CN104688674A

CN104688674A - 一种贝美格注射液的制备方法

Info

Publication number: CN104688674A
Application number: CN201310665064.9A
Authority: CN
Inventors: 王燕
Original assignee: Shanghai Zhaohui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Zhaohui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-12-10
Filing date: 2013-12-10
Publication date: 2015-06-10
Anticipated expiration: 2033-12-10
Also published as: CN104688674B

Abstract

本发明提供了一种贝美格注射液的制备方法。本发明通过改进制备方法：终端灭菌条件由100℃，45min改进为116℃，30-45min；配液注射用水温度由大于90℃改进为水温为70-85℃。经过试验检测，产品的无菌检测达到了规定要求，且有关物质指标也有所下降。从而，更好地降低了产品的质量风险及患者的用药风险。经加速试验和长期稳定性试验后，表明采用本发明新方法后,贝美格注射液无菌检查、有关物质、含量等各项指标均达到中国国家食品药品监督管理局的贝美格注射液YBH03112012标准，达到了很好的效果。本发明方法简单,不增加新的成本,适宜于规模型工业化生产，有较大的应用价值。

Description

一种贝美格注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学。具体涉及贝美格注射液的制备方法。

背景技术

贝美格为中枢兴奋药，对延脑呼吸中枢有兴奋作用，亦能直接兴奋血管中枢。临床多用于解除巴比妥类及其它催眠药所致的呼吸抑制，亦可用于减少硫喷妥钠麻醉的深度，以加速其恢复。该品种临床常用的制剂剂型为贝美格注射液。

贝美格注射液的组成成份如下：

	成份	每1万毫升处方量
			1	贝美格	27.8g
2	氯化钠	90g
			3	药用炭	10g
4	注射用水	加至1万毫升

现有贝美格注射液的制备方法为：

1.将80%配制量的注射用水（水温大于90℃）放入配液罐中，加入已称量的氯化钠搅拌。

2.加入已称量贝美格，搅拌。

3.加入已称量的药用炭，搅拌。

4.加入注射用水至全量，搅拌。

5.溶液用钛滤器、0.45μm、0.2μm微孔膜筒式过滤器循环过滤。

6.调节pH值至5.0-6.0范围。

7.测定中间品含量、pH值。

8.灌封至20ml安瓿。

9.100℃,45min灭菌。

10.灯检。

11.印字包装、入库。

但是，通过上述方法制备的产品经检测无菌检查不合格，由于注射液产品特殊的给药途径，决定了该类产品的高风险性，一旦产品的无菌性得不到有效保证，将无法有效保证用药安全。因此，亟待改进制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计确保产品无菌检查结果符合规定、同时降低产品的有关物质，并使产品符合质量标准。

本发明提供了一种贝美格注射液的制备方法。

贝美格注射液的组成成份如下：

本发明制备方法包括下列步骤：

（1）将80%配制量的注射用水放入配液罐中，加入氯化钠搅拌；

（2）加入贝美格，搅拌；

（3）加入药用炭，搅拌；

（4）加入注射用水至全量，搅拌；

（5）溶液先用钛滤器、再依次通过0.45μm和0.2μm微孔膜筒式过滤器过滤；

（6）调节pH值至5.0-6.0；

（7）测定中间品含量、pH值；

（8）灌封至20ml安瓿；

（9）终端灭菌；

（10）灯检；

（11）印字包装、入库。

本发明方法所述步骤(1)水温为70-85℃注射用水，优选70-75℃注射用水;更优选水温81-85℃，最优选水温76-80℃。

所述步骤(6)用10%盐酸或10%氢氧化钠溶液调节pH值。

所述步骤(7)为按现行贝美格注射液方法进行检测。

所述步骤(9)灭菌条件为116℃,45min，优选灭菌条件为116℃,30min。

本发明通过改进制备方法：终端灭菌条件由100℃，45min改进为116℃，30-45min；配液注射用水温度由大于90℃改进为水温为70-85℃。经过试验检测，产品的无菌检测达到了规定要求，且有关物质指标也有所下降。从而，更好地降低了产品的质量风险及患者的用药风险。经加速试验和长期稳定性试验后，表明采用本发明新方法后,贝美格注射液无菌检查、有关物质、含量等各项指标均达到中国国家食品药品监督管理局的贝美格注射液YBH03112012标准，达到了很好的效果。

本发明方法简单,不增加新的成本,适宜于规模型工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式：

实施例1制备贝美格注射液：

（1）将80%配制量的注射用水（注射用水温度70-75℃）放入配液罐中，加入已称量的氯化钠搅拌。

（2）加入已称量贝美格，搅拌。

（3）加入已称量的药用炭，搅拌。

（4）加入注射用水至全量，搅拌。

（5）溶液先用钛滤器、再依次通过0.45μm和0.2μm微孔膜筒式过滤器过滤。

（6）调节pH值至5.0-6.0范围。

（7）测定中间品含量、pH值。

（8）灌封至20ml安瓿。

（9）终端灭菌（灭菌温度116℃，灭菌时间30min）。

（10）灯检、包装、

（11）成品检验合格（按YBH03112012标准）。而按中国药典2010年版附录无菌检查法检查该产品，结果在培养期14天内，无菌生长，结果符合规定。

实施例2制备贝美格注射液

组成与制备方法同实施例1,但是步骤(1)的注射用水的水温为76-80℃。

实施例3制备贝美格注射液

组成与制备同实施例1,但是步骤(1)的注射用水的水温为81-85℃

实施例4制备贝美格注射液

组成与制备同实施例1,但是步骤(9)的灭菌为116℃，45min。

实施例5制备贝美格注射液

组成与制备同实施例1,但是步骤(1)的注射用水的水温为76-80℃、步骤(9)的灭菌为116℃，45min。

实施例6制备贝美格注射液

组成与制备同实施例1,但是步骤(1)的注射用水的水温为81-85℃、步骤(9)的灭菌为116℃，45min。

按中国国家食品药品监督管理局YBH03112012标准进行检测，结果如下：

实施例1-6无菌检查结果：

实施例	无菌检查结果
		实施例1	培养14天，培养期间无菌生长
实施例2	培养14天，培养期间无菌生长
		实施例3	培养14天，培养期间无菌生长
实施例4	培养14天，培养期间无菌生长
		实施例5	培养14天，培养期间无菌生长
实施例6	培养14天，培养期间无菌生长

实施例1-6有关物质检查结果：

实施例1-6含量测定结果：

从以上6个实施例中看到，无菌检查、有关物质、含量测定各项指标均符合YBH03112012标准。

对比例1（按现有技术制备贝美格注射液）

贝美格注射液的组成成份如下：

现有贝美格注射液的制备方法为：

2.加入已称量贝美格，搅拌。

3.加入已称量的药用炭，搅拌。

4.加入注射用水至全量，搅拌。

5.溶液先用钛滤器、再依次通过0.45μm和0.2μm微孔膜筒式过滤器过滤。

6.调节pH值至5.0-6.0范围。

7.测定中间品含量、pH值。

8.灌封至20ml安瓿。

9.100℃,45min灭菌。

10.灯检。

11.印字包装、入库。

其中步骤(1)将80%配制量的注射用水（注射用水温度大于90℃）放入配液罐中，加入已称量的氯化钠搅拌。其中步骤(9)终端灭菌（灭菌温度100℃，灭菌时间30min)生产的产品。

按中国国家食品药品监督管理局YBH03112012标准进行检测，其无菌检查不符合质量标准，有关物质指标较实施例1-6高，3批样品检验结果如下：

对比例	最大单个杂质	总杂质	无菌检查
				1	0.03‰	0.05‰	培养期内有菌生长，不符合规定
2	0.02‰	0.06‰	培养期内有菌生长，不符合规定
				3	0.03‰	0.07‰	培养期内有菌生长，不符合规定

实施例7制备贝美格注射液

	成份	60万毫升处方量
			1	贝美格	1.67kg
2	氯化钠	5.4kg
			3	活性炭	0.6kg
4	注射用水	加至60万毫升

制备同实施例1。

实施例8制备贝美格注射液

组成与制备同实施例2。

实施例9制备贝美格注射液

组成与制备同实施例3。

实施例10制备贝美格注射液

组成与制备同实施例4。

实施例11制备贝美格注射液

组成与制备同实施例5。

实施例12制备贝美格注射液

组成与制备同实施例6。

上述实施例7-12制备的贝美格注射液均符合YBH03112012质量标准。(见下列)

贝美格注射液质量标准

YBH03112012

本品为贝美格的灭菌溶液。含贝美格（C₈H₁₃NO₂）应为标示量的90.0%～110.0%。

【性状】本品为无色澄明液体。

【鉴别】取本品1ml，加氢氧化钠试液1ml与溴试液0.2ml，在水浴上加热5分钟，放冷至室温，用稀醋酸中和至石蕊试纸显中性反应，再加茚三酮2mg，煮沸，即显蓝紫色。

【检查】pH值应为4.5～6.5（中国药典2010年版二部附录ⅣH）

有关物质精密量取本品适量，加水制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为对照溶液。除检测波长为210nm外，照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰和氯化钠辅料峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍（0.2%）。

热原取本品，依法检查（中国药典2010年版二部附录ⅪD），剂量按家兔体重每1kg注射1ml，应符合规定。

其他应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录ⅠB）。

【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（30:70）为流动相；检测波长为230nm。理论板数按贝美格峰计算不低于1000。

测定法精密量取本品适量，加水制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；另取贝美格对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加无水乙醇2ml溶解后，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。

【类别】中枢兴奋药

【规格】20ml:50mg

【贮藏】遮光，密闭保存。

实施例7-12本发明方法制备的成品、加速试验和长期稳定性试验数据全检结果：

实施例7-12六批贝美格注射液成品检验结果

实施例7-12六批贝美格注射液加速试验数据

实施例7-12六批贝美格注射液长期稳定性数据

从以上加速试验和长期稳定性数据结果，表明采用本发明新方法后,贝美格注射液有关物质、含量、无菌等各项指标均达到该品种相应的质量标准。

Claims

1.一种贝美格注射液制备方法，所述贝美格注射液的组成成份如下：

其特征在于，所述制备方法包括下列步骤：

（2）加入贝美格，搅拌；

（3）加入药用炭，搅拌；

（4）加入注射用水至全量，搅拌；

（6）调节pH值至5.0-6.0；

（7）测定中间品含量、pH值；

（8）灌封至20ml安瓿；

（9）终端灭菌；

（10）灯检；

（11）印字包装、入库。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)水温为70-75℃注射用水。

3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤(1)水温为70-75℃注射用水。

4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤(1)水温为76-80℃注射用水。

5.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤(1)水温为81-85℃。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(6)调节pH值使用10% 盐酸或10%氢氧化钠溶液。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(9)的终端灭菌条件为116℃，45min。

8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(9)的终端灭菌条件为116℃，30min。