CN102920722A - 治疗眼底病的眼用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗眼底病的眼用制剂，旨在提供一种用于治疗眼底病，具有治疗风险小，疗效确切快速，使用方便，生物效应维持时间长的眼用制剂；其技术要点包括下述质量百分比的组分：七叶皂苷钠0.05~0.5%；缓冲液0~4%；黏度调节剂 0.05~1%；渗透压调节剂 0~2%；辅料0~1%；余量为注射用水；属于医药技术领域。

Description

治疗眼底病的眼用制剂

技术领域

本发明涉及一种眼用制剂，具体地说，是一种治疗眼底病的眼用制剂，属于医药技术领域。 

背景技术

眼底病包括了视网膜、脉络膜、视神经及玻璃体的炎症、肿瘤、各类血管的病变、各种变性疾病及多系统疾病引起的眼部病变，不仅种类繁多，而且对视功能损害较大，一种常见危害性大的眼科疾病。目前常见而又严重影响视功能的眼底疾病有老年性黄斑病变、视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变等。 

老年黄斑变性（aging macular degeneration，AMD）是最严重损害老年人视功能的眼病之一。调查显示AMD的患病率约为4.9％～8.4％，随着年龄的增长，发病率亦明显地增高，年龄在70岁以上患病率可达40％。其发病机制可能与慢性光损害、基因突变、黄斑区脉络膜毛细血管的硬化和损害、视网膜色素上皮衰老、亚临床炎症和各种血管生长因子增多(如血管内皮生长因子等)等因素有关。研究证实适当服用抗氧化剂和锌剂可以延缓AMD的发生和发展。临床上主要采用以下方法治疗AMD：中医中药治疗；激光治疗；抗血管内皮生长因子；手术治疗。 

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一种常见的眼底血管性疾病，包括视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。RVO患者视力损害的主要并发于黄斑水肿和视网膜新生血管引起的玻璃体积血及出现新生血管性青光眼。临床上主要采用以下方法治疗RVO：病因和抗血栓治疗，抗凝剂(如肝素)、纤维蛋白溶解剂(如尿激酶、链激酶等)低分子右旋醣酐等，视神经部位中央静脉减压术，全身用皮质类固醇治疗，复方血栓通和活血化瘀中药，全视网膜光凝术(PRP)，激光治疗，动、静脉鞘切开术，视神经巩膜环切开术。 

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病主要致盲的并发症。DR的患病率是随着糖尿病病程的增长而增加的，我国的住院调查显示糖尿病患者DR的患病率已达15％～25％。多数认为DR发生和发展与高血糖引起一系列的生化改变及细胞增殖调控失常有关。临床上主要采用以下方法治疗DR：全身治疗，视网膜激光光凝，玻璃体切割手术。 

七叶皂苷钠是从七叶树科植物天师粟(Aesculus Wilsonii Rehd)的干燥成熟种子中提取的一种含酯键的三萜皂苷，为抗渗出及增加静脉张力药，具有消肿、抗炎和改善血液循环的作用。 其在水中易溶，在乙醇中微溶，在稀盐酸溶液中极微溶解。作用机制是：能够促进皮质醇类化合物的分泌，使皮质醇类化合物分泌增强，可的松的血液浓度增高，从而起抗炎作用；增加前列腺素F2α的分泌，而起抗渗出作用；促使静脉组织选择性释放前列腺素F2α，而起增加静脉张力作用，并具有促进淋巴回流作用；并能清除体内自由基，减轻血管内皮细胞和其他组织细胞的损害；改善组织微循环，消除细胞内细胞水肿和扩张动脉，改善微循环功能，从而改善组织缺血、缺氧；促进静脉组织选择性释放PGF2α而增加静脉张力，加快静脉血回流；并有保护血管壁的作用。 

临床上，已有研究者单用七叶皂苷钠或与其他药物联用治疗中心性浆液性视网膜脉络膜病变、眼底出血、眼球钝挫伤、视神经损伤，白内障等眼底疾病。黑龙江省富锦市中心医院眼科于2006年1月至2009年12月应用七叶皂苷钠联合银杏达莫，静脉滴注治疗中心渗出性脉络膜视网膜炎41例，痊愈15例，显效17例，好转6例，无效3例，总有效率为92.68%。^[1] 静脉滴注治疗中心渗出性脉络膜视网膜炎41例，痊愈15例，显效17例，好转6例，无效3例，总有效率为92.68%。天津市脑系科中心医院眼科2000年11月~2002年4月使用七叶皂苷钠静脉滴注治疗眼睑血肿和视网膜震荡患者，疗效比地塞米松组明显加快。^[2]

七叶皂苷钠静脉滴注不良反应临床报道较多，主要不良反应有过敏反应、过敏性休克 ,致肝损害、血尿和急性肾功能衰竭、心动过缓、静脉疼痛和静脉炎等。应用眼用制剂，药物可直达病灶，减少药物使用量，减少肝肾药物蓄积，降低药物毒性；避免接触黏膜、肌肉组织，减少不良反应。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种七叶皂苷钠的眼用制剂用于治疗眼底病，具有治疗风险小，疗效确切快速，使用方便，生物效应维持时间长等优点。 

本发明的技术方案是这样的：该治疗眼底病的眼用制剂，包括下述质量百分比的组分： 

本发明的眼用制剂的优选方案，包括下述质量百分比的组分： 

进一步的，上述的治疗眼底病的眼用制剂，所述的缓冲液为硼酸/硼砂缓冲液或者乙酸/乙酸钠缓冲液或者磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液或者碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液的其中之一。 

进一步的，上述的治疗眼底病的眼用制剂，所述的黏度调节剂为玻璃酸钠或者甲基纤维素或者卡波姆或者羟乙基纤维素或者羧甲基纤维素或者聚乙烯醇或者羧甲基纤维素或者硫酸软骨素或羟丙基甲基纤维素的其中之一或它们的任意组合。 

进一步的，上述的治疗眼底病的眼用制剂，所述的渗透压调节剂为氯化钠或者氯化钾或者葡萄糖或者磷酸盐或者枸橼酸盐的其中之一或它们的任意组合。 

进一步的，上述的治疗眼底病的眼用制剂，所述的辅料为盐酸或者磷酸或者乙酸或者硫酸或者枸橼酸或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者壳聚糖或者甘油或者聚乙二醇或者聚山梨醇酯80或者乙二胺四乙酸钠或者柠檬酸或者泊洛沙姆或者聚乙烯吡咯烷酮或者透明质酸钠的其中之一或它们的任意组合。 

更进一步的，上述的治疗眼底病的眼用制剂，所述的眼用制剂，的制剂为滴眼剂或眼用凝胶剂；pH值为6.0~8.0。 

与现有技术相比，本发明具有如下优点： 

1、治疗眼底病的眼用制剂，所述的眼底病为中心性浆液性视网膜脉络膜病变、眼底出血、眼球钝挫伤、视神经损伤，白内障等病症，应用范围广。 

2、本发明具较好的角膜渗透能力，延长与角膜组织的接触时间，降低病患使用频率，避免血药浓度的剧烈变化，安全性高。 

3、本发明未添加有安全隐患的防腐剂，安全、无刺激性。 

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明做进一步的详细说明，但不够成对本发明的任何限制，任何人在本发明权利要求范围内所做的有限次的修改，仍在本发明的权利要求保护范围内。 

实施例1 

（1）取已灭菌（180℃下2小时）的七叶皂苷钠0.5g，加注射用水适量，溶解得溶液a； 

（2）取硼酸30g，加入注射用水适量，加热溶解得溶液b； 

（3）取硼砂10g，加注射用水适量溶解得溶液c； 

（4）将a、b、c混匀，加氯化钠20g，加注射用水至1000ml，用0.22μm滤过，分装，灭菌，即得本发明滴眼液。 

实施例2 

（1）取已灭菌（180℃下2小时）的七叶皂苷钠5g，加注射用水适量溶解得溶液a； 

（2）取磷酸二氢钠12g，加入注射用水适量，加热溶解得溶液b； 

（3）取磷酸氢二钠18g，加注射用水适量溶解得溶液c； 

（4）取甘油10g加入水适量，再加羟丙甲基纤维素10g，研磨均匀，放置一段时间后，加入溶液b、c，自然润涨得凝胶d;

（5）将溶液a加入凝胶d中，搅拌，加注射用水至1000ml，用0.22μm滤过，分装，灭菌，即得本发明滴眼液。 

实验例3 

（1）取已灭菌（180℃下2小时）的七叶皂苷钠2g和氯化钠7g，加注射用水适量溶解，得溶液a； 

（2）玻璃酸钠加适量注射用水溶解完全，得溶液b； 

（3）将溶液a与溶液b混合均匀，加注射用水至1000ml，用0.22μm滤过，分装，灭菌，即得本发明滴眼液。 

实施例4 

（1）取已灭菌（180℃下2小时）的七叶皂苷钠2.5g，加注射用水适量溶解得溶液a； 

（2）取卡波姆2g、聚乙烯醇3g，加适量注射用水，使其充分溶胀，得溶液b； 

（3）将溶液a加入凝胶d中，搅拌，加入透明质酸钠1g，加注射用水至800ml左右，混合均匀，加枸橼酸适量调节pH至7-8，继续加注射用水至1000ml，用0.22μm滤过，分装，灭菌，即得本发明眼用凝胶剂。 

实施例5 

（1）取已灭菌（180℃下2小时）的七叶皂苷钠3g，加注射用水适量溶解得溶液a； 

（2）取硼酸10g，加入注射用水适量，加热溶解得溶液b； 

（3）取硼砂10g，加注射用水适量溶解得溶液c； 

（4）取聚乙烯吡咯烷酮1g，加适量注射用水溶解，使其充分溶胀，得溶液d; 

（5）将溶液a加入凝胶d中，搅拌，加入泊洛沙姆8g，加注射用水至800ml，混合均匀，加氢氧化钠适量调节pH至7-8，继续加注射用水至1000ml，用0.22μm滤过，分装，灭菌，即得本发明眼用凝胶剂。 

实验例1 局部用药刺激性试验 

实验动物：新西兰兔，体重2.5kg左右，雌雄各半。 

1.本发明滴眼剂单次给药对家兔眼刺激性试验 

选用体重为2.0～2.5kg家兔8只，分为2组，即本发明滴眼剂组及空白对照组，每组4只。试验前24小时内对家兔双眼进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。每组每只家兔左、右侧双眼均给药。本发明滴眼剂组动物左、右眼滴入受试药滴眼剂各0.1ml，然后轻合眼睑10秒；空白对照组每只家兔左、右眼滴入注射用生理盐水各0.1ml。给药后1、2、4、24、48和72小时用裂隙对家兔眼部进行检查，观察角膜、虹膜有无异常；结膜有无充血、水肿等现象。 

结果显示：单次给药，家兔均未见眼结膜、角膜、眼险有充血、水肿等现象，表明本发明滴眼剂单次给药，对兔眼未见有刺激性反应。 

2. 本发明滴眼剂多次给药对家兔眼刺激性试验 

选用体重为2.0～2.5kg家兔8只，分为2组，即本发明滴眼剂组及空白对照组，每组4只。试验前24小时内对家兔双眼进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。每组每只家兔左、右侧双眼均给药。本发明滴眼剂组动物左、右眼滴入受试药各0.1ml，然后轻合眼睑10秒；空白对照组每只家兔左、右眼滴入注射用生理盐水各0.1ml。每天给药4次，连续给药14天。每天给药前以及最后一次给药后1、2、4、24、48和72小时用裂隙对家兔眼部进行检查，观察角膜、虹膜有无异常；结膜有无充血、水肿等现象。 

结果显示：多次给予本发明滴眼剂进行滴眼未见有刺激性反应，说明其临床用药方法安全。 

实验例2 对家兔视网膜静脉阻塞的治疗作用 

实验动物：新西兰兔，体重2.5kg左右，雌雄各半。实验前排除全身性病变，双眼屈光介质和眼底检查均正常。 

动物模型及给药方法：参照文献方法建立家兔实验性视网膜静脉阻塞模型。向家兔滴美多丽滴眼液(0.5％托比卡胺+0.5％盐酸去氧肾上腺素)双眼散瞳，左耳缘静脉注射25％乌拉坦4 ml/kg麻醉动物，1％丁卡因表面麻醉兔角膜。自耳缘静脉快速注射20％荧光素钠注射液 (0.3ml/kg)后立即固定兔于裂隙灯前，安置三面镜。激光器指示光斑定位于视盘双侧的静脉，用倍频Nd：YAG激光(波长532nm，能量750mw，光斑直径100μm，曝光时间0.1 s)对视盘边缘的视网膜主干静脉进行照射，照射时应从远端向近端照射，照射距离长约1PD，以血管明显变白变细，以及有明显的远端静脉扩张时停止。 

将家兔随机分为2组，每组病变的兔眼数不少于10只眼，试验组给予本发明眼用制剂，每日4次，每次2滴，连续7d，停药后继续观察3d，空白组不给予任何药物。 

表1 本发明眼用制剂对兔视网膜静脉阻塞的治疗作用 

实验例3 对家兔眼部黄斑变性的治疗作用 

实验动物：新西兰兔，体重2.5kg左右，雌雄各半。实验前排除全身性病变，双眼屈光介质和眼底检查均正常。 

动物模型及给药方法：参照文献方法建立家兔实验性眼部黄斑变性模型。家兔用美多丽眼液对左眼充分散瞳，倍诺喜眼液表面麻醉后在全视网膜镜下用倍频激光（波长532 nm）在视乳头髓线上方光凝24个点(4x6)，光斑间隔50 μm。光凝的激光能量为700 mW，光斑直径75 μm，曝光时间0.1 S。实验动物右眼未作任何处理。激光光凝后2 h，将1％过碘酸钠溶液按40 mg/kg的剂量兔耳缘静脉缓慢注入。 

将家兔随机分为2组，每组病变的兔眼数不少于10只眼，分别给予本发明眼用制剂(试验组)，每日4次，每次2滴，连续7d，停药后继续观察3d，空白组不给予任何药物。 

表2 本发明眼用制剂对兔眼部黄斑变性的治疗作用 

Claims (8)

1.一种治疗眼底病的眼用制剂，其特征在于，包括下述质量百分比的组分：

2.根据权利要求1所述的治疗眼底病的眼用制剂，其特征在，包括下述质量百分比的组分：

3.根据权利要求1或2任一所述的治疗眼底病的眼用制剂，其特征在于，所述的缓冲液为硼酸/硼砂缓冲液或者乙酸/乙酸钠缓冲液或者磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液或者碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液的其中之一。

4.根据权利要求1或2任一所述的治疗眼底病的眼用制剂，其特征在于，所述的黏度调节剂为玻璃酸钠或者甲基纤维素或者卡波姆或者羟乙基纤维素或者羧甲基纤维素或者聚乙烯醇或者羧甲基纤维素或者硫酸软骨素或羟丙基甲基纤维素的其中之一或它们的任意组合。

5.根据权利要求1或2任一所述的治疗眼底病的眼用制剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂为氯化钠或者氯化钾或者葡萄糖或者磷酸盐或者枸橼酸盐的其中之一或它们的任意组合。

6.根据权利要求1或2任一所述的治疗眼底病的眼用制剂，其特征在于，所述的辅料为盐酸或者磷酸或者乙酸或者硫酸或者枸橼酸或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者壳聚糖或者甘油或者聚乙二醇或者聚山梨醇酯80或者乙二胺四乙酸钠或者柠檬酸或者泊洛沙姆或者聚乙烯吡咯烷酮或者透明质酸钠的其中之一或它们的任意组合。

7.根据权利要求1所述的治疗眼底病的眼用制剂，其特征在于，所述的眼用制剂，的制剂为滴眼剂或眼用凝胶剂。

8.根据权利要求1所述的治疗眼底病的眼用制剂，其特征在于，所述的眼用制剂的pH值为6.0~8.0。