CN112557566A - 一种米格列奈钙中间体s-苄基琥珀酸的对应异构体的检测方法 - Google Patents
一种米格列奈钙中间体s-苄基琥珀酸的对应异构体的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种米格列奈钙的中间体(R)‑苄基琥珀酸的检测方法,采用高效液相色谱法，所述方法包括以下步骤：1)混合对照品溶液的制备:取(S)‑苄基琥珀酸和(R)‑苄基琥珀酸对照品，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得；2)异构体对照品溶液的制备:取(R)‑苄基琥珀酸，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得；3)供试品溶液的制备：称取米格列奈钙原料药约25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得；4)测定法：取步骤1)，步骤2)和步骤3)精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，供试品中(R)‑苄基琥珀酸的含量。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物杂质的检测方法，特别涉及一种抗糖尿病药物米格列奈钙中的一种杂质中间体(R)-苄基琥珀酸的检测方法。
背景技术
米格列奈钙二水合物，化学名称为：双〔(2s)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸〕单钙二水合物，结构式如下：
米格列奈钙是日本橘生公司研制的降糖药，是一种新型苄基琥珀酸类胰岛素分泌促进剂。米格列奈通过关闭胰腺β细胞膜上的ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。米格列奈钙片用于食疗和运动疗法不能取得满意效果的2型糖尿病患者控制餐后血糖。
米格列奈钙结构中的苄基琥珀酸为S构型，但在制备过程中，难免会残留苄基琥珀酸R型异构体,该异构体一般称为R-苄基琥珀酸(也可以写作：(R)-苄基琥珀酸)，作为米格列奈钙原料药中的杂质成分，必须被控制在一定的限度以内，因此需要对米格列奈钙原料药中R-苄基琥珀酸进行含量检测和分析。
现有标准江西济民可信药业有限公司内控标准,公开了以下检测方法：
色谱条件与系统适用性试验：用Kromasil KR100-5-TBB手性色谱柱，柱长为250mm，柱径为4.6mm，粒径为5μm的正相色谱柱。
流动相：正已烷-异丙醇-冰醋酸(97∶3∶0.1)
检测波长：215nm
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
供试品溶液的制备：称取本品约25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，既得。
测定法：精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，流出顺序：保留时间较短的为右旋体，保留时间较长的为左旋体[即(S)-苄基琥珀酸]。按面积归一化法计算，供试品中对映异构体(R)-苄基琥珀酸(C11H12O4)的含量不得过0.5％。
使用该检测方法，无法将(S)-苄基琥珀酸与(R)-苄基琥珀酸峰分开，无法对R-苄基琥珀酸的含量进行控制。
发明内容
本发明在现有技术的基础上，对色谱条件和供试品溶液的配制进行了改进，检测效果优于现有技术。
本发明提供一种米格列奈钙杂质R-苄基琥珀酸的含量测定方法，采用高效液相色谱法，所述方法包括以下步骤：
1)混合对照品溶液的制备:取(S)-苄基琥珀酸和(R)-苄基琥珀酸对照品，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得；
2)异构体对照品溶液的制备:取(R)-苄基琥珀酸，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得；
3)供试品溶液的制备：称取米格列奈钙原料药约25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得；
4)测定法：取步骤1)，步骤2)和步骤3)精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，供试品中对映异构体(R)-苄基琥珀酸(C11H12O4)的含量不得过0.5％。
其中，色谱图中各组分出峰顺序依次为(R)-苄基琥珀酸和(S)-苄基琥珀酸，其中高效液相色谱仪的色谱条件如下：
色谱柱：采用
Cellu-D正相手性柱(4.6×250mm,5μm)；
流动相：以正已烷-异丙醇-三氟乙酸(88-92∶12-8∶0.1)；
检测波长：215nm。
柱温：30℃
流速：0.8-1.2ml/min
理论板数按米格列奈峰计算，应不低于2000。
优选的，流速控制在1.0ml/min。流动相为正已烷-异丙醇-三氟乙酸，且比例控制在90:10：0.1。
以下为本发明方法中有关名词术语的解释：
米格列奈钙原料药：米格列奈钙二水合物，化学名称：双〔(2s)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸〕单钙二水合物，结构式如下：
(S)-苄基琥珀酸，又名：R-2-苄基琥珀酸,化学名称：R-2-苯甲基丁二酸,结构式如下：
(R)-苄基琥珀酸，又名：S-2-苄基琥珀酸,化学名称：S-2-苯甲基丁二酸结构式如下：
本发明方法的建立是经过筛选获得的，筛选过程如下：
1、波长筛选：取(S)-苄基琥珀酸和(R)-苄基琥珀酸对照品混合溶液在200-400nm紫外分光光度仪扫描，结果S、R异构体均在216.5nm处有最大吸收峰，考虑到允许±2nm的波动范围，仍保留215nm，作为检测波长。
2、流动相的筛选：取混合对照溶液，进样分析，比例(90:10:0.1)较好。
流动相比例考察
3、流速的考察：取混合对照溶液，进样分析，分离度均大于1.5，以1.0为最佳。
流速的考察
| 流速，ml/min | 分离度 |
| 0.8 | 1.88 |
| 1.0 | 2.01 |
| 1.2 | 1.79 |
4、柱温的考察：取混合对照溶液，进样分析，分离度均大于1.5，以30℃为最佳。
柱温的考察
| 柱温，℃ | 分离度 |
| 25 | 2.03 |
| 30 | 2.08 |
| 35 | 1.99 |
专属性
供试品溶液的制备：取供试品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg溶液，摇匀即得。
阴性样溶液的制备：取空白溶剂，滤过，即得。
混合对照品溶液的制备：(S)-苄基琥珀酸和(R)-苄基琥珀酸对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
分别各取以上3种溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
结果：阴性样溶液对检查无干扰，混合对照的(S)-苄基琥珀酸与R异构体的分离度3.05大于1.5，本品专属性良好。
耐用性
采用不同仪器进行检测，该方法稳定性良好，峰无拖尾，分离度达到1.5以上。
| 仪器 | 型号 | 分离度 |
| 安捷伦高效液相色谱仪 | 1260 | 1.86 |
| Waters高效液相色谱仪 | 2695 | 1.73 |
7、检出限及定量限：
取R异构体对照品适量配置成一系列浓度的溶液，分别量取溶液20μl进样分析。
结果表明：当S/N≈3时，R检出限为0.33ug/ml即6.6ng。相当于供试品溶液的0.066％。当S/N≈10时，R定量限为1.2ug/ml即24ng。相当于供试品溶液的0.24％。
8、重复性：
取定量限下的(R)-苄基琥珀酸对照品溶液20ul，进样6份。
重复性
结果表明：定量限浓度下6份溶液的R保留时间的RSD为1％，R峰面积的RSD为6％；重复性良好。
9、稳定性
取供试品溶液，分别于0、1、2、4、6小时进样分析，考察其稳定性。
稳定性
结果表明：R成分保留时间RSD为1％，峰面积RSD为14％,S成分保留时间RSD为2％，峰面积RSD为1％。说明室温条件下供试品溶液6小时内S成分稳定性良好；R成分由于其含量为0.074％低于定量限0.24％，导致峰面积RSD偏大。
10、(R)-苄基琥珀酸检查结果
按正文方法，对2批样品进行检查，均<0.5％。
检查结果
| 批号 | R |
| 191201 | 0.056％ |
| 191202 | 0.074％ |
本发明的核心技术方案如下：
流动相：通过3个流动相比例的筛选，以正已烷-异丙醇-三氟乙酸(90∶10：0.1)的最佳。
流速：通过3个流速的筛选，以1.0ml/min的流速最优。
柱温：通过3个柱温的筛选，以30℃最佳。
本发明和现有技术的差别在于：
1、Kromasil KR100-5-TBB色谱柱已经停产，无法获取该色谱柱。
2、无法将(S)-苄基琥珀酸与(R)-苄基琥珀酸峰分开，分离度不能达到要求。
3、无法对中间产物的含量进行有效质量控制。
本发明和现有技术相比，优点在于：
1、本发明能成功的将S-苄基琥珀酸和R-苄基琥珀酸峰分离开，分离度达到要求。
2、专属性强，重复性较好，稳定性较好、耐用性较好。
3、能对中间产物R-苄基琥珀酸的含量进行有效质量控制。
附图说明：
图1:专属性
图2：出峰顺序
图3：检出限
图4：定量限
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
高效液相色谱仪的色谱条件如下：
色谱柱：采用
Cellu-D正相手性柱(4.6×250mm,5μm)；
流动相：以正已烷-异丙醇-三氟乙酸(90∶10∶0.1)；
检测波长：215nm。
柱温：30℃
流速：0.8ml/min
对照品溶液:精密称取(S)-苄基琥珀酸对照品适量，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
异构体对照品溶液:精密称取(R)-苄基琥珀酸对照品适量，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
供试品溶液的制备：称取本品约25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
混合对照溶液：取(S)-苄基琥珀酸和(R)-苄基琥珀酸对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的混合溶液，摇匀即得。
测定法 取系统适应性溶液20μl注入液相色谱仪，各组分出峰顺序应依次为(R)-苄基琥珀酸和(S)-苄基琥珀酸，其分离度应符合规定，再取供试品溶液和对照溶液20μl注入色谱仪，理论板数按米格列奈峰计算，应不低于2000。
实施例2
高效液相色谱仪的色谱条件如下：
色谱柱：采用
Cellu-D正相手性柱(4.6×250mm,5μm)；
流动相：以正已烷-异丙醇-三氟乙酸(90∶10∶0.1)；
检测波长：215nm。
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
对照品溶液:精密称取(S)-苄基琥珀酸对照品适量，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
异构体对照品溶液:精密称取(R)-苄基琥珀酸对照品适量，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
供试品溶液的制备：称取本品约25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
混合对照溶液：取(S)-苄基琥珀酸和(R)-苄基琥珀酸对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的混合溶液，摇匀即得。
测定法取系统适应性溶液20μl注入液相色谱仪，各组分出峰顺序应依次为(R)-苄基琥珀酸和(S)-苄基琥珀酸，其分离度应符合规定，再取供试品溶液和对照溶液20μl注入色谱仪，理论板数按米格列奈峰计算，应不低于2000。
实施例3
高效液相色谱仪的色谱条件如下：
色谱柱：采用
Cellu-D正相手性柱(4.6×250mm,5μm)；
流动相：以正已烷-异丙醇-三氟乙酸(90∶10∶0.1)；
检测波长：215nm。
柱温：30℃
流速：1.2ml/min
对照品溶液:精密称取(S)-苄基琥珀酸对照品适量，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
异构体对照品溶液:精密称取(R)-苄基琥珀酸对照品适量，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
供试品溶液的制备：称取本品约25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
混合对照溶液：取(S)-苄基琥珀酸和(R)-苄基琥珀酸对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的混合溶液，摇匀即得。
测定法 取系统适应性溶液20μl注入液相色谱仪，各组分出峰顺序应依次为(R)-苄基琥珀酸和(S)-苄基琥珀酸，其分离度应符合规定，再取供试品溶液和对照溶液20μl注入色谱仪，理论板数按米格列奈峰计算，应不低于2000。
实施例4
高效液相色谱仪的色谱条件如下：
色谱柱：采用
Cellu-D正相手性柱(4.6×250mm,5μm)；
流动相：以正已烷-异丙醇-三氟乙酸(92∶8∶0.1)；
检测波长：215nm。
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
对照品溶液:精密称取(S)-苄基琥珀酸对照品适量，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
异构体对照品溶液:精密称取(R)-苄基琥珀酸对照品适量，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
供试品溶液的制备：称取本品约25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
混合对照溶液：取(S)-苄基琥珀酸和(R)-苄基琥珀酸对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的混合溶液，摇匀即得。
测定法 取系统适应性溶液20μl注入液相色谱仪，各组分出峰顺序应依次为(R)-苄基琥珀酸和(S)-苄基琥珀酸，其分离度应符合规定，再取供试品溶液和对照溶液20μl注入色谱仪，理论板数按米格列奈峰计算，应不低于2000。
实施例5
高效液相色谱仪的色谱条件如下：
色谱柱：采用
Cellu-D正相手性柱(4.6×250mm,5μm)；
流动相：以正已烷-异丙醇-三氟乙酸(88∶12∶0.1)；
检测波长：215nm。
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
对照品溶液:精密称取(S)-苄基琥珀酸对照品适量，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
异构体对照品溶液:精密称取(R)-苄基琥珀酸对照品适量，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得。
供试品溶液的制备：称取本品约25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
混合对照溶液：取(S)-苄基琥珀酸和(R)-苄基琥珀酸对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的混合溶液，摇匀即得。
测定法取系统适应性溶液20μl注入液相色谱仪，各组分出峰顺序应依次为(R)-苄基琥珀酸和(S)-苄基琥珀酸，其分离度应符合规定，再取供试品溶液和对照溶液20μl注入色谱仪，理论板数按米格列奈峰计算，应不低于2000。
对上述5个实施例进行比较，结果如下：
| 类型 | 分离度 | 理论塔板数 |
| 实施例1 | 1.88 | 6805 |
| 实施例2 | 2.01 | 7337 |
| 实施例3 | 1.79 | 7159 |
| 实施例4 | 1.48 | 6904 |
| 实施例5 | 1.04 | 7012 |
Claims (3)
1.一种米格列奈钙的中间体(R)-苄基琥珀酸的检测方法，采用高效液相色谱法，所述方法包括以下步骤：
1)混合对照品溶液的制备：取(S)-苄基琥珀酸和(R)-苄基琥珀酸对照品，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得；
2)异构体对照品溶液的制备：取(R)-苄基琥珀酸，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀即得；
3)供试品溶液的制备：称取米格列奈钙原料药约25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得；
4)测定法：取步骤1)，步骤2)和步骤3)精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，供试品中(R)-苄基琥珀酸的含量；
其中高效液相色谱仪的色谱条件如下：
色谱柱：采用
Cellu-D正相手性柱(4.6×250mm，5μm)；
流动相：以正已烷-异丙醇-三氟乙酸(88-92∶12-8∶0.1)；
检测波长：215nm。
柱温：30℃
流速：0.8-1.2ml/min
理论板数按米格列奈峰计算，应不低于2000。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，流速控制在1.0ml/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，流动相为正已烷-异丙醇-三氟乙酸，且比例控制在90∶10∶0.1。
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2020
- 2020-12-12 CN CN202011449963.1A patent/CN112557566A/zh active Pending
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