
| 给药期间(d) | 停药后(d) | ||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 对照眼给药眼 | 0.1250.125 | 0.1250.125 | 0.250.25 | 0.3750.25 | 0.250.25 | 0.50.5 | 0.50.5 | 0.50.5 | 0.1250.125 | 0.1250.125 | 0.1250.125 | 00 | 00 | 00 | 00 |
结论：更昔洛韦眼用凝胶单次及多次眼部应用后，对眼均无刺激性。
Claims (8)
1.更昔洛韦眼用凝胶制剂，它包含主药更昔洛韦和眼用凝胶基质；更昔洛韦的含量为0.01-0.20wt％。
2.根据权利要求1所述的眼凝胶制剂，其特征是：所述眼用凝胶基质为卡波姆、羟丙基纤维素、黄原胶中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的更昔洛韦眼用凝胶制剂，其特征是：眼用凝胶基质的含量为0.1-5.0wt％。
4.根据权利要求1或2所述的更昔洛韦眼用凝胶制剂，其特征是：含有渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂和水。
5.根据权利要求4所述的更昔洛韦眼用凝胶制剂，其特征是：渗透压调节剂的含量为0.1-10.0wt％、pH调节剂的含量为0.1-10.0wt％，防腐剂的含量为0.001-0.1wt％，其余为水。
6.根据权利要求5所述的更昔洛韦眼用凝胶制剂，其特征是：渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇，pH调节剂为氢氧化钠水溶液、三乙醇胺溶液、氨水、碳酸钠溶液、碱性缓冲液中的一种或一种以上混合溶液；防腐剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、尼泊金中的一种或一种以上的混合物。
7.权利要求1或2所述更昔洛韦眼用凝胶制剂的制备方法，其特征是：将更昔洛韦和凝胶基质与水混合，搅拌，形成凝胶；调pH值至7.0～8.5，加水至足量，搅拌均匀，灭菌即得更昔洛韦眼用凝胶制剂。
8.权利要求4所述更昔洛韦眼用凝胶制剂的制备方法，其特征是：将更昔洛韦、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂与水混合，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到凝胶基质中，搅拌，形成凝胶；调pH值至7.0～8.5，加水至足量，搅拌均匀，灭菌即得更昔洛韦眼用凝胶制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |