CN110787300B - 一种含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用 - Google Patents

一种含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110787300B
CN110787300B CN201911293632.0A CN201911293632A CN110787300B CN 110787300 B CN110787300 B CN 110787300B CN 201911293632 A CN201911293632 A CN 201911293632A CN 110787300 B CN110787300 B CN 110787300B
Authority
CN
China
Prior art keywords
azepan
sodium hyaluronate
compound
stirring
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911293632.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110787300A (zh
Inventor
向飞
杜志博
冯艺虹
谭春霞
钟明丽
杨衍秋
彭韪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhongshan Wanyuan New Drugs Research And Development Co ltd
Original Assignee
Zhongshan Wanyuan New Drugs Research And Development Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhongshan Wanyuan New Drugs Research And Development Co ltd filed Critical Zhongshan Wanyuan New Drugs Research And Development Co ltd
Priority to CN201911293632.0A priority Critical patent/CN110787300B/zh
Publication of CN110787300A publication Critical patent/CN110787300A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110787300B publication Critical patent/CN110787300B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用，所述组合物包括玻璃酸钠、己内酰胺类化合物和依地酸二钠，具有抑菌作用显著的优点。

Description

一种含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用。
背景技术
过敏性疾病从新生儿到老年人的各个年龄阶段都可能发生，过敏性疾病中，以速发型过敏反应比较常见，其主要类型有皮肤过敏反应、呼吸道过敏反应、消化道过敏反应及过敏性休克等。过敏性结膜炎为常见的过敏性疾病。
感染性疾病一般是由于细菌、病毒、真菌或者支原体、衣原体感染引起的。病人在治病期间，由于体质和抵抗病菌能力较差，而易被感染其它疾病。比如刚做过手术的人，不注意对刀口消毒和保护，容易被感染而不易愈合。
变态反应也称为过敏反应。它是机体受抗原性物质(如细菌、病毒、寄生虫、花粉等)刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱。属于异常的或病灶性的免疫反应。通常所说的过敏反应是指Ⅰ型过敏反应，即速发型过敏反应。其机制为过敏原进入过敏者体内后产生特异性的抗体，后者结合在肥大细胞的表面，使机体呈致敏状态，当次接触过敏原时，肥大细胞脱颗粒，并释放多种化学介质，如5-羟色胺、慢反应物质、组胺、白三烯等。这些介质引发的病理改变或症状称之为速发型过敏反应的速发相。抑制组胺的释放是多种抗过敏药物的主要作用机制之一。
过敏性结膜炎(Allergic Conjunctivities)是眼科常见病，发病有季节性及周期性，多见于春夏及夏秋换季之时，复发率较高，治疗颇为棘手。过敏性结膜炎为患者接触过敏原触发的I型和IV型变态反应，临床以IgE介导的I型变态反应多见，据报道25％人口受IgE介导的I型变态反应影响。过敏原种类随着生活方式及水平的变化而日益繁多，过敏性结膜患者通常以眼部奇痒难忍、流泪、畏光等为主要症状，同时伴睑结膜乳头增生、睑球结膜充血水肿、分泌物增多等体征，引起患者眼部不适，因此及时的诊断与规范有效的治疗十分关键。Stuart D Robinson等人的研究发现(Journal of Clinical Immunology，10(1)，587)IL-1β、IL-4等炎症因子也介导着过敏性结膜炎的发生。此外，部分过敏性结膜炎病例还同时伴有细菌感染。
玻璃酸钠(Sodium Hyaluronate)又名透明质酸钠，是由N-乙酰葡萄糖醛酸反复交替而形成的一种高分子多糖体生物材料。玻璃酸钠为关节滑液的主要成分，是软骨基质的成分之一。在关节腔内起润滑作用，可覆盖和保护关节软骨，改善关节挛缩，抑制软骨变性变化表面，改善病理性关节液，增加滴滑功能。
玻璃酸钠位于眼组织中，发挥着重要的生理功能。在眼玻璃体中含有大量的玻璃酸钠，与胶原纤维、可溶性蛋白质共同构成玻璃体。胶原形成的网状结构起固体支架作用，玻璃酸钠的大分子网状结构可结合大量的水分，形成凝胶充填于其中，两个网状体系相互平衡，角膜基质中的玻璃酸钠对维持角膜形态具有重要的作用。角膜对水的作用是由基质中玻璃酸钠网状结构所产生，当内皮细胞损伤时，基质内的玻璃酸钠则吸水膨胀，打破了以上的平衡状态，导致角膜水肿。玻璃酸钠具有显著的亲水能力和润滑作用，因此，可明显缓解眼干燥症的疼痛、痒、烧灼感、异物感等临床症状，明显延长泪膜破裂时间。
玻璃酸钠是临床上常用的人工泪液之一。Pirnazar P等人的研究发现(JCYriodontol.1999Apr；70(4):370-4.)玻璃酸能对多种病原菌产生抑制作用，其中以中等分子量(757kDa)的玻璃酸的抑菌效果最佳。
中国专利申请CN101461776A公开了一种不含抑菌剂的玻璃酸钠滴眼液及其制备方法，它包含玻璃酸钠0.9-1.1g、pH调节剂0.1-50g、等渗剂0.1-50g和稳定剂0.01-5g等，其制备方法采用无菌操作灌装工艺或热压灭菌工艺，并且该专利申请的滴眼液采用一次性单剂量的独立包装，保证了产品的无菌性能，使产品更加安全、可靠、简便、卫生。玻璃酸钠滴眼液主要用于预防和治疗眼睛疲劳、干眼症等疾病。该专利申请中并没有对玻璃酸钠的抑菌作用进行探索，而且该专利申请产品的抑菌作用也有待提高。
中国专利CN108158983A公开了一种玻璃酸钠滴眼液及其制备方法，所公开的玻璃酸钠滴眼液包含如下的组分：玻璃酸钠0.05-1.0％(w/v)、1,3-丁二醇0.2-1.5％(w/v)及水，1,3-丁二醇与玻璃酸钠在一定的组成比例下配比，很低的浓度即有较好的抑菌作用，并且有利于提升玻璃酸钠的稳定性，不需要再添加稳定剂，即可使玻璃酸钠滴眼液在常温下稳定性良好，该专利所公开的玻璃酸钠滴眼液成分简单，可多剂量分装，稳定性好，刺激性低，效果良好，有一定的市场优势。但是该专利产品1,3-丁二醇与玻璃酸钠联合使用后的抑菌作用也有待进一步增强。
因此，利用开发一种能解决上述技术问题的含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种抑菌作用显著的含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种组合物，包括玻璃酸钠、己内酰胺类化合物和依地酸二钠。
优选地，所述己内酰胺类化合物的结构式如式I所示：
Figure BDA0002319901500000021
其中，R1与R2相互独立地选自氢、C1-C8烷基中的一种。
更优选地，所述C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、特戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、环庚基、辛基与辛-1-基中的一种。
更优选地，所述己内酰胺类化合物选自如下化合物1-18中的一种：氮杂环庚烷-2-酮(化合物1)，3-(辛-2-基)氮杂环庚烷-2-酮(化合物2)，1-甲基-3-辛基氮杂环庚烷-2-酮(化合物3)，3-环庚基-1-乙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物4)，3-庚基-1-丙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物5)，3-环己基-1-异丙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物6)，1-丁基-3-己基氮杂环庚烷-2-酮(化合物7)，3-环戊基-1-异丁基氮杂环庚烷-2-酮(化合物8)，1-(叔-丁基)-3-(叔-戊基)氮杂环庚烷-2-酮(化合物9)，1,3-二戊基氮杂环庚烷-2-酮(化合物10)，3-(叔-丁基)-1-(叔-戊基)氮杂环庚烷-2-酮(化合物11)，1-环戊基-3-异丁基氮杂环庚烷-2-酮(化合物12)，3-丁基-1-己基氮杂环庚烷-2-酮(化合物13)，1-环己基-3-异丙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物14)，1-庚基-3-丙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物15)，1-环庚基-3-乙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物16)，3-甲基-1-辛基氮杂环庚烷-2-酮(化合物17)，1-(辛-2-基)氮杂环庚烷-2-酮(化合物18)。
优选地，所述玻璃酸钠的分子量为490kDa-1190kDa。
优选地，所述玻璃酸钠与依地酸二钠的质量比为0.01-100:1。
更优选地，所述玻璃酸钠与依地酸二钠的质量比为0.1-10:1。
优选地，所述玻璃酸钠与依地酸二钠的总质量与己内酰胺类化合物的质量比为0.01-100:1。
更优选地，所述玻璃酸钠与依地酸二钠的总质量与己内酰胺类化合物的质量比为0.1-10:1。
更优选地，所述组合物包括玻璃酸钠、己内酰胺类化合物和依地酸二钠，所述玻璃酸钠的分子量为490kDa-1190kDa，所述玻璃酸钠与依地酸二钠的质量比为0.01-100:1，所述玻璃酸钠与依地酸二钠的总质量与己内酰胺类化合物的质量比为0.01-100:1；所述己内酰胺类化合物选自氮杂环庚烷-2-酮，3-(辛-2-基)氮杂环庚烷-2-酮，1-甲基-3-辛基氮杂环庚烷-2-酮，3-环庚基-1-乙基氮杂环庚烷-2-酮，3-庚基-1-丙基氮杂环庚烷-2-酮，3-环己基-1-异丙基氮杂环庚烷-2-酮，1-丁基-3-己基氮杂环庚烷-2-酮，3-环戊基-1-异丁基氮杂环庚烷-2-酮，1-(叔-丁基)-3-(叔-戊基)氮杂环庚烷-2-酮，1,3-二戊基氮杂环庚烷-2-酮，3-(叔-丁基)-1-(叔-戊基)氮杂环庚烷-2-酮，1-环戊基-3-异丁基氮杂环庚烷-2-酮，3-丁基-1-己基氮杂环庚烷-2-酮，1-环己基-3-异丙基氮杂环庚烷-2-酮，1-庚基-3-丙基氮杂环庚烷-2-酮，1-环庚基-3-乙基氮杂环庚烷-2-酮，3-甲基-1-辛基氮杂环庚烷-2-酮，1-(辛-2-基)氮杂环庚烷-2-酮中的至少一种。
本发明还涉及一种制剂，包括上述的组合物。优选地，所述制剂为液体制剂。
本发明所述的液体制剂用于供眼部局部给药。
本发明还涉及上述的组合物或上述的制剂在制备用于治疗细菌感染性疾病与/或过敏性疾病的药物中的应用。
优选地，所述细菌感染性疾病是由选自棒状杆菌属、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌群、洛非不动杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌中的至少一种细菌感染所致的疾病。
更优选地，所述细菌感染性疾病为细菌性结膜炎。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种含有玻璃酸钠、己内酰胺类化合物与依地酸二钠的组合物，所述组合物能显著提高玻璃酸钠的抑菌作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
制备例1不同分子量的玻璃酸钠的制备
本发明以玻璃酸钠(分子量500kDa-1200kDa)为原料(由西安力邦制药有限公司提供)，采用凝胶柱层析法分离得到不同分子量分布的玻璃酸钠。具体如下：
取玻璃酸钠用0.2M硝酸钠溶液配制成以玻璃酸钠计浓度为2.5g/L的溶液A。
将SephadexG 100干粉用沸水煮沸3h，将搅拌均匀的凝胶装柱至30cm，然后用10倍体积的0.2M硝酸钠溶液洗脱液平衡。用移液管量取3mL溶液A从层析柱顶部加入。用恒流泵连续加入0.2M硝酸钠溶液洗脱(流速0.5mL/min)。收集每3min的洗脱液，参照北京工业大学于涛的硕士论文《湿热无菌对1％玻璃酸钠注射液分子量的影响及其检测方法的对比研究》中2.3.1.2.2所披露的GPC法测定每份洗脱液的分子量分布(如表1所示)，再用95％乙醇进行沉降，即得。
表1不同洗脱时间的玻璃酸钠分子量分分布
洗脱时间(min) 分子量分布(kDa) 编号
3～6 1170～1190 SH1
6～9 1140～1170 SH2
9～12 1130～1140 SH3
12～15 1120～1130 SH4
15～18 1080～1120 SH5
18～21 1050～1080 SH6
21～24 1000～1050 SH7
24～27 950～1000 SH8
27～30 900～950 SH9
30～33 850～900 SH10
33～36 840～850 SH11
36～39 830～840 SH12
39～42 820～830 SH13
42～45 810～820 SH14
45～48 800～810 SH15
48～51 760～800 SH16
51～54 710～760 SH17
54～57 670～710 SH18
57～60 620～670 SH19
60～63 610～620 SH20
63～66 560～610 SH21
66～69 520～560 SH22
69～72 510～520 SH23
72～75 500～510 SH24
制备例2己内酰胺类化合物的合成
本发明以现有技术中记载的式Ⅱ所示的化合物(式Ⅱ中的R1与式Ⅰ相同)为原料，并参考Tetrahedron 54(1998)9207～9222所披露的方法制备得到式Ⅰ所示的化合物，具体反应式如式Ⅲ所示。
Figure BDA0002319901500000041
制备例2.1 3-(辛-2-基)氮杂环庚烷-2-酮(化合物2)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol氮杂环庚烷-2-酮(化合物1)，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol辛-2-基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集182～185℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.21～3.15(2H，m)，2.16(1H，m)，1.72～1.38(7H，m)，1.28～1.18(10H，m)，0.89～0.86(6H，m)。
制备例2.2 1-甲基-3-辛基氮杂环庚烷-2-酮(化合物3)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-甲基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol正辛基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集179～183℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.41～3.39(2H，m)，2.95(3H，s)，2.24(1H，m)，1.60～1.35(8H，m)，1.26～1.24(12H，m)，0.89(3H，t)。
制备例2.3 3-环庚基-1-乙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物4)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-乙基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol环庚基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6:4，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集182～185℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.41～3.37(2H，m)，3.25(2H，m)，2.15(1H，m)，1.62～1.08(22H，m)。
制备例2.4 3-庚基-1-丙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物5)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-丙基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol正庚基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6:4，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集182～185℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.41～3.39(2H，m)，3.20(2H，t)，2.25(1H,m)，1.63～1.38(10H，m)，1.28～1.25(10H，m)，0.89～0.86(6H，m)。
制备例2.5 3-环己基-1-异丙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物6)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-异丙基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol环己基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6:4，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集188～192℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.81(1H，m)，3.44～3.40(2H，m)，2.16(1H，m)，1.65～1.37(19H，m)，1.27(6H，d)。
制备例2.6 1-丁基-3-己基氮杂环庚烷-2-酮(化合物7)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-丁基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol己基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(7:3，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集175～179℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.40～3.36(2H，m)，3.16(2H，t)，2.22(1H，m)，1.60～1.34(10H，m),1.29～1.24(10H，m)，0.91～0.87(6H，m)。
制备例2.7 3-环戊基-1-异丁基氮杂环庚烷-2-酮(化合物8)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-异丁基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol环戊基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6:4，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集184～187℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.41～3.36(2H，m)，3.13(2H，d)，2.16(1H，m)，1.91～1.35(15H，m)，2.25(1H，m)，0.85(6H，d)。
制备例2.8 1-(叔-丁基)-3-(叔-戊基)氮杂环庚烷-2-酮(化合物9)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-叔丁基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol叔戊基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6.5:3.5，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集185～189℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.41～3.37(2H,m)，2.03(1H,m)，1.62～1.37(15H，m，1.41处有强吸收峰)1.20(2H，m)，0.88(6H，s)，0.82(3H，t)。
制备例2.9 1,3-二戊基氮杂环庚烷-2-酮(化合物10)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-戊基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol戊基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(5.5:4.5，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集187～191℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.41～3.36(2H，m)，3.20(2H，m)，2.25(1H，m)，1.61～1.34(10H，m)，1.30～1.25(10H，m)，0.88～0.85(6H，m)。
制备例2.10 3-(叔-丁基)-1-(叔-戊基)氮杂环庚烷-2-酮(化合物11)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-叔戊基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol叔丁基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6:4，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集178～183℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.41～3.37(2H，m)，2.05(1H，t)，1.60～1.35(14H，m，1.41处有强吸收峰)，1.00(9H，s)，0.90(3H，t)。
制备例2.11 1-环戊基-3-异丁基氮杂环庚烷-2-酮(化合物12)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-环戊基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol异丁基基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6:4，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集185～190℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.61(1H，m)，3.40～3.36(2H，m)，2.25(1H，m)，1.84～1.37(17H，，m)，0.92(6H,d)。
制备例2.12 3-丁基-1-己基氮杂环庚烷-2-酮(化合物13)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-己基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol异基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6:4，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集182～185℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.41～3.37(2H，m),3.18(2H，t)，2.24(1H，m)，1.60～1.35(8H，m)，1.30～1.26(14H，m)，0.89～0.87(6H，m)。
制备例2.13 1-环己基-3-异丙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物14)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-环己基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol异丙基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(7:3，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集178～182℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.55(1H，m)，3.41～3.37(2H，m)，2.15(1H，m)，1.92(1H，m)，1.75～1.10(16H，m)，0.89(6H，t)。
制备例2.14 1-庚基-3-丙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物15)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-庚基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol丙基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6:4，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集189～194℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.41～3.37(2H，m)，3.19(2H,t)，2.24(1H，m)，1.61～1.36(10H，m)，1.30～1.24(10H，m)，0.90～0.88(6H，m)。
制备例2.15 1-环庚基-3-乙基氮杂环庚烷-2-酮(化合物16)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-环庚基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol乙基碘。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6:4，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集179～184℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.43～3.39(3H，m),2.24(1H，m)，1.69～1.33(20H，m)，0.95(3H，m)。
制备例2.16 3-甲基-1-辛基氮杂环庚烷-2-酮(化合物17)的制备与结构确证
取0.5mol二异丙基胺与250mL四氢呋喃，置于三颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，搅拌下逐滴加入正丁基锂含量为0.5mol的2.5M正丁基锂/正己烷溶液。0℃下搅拌15分钟后，将反应液冷却至-78℃，再向其中缓慢加入0.5mol 1-辛基氮杂环庚烷-2-酮，-78℃下搅拌30分钟后一次性加入0.55mol碘甲烷。混合物于-30℃下搅拌3小时，后升温至室温。通过缓倾法收集含有目标化合物的下层反应，而后加入水，再用氯仿/乙酸乙酯(6:4，v/v)萃取所得的酰胺。有机相于硫酸镁上干燥后浓缩后常压蒸馏，收集175～179℃的馏分，得无色液体。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：3.41～3.37(2H，m)，3.20(2H，t)，2.45(1H，m)，1.62～1.37(8H，m)，1.29～1.25(10H，m)，1.12(1H，d)，0.89(3H，t)。
试验例1不同分子量玻璃酸钠、己内酰胺类化合物与依地酸二钠混合物的抑菌作用评价
(1)受试物
取表1所示的玻璃酸钠，与依地酸二钠以不同的质量比(记为质量比1)混合，计为混合物SHX-E(X选自1～24)。
己内酰胺类化合物1～18，记为CY，Y选自1～18，己内酰胺类化合物1～18具体为化合物1-18。
取混合物SHX-E与己内酰胺类化合物(化合物1～18中的一种)，以不同的质量比(记为质量比2)混合，记为混合物SHX-E-CY(Y选自1～18)。
(2)方法
①供试样品溶液配制：取一定量的受试物，用DMF作溶剂，采用特定倍数连续稀释法配制6个浓度的供试样品溶液。
②菌悬液制备:活化后的细菌菌种接入液体培养基(不加琼脂)，摇床培养。细菌用平板稀释法计算菌落数，用无菌生理盐水调节细菌悬液浓度均为107CFU/mL。
③琼脂-孔洞扩散法测定抑菌活性操作步骤：灭菌培养基冷至50℃，加入5mL菌悬液，混匀，倒入直径9cm培养皿中，每皿20mL，静置40min。在固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm)，记号。每孔加入40μL供试样品溶液，DMF作空白对照。细菌37℃培养24h，测量并记录抑菌圈直径(mm)，每个浓度重复3次，取平均值作为测定结果，按下式计算对供试菌种抑制率(IR)。
Figure BDA0002319901500000071
对于混合物SHX-E与CY而言，采用IR对混合物SHX-E的总浓度与CY的受试浓度(ng/mL)的对数(log(c))作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为ICfa(A)与ICfa(CY)。对于混合物SHX-E-CY而言，采用IR对其中混合物SHX-E(ng/mL)的对数作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时混合物SHX-E-CY中混合物SHX-E的浓度，记为ICfa(mixA)，再根据质量比推算出产生特定fa的抑制率时混合物SHX-E-CY中的CY浓度，记为ICfa(mixCY)。
根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(CI)。
Figure BDA0002319901500000072
CI<1时，即表示存在协同作用，CI越小，协同作用越强。
表2.1受试物对痤疮丙酸杆菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000073
Figure BDA0002319901500000081
Figure BDA0002319901500000091
表2.2受试物对脑膜炎奈瑟菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000092
Figure BDA0002319901500000101
表2.3受试物对洛非不动杆菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000102
Figure BDA0002319901500000111
表2.4受试物对头状葡萄球菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000112
Figure BDA0002319901500000121
表2.5受试物对产气肠杆菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000122
Figure BDA0002319901500000131
Figure BDA0002319901500000141
表2.6受试物对微小消化链球菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000142
Figure BDA0002319901500000151
表2.7受试物对米勒链球菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000152
Figure BDA0002319901500000161
表2.8受试物对嗜水气单胞菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000162
Figure BDA0002319901500000171
表2.9受试物对无枝菌酸棒杆菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000172
Figure BDA0002319901500000181
Figure BDA0002319901500000191
表2.10受试物对琼氏不动杆菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000192
Figure BDA0002319901500000201
表2.11受试物对树枝状微杆菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000202
Figure BDA0002319901500000211
表2.12受试物对腐生葡萄球菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000212
Figure BDA0002319901500000221
Figure BDA0002319901500000231
表2.13受试物对液化沙雷氏菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000232
Figure BDA0002319901500000241
表2.14受试物对银色棒状杆菌的抑菌作用
Figure BDA0002319901500000242
Figure BDA0002319901500000251
试验例2玻璃酸钠、依地酸二钠与己内酰胺衍生物抑制吐温80诱导的组胺释放的活性
本发明采用杨慧萍(药物评价研究,2019,42(03):472-478.)等人所披露的方法测定了以下受试物对RBL-2H3细胞的促组胺释放作用：
受试物①：SHX-E与吐温80形成的混合物，计为SH-E-TW；
受试物②：CY与吐温80形成的混合物，计为CY-TW；
受试物③：SHX-E-CY与吐温80形成的混合物，计为SHX-E-CY-TW；
受试物④：吐温80。
收集对数生长期的RBL-2H3细胞，并将其浓度调整为8×104/mL，均匀接种于96孔板中，每孔200μL细胞悬液，于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中培养24h，弃去培养基，200μL受试液(各受试物均匀分散于PBS中，其中各受试液中吐温80的浓度均为100mg/mL)，同时设置试剂对照组，每孔加入200μLPBS，37℃孵育30min。孵育终止后，取出细胞上清100μL置于测试荧光板中(多余的上清于-20℃冰箱中冻存，备用)，测试板各孔加入50μL、0.4mol/LNaOH后，立即加入0.1％邻苯二甲醛-甲醇溶液10μL，混匀，室温放置10min，加入50μL、0.5mol/LHCl终止反应，立即用酶标仪检测A值(入射波长360nm，发射波长450nm)，所有受试液组计为A上清，溶剂对照组计为A本底。
96孔板中剩余的细胞用0.5％的Triton100-PBS溶液裂解，37℃孵育30min后，取细胞裂解液100μL置于测试荧光板中(多余的裂解液于-20℃冰箱中冻存，备用)，测试板各孔加入50μL、0.4mol/LNaOH后，立即加入0.1％邻苯二甲醛-甲醇溶液10μL，混匀，室温放置10min，加入50μL、0.5mol/L HCl终止反应，混合均匀后立即用酶标仪检测A值(入射波长360nm，发射波长450nm)，与前述的A上清值之和计为A上清+裂解，再根据下式计算各受试液的组胺百分释放率(RR)：
RR(％)＝(A上清-A本底)/(A上清+裂解-A本底)×100％
并同时计算受试物①～③的RR相对于受试物④的相对下降率(DR)。
根据试验例1中的方法计算特定DR值(fa)时SHX-E与CY的联合用药指数(CI)。结果如表3所示。
表3玻璃酸钠、依地酸二钠与己内酰胺衍生物抑制吐温80诱导的组胺释放的活性
Figure BDA0002319901500000261
Figure BDA0002319901500000271
Figure BDA0002319901500000281
实施例1含有不同分子量玻璃酸钠、己内酰胺类化合物与依地酸二钠混合物的滴眼液的制备
滴眼液处方(200单位剂量)如表3所示。其中200单位剂量是指按表3处方得到的滴眼液分装为200支。表4中的“总处方量”为混合物SHX-E-CY的总质量。
表4滴眼液处方
Figure BDA0002319901500000282
Figure BDA0002319901500000291
制备方法：
取处方量的混合物SHX-E-CY，加900mL注射用水溶解，另加入处方量的苯扎氯铵，1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至6.8，加注射用水至1000mL，搅拌，22μm滤膜滤过，分装，遮光，密闭保存。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (7)

1.一种组合物，其特征在于，由玻璃酸钠、己内酰胺类化合物和依地酸二钠组成；
所述己内酰胺类化合物选自氮杂环庚烷-2-酮，3-(辛-2-基)氮杂环庚烷-2-酮，1-甲基-3-辛基氮杂环庚烷-2-酮，3-环庚基-1-乙基氮杂环庚烷-2-酮，3-庚基-1-丙基氮杂环庚烷-2-酮，3-环己基-1-异丙基氮杂环庚烷-2-酮，1-丁基-3-己基氮杂环庚烷-2-酮，3-环戊基-1-异丁基氮杂环庚烷-2-酮，1-(叔-丁基)-3-(叔-戊基)氮杂环庚烷-2-酮，1,3-二戊基氮杂环庚烷-2-酮，3-(叔-丁基)-1-(叔-戊基)氮杂环庚烷-2-酮，1-环戊基-3-异丁基氮杂环庚烷-2-酮，3-丁基-1-己基氮杂环庚烷-2-酮，1-环己基-3-异丙基氮杂环庚烷-2-酮，1-庚基-3-丙基氮杂环庚烷-2-酮，1-环庚基-3-乙基氮杂环庚烷-2-酮，3-甲基-1-辛基氮杂环庚烷-2-酮，1-(辛-2-基)氮杂环庚烷-2-酮中的至少一种；
所述玻璃酸钠与依地酸二钠的质量比为0.01-100:1；所述玻璃酸钠与依地酸二钠的总质量与己内酰胺类化合物的质量比为0.01-100:1。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述玻璃酸钠的分子量为490 kDa-1190kDa。
3.一种制剂，其特征在于，包括权利要求1-2任一项所述的组合物。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂为液体制剂。
5.权利要求1-2任一项所述的组合物或权利要求3-4任一项所述的制剂在制备用于治疗细菌感染性疾病与/或过敏性疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述细菌感染性疾病是由选自棒状杆菌属、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌群、洛非不动杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌中的至少一种细菌感染所致的疾病。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述细菌感染性疾病为细菌性结膜炎。
CN201911293632.0A 2019-12-12 2019-12-12 一种含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用 Active CN110787300B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911293632.0A CN110787300B (zh) 2019-12-12 2019-12-12 一种含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911293632.0A CN110787300B (zh) 2019-12-12 2019-12-12 一种含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110787300A CN110787300A (zh) 2020-02-14
CN110787300B true CN110787300B (zh) 2020-09-22

Family

ID=69448362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911293632.0A Active CN110787300B (zh) 2019-12-12 2019-12-12 一种含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110787300B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101461776A (zh) * 2009-01-06 2009-06-24 河北科技大学 不含抑菌剂的玻璃酸钠滴眼液及其制备方法
CN107137343A (zh) * 2017-07-10 2017-09-08 北京鑫宝洪泽化妆品有限公司 一种具有自我修复微生态平衡能力的肌底液及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101461776A (zh) * 2009-01-06 2009-06-24 河北科技大学 不含抑菌剂的玻璃酸钠滴眼液及其制备方法
CN107137343A (zh) * 2017-07-10 2017-09-08 北京鑫宝洪泽化妆品有限公司 一种具有自我修复微生态平衡能力的肌底液及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bacteriostatic effects of hyaluronic acid;Payman Pirnazar et al;《Journal of Periodontology》;19990430;370-374 *
Toxicity screening of N-alkylazacycloheptan-2-one derivatives in cultured human skin cells: structure-toxicity relationships;Maria Ponec et al;《Journal of Pharmaceutical Sciences》;19890930;738-741 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110787300A (zh) 2020-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101766628B (zh) 一种眼科外用抗细菌感染药物
JP2008520671A5 (zh)
CN110974970A (zh) 复方药物组合物滴眼液、其制备方法和应用
JPH0368006B2 (zh)
JP2015071554A (ja) オロパタジン含有点眼剤
WO2023272813A1 (zh) 一种温度敏感型凝胶损伤修复制剂及其应用
CN114344253A (zh) 一种低氘水隐形眼镜润眼液及其制备方法
CN105012235B (zh) 一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液
CN102670493B (zh) 盐酸洛美沙星滴眼液及其制备方法与应用
CN110787300B (zh) 一种含有玻璃酸钠的组合物及其制剂与应用
JP2019123714A (ja) 点眼剤
CN114504550B (zh) 一种包含甲硝唑的眼用凝胶及其制备方法
CN103565734A (zh) 一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法
CN100569218C (zh) 苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法
CN102485239B (zh) 一种用于治疗妇科炎症的中药组合物
CN108785374A (zh) 清香桂皮肤抑菌凝胶及其制备方法
CN115068595A (zh) 一种眼用抗辐射组合物及其制备方法与应用
EP2389924B1 (en) An eyedrops of the deproteinized calf blood extract
CN100563628C (zh) 一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂及其制备方法
CN109453151B (zh) 眼用药物组合物、其制备方法及其应用
JP2023522772A (ja) ホコウエイ及びそのモノマー化合物のダニ殺滅への使用
US4190673A (en) Colchicine ophthalmic composition and method of use
CN100420458C (zh) 一种复方中药外用制剂及其制备方法
CN104622800A (zh) 苄达赖氨酸滴眼液及制备方法
CN101579357A (zh) 一种熊胆眼用即型凝胶

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant