CN112315906A - 一种稳定的消旋山莨菪碱滴眼液及其制备与检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一种稳定的消旋山莨菪碱滴眼液及其制备与检测方法，属于滴眼液技术领域。解决了现有技术中的消旋山莨菪碱滴眼液稳定性差以及检测指标不能有效控制的技术问题。本发明的消旋山莨菪碱滴眼液，以1000ml计，包括：消旋山莨菪碱0.50g、苯扎溴铵0.10g、氯化钠5.8‑6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.5‑15.7ml、磷酸氢二钠0‑0.14g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。本发明还提供该消旋山莨菪碱滴眼液的制备与检测方法。该消旋山莨菪碱滴眼液含量稳定，有效解决了现有消旋山莨菪碱滴眼液在储存过程中有效成分含量迅速下降的问题。

Description

一种稳定的消旋山莨菪碱滴眼液及其制备与检测方法
技术领域
本发明属于滴眼液技术领域，具体涉及一种稳定的消旋山莨菪碱滴眼液及其制备与检测方法。
背景技术
近视是屈光不正的一种。当眼在调节放松状态下，平行光线进入眼内，其聚焦在视网膜之前，这导致视网膜上不能形成清晰像，称为近视眼。
近视一般分为假性近视与真性近视以及混合性近视。假性近视是由于用眼过度致使睫状肌持续收缩痉挛，晶状体厚度增加，视物模糊不清。利用药物、针灸、埋耳针及理疗仪器，或通过患者自身强化眼肌锻炼都可放松肌肉，缓解疲劳，使视力恢复到正常状态。假性近视若不及时缓解，终究会导致眼轴变大而成为真性近视。
近年来，由于以下原因，我国近视发生率呈明显上升趋势，近视已成为影响我国国民尤其是青少年眼健康的重大公共卫生问题。这类最常见的眼科疾病被列为世界三大疾病之一，我国人口近视发生率约为33％，是世界平均水平(占总人口的22％)的1.5倍。
1.长时间不科学地用眼
儿童或青少年在读书或写字时眼睛与书或字的距离常在33厘米以内，其视角与桌面(或书面)不成90度角或躺着看书等都可引发假性近视。另外，长时间用眼后不注意休息或学习时照明的光线不好也可引发假性近视。
2.眼营养缺乏
许多儿童和青少年都有挑食、偏食的毛病，可导致其体内缺乏维生素A、维生素B1、维生素B12、维生素C、维生素E和维生素D以及铬、钙、锌等元素，从而易患假性近视。
3.受到光色刺激过多
长时间上网，会使眼睛受到这些场所的光、色等理化刺激，从而易患假性近视。
消旋山莨菪碱抗胆碱作用明显，可对乙酰胆碱所致睫状体收缩进行抑制，解除眼部血管痉挛，促进眼部微循环改善，故现有技术中，主要采用消旋山莨菪碱滴眼液治疗青少年假性近视眼。
但现有技术中，消旋山莨菪碱滴眼液在储存过程中有效成分含量迅速下降，从而影响产品质量和疗效，即稳定性差，因此亟需提供一种性能稳定的消旋山莨菪碱滴眼液及其制备方法。
且现有技术中，消旋山莨菪碱滴眼液的原标准——即消旋山莨胆碱含量以0.2％十二烷基硫酸钠的甲醇溶液-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.5)(55:45)为流动相，该流动相不仅对色谱系统损伤较大，操作繁琐，而且测定图谱基线不稳定，分离度经常不符合要求，导致产品检验对该项指标无法有效控制。另外，消旋山莨菪碱滴眼液的现有标准没有收载有关物质(杂质)控制项，产品检验无法对该项进行控制，若有关物质(杂质)含量过高，可能导致产品质量安全问题，从而危害人体健康；故需要一种消旋山莨菪碱滴眼液的杂质含量的检测方法。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中的消旋山莨菪碱滴眼液稳定性差以及检测指标不能有效控制的技术问题，提供一种稳定的消旋山莨菪碱滴眼液及其制备与检测方法。
本发明解决上述技术问题采用的技术方案如下。
本发明的一种稳定的消旋山莨菪碱滴眼液，以1000ml计，包括：消旋山莨菪碱0.50g、苯扎溴铵0.10g、氯化钠5.8-6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.5-15.7ml、磷酸氢二钠0-0.14g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。
优选的，以1000ml计，包括：消旋山莨菪碱0.50g、苯扎溴铵0.10g、氯化钠6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.7ml、磷酸氢二钠0.01g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。
本发明还提供上述稳定的消旋山莨菪碱滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、按组成和配比，取消旋山莨菪碱、苯扎溴铵、氯化钠、薄荷脑、0.1mol/L盐酸溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水；
步骤二、将苯扎溴铵和薄荷脑分别溶解，得到苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液；
步骤三、向配液罐中加入温度为70-80℃的注射用水，注射用水的体积为预制成滴眼液总体积的70％，冷却至40-50℃，然后在35Hz持续搅拌状态下，先加入0.1moL/L盐酸，然后加入消旋山莨菪碱，搅拌至消旋山莨菪碱完全溶解后，再依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠，并继续搅拌13min以上，再依次加入苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液，搅拌4min以上，冷却至40-50℃，最后补加温度为70-80℃的注射用水至预制成滴眼液总体积，继续搅拌20min，得到药液；
步骤四、将药液依次经0.45μm滤芯、0.22μm除菌滤芯过滤后，得到消旋山莨菪碱滴眼液。
优选的，所述步骤二中，向60℃注射用水中加入苯扎溴铵，搅拌使苯扎溴铵溶解；向60℃的注射用水中加入薄荷脑，搅拌使薄荷脑溶解。
优选的，所述步骤四将药液依次经0.45μm滤芯、0.22μm除菌滤芯过滤后，进行无菌灌装，得到消旋山莨菪碱滴眼液。
本发明提供一种稳定的消旋山莨菪碱滴眼液中消旋山莨菪碱(C17H23NO4)含量的检测方法：采用高效液相色谱法测定，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用65-75vol％的磷酸二氢钾溶液与35-25vol％的甲醇的混合液为流动相，磷酸二氢钾溶液含有浓度为0.01mol/L的磷酸二氢钾，浓度为0.15vol.％的三乙胺，pH值至6.0；柱温30℃-40℃；检测波长为220nm。
本发明提供一种稳定的消旋山莨菪碱滴眼液中杂质含量的检测方法：量取供试品溶液与对照溶液，分别采用高效液相色谱法测定，测定时间为反式消旋山莨菪碱峰出现的五倍，按外标法以峰面积计算杂质I和托品酸的含量；
所述供试品溶液为消旋山莨菪碱滴眼液；所述对照溶液为供试品溶液、杂质I对照品储备液与托品酸对照品储备液各1ml的混合液，并用0.01mol/L盐酸溶液稀释至100ml，摇匀；杂质I对照品储备液为0.5mg/ml的杂质I溶液，杂质I为阿托酸6β-羟基-3a-托品酯，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液；托品酸对照品储备液为0.5mg/ml的托品酸溶液，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液；
所述色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用65-75vol％的磷酸二氢钾溶液与35-25vol％的甲醇的混合液为流动相，磷酸二氢钾溶液含有浓度为0.01mol/L的磷酸二氢钾，浓度为0.15vol.％的三乙胺，pH值至6.0；柱温30℃-40℃；检测波长为220nm。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液的制备方法调整了消旋山莨菪碱原料和盐酸的投料顺序，同时控制配液注水温度为40-50℃，定容温度40-50℃，并将最终搅拌时间由原工艺的13min变为20min，结果生产出的消旋山莨菪碱滴眼液含量稳定，有效解决了现有消旋山莨菪碱滴眼液在储存过程中有效成分含量下降的问题。
本发明的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液中消旋山莨菪碱含量的检测方法，利用高效液相色谱检测技术，色谱峰分离度符合要求，基线稳定，完全解决了原标准中出现的含量检测问题。
本发明的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液中杂质含量的检测方法，利用高效液相色谱检测技术，同一个检测方法同时检出托品酸和杂质I，有效解决了因原标准落后而可能导致的质量安全问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例8中的消旋山莨菪碱顺式异构体的DAD检测最大吸收光谱图；
图2为本发明实施例8中的消旋山莨菪碱反式异构体的DAD检测最大吸收光谱图；
图3为本发明实施例8中的阴性溶液的色谱图；
图4为本发明实施例8中的溶剂的色谱图；
图5为本发明实施例8中的对照品溶液的色谱图；
图6为本发明实施例8中的供试品溶液的色谱图；
图7为本发明实施例8中的消旋山莨菪碱含量的标准曲线图；
图8为本发明实施例9中的空白溶剂的色谱图；
图9为本发明实施例9中的阴性溶液的色谱图；
图10为本发明实施例9中的托品酸对照品溶液的色谱图；
图11为本发明实施例9中的消旋山莨菪碱对照品的色谱图；
图12为本发明实施例9中的杂质I对照品溶液的色谱图；
图13为本发明实施例9中的混合对照品溶液的色谱图；
图14为本发明实施例9中的供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合具体实施方式对本发明的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的限制。
本发明的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液，以1000ml计，包括：消旋山莨菪碱0.50g、苯扎溴铵0.10g、氯化钠5.8-6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.5-15.7ml、磷酸氢二钠0-0.14g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。
上述技术方案中，以1000ml计，优选包括：消旋山莨菪碱0.50g、苯扎溴铵0.10g、氯化钠6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.7ml、磷酸氢二钠0.01g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。
本发明的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、按组成和配比，取消旋山莨菪碱、苯扎溴铵、氯化钠、薄荷脑、0.1mol/L盐酸溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水；
步骤二、将苯扎溴铵和薄荷脑分别溶解，得到苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液；
步骤三、向配液罐中加入温度为70-80℃的注射用水，注射用水的体积为预制成滴眼液总体积的70％，冷却至40-50℃，优选50℃，然后在35Hz持续搅拌状态下，先加入0.1moL/L盐酸，然后加入消旋山莨菪碱，搅拌至消旋山莨菪碱完全溶解后，再依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠，并继续搅拌13min以上，优选13min，再依次加入苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液，搅拌4min以上，优选4min，冷却至40-50℃，最后补加温度为70-80℃的注射用水至预制成滴眼液总体积，继续搅拌20min，得到药液；
步骤四、将药液依次经0.45μm滤芯、0.22μm除菌滤芯过滤后，得到消旋山莨菪碱滴眼液。
上述技术方案，步骤二中，向60℃注射用水中加入苯扎溴铵，搅拌使苯扎溴铵溶解；向60℃的注射用水中加入薄荷脑，搅拌使薄荷脑溶解。
上述技术方案，步骤四将药液依次经0.45μm滤芯、0.22μm除菌滤芯过滤后，进行无菌灌装，得到消旋山莨菪碱滴眼液。
本发明的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液中消旋山莨菪碱(C17H23NO4)含量的检测方法：采用高效液相色谱法测定，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用65-75vol％的磷酸二氢钾溶液与35-25vol％的甲醇的混合液为流动相，磷酸二氢钾溶液含有浓度为0.01mol/L的磷酸二氢钾，浓度为0.15vol.％的三乙胺，pH值至6.0；柱温30℃-40℃；检测波长为220nm。
本发明的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液中杂质含量的检测方法：量取供试品溶液与对照溶液，分别采用高效液相色谱法测定，测定时间为反式消旋山莨菪碱峰出现的五倍，得到供试品溶液色谱图和对照溶液色谱图，供试品溶液色谱图中杂质I的峰面积(杂质I的实际峰面积乘以校正因子0.44)和托品酸的峰面积(托品酸的实际峰面积乘以校正因子0.45)均不超过对照溶液色谱图中顺式消旋山莨菪碱和反式消旋山莨菪碱峰面积之和的1.2倍(相当于供试品溶液中杂质I和托品酸的含量不超过供试品溶液中顺式消旋山莨菪碱和反式消旋山莨菪碱含量之和的1.2％)，供试品溶液色谱图中各个杂质峰面积之和(其中，杂质I的峰面积为杂质I的实际峰面积乘以校正因子0.44计，托品酸的峰面积为托品酸的实际峰面积乘以校正因子0.45计，其他杂质的峰面积为实际峰面积)不超过对照溶液色谱图中顺式消旋山莨菪碱和反式消旋山莨菪碱峰面积之和的2.5倍(相当于供试品溶液中各个杂质的含量不超过供试品溶液中顺式消旋山莨菪碱和反式消旋山莨菪碱含量之和的2.5％)；
其中，供试品溶液为消旋山莨菪碱滴眼液；对照溶液为供试品溶液、杂质I对照品储备液与托品酸对照品储备液各1ml的混合液，并用0.01mol/L盐酸溶液稀释至100ml，摇匀；杂质I对照品储备液为0.5mg/ml的杂质I溶液，杂质I为阿托酸6β-羟基-3a-托品酯，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液；托品酸对照品储备液为0.5mg/ml的托品酸溶液，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液；
色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用65-75vol％的磷酸二氢钾溶液与35-25vol％的甲醇的混合液为流动相，磷酸二氢钾溶液含有浓度为0.01mol/L的磷酸二氢钾，浓度为0.15vol.％的三乙胺，pH值至6.0；柱温30℃-40℃；检测波长为220nm。
在本发明中所使用的术语，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义，除非另有说明。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面将结合实施例对本发明作进一步的详细介绍。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂、装置、仪器、设备等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
0.1mol/L盐酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的用量的筛选
滴眼液的组成和配比如表1所示，滴眼液的制备方法为：
步骤一、按组成和配比，取消旋山莨菪碱、苯扎溴铵、氯化钠、薄荷脑、0.1mol/L盐酸溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水；
步骤二、向60℃注射用水中加入苯扎溴铵，搅拌使苯扎溴铵溶解；向60℃的注射用水中加入薄荷脑，搅拌使薄荷脑溶解；
步骤三、向配液罐中加入温度为70-80℃的700mL注射用水，冷却至50℃，然后在35Hz持续搅拌状态下，先加入0.1moL/L盐酸，然后加入消旋山莨菪碱，搅拌至消旋山莨菪碱完全溶解后，再依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠，并继续搅拌13min，再依次加入苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液，搅拌4min，冷却至40℃，最后补加温度为70-80℃的注射用水至1000mL，继续搅拌20min，得到药液；
步骤四、将药液依次经0.45μm滤芯、0.22μm除菌滤芯过滤后，得到消旋山莨菪碱滴眼液。
表1 实施例1的滴眼液的组成、配比及pH值
Figure BDA0002826870770000061
Figure BDA0002826870770000071
由表1可知，处方1-1和处方1-6pH值超出标准规定范围(标准规定pH值4.0～5.0)，处方1-2、处方1-3、处方1-4、处方1-5pH值均在标准规定范围内，因此暂定，磷酸二氢钠为：7.24g,磷酸氢二钠为：0-0.14g,0.1mol/L盐酸为：15.5-20.0ml。
实施例2
氯化钠的用量的筛选
滴眼液的组成和配比如表2所示，滴眼液的制备方法同实施例1。
表2 实施例2的滴眼液的组成、配比及渗透压摩尔浓度
Figure BDA0002826870770000072
由表2可知，处方2-1、处方2-2、和处方2-5渗透压摩尔浓度超出标准规定范围(标准规定为285～310mOsmol/kg)处方2-3、处方2-4渗透压摩尔浓度均在标准规定范围内，因此暂定氯化钠用量为：5.8-6.0g。
实施例3
滴眼液的各组分用量筛选
滴眼液的组成和配比如表3所示，滴眼液的制备方法同实施例1。
表3 实施例3的滴眼液的组成、配比、pH值及渗透压摩尔浓度
Figure BDA0002826870770000081
由表3可知，处方3-1、3-2、3-3、3-4均符合规定，其中处方3-1和处方3-2有关物质各项含量较低，处方3-3和处方3-4有关物质各项含量较高，因此优选处方处方3-1和处方3-2，但处方3-1含量较低，因此，综合以上，确定最优处方为3-2。有关物质含量的检测如具体实施方式中记载。
实施例4
配液温度考察
滴眼液：以1000ml计，优选包括：消旋山莨菪碱0.50g、苯扎溴铵0.10g、氯化钠6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.7ml、磷酸氢二钠0.01g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。
滴眼液的制备方法为：
步骤一、按组成和配比，取消旋山莨菪碱、苯扎溴铵、氯化钠、薄荷脑、0.1mol/L盐酸溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水；
步骤二、向60℃注射用水中加入苯扎溴铵，搅拌使苯扎溴铵溶解；向60℃的注射用水中加入薄荷脑，搅拌使薄荷脑溶解；
步骤三、向配液罐中加入温度为70-80℃的700mL注射用水，冷却温度见表4，然后在35Hz持续搅拌状态下，先加入0.1moL/L盐酸，然后加入消旋山莨菪碱，搅拌至消旋山莨菪碱完全溶解后，再依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠，并继续搅拌13min，再依次加入苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液，搅拌4min，冷却至40℃，最后补加温度为70-80℃的注射用水至1000mL，继续搅拌20min，得到药液；
步骤四、将药液依次经0.45μm滤芯、0.22μm除菌滤芯过滤后，得到消旋山莨菪碱滴眼液。
表4 不同配液温度考察结果
Figure BDA0002826870770000091
从表4可以看出，从表4可以看出，40℃、50℃、60℃的冷却温度制备的样品中有关物质项和含量项均无明显差异，且都在标准规定范围内(含量标准规定为97.0％-103.0％)，但80℃的冷却温度制备的样品中有关物质的含量明显增大，因此初步确定配液温度为40℃-60℃。
实施例5
定容温度考察
将实施例4制备的滴眼液分别置于40℃、50℃、60℃水浴中24h，考察其稳定性，结果如表5所示。
表5 不同配液温度得到的滴眼液水浴40℃24h考察结果
Figure BDA0002826870770000092
Figure BDA0002826870770000101
表6 不同配液温度得到的滴眼液水浴50℃24h考察结果
Figure BDA0002826870770000102
表7 不同配液温度得到的滴眼液水浴60℃24h考察结果
Figure BDA0002826870770000103
结论：三批样品在60℃水浴中放置24h，含量下降较明显；有关物质各项含量增长较大；在50℃和40℃水浴中放置24h，含量和有关物质各项均无明显变化。
综合上述结果，定容温度在40℃-50℃时，样品各项指标较稳定，结合生产情况，确定定容温度为40℃-50℃。
实施例6
配液顺序考察
处方5-2，即实施例4中的处方4-2。
处方5-1：将实施例4中处方4-2的制备方法的步骤三替换为：
向配液罐中加入温度为70-80℃的700mL注射用水，冷却至50℃，然后在35Hz持续搅拌状态下，先加入消旋山莨菪碱，然后加入0.1moL/L盐酸，搅拌至消旋山莨菪碱完全溶解后，再依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠，并继续搅拌13min，再依次加入苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液，搅拌4min，冷却至40℃，最后补加温度为70-80℃的注射用水至1000mL，继续搅拌20min，得到药液。
表5 不同加料顺序得到的滴眼液置于水浴90℃，0-24h考察结果
Figure BDA0002826870770000111
结论：①不同加料顺序对性状、pH值及渗透压无明显影响；
②处方5-2(先加0.1mol/L盐酸再加消旋山莨菪碱)与处方5-1(先加消旋山莨菪碱再加0.1mol/L盐酸)相比，含量更高，有关物质各项含量更低；同时在90℃水浴24h破坏，处方5-1含量下降更迅速。
综上所述，确定配液顺序为先加0.1mol/L盐酸再加消旋山莨菪碱。
实施例7
搅拌时间考察
滴眼液：以1000ml计，优选包括：消旋山莨菪碱0.50g、苯扎溴铵0.10g、氯化钠6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.7ml、磷酸氢二钠0.01g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。
滴眼液的制备方法为：
步骤一、按组成和配比，取消旋山莨菪碱、苯扎溴铵、氯化钠、薄荷脑、0.1mol/L盐酸溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水；
步骤二、向60℃注射用水中加入苯扎溴铵，搅拌使苯扎溴铵溶解；向60℃的注射用水中加入薄荷脑，搅拌使薄荷脑溶解；
步骤三、向配液罐中加入温度为70-80℃的700mL注射用水，冷却至50℃，然后在35Hz持续搅拌状态下，先加入0.1moL/L盐酸，然后加入消旋山莨菪碱，搅拌至消旋山莨菪碱完全溶解后，再依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠，并继续搅拌13min，再依次加入苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液，搅拌4min，冷却至40℃，最后补加温度为70-80℃的注射用水至1000mL，继续搅拌20min，得到药液；
步骤四、将药液依次经0.45μm滤芯、0.22μm除菌滤芯过滤后，得到消旋山莨菪碱滴眼液。
步骤三以35Hz的搅拌速度搅拌，搅拌的目的是为了物料能充分混合均匀，减少制剂含量不均匀的风险。本发明在各个搅拌时间点分别取9个样，对搅拌时间进行了考察，最终确定搅拌时间为20min以上。
表6 搅拌时间筛选
Figure BDA0002826870770000121
由结果可知，搅拌13min不仅含量最高值108.3％超出可接受含量范围97.0％～103.0％，而且RSD值2.41％超出可接受范围2.0％，因此不符合规定。搅拌20min和搅拌30min含量和RSD值都在可接受范围内，且无较大差异，说明搅拌20min物料已经充分混合均匀，因此确定最优混合时间为20min。取样9个，是指在开始搅拌13min、20min、30min时分别取9个点测量混合均匀度。
实施例8
稳定的消旋山莨菪碱滴眼液中消旋山莨菪碱(C17H23NO4)含量的检测方法：采用高效液相色谱法测定，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用65-75vol％的磷酸二氢钾溶液与35-25vol％的甲醇的混合液为流动相，磷酸二氢钾溶液含有浓度为0.01mol/L的磷酸二氢钾，浓度为0.15vol.％的三乙胺，pH值至6.0；柱温30℃-40℃；检测波长为220nm。
消旋山莨菪碱对照品：消旋山莨菪碱，中国食品药品检定研究院，批号：100249—201303。
试剂试药：甲醇(色谱纯)、磷酸二氢钾、三乙胺、磷酸、盐酸等。
仪器：PHS—3C精密酸度计、BSA224S电子天平(1/10000)、SQP电子天平(1/100000)、岛津LC-2010A高效液相色谱仪。
(1)波长选择：取消旋山莨菪碱对照品适量，CDA检测器在190nm-400nm间进行扫描，结果显示:消旋山莨菪碱顺式和反式异构体在198nm左右处有最大吸收，但考虑到末端溶剂吸收等综合因素，最终确定波长为220nm。消旋山莨菪碱顺式异构体的DAD检测最大吸收光谱图和消旋山莨菪碱反式异构体的DAD检测最大吸收光谱图分别见图1和图2。
(2)系统适用性试验
取消旋山莨菪碱对照品适量，加0.01mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，精密量取该溶液20μl，注入高效液相色谱仪。照含量测定项下的方法测定，连续平行进样5针，结果见表7。
表7 方法学系统适用性试验结果
序号 分离度 顺式异构体峰面积 反式异构体峰面积 理论板数
1 2.032 772610 582200 9021
2 2.029 767561 578681 9028
3 2.030 773563 582356 9039
4 2.027 772654 583214 9103
5 2.024 769345 579842 9136
平均值 2.028 771441 581258 9065
RSD％ 0.31 0.33 0.56
结果表明，按反式异构体峰计算理论板数及分离度均符合规定，本方法的色谱条件的系统适用性良好。
(3)专属性试验：采用高效液相色谱仪，取阴性溶液、对照品溶液、供试品溶液、溶剂(0.01mol/L盐酸)，在相同试验条件下分别进样20μl，记录色谱图，结果分别见图3、图4、图5、图6。结果显示供试品溶液与对照品溶液出峰时间一致，溶剂和阴性溶液均不干扰本品含量的测定，本方法专属性良好。
注：①供试品溶液：精密量取处方4-2的消旋山莨菪碱滴眼液10ml(相当于消旋山莨菪碱5mg)，置50ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。
②对照品溶液：精密称定消旋山莨菪碱对照品适量(相当于消旋山莨菪碱10mg)，置100ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。
③阴性溶液：精密量取阴性滴眼液10ml，置50ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。其中，阴性滴眼液：以1000ml计，包括：苯扎溴铵0.10g、氯化钠6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.7ml、磷酸氢二钠0.01g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。制备为将处方4-2的步骤三替换为：先向配液罐中加入温度为70-80℃的700mL注射用水，冷却至50℃，然后在35Hz持续搅拌状态下，加入0.1moL/L盐酸，再依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠，并继续搅拌13min，最后依次加入苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液，搅拌4min，冷却至40℃，补加注射用水至1000mL，以35Hz的搅拌速度搅拌，得到药液。
(4)线性与范围
取消旋山莨菪碱对照品适量，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含1mg的溶液，作为线性储备液。精密量取线性储备液0.8ml，0.9ml，1.0ml，1.1ml，1.2ml分别置10ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，分别用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μl注入高效液相色谱仪，照含量测定项下的方法测定，记录色谱图。以消旋山莨菪碱顺式异构体和反式异构体峰面积和(Y)为纵坐标，以进样浓度(X)为横坐标进行线性回归。结果见表8及图7。
表8 含量测定线性试验结果
Figure BDA0002826870770000141
结果表明，消旋山莨菪碱在83.6μg/ml-125.4μg/ml浓度范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。
(5)重复性
精密量取处方4-2的消旋山莨菪碱滴眼液10ml，置50ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，同法再配5份，分别用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μl注入高效液相色谱仪，照含量测定项下的方法测定，记录色谱图。另取消旋山莨菪碱对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为消旋山莨菪碱对照品溶液，同法测定，记录色谱图。按外标法以顺、反异构体峰面积之和计算即得。结果见表9。
表9 含量测定重复性试验结果
Figure BDA0002826870770000142
结果表明，配制6份相同浓度的供试品溶液测得的含量RSD为0.30％，符合方法学验证要求。
(6)中间精密度
取处方4-2的消旋山莨菪碱滴眼液，按照―重复性试验”项下的方法，由两个不同的分析人员，在不同的实验日期，使用不同的高效液相色谱仪进行测定。结果见表10。
表10 含量测定中间精密度试验结果
Figure BDA0002826870770000151
结果表明，在变更分析人员、分析时间、分析仪器等实验条件下，本法的精密度符合规定。
(7)准确度
消旋山莨菪碱对照品储备溶液：称取消旋山莨菪碱20.14mg，置于20ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。
消旋山莨菪碱对照品溶液：精密量取消旋山莨菪碱对照品储备溶液1.00ml，置于10ml容量瓶中，0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。
阴性溶液：精密量取阴性滴眼液10ml，置50ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。其中，阴性滴眼液：以1000ml计，包括：苯扎溴铵0.10g、氯化钠6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.7ml、磷酸氢二钠0.01g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。制备为将处方4-2的步骤三替换为：先向配液罐中加入温度为70-80℃的700mL注射用水，冷却至50℃，然后在35Hz持续搅拌状态下，加入0.1moL/L盐酸，再依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠，并继续搅拌13min，最后依次加入苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液，搅拌4min，冷却至40℃，补加注射用水至1000mL，以35Hz的搅拌速度搅拌，得到药液。
不同浓度供试品溶液：取9个10ml容量瓶，分别加入阴性溶液2.00ml，每3个为一组，每组分别加入消旋山莨菪碱对照品储备溶液0.80ml、1.00ml、1.20ml，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，分别作为80％、100％和120％水平的准确度溶液。
精密吸取各水平准确度溶液和消旋山莨菪碱对照品溶液各20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图，计算供试品含量、回收率和RSD值。结果表明：配制80％、100％、120％水平回收率均在99.7％～101.2％之间，且9份加标回收率的RSD为0.45％，小于2.0％，表明该方法有良好的准确性。结果见表11。
表11 准确度试验结果
Figure BDA0002826870770000152
Figure BDA0002826870770000161
(8)耐用性
取处方4-2消旋山莨菪碱滴眼液，按照―重复性试验”项下的方法，平行配制供试品溶液2份、对照品溶液2份，精密量取对照品溶液、供试品溶液各20μl，分别在流速、流动相比例、柱温及不同品牌色谱柱的条件下连续进样2次，记录色谱图，计算供试品中消旋山莨菪碱含量，含量均应符合规定，消旋山莨菪碱含量RSD应≤2.0％，结果见表12。
表12 含量测定耐用性试验结果
Figure BDA0002826870770000162
结果表明，当色谱柱及色谱条件发生微小变动时，消旋山莨菪碱含量的RSD为0.45％，符合规定，表明本法耐用性良好。
(9)溶液稳定性
精密量取处方4-2消旋山莨菪碱滴眼液10ml，置50ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取消旋山莨菪碱对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液适量使溶解，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为消旋山莨菪碱对照品溶液，于室温条件下放置，分别于0，2，4，6，8，12，27h取20μl，注入高效液相色谱仪，照含量测定项下的方法测定，记录色谱图，结果见表13。
表13 含量测定溶液稳定性试验结果
Figure BDA0002826870770000171
结果表明，含量测定用供试品溶液、消旋山莨菪碱对照品溶液在27h内稳定性良好。
实施例9
稳定的消旋山莨菪碱滴眼液中杂质含量的检测方法：
量取供试品溶液与对照溶液，分别采用高效液相色谱法测定，测定时间为反式消旋山莨菪碱峰出现的五倍，得到供试品溶液色谱图和对照溶液色谱图，供试品溶液色谱图中杂质I的峰面积(杂质I的实际峰面积乘以校正因子0.44)和托品酸的峰面积(托品酸的实际峰面积乘以校正因子0.45)均不超过对照溶液色谱图中顺式消旋山莨菪碱和反式消旋山莨菪碱峰面积之和的1.2倍(相当于供试品溶液中杂质I和托品酸的含量不超过供试品溶液中顺式消旋山莨菪碱和反式消旋山莨菪碱含量之和的1.2％)，供试品溶液色谱图中各个杂质峰面积之和(其中，杂质I的峰面积为杂质I的实际峰面积乘以校正因子0.44计，托品酸的峰面积为托品酸的实际峰面积乘以校正因子0.45计，其他杂质的峰面积为实际峰面积)不超过对照溶液色谱图中顺式消旋山莨菪碱和反式消旋山莨菪碱峰面积之和的2.5倍(相当于供试品溶液中各个杂质的含量不超过供试品溶液中顺式消旋山莨菪碱和反式消旋山莨菪碱含量之和的2.5％)；其中，供试品溶液为处方4-2的消旋山莨菪碱滴眼液；对照溶液为供试品溶液、杂质I对照品储备液与托品酸对照品储备液各1ml的混合液，并用0.01mol/L盐酸溶液稀释至100ml，摇匀；杂质I对照品储备液为0.5mg/ml的杂质I溶液，杂质I为阿托酸6β-羟基-3a-托品酯，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液；托品酸对照品储备液为0.5mg/ml的托品酸溶液，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液；
色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用65-75vol％的磷酸二氢钾溶液与35-25vol％的甲醇的混合液为流动相，磷酸二氢钾溶液含有浓度为0.01mol/L的磷酸二氢钾，浓度为0.15vol.％的三乙胺，pH值至6.0；柱温30℃-40℃；检测波长为220nm。
①消旋山莨菪碱对照品，中国食品药品检定研究院，批号：100249—201303。
②托品酸对照品，中国食品药品检定研究院，批号：101385—201501。
③杂质I(阿托酸6β-羟基-3a-托品酯)对照品,中国食品药品检定研究院，批号：101135—201402。
试剂试药：三乙胺、磷酸二氢钾、磷酸、盐酸、甲醇等。
仪器：BSA224S电子天平(1/10000)、SQP电子天平(1/100000)、PH计、岛津LC-2010A高效液相色谱仪。
(2)系统适用性与仪器精密度
分别精密称定消旋山莨菪碱对照品、托品酸对照品，杂质I对照品各适量，加0.01mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中各含5μg的混合溶液，摇匀，取20μl注入高效液相色谱仪，连续进样6针，记录色谱图，各峰间的分离度应不小于1.5，峰面积RSD≤2.0％，理论板数应≥2000。结果见表14。
表14 系统适用性试验及精密度结果
Figure BDA0002826870770000181
结果表明，各项均符合规定，本方法色谱条件的系统适用性及仪器精密度良好。
(3)专属性试验：采用高效液相色谱仪，取溶剂(0.01mol/L盐酸)、阴性溶液、托品酸对照品溶液、消旋山莨菪碱对照品溶液、杂质I对照品溶液、混合对照品溶液、供试品溶液，在相同试验条件下分别进样20μl，分别记录色谱，结果分别见图8、图9、图10、图11、图12、图13、图14。结果显示溶剂和阴性溶液无干扰，供试品溶液与混合溶液中各成分保留时间一致，混合溶液各成分保留时间与单独进样一致，各峰分离度均大于1.5，符合规定，本方法专属性良好。
注：①供试品溶液为处方4-2消旋山莨菪碱滴眼液；
②消旋山莨菪碱对照品溶液：精密称取消旋山莨菪碱对照品适量，用0.01mol/L盐酸稀释制成5μg/ml的消旋山莨菪碱对照品溶液；
③托品酸对照品溶液：精密称取托品酸对照品适量，用0.01mol/L盐酸稀释制成5μg/ml的托品酸对照品溶液；
④杂质I对照品溶液：精密称取杂质I对照品适量，用0.01mol/L盐酸稀释制成5μg/ml的杂质I对照品溶液；
⑤混合对照品溶液：精密称取消旋山莨菪碱对照品、托品酸对照品、杂质I对照品各适量，用0.01mol/L盐酸稀释制成各含5μg/ml的混合对照品溶液；
⑥阴性溶液：阴性滴眼液：以1000ml计，包括：苯扎溴铵0.10g、氯化钠6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.7ml、磷酸氢二钠0.01g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。制备为将处方4-2的步骤三替换为：先向配液罐中加入温度为70-80℃的700mL注射用水，冷却至50℃，然后在35Hz持续搅拌状态下，加入0.1moL/L盐酸，再依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠，并继续搅拌13min，最后依次加入苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液，搅拌4min，冷却至40℃，补加注射用水至1000mL，以35Hz的搅拌速度搅拌，得到药液。
稳定性对比研究：
本发明按照筛选的最优生产工艺，分别生产出3批产品(处方4-2)，进一步验证了该产品处方及制备方法的最优性，同时与原生产工艺生产出的产品进行了稳定性对比研究，3批产品有关物质各项和消旋山莨菪碱含量不但稳定，而且含量较原方法高出很多，保证了产品质量。
表16 稳定性数据-含量
Figure BDA0002826870770000191
表17 稳定性数据-有关物质
Figure BDA0002826870770000201
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施例的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有实施例予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.稳定的消旋山莨菪碱滴眼液，其特征在于，以1000ml计，包括：消旋山莨菪碱0.50g、苯扎溴铵0.10g、氯化钠5.8-6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.5-15.7ml、磷酸氢二钠0-0.14g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液，其特征在于，以1000ml计，包括：消旋山莨菪碱0.50g、苯扎溴铵0.10g、氯化钠6.0g、薄荷脑0.04g、0.1mol/L盐酸溶液15.7ml、磷酸氢二钠0.01g和磷酸二氢钠7.24g，余量为注射用水。
3.根据权利要求1或2所述的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、按组成和配比，取消旋山莨菪碱、苯扎溴铵、氯化钠、薄荷脑、0.1mol/L盐酸溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水；
步骤二、将苯扎溴铵和薄荷脑分别溶解，得到苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液；
步骤三、向配液罐中加入温度为70-80℃的注射用水，注射用水的体积为预制成滴眼液总体积的70％，冷却至40-50℃，然后在35Hz持续搅拌状态下，先加入0.1moL/L盐酸，然后加入消旋山莨菪碱，搅拌至消旋山莨菪碱完全溶解后，再依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠，并继续搅拌13min以上，再依次加入苯扎溴铵溶液和薄荷脑溶液，搅拌4min以上，冷却至40-50℃，最后补加温度为70-80℃的注射用水至预制成滴眼液总体积，继续搅拌20min，得到药液；
步骤四、将药液依次经0.45μm滤芯、0.22μm除菌滤芯过滤后，得到消旋山莨菪碱滴眼液。
4.根据权利要求3所述的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，向60℃注射用水中加入苯扎溴铵，搅拌使苯扎溴铵溶解；向60℃的注射用水中加入薄荷脑，搅拌使薄荷脑溶解。
5.根据权利要求3所述的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液的制备方法，其特征在于，所述步骤四将药液依次经0.45μm滤芯、0.22μm除菌滤芯过滤后，进行无菌灌装，得到消旋山莨菪碱滴眼液。
6.权利要求1或2所述的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液中消旋山莨菪碱含量的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法测定，色谱条件为：用65-75vol％的磷酸二氢钾溶液与35-25vol％的甲醇的混合液为流动相，磷酸二氢钾溶液含有浓度为0.01mol/L的磷酸二氢钾，浓度为0.15vol.％的三乙胺，pH值至6.0；柱温30℃-40℃；检测波长为220nm。
7.权利要求1或2所述的稳定的消旋山莨菪碱滴眼液中杂质含量的检测方法，其特征在于，量取供试品溶液与对照溶液，分别采用高效液相色谱法测定，测定时间为反式消旋山莨菪碱峰出现的五倍，按外标法以峰面积计算杂质I和托品酸的含量；
所述供试品溶液为消旋山莨菪碱滴眼液；所述对照溶液为供试品溶液、杂质I对照品储备液与托品酸对照品储备液各1ml的混合液，并用0.01mol/L盐酸溶液稀释至100ml，摇匀；杂质I对照品储备液为0.5mg/ml的杂质I溶液，杂质I为阿托酸6β-羟基-3a-托品酯，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液；托品酸对照品储备液为0.5mg/ml的托品酸溶液，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液；
所述色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用65-75vol％的磷酸二氢钾溶液与35-25vol％的甲醇的混合液为流动相，磷酸二氢钾溶液含有浓度为0.01mol/L的磷酸二氢钾，浓度为0.15vol.％的三乙胺，pH值至6.0；柱温30℃-40℃；检测波长为220nm。
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