JP2018523694A - ピコスルファートおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤 - Google Patents
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Abstract
ピコスルファートおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を提供する。この製剤は、X線検査、内視鏡検査または手術前の便秘の治療または腸のクリアランスのために有用である。
Description
関連出願との相互参照
本出願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、2015年8月17日に出願された米国仮出願第62/205,917号の利益を主張する。
本出願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、2015年8月17日に出願された米国仮出願第62/205,917号の利益を主張する。
本発明は、便秘を治療するために、またはX線検査、内視鏡検査または手術の前に腸のクリアランスのために有用な液体製剤に関する。
ピコスルファートは、そのビス−ナトリウム塩である、ピコ硫酸ナトリウム(I)の形態で使用される刺激性下剤である。
ピコ硫酸ナトリウムの形態でピコスルファートを含む医薬品は、便秘を治療するために、またはX線検査、内視鏡検査または手術の前に腸のクリアランスのために使用することができる。特に有用なのは、酸化マグネシウムおよび無水クエン酸と組み合わせでピコ硫酸ナトリウムを含む製品であり、それらは溶液中で一緒になって強力な排便効果を有する浸透圧性緩下剤であるクエン酸マグネシウムを形成する。そのような製剤の例は、商品名PICOPREP(登録商標)およびPREPOPIK(登録商標)で販売されている。これらの製品は、固体の形態で酸化マグネシウムおよびクエン酸と共にピコ硫酸ナトリウムを含み、これは患者によって経口摂取するために溶解されなければならず、容易に味が良い強力な下剤を提供する。この製品は、大腸内視鏡検査のために患者を調整するのに特に有効である。具体的には、生成物は、クエン酸、酸化マグネシウム、およびピコ硫酸ナトリウムを、有効成分として、KHOCO3、サッカリンナトリウム、および香味料(例えば、オレンジフレーバー)と共に含む。
しかしながら、酸化マグネシウムおよびクエン酸と組み合わせでピコ硫酸ナトリウムを含む既存の製品は、欠点がある。1つは、製剤がすぐに溶解しないことである。例えば、PREPOPIK(登録商標)製品の患者指示シートは、患者に、一包の製剤の固体内容物をカップ内の5流体オンス(150mL)の水に注ぎ、得られた混合物を2〜3分間撹拌してから、カップの全内容物を飲むように指示する。患者が正確に手順に従わない場合、例えば、消費前に完全に2〜3分間内容物を撹拌し損なうことによって、製品が完全に溶解されず、患者が製品の全用量よりも少ない量を摂取し、製品が意図したほど効果的でないというリスクがある。
上記の欠点を克服するために、液体形態でピコスルファートおよびクエン酸マグネシウム(MgO/クエン酸)を含む製剤を供給することができ、患者がすぐに摂取できることが望ましいだろう。しかしながら、ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む既存の製剤の溶解は、貯蔵または放置されると不安定な組成物をもたらし、マグネシウム塩を含む沈殿物は溶液から形成される。
WO2015/141897は、ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、およびクエン酸を含有する液体医薬組成物を記載している。可溶化剤は、この溶液からの沈殿物の形成を防止するのに有効でないことがわかった。沈殿は、低pH(4.1)で遅延したが、分解が起こって既知のモノサルファート加水分解生成物ピコ硫酸ナトリウム関連化合物A([(4−ヒドロキシフェニル)(ピリジン−2−イル)メチル]フェニル硫酸ナトリウム)を形成した。リンゴ酸は、pH4.7〜5.1で沈殿を阻害するために使用されることができたが、他のカルボン酸は、効果がなかった。
近年、ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含む液体製剤(PICOSOLUTION(商標))がPharmbio Co., Ltd.によって韓国で市販されている。
しかしながら、ピコスルファートおよびクエン酸マグネシウムを含む新しい液体製剤が必要とされている。
本出願は、改良された安定性を有するピコスルファートおよびクエン酸マグネシウムを含有する新しい液体製剤を提供する。
本出願は、ピコ硫酸ナトリウム;クエン酸マグネシウム(MgO/クエン酸):および少なくとも1つの沈殿防止剤を含む液体製剤を提供する。沈殿防止剤は、カルボン酸、および/またはアンモニウム塩および/または可溶性アニオン性ポリマーであることができる。製剤は、約4.0〜約6.5、好ましくは約4.0〜約5.5の範囲のpHを有する水溶液の形態であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、製剤がアンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、マロン酸または酒石酸、好ましくはマロン酸であることができる。
液体製剤は、約0.10mM〜約0.15mMの範囲、例えば約0.13mM〜約0.15mMまたは0.12mM〜約0.13mMの範囲の濃度でピコ硫酸ナトリウムを含むことができる。
液体製剤は、約1:1〜約1.5:1の範囲のモル比で、例えば約1.4:1のモル比でマグネシウムおよびクエン酸を含むクエン酸マグネシウムを含むことができる。クエン酸マグネシウムは、約0.2〜約0.8Mの範囲の、例えば約0.5〜約0.6Mの範囲のマグネシウムの濃度で存在することができる。クエン酸マグネシウムは、酸化マグネシウムおよびクエン酸から形成されることができる。
ある態様において、製剤は、カルボン酸を含む。カルボン酸は、酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、クエン酸、システイン、フマル酸、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタミン、グルタル酸、グリコール酸、ヒスチジン、乳酸、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メチオニン、シュウ酸、プロピオン酸、セリン、コハク酸、酒石酸、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンから選択されることができる。ある態様において、カルボン酸は、酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヒスチジン、乳酸、リシン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メチオニン、シュウ酸、セリン、コハク酸および酒石酸から選択され得る。ある態様において、カルボン酸は、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択される。ある態様において、カルボン酸は、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、および酒石酸からなる群から選択される。ある態様において、カルボン酸は、マロン酸である。ある態様において、カルボン酸は、酒石酸である。カルボン酸は、約0.01M〜約5M、例えば約0.1M〜約1Mの量で存在することができる。
ある態様において、製剤は、可溶性アニオン性ポリマーを含む。可溶性アニオン性ポリマーは、多糖ポリマーであることができる。可溶性アニオン性ポリマーは、カルボン酸基を含む多糖ポリマーであり得る。可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ポリアクリル酸およびそのコポリマー、並びにキサンタンガムからなる群から選択され得る。可溶性ポリマーは、例えば、アルギン酸ナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムであり得る。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸である。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースである。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、カラギーナンである。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、キサンタンガムである。可溶性アニオン性ポリマーは、約0.5g/L〜約25g/Lの量で存在することができる。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、約1g/L〜約10g/Lの量で存在することができる。
ある態様において、製剤は、アンモニウム塩を含む。アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムおよび硫酸アンモニウムから選択され得る。アンモニウム塩は、約1g/L〜約40g/Lの量で存在することができる。
液体製剤のpHは、約4.0〜約6.5、好ましくは約4.0〜約5.5、または約4.5〜約5.2、より好ましくは約4.7〜約4.9の範囲であることができる。pHは、約4.8であることができる。
液体製剤は、約20℃〜25℃(例えば約20℃)の温度で保存した場合、少なくとも10日間、好ましくは少なくとも60日間、またはより好ましくは少なくとも1年間、または少なくとも約2年間安定であることができる。
本開示は、
ピコ硫酸ナトリウム;
酸化マグネシウム;
クエン酸;および
少なくとも1つの沈殿防止剤を含む医薬組成物であって、沈殿防止剤が、カルボン酸、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーである医薬組成物をさらに提供する。
ピコ硫酸ナトリウム;
酸化マグネシウム;
クエン酸;および
少なくとも1つの沈殿防止剤を含む医薬組成物であって、沈殿防止剤が、カルボン酸、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーである医薬組成物をさらに提供する。
ある態様において、組成物が、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である。
本開示は、ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、クエン酸並びにカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーから選択される少なくとも1つの沈殿防止剤を含む成分を溶解して液体製剤を形成することを含む液体製剤の調製方法であって、液体製剤がアンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である調製方法をさらに提供する。方法は、水に成分を溶解することを含むことができる。方法はまた、液体製剤のpHを約4.0〜約6.5、約4.0〜約5.5、または約4.7〜約4.9の範囲のpH、好ましくは約4.8のpHに調整することを含むことができる。そのような方法で調製された液体製剤が提供される。
本開示はまた、本明細書に記載の有効量の液体製剤を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腸を浄化する方法を提供する。腸の浄化は、X線検査、内視鏡検査、または手術の前に対象を調製するために実施することができる。
本明細書中では、ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤の安定性を決定するための方法も提供する。方法は、(a)液体製剤を凍結して凍結製剤を提供するステップ;(b)凍結液体を解凍して解凍した製剤を提供するステップ;(c)解凍された製剤を観察して解凍された製剤中の沈殿物の非存在または存在を決定するステップ;および(d)解凍された製剤中の沈殿物の非存在に基づいて、液体製剤が安定であることを決定するか、または解凍された製剤中の沈殿物の存在に基づいて、液体製剤が不安定であることを決定するステップを含む。ステップ(a)および(b)は、1つ以上の追加時間(例えば、合計5回)を連続して繰り返すことができる。
本明細書中に記載されるものと類似または同等の方法および材料は、本発明の実施または試験で使用することができるが、適切な方法および材料を、以下に記載する。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体において参照により組み込まれる。参考文献の最初のページ番号が、引用において与えられる場合、参考文献は、引用され全体の記事にされていることを理解されたい。矛盾する場合、定義を含む本明細書が、制御するだろう。また、材料、方法、および例は、例示的なものにすぎず、限定することを意図するものではない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
詳細な説明
定義
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同様の意味を有する。
定義
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同様の意味を有する。
用語「例えば」および「など」は、並びに文法的にこれらと等価ものについて、特に断らない限り、句「限定することなく」が続くものと理解される。
本明細書中で使用される際、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書中で使用される際、用語「約」は、「およそ」(例えば、示された値のプラスまたはマイナス約10%)を意味する。
本明細書中で使用される際、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書中で使用される際、用語「約」は、「およそ」(例えば、示された値のプラスまたはマイナス約10%)を意味する。
用語「アルカリ金属」は、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムを含む周期表の第1族(IA族)の金属を指す。
用語「カルボン酸」は、1つ以上のカルボン酸基(−C(=O)OH)を含む有機化合物を指す。用語は、中性(プロトン化)形態、ならびに塩(アニオン性または脱プロトン化)形態のカルボン酸を含む。
用語「クエン酸マグネシウム」は、クエン酸のマグネシウム塩を指す。クエン酸マグネシウムは、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムまたは炭酸マグネシウムなどのマグネシウム塩基とクエン酸、例えば無水クエン酸またはクエン酸一水和物との反応によって形成することができる。
用語「可溶性」は、水または水溶液に溶解する化合物を説明する。本明細書中に記載される製剤で使用される「可溶性」として記載される化合物は、製剤に含まれる化合物の量を少なくとも溶解可能にする溶解度を有する。
用語「可溶性アニオン性ポリマー」は、酸性官能基を含み、したがって中性pH(すなわち、約7のpH)または塩基性pH(すなわち、7を超えるpH)でアニオン性である可溶性ポリマーを指す。可溶性アニオン性ポリマーはまた、穏やかな酸性pH(例えば約3〜約7の範囲のpH)でアニオン性であることができる。
本明細書中に記載される際、液体製剤に言及するのに使用される場合の用語「安定な」は、所定の期間(製剤が「安定」であるとみなされる間)にわたって製剤において変化がないことを指す。具体的には、この用語は、製剤から生じる目に見える沈殿または製剤の分解が存在しないことを指す。安定性は、目に見える沈殿物が存在しないこと、および溶液中に当初から存在するピコスルファート(それは化学的に変化しない)の実質的な割合(例えば、HPLCによって決定されたとき)、例えば少なくとも90%、好ましくは少なくとも約95%、およびより好ましくは少なくとも約98%または少なくとも約99%の存在によって示される。組成物は、10%未満、好ましくは約5%未満、およびより好ましくは約2%未満または約1%未満(例えば、HPLCのよって決定されるとき)の関連物質を形成し得、特に、10%未満、好ましくは約5%未満、および約2%未満または約1%未満のピコ硫酸ナトリウム関連化合物A([(4−ヒドロキシフェニル)(ピリジン−2−イル)メチル]フェニル硫酸ナトリウム)を形成し得る。製剤が安定である間の期間は、少なくとも30日、約60日、約90日、好ましくは少なくとも約6ヶ月、より好ましくは約1年、より好ましくは、少なくとも約2年であることができる。貯蔵は、例えば、冷凍条件下(例えば約4℃)、または周囲条件下(例えば約20℃または約25℃、または約20℃〜約25℃の範囲)であることができる。
本明細書の様々な箇所で、特定の特徴が、グループまたは範囲で開示される。そのような開示は、そのようなグループおよび範囲の各および全てのそれぞれのサブコンビネーションを含むことが特に意図される。例えば、用語「C1−6アルキル」は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキルおよびC6アルキルを(制限なく)個々に開示することを特に意図する。
略語
以下の略語および記号は、本開示において使用され得る:aq(水性);℃(摂氏);d(日(複数可));EDTA(エチレンジアミン四酢酸);Ex(例);g(グラム(複数可));h(時間(複数可));HCl(塩酸);HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);KHCO3(重炭酸カリウム);L(リットル(複数可));M(モル);mg(ミリグラム(複数可)mL(ミリリットル);mm(ミリメートル(複数可));mmol(ミリモル(複数可));mM(ミリモル);μm(マイクロメートル(複数可));PTEF(ポリテトラフルオロエチレン);ppt(沈殿物/沈殿);NaOH(NaOH);サッカリンNa(サッカリンナトリウム);Na−CMC(カルボキシメチルセルロースナトリウム);Ref.(参照)。他の一般的な略語はまた、本明細書中で使用され得る。
以下の略語および記号は、本開示において使用され得る:aq(水性);℃(摂氏);d(日(複数可));EDTA(エチレンジアミン四酢酸);Ex(例);g(グラム(複数可));h(時間(複数可));HCl(塩酸);HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);KHCO3(重炭酸カリウム);L(リットル(複数可));M(モル);mg(ミリグラム(複数可)mL(ミリリットル);mm(ミリメートル(複数可));mmol(ミリモル(複数可));mM(ミリモル);μm(マイクロメートル(複数可));PTEF(ポリテトラフルオロエチレン);ppt(沈殿物/沈殿);NaOH(NaOH);サッカリンNa(サッカリンナトリウム);Na−CMC(カルボキシメチルセルロースナトリウム);Ref.(参照)。他の一般的な略語はまた、本明細書中で使用され得る。
組成物
本開示は、ピコスルファートおよびマグネシウムを含む安定な液体製剤(組成物)を提供する。製剤は、保存時に安定であり、便秘を治療するために、またはX線検査、内視鏡検査または手術の前に腸のクリアランスのために有用である。
本開示は、ピコスルファートおよびマグネシウムを含む安定な液体製剤(組成物)を提供する。製剤は、保存時に安定であり、便秘を治療するために、またはX線検査、内視鏡検査または手術の前に腸のクリアランスのために有用である。
製剤は、水溶液中にピコスルファート塩、マグネシウム塩、および1つ以上のカルボン酸、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含む。
ピコスルファート塩は、アルカリ金属ピコスルファート、例えばピコ硫酸ナトリウムであることができる。好ましくは、ピコスルファート塩は、ピコ硫酸ナトリウムである。ピコスルファートは、約0.10mM〜約0.15mM、例えば約0.11mM〜約0.15mM、約0.12mM〜0.15mM、約0.13mM〜約0.15mM、約0.14mM〜約0.15mM、約0.11mM〜約0.14mM、0.12mM〜約0.14mM、0.13mM〜約0.14mM、0.11mM〜約0.13mM、0.12mM〜約0.13mM、または約0.11mM〜約0.13mMの範囲の濃度で組成物に存在することができる。好ましい濃度は、約0.12mM〜約0.14mM、または約0.13mM〜約0.15mMの範囲、好ましくは約0.13mMまたは約0.14mMである。ピコスルファート塩は、ピコ硫酸ナトリウムの用量、またはピコ硫酸ナトリウムの用量に等価の用量を提供する量で存在することができ、この用量におけるピコ硫酸ナトリウムの量は、約5mg〜約10mg、好ましくは約8mg〜12mg、約9mg〜約11mg、または約10mgであり、好ましくは10mg用量のピコ硫酸ナトリウムである。この用量は、約50mL〜約250mL、例えば約100mL〜約200mL、約150mL〜約170mLの範囲;例えば約100mL、約120mL、約125mL、約140mL、約150mL、約160mL、約175mL、約180mL、または約200mLの容量に含まれ得る。
マグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムであることができる。クエン酸マグネシウムは、マグネシウム塩基、例えば水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムまたは炭酸マグネシウム、好ましくは酸化マグネシウムと、クエン酸、例えば無水クエン酸またはクエン酸一水和物、好ましくは無水クエン酸との反応によって形成することができる。クエン酸マグネシウムは、マグネシウムおよびクエン酸塩成分が約1:1〜約1.5:1、例えば約1.1:1〜約1.5:1、約1.2:1〜約1.5:1、約1.3:1〜約1.5:1、約1.4:1〜約1.5:1、約1:1〜約1.4:1、約1.2:1〜1.4:1、約1.3:1〜約1.4:1、約1:1〜約1.3:1、約1.1:1〜約1.3:1、約1.2:1〜約1.3:1、または約1:1〜約1.2:1の範囲のモル比で存在する塩を含むことができる。マグネシウムおよびクエン酸成分はまた、約0.5:1〜約1:1、約0.6:1〜約1:1、0.7:1〜約1:1、0.8:1〜約1:1、または約0.9:1〜約1:1.16の範囲のモル比で存在することができる。好ましくは、マグネシウムおよびクエン酸塩成分は、約1.4:1のモル比で存在することができる。
マグネシウム塩、例えばクエン酸マグネシウムは、約0.1M〜約1.0M、例えば約0.2M〜約0.8M、または約0.5M〜約0.6Mの範囲、例えば約0.1M、約0.2M、約0.3M、約0.4M、約0.5M、約0.6M、約0.7M、約0.8M、約0.9、または約1.0Mのマグネシウムの濃度を提供する濃度で製剤に存在することができる。好ましくは、マグネシウム塩は、約0.5M〜約0.6Mの範囲のマグネシウムの濃度、または約0.6Mの濃度で提供する濃度で存在する。
マグネシウム塩が酸化マグネシウムから調製され、酸化マグネシウムの量が、約1g〜約6g、例えば約2g〜約5g、約2g〜約4g、約3g〜約5g、または約3g〜約4gの範囲、例えば約1g、約1.5g、約2g、約2.5g、約3g、約3.5g、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、または約6gである場合、マグネシウム塩は、提供される用量当たりの量、または提供される用量当たりの量に等価の量で存在することができる。好ましくは、マグネシウム塩は、酸化マグネシウムから調製され、酸化マグネシウムの量が約3.5gである場合、マグネシウム塩は、提供される用量当たりの量、または提供される用量当たりの量に等価の量で存在する。
クエン酸マグネシウムは、上記に記載の量で酸化マグネシウム(または上記の量に等価な量のマグネシウムを提供する別のマグネシウム塩基)およびクエン酸から調製される場合、マグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムによって提供される用量当たりの量で存在することができる。用量当たりのクエン酸の量は、上記のモル比によって特定されるクエン酸の量であることができる。用量当たりのクエン酸の量は、約3g〜約20g、例えば約5g〜約15g、約10g〜約15gの範囲、または約9g、約10g、約11g、約12g、約13g、約14g、または約15g、好ましくは約12gの無水クエン酸の量(または水和クエン酸の等しい量)によって提供される量であることができる。
いかなる理論にも限定されないが、水溶液中のカルボン酸、および/またはアンモニウム塩および/または可溶性アニオン性ポリマーは、製剤を安定化し、製剤からの塩の沈殿を阻害、遅延、または防止するのに役立つと考えられる。1つ以上のカルボン酸、および/またはアンモニウム塩および/または可溶性アニオン性ポリマーは、製剤に存在することができる。製剤は、例えばカルボン酸およびアンモニウム塩(カルボン酸のアンモニウム塩を含む)、カルボン酸および可溶性アニオン性ポリマー、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマー、またはカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーを含むことができる。製剤はまた、カルボン酸、アンモニウム塩、および/または可溶性アニオン性ポリマーの1つより多く(例えば2つ)含むことができ、カルボン酸(複数可)、アンモニウム塩(複数可)および/または可溶性アニオン性ポリマー(複数可)との組み合わせを含む。そのような組み合わせで使用される場合、カルボン酸(複数可)、アンモニウム塩(複数可)および/または可溶性アニオン性ポリマー(複数可)は、本明細書中に記載されるカルボン酸、アンモニウム塩および/または可溶性アニオン性ポリマーの任意の1つまたは任意の2つ以上であることができ、組み合わせて使用される場合、それらは、本開示の他の場所で各成分について特定される同じ量で使用されることができる。組み合わせて使用される場合、本明細書中に記載されるカルボン酸、アンモニウム塩および/または可溶性アニオン性ポリマーはまたは、個々に使用される場合よりも少量で使用され得、例えば本開示の他の場所のそれぞれ個々の成分として特定される量の約25%、50%または75%で使用され得る。
製剤に使用することができるカルボン酸は、水溶性カルボン酸を含み、これが好ましい。適切なカルボン酸は、モノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸を含む。適切なカルボン酸は、C1−6(またはC1−4またはC1−3)アルカン酸を含み、ギ酸、酢酸およびプロピオン酸を含む。適切なカルボン酸は、C1−6(またはC1−4またはC1−3)アルカン二酸またはアルケン二酸を含み、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、およびマレイン酸を含む。適切なカルボン酸は、ヒドロキシ置換酸をさらに含み、モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ置換モノ−、ジ−またはトリカルボン酸を含み、グリコール酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、3−ヒドロキシプロピオン酸、およびグリセリン酸を含む。適切なカルボン酸は、アミノ置換酸をさらに含み、α−およびβ−アミノ酸を含み、グリセリン、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、β−アラニン、およびホモセリンを含む。1つ以上のキラル中心を含む酸について、各キラル中心の立体配置は、(R)または(S)であることができ、単一の異性体または異性体の混合物(例えばラセミ混合物)として使用されることができる。例えば、a−アミノ酸アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンまたはホモセリンのいくつかは、D−またはL−配置(または混合物)であることができる。ヒドロキシ置換カルボン酸はまた、立体異性体またはその混合物、例えばグリコール酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、3−ヒドロキシプロピオン酸、およびグリセリン酸の形態で使用されることができる。
適切なカルボン酸の例は、酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、フマル酸、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヒスチジン、乳酸、リシン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メチオニン、シュウ酸、プロピオン酸、セリン、コハク酸、酒石酸、トレオニンおよびチロシンを含む。好ましいカルボン酸は、医薬品中の不活性成分としての使用について食品医薬品局によって認可されているものである。また、食品中での使用について安全として認可されているか、または認識されているカルボン酸が好ましい。
カルボン酸がクエン酸である場合、クエン酸は、クエン酸マグネシウムを形成するために使用されるクエン酸よりも過剰であることができる。カルボン酸は、クエン酸以外のカルボン酸であることができる。カルボン酸はまた、上記で確認された他の酸のいずれか以外のカルボン酸、例えばリンゴ酸以外の酸であることができる。カルボン酸は、酢酸、アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、およびコハク酸のいずれか以外のカルボン酸であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、リンゴ酸であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、マロン酸であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、D−酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、L−酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、DL−酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、メソ−酒石酸であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、マロン酸であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、D−酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、L−酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、DL−酒石酸であることができる。ある態様において、沈殿防止剤は、メソ−酒石酸であることができる。
ある態様において、製剤が、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、グルコン酸であることができる(例えば、グルコン酸ナトリウムとして)。
ある態様において、沈殿防止剤は、コハク酸であることができる。
ある態様において、沈殿防止剤は、グルコン酸であることができる(例えば、グルコン酸ナトリウムとして)。
ある態様において、沈殿防止剤は、コハク酸であることができる。
カルボン酸は、カルボン酸塩のようなカルボン酸の1つ以上の塩の遊離酸、塩、または酸の混合物の形態で製剤中に含まれることができる。適切な塩の例は、アンモニウム塩およびアルカリ金属塩、例えばカルボン酸ナトリウムまたはカリウム塩を含む。カリウム塩と同様にナトリウム塩が好ましい。アンモニウム塩もまた好ましい。酸がアミノ酸である場合、カルボン酸はまた、酸付加塩、例えば、塩酸塩、硫酸水素塩、または硫酸塩の形態で使用することができる。
カルボン酸は、塩、例えばカルボン酸塩の形態で製剤中に含まれる場合、鉱酸もまた製剤中に含まれることができる。鉱酸は、カルボン酸塩と反応して遊離酸を形成することができる。この目的に適した鉱酸は、塩酸および硫酸を含む。
製剤中に含まれるカルボン酸の量は、製剤を安定化するのに効果的である任意の量であることができる。製剤中に含まれるべきカルボン酸の量の限度は、カルボン酸の溶解度によって、カルボン酸の嗜好性、または特定のカルボン酸の毒性または他の望ましくない特性によって課される限度を含むことができる。カルボン酸は、製剤中、約0.01M〜5Mの範囲の濃度で、例えば約0.01g/L〜約5M、例えば約0.01g/L〜約3M、約0.01M〜約1M、約0.05M〜約5M、約0.05M〜約3M、約0.05〜約1M、約0.1M〜約5M、約0.1M〜約3M、または約0.1M〜約1M、例えば約0.1M、約0.2M、約0.3M、約0.4M、約0.5M、約0.6M、約0.7M、約0.8M、約0.9M、約1.0M、約1.2M、約1.4M、約1.5M、約2M、約3M、約4M、または約5Mの濃度で存在することができる。製剤中に含まれるカルボン酸の適切な量は、約1g/L〜約500g/L、例えば約1g/L〜約300g/L、約1g/L〜約100g/L、約5g/L〜約500g/L、約5g/L〜約300g/L、約5g/L〜約100g/L、約10g/L〜約500g/L、約10g/L〜約300g/L、または約10g/L〜約100g/Lの範囲の量を含むことができる。液体であるカルボン酸について、カルボン酸の適切な量は、約1mL/L〜約500mL/L、例えば約1mL/L〜約300mL/L、約1mL/L〜約100mL/L、約5mL/L〜約500mL/L、約5mL/L〜約300mL/L、約5mL/L〜約100mL/L、約10mL/L〜約500mL/L、約10mL/L〜約300mL/L、または10mL/L〜約100mL/mLの範囲の量を含むことができる。
製剤で使用することができる可溶性アニオン性ポリマーは、カルボン酸、スルホン酸および硫酸基を含む水溶性ポリマーを含む。カルボン酸基を含む水溶性ポリマーが好ましい。ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、多糖ポリマーである。適切なアニオン性ポリマーの例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ポリアクリル酸およびそのコポリマー、並びにキサンタンガムを含む。可溶性アニオン性ポリマーは、酸の形態で、酸性官能基がアニオン性(または塩)の形態に脱プロトン化された塩の形態、または酸性官能基が部分的に脱プロトン化された形態として製剤中に含まれることができる。可溶性アニオン性ポリマーは、例えば、アルギン酸ナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムであることができる。典型的には、ポリマーはアニオン形態で含まれる。可溶性アニオン性ポリマーの適切な対イオンは、アルカリ金属対イオン、例えばナトリウムまたはカリウム、またはアンモニウム対イオンを含む。可溶性アニオン性ポリマーのナトリウム塩形態は、カリウム塩形態と同様に好ましい。
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸、例えばアルギン酸ナトリウムであることができる。例としては、PROTANAL(登録商標)CR 8133、PROTANAL(登録商標)8233、PROTANAL(登録商標)LFR 5/60またはPROTACID(登録商標)120NMを含む。
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、カルボキシメチルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムであることができる。例として、AQUALON(登録商標)CMC−7L2P、またはAQUALON(登録商標)CMC−7LFを含む
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、カラギーナン、例えばラムダ−カラギーナンであることができる。例として、VISCARIN(登録商標)GP 109Fを含む。
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、ポリ(アクリル)酸であることができる。
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、キサンタンガムであることができる。例として、XANTURAL(登録商標)75を含む。
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、ポリ(アクリル)酸であることができる。
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマーは、キサンタンガムであることができる。例として、XANTURAL(登録商標)75を含む。
製剤中に含まれる可溶性アニオン性ポリマーは、製剤を安定化させるのに有効な任意の量であることができる。製剤に含まれる可溶性アニオン性ポリマーの量の限度は、可溶性アニオン性ポリマーの溶解度によって、可溶性アニオン性ポリマーの嗜好性、または毒性または特定の可溶性アニオン性ポリマーの他の望ましくない特性によって課せられる限度を含むことができる。可溶性アニオン性ポリマーの存在はまた、液体製剤の粘度を増加させることができ、これはまた、製剤に含まれる可溶性アニオン性ポリマーの量の限度を課すことができる。液体製剤は、患者が容易に経口的に摂取することができるように、好ましくは、比較的自由流動性であるべきである。
製剤中に含まれる可溶性アニオン性ポリマーの適切な量は、約0.5g/L〜約25g/L、例えば、約0.5g/L〜約20g/L、約0.5g/L〜約10g/L、約0.5g/L〜約5g/L、約1g/L〜約25g/L、約1g/L〜約20g/L、約1g/L〜約10g/L、約1g/L〜約5g/L、約2g/L〜約25g/L、約2g/L〜約20g/L、約2g/L〜10g/L、約2g/L〜約5g/L、約5g/L〜約25g/L、約5g/L〜約20g/L、約5g/L〜約10g/L、約10g/L〜約25g/L、約10g/L〜約20g/L、約10g/L〜約15g/L、または約15g/L〜約20g/Lの範囲の量を含むことができる。
ある態様において、製剤は、沈殿防止剤としてカルボン酸および可溶性アニオン性ポリマーの両方を含むことができる。
ある態様において、製剤は、リンゴ酸およびアルギン酸(例えばアルギン酸ナトリウムとして)の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、リンゴ酸およびカルボキシメチルセルロース(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムとして)の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、リンゴ酸およびカラギーナン(例えばラムダ−カラギーナンとして)の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、リンゴ酸およびポリ(アクリル)酸の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、リンゴ酸およびキサンタンガムの両方を含むことができる。リンゴ酸は、例えばD−、L−またはDL−リンゴ酸であることができる。
ある態様において、製剤は、マロン酸およびアルギン酸(例えばアルギン酸ナトリウムとして)の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、マロン酸およびカルボキシメチルセルロース(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムとして)の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、マロン酸およびカラギーナン(例えばラムダ−カラギーナンとして)の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、マロン酸およびポリ(アクリル)酸の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、マロン酸およびキサンタンガムの両方を含むことができる。
ある態様において、製剤は、酒石酸およびアルギン酸の両方を、例えばアルギン酸ナトリウムとして含むことができる。ある態様において、製剤は、酒石酸およびカルボキシメチルセルロース(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムとして)の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、酒石酸およびカラギーナン(例えばラムダ−カラギーナンとして)の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、酒石酸およびポリ(アクリル)酸の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、酒石酸およびキサンタンガムの両方を含むことができる。酒石酸は、例えば、D−、L−またはメソ−酒石酸であることができる。
ある態様において、製剤は、グルコン酸、例えばグルコン酸ナトリウムとして、およびアルギン酸、例えばアルギン酸ナトリウムとしての両方を含むことができる。いくついかの態様において、製剤は、グルコン酸、例えばグルコン酸ナトリウム、およびカルボキシメチルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムとしての両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、グルコン酸、例えばグルコン酸ナトリウム、およびカラギーナン、例えばラムダ−カラギーナンの両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、グルコン酸、例えばグルコン酸ナトリウムとして、およびポリ(アクリル)酸の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、グルコン酸、例えばグルコン酸ナトリウムとして、およびキサンタンガムの両方を含むことができる。
ある態様において、製剤は、コハク酸およびアルギン酸(例えばアルギン酸ナトリウムとして)の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、コハク酸およびカルボキシメチルセルロース(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムとして)の両方を、含むことができる。ある態様において、製剤は、コハク酸およびカラギーナン(例えばラムダ−カラギーナンとして)の両方を含むことができる。ある態様において、製剤は、コハク酸およびポリ(アクリル)酸の両方を含む。ある態様において、製剤は、コハク酸およびキサンタンガムの両方を含むことができる。
製剤に使用されるこができるアンモニウム塩は、鉱酸またはカルボン酸の水溶性塩を含む。製剤に使用するこができるアンモニウム塩は、塩化アンもニウム(これが好ましい)、硫酸水素アンモニウム、または硫酸アンモニウムを含む。製剤で使用されることができるアンモニウム塩はまた、上記で同定されたカルボン酸のいずれかとのカルボン酸アンモニウム塩、例えばギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、およびプロピオン酸アンモニウムを含む。製剤で使用されることができるアンモニウム塩は、適切な酸とのアンモニアの反応によってその場で形成されることができる。
製剤に含まれるアンモニウム塩の量は、製剤を安定化させるのに有効である任意の量であることができる。製剤中に含まれるアンモニウム塩の量の制限は、アンモニウム塩の溶解度によって、アンモニウム塩の嗜好性、または毒性または特定のアンモニウム塩の他の望ましくない特性によって課される制限を含み得る。
製剤中に含まれるアンモニウム塩の適切な量は、約1g/L〜約40g/L、例えば約1g/L〜約20g/L、約1g/L〜約10g/L、約1g/L〜約5g/L、約5g/L〜約40g/L、約5g/L〜約20g/L、約10g/L〜約40g/L、または約10g/L〜約20g/Lの範囲の量を含むことができる。
溶液のpHは、約4.0〜約6.5、好ましくは約4.0〜約5.5の範囲であることができる。いずれの理論にも限定されないが、低pH(約6.5未満、または好ましくは約5.5未満)は、製剤を安定させることを助け、製剤から塩(例えばマグネシウム塩)の沈殿を阻害、遅延、または予防するのに有益であることができることが考えられる;しかしながら、ピコスルファートは、約4.0より低いpHで不安定であることができるとも考えられ、したがって、製剤のpHは、約4.0〜約6.5、または、好ましくは、約4.0〜約5.5の範囲であることが望ましいと考えられる。pHは、例えば、約4.0〜約5.2、約4.0〜約5.0、約4.0〜約4.8、約4.0〜約4.6、約4.0〜約4.5、約4.0〜約4.4、約4.0〜約4.2、約4.2〜約5.5、約4.2〜約5.2、約4.2〜約5.0、約4.2〜約4.8、約4.2〜約4.6、約4.2〜約4.5、約4.2〜約4.4、約4.4〜約5.5、約4.4〜約5.2、約4.4〜約5.0、約4.4〜約4.8、約4.4〜約4.6、約4.5〜約5.5、約4.5〜約5.2、約4.5〜約5.0、約4.5〜約4.8、約4.6〜約5.5、約4.6〜約5.2、約4.6〜約5.0、約4.6〜約4.8、約4.8〜約5.5、約4.8〜約5.2、または約4.8〜約5.0の範囲であることができる。約4.5〜約5・2の範囲のpHが好ましい。pHは、例えば約4.0、約4.1、約4.2、約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、または5.5であることができる。pHは、好ましくは約4.8である。
必要なpHに製剤を得るために、1つ以上の酸または塩基は、pHを調整するために製剤中に含まれることができる。pHを低下させるために、1つ以上の酸が使用されることができ、例えば、塩酸、硫酸、カルボン酸(上記で詳述したカルボン酸の1つ以上であることができる)またはアンモニウム塩(上記で詳述したアンモニウム塩の1つ以上であることができる)である。pHを上昇させるために、1つ以上の塩基を使用することができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、KHCO3、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはカルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩(これは、上で詳述されたカルボン酸の1つ以上であることができる)である。製剤の酸性または塩基性成分と反応すると、そのような酸および塩基は、製剤のさらなる成分、例えば塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、および塩化カリウムとして存在することができる塩を形成することができる。
製剤は、水を溶媒として含有する水性製剤である。さらなる水溶性または水混和性溶媒はまた、例えばエタノールなどのC2−4アルコールを含むアルコール、またはポリエチレングリコールなどのグリコールを含む、製剤に存在することができる。
製剤中に存在し得る追加の成分は、甘味剤および香味剤を含む。甘味剤の例は、アスパルテームおよびサッカリンナトリウムである。香味剤の例は、アカシアガム、ラクトース、アスコルビン酸およびブチル化ヒドロキシアニソールを含むオレンジフレーバー、およびマルトデキストリン、グリセリルトリアセテート(トリアセチン)およびオクテニルコハク酸デンプンナトリウムを含有するクランベリーフレーバーを含む。
ピコ硫酸ナトリウム、マグネシウム塩、カルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマー、および上記で定義された他の製剤成分は、組成物の成分から独立であり、したがって、任意の同定されたマグネシウム塩、カルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマー、および他の製剤成分は、製剤に含まれることができる。さらに、ピコ硫酸ナトリウム、マグネシウム塩、カルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマー、および他の製剤成分のそれぞれは、上記の量に含まれることができる。
製剤の製造
本明細書中に記載される液体製剤は、水などの適切な液体中の製剤の成分を溶解することによって調製して上記のような液体製剤のいずれかを提供することができる。典型的には、酸化マグネシウムおよびクエン酸を使用して、クエン酸マグネシウムを提供する。成分が液体の所定の容量(例えば150mLは、典型的には、使用されて単一の単位用量を提供する)に溶解される場合、適切な濃度(上記のものなど)が提供されるような量で成分は使用される。
本明細書中に記載される液体製剤は、水などの適切な液体中の製剤の成分を溶解することによって調製して上記のような液体製剤のいずれかを提供することができる。典型的には、酸化マグネシウムおよびクエン酸を使用して、クエン酸マグネシウムを提供する。成分が液体の所定の容量(例えば150mLは、典型的には、使用されて単一の単位用量を提供する)に溶解される場合、適切な濃度(上記のものなど)が提供されるような量で成分は使用される。
したがって、本開示は、ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、クエン酸並びにカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーから選択される少なくとも1つ沈殿防止剤を含む成分を溶解して、液体製剤を形成することを含む、液体製剤を調製する方法を提供する。
また、ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、クエン酸並びにカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーから選択される少なくとも1つの沈殿防止剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えば、溶解される場合、本明細書中に記載されるような液体製剤を形成する乾燥成分の混合物であることができる。
本明細書中に記載される方法によって調製される液体医薬組成物もまた提供される。
カルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーは、本明細書中に記載されるカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーのいずれかであることができ、それらの組み合わせを含む。
ある態様において、液体製剤がアンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である。
カルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーは、本明細書中に記載されるカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーのいずれかであることができ、それらの組み合わせを含む。
ある態様において、液体製剤がアンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である。
成分は、製剤に添加することができ、および/または任意の適切な組み合わせまたは順序で溶解されることができる。例えば、成分(または成分のサブセット)は、溶解前に、乾燥製剤として混合されることができ、または成分のいずれかを連続して添加することができる。必要であれば、ピコ硫酸ナトリウムが溶解したら、加熱を行うのは好ましくないが、一部の成分を溶解するために加熱を使用することができる。製剤を調製する適切な方法は、実施例に記載されている。
ある態様において、可溶性アニオン性ポリマー(含まれる場合)を、最初に溶解し、続いて酸化マグネシウムおよびクエン酸を含む混合物を溶解する。他の沈殿防止剤、続いてピコ硫酸ナトリウムを添加することができる。
必要であれば、製剤のpHは、約4.0〜約6.5、または、好ましくは、約4.0〜5.5、約4.5〜約5.2、約4.7〜約4.9の範囲、または約4.8に調整されることができる。pHは、適切な酸および/または塩基(例えば、塩酸および/または水酸化ナトリウム)を用いて調整されることができる。pHは、全ての成分が溶解された後、または例えば、酸化マグネシウム、クエン酸、および沈殿防止剤(複数可)の添加後であるが、ピコ硫酸ナトリウムの添加前に、調整されることができる。
調製後、液体製剤は、製剤の1回または2回用量を含むことができる適切な容器(例えば瓶)に包装され、栓で密閉されることができる。用量は、約50mL〜約250mL、例えば約100mL〜約200mLの範囲、例えば約100mL、約120mL、約125mL、約140mL、約150mL、約160mL、約175mL、約180mL、または約200mL、好ましくは約160mLの液体製剤の容量に含まれることができる。
調製後、製剤は、約0℃〜約30℃の範囲、例えば約4℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、または約25℃の温度で保存されることができる。
貯蔵すると、製剤は、少なくとも約30日間、約60日、約90日、好ましくは少なくとも約6ヶ月、より好ましくは少なくとも約1年、またはより好ましくは、少なくとも約2年間安定であることができる。
製剤の安定性の決定
上記のように、液体ピコスルファート/マグネシウム塩(例えばピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム)製剤の長期保存に遭遇する問題は、製剤からの沈殿物(マグネシウム塩を含むと理解される)の形成であり、これは、製剤を使用できなくする可能性がある。本開示は、約6ヶ月超え、約1年超え、または約2年超えの貯蔵寿命を有することができる製剤を提供した。
上記のように、液体ピコスルファート/マグネシウム塩(例えばピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム)製剤の長期保存に遭遇する問題は、製剤からの沈殿物(マグネシウム塩を含むと理解される)の形成であり、これは、製剤を使用できなくする可能性がある。本開示は、約6ヶ月超え、約1年超え、または約2年超えの貯蔵寿命を有することができる製剤を提供した。
そのような製剤の開発の課題は、それらが要求される安定性および沈殿形成への抵抗性を有することを確認するために製剤を試験することである。候補製剤が安定性の要求されるレベルを有することを確認するためには、数ヶ月または数年の保管が必要とされることができ、これは、新しい製剤を開発するための長い設計−試験サイクルにつながることができる。
本明細書中に開示される液体製剤を開発する過程で、驚くべきことに、沈殿形成に関する製剤の安定性は、以下の例3に例示されるような凍結−解凍試験サイクルに製剤を供することによって数日以内に予測できることが見出された。
したがって、本開示は、ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤の安定性を決定するための方法をさらに提供する。この方法は、(a)液体製剤を凍結して凍結製剤を提供するステップ;(b)凍結された液体を解凍して解凍された製剤を提供するステップ;(c)解凍された製剤中の沈殿物の非存在または存在を決定するステップ;および(d)解凍された製剤の沈殿物の非存在に基づいて、液体製剤が安定であることを決定するか、または解凍された製剤中の沈殿物の存在に基づいて、液体製剤が不安定であることを決定するステップを含む。
液体製剤を凍結させるステップは、製剤を凍結させるのに十分低い温度、例えば約−40℃〜約0℃の範囲の温度、例えば約−40℃、約−30℃、約−20℃、約−15℃、約−10℃、約−5℃、または約−0℃、好ましくは約−20℃の温度で実施されることができる。液体製剤を凍結するステップは、約1時間〜約24時間、好ましくは約4時間〜約16時間の期間の間、例えば約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、または約16時間、より好ましくは約12時間実施されることができる。
凍結された液体を解凍するステップは、製剤を解凍するのに十分高い温度、例えば約0℃〜約30℃の温度、例えば約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、または約30℃、好ましくは約20℃の温度で実施されることができる。液体製剤を解凍するステップは、約1時間〜約24時間、好ましくは約4時間〜16時間、例えば約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、または約16時間、より好ましくは約8時間の間実施されることができる。
凍結−解凍サイクルは、液体を凍結し、凍結した液体を逐次解凍するステップを繰り返すことによって行われる。液体を凍結し、凍結した液体を解凍するステップは、凍結−解凍サイクルと称される。この方法は、例えば1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回以上の1つより大きい凍結−解凍サイクルを含むことができる。この方法は、好ましくは、少なくとも5回、より好ましくは5回の凍結−解凍サイクルを含む。
解凍された製剤を促進するステップは、各凍結−解凍サイクル(または多くの凍結−解凍サイクル後)の終わりに実施されることができ、チューブ(例えば試験管または遠心分離管)などの適切な透明な容器中で凍結解凍サイクルを行うことによって促進されることができる。チューブは、典型的には、例えば約5mL〜約10mLを含み、液体がチューブを約30mm〜約50mmの高さに満たすように寸法される。沈殿物が観察される場合、沈殿物の量は、チューブ中の沈殿物の高さを測定するなどによって定量されることができる。チューブはまた、定量化を助けるために目盛りをつけられることができる。
1回以上の凍結−解凍サイクル(好ましくは4回の凍結−解凍サイクル)を実施した後に解凍された製剤中の沈殿物の非存在は、液体製剤が、沈殿物の形成に関して安定であることを示し、逆に解凍された製剤中の沈殿物の存在は、液体製剤が不安定であることを示す。沈殿物が非常に多くの凍結−解凍サイクル(例えば5回以上の凍結−解凍サイクル)後に非存在の場合、製剤は、より安定であることが決定され、逆に数回の凍結−解凍サイクルのみの後、沈殿物が存在する場合、安定性が少ない。所定の数の凍結−解凍サイクル(例えば5回の凍結−解凍サイクル)の後に、少量の沈殿物のみが形成される場合、製剤は、より安定であると決定され、逆に、同じ回数の凍結−回答サイクル後に非常に多くの量の沈殿物が存在する場合、少ない安定性である。
製剤の使用および投与
本明細書中に記載される液体製剤は、X線検査、内視鏡検査または手術の前の便秘を治療をするために、または腸のクリアランスのために使用されることができる。
有効量のピコスルファート(例えばピコ硫酸ナトリウム)およびマグネシウム(例えばクエン酸マグネシウム)を含む有効製剤を含有する液体製剤は、治療を必要とする対象(例えば患者)に投与される。
本明細書中に記載される液体製剤は、X線検査、内視鏡検査または手術の前の便秘を治療をするために、または腸のクリアランスのために使用されることができる。
有効量のピコスルファート(例えばピコ硫酸ナトリウム)およびマグネシウム(例えばクエン酸マグネシウム)を含む有効製剤を含有する液体製剤は、治療を必要とする対象(例えば患者)に投与される。
ピコスルファート塩は、ピコ硫酸ナトリウムの用量を提供する量、またはピコ硫酸ナトリウムの用量に等しい用量で存在することができ、ここで用量中のピコ硫酸ナトリウムの量は、ピコ硫酸ナトリウムの用量の約5mg〜約15mg、好ましくは約8mg〜約12mg、約9mg〜約11mg、または約10mg、好ましくは10mgである。マグネシウム塩が、酸化マグネシウムから調製される場合、マグネシウム塩は、提供される用量当たりの量、または提供される量に等しい量で存在することができ、酸化マグネシウムの量は、1g〜約6gの範囲、例えば約2g〜約5g、約2g〜約4g、約3g〜約5g、または約3g〜約4g、例えば約1g、約1.5g、約2g、約2.5g、約3g、約3.5g、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、または約6g、好ましくは約3.5gである。マグネシウム塩は、クエン酸塩として存在することができ、用量当たりのクエン酸の量は、約1g〜約6g、例えば約2g〜約5g、約2g〜約4g、約3g〜約5g、または約3g〜約4g、例えば、約1g、約1.5g、約2g、約2.5g 、約3g、約3.5g、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、または約6g、好ましくは約3.5gの範囲で無水クエン酸(または水和クエン酸の等量)によって提供される量であることができる。マグネシウム塩は、クエン酸塩として存在することができ、用量当たりのクエン酸の量は、約3g〜約20g、例えば、約5g〜約15g、約10g〜約15gの範囲、または約9g、約10g、約11g、約12g、約13g、約14g、または約15g、好ましくは約12gで無水クエン酸(または水和クエン酸の等量)の量によって提供される量であることができる。用量は、約50mL〜約250mL、例えば、約100mL〜約200mLの範囲、例えば約100mL、約120mL、約125mL、約140mL、約150mL、約160mL、約175mL、約180mL、または約200mL、好ましくは約160mLの液体製剤の容量に含まれることができる。
例えば、X線検査、内視鏡検査または手術の前の腸のクリアランスのために使用される場合、液体製剤の2つの用量に有用であることができる。例えば、以下の手順が使用され得る:
製剤は、分割用量投与をすることができ、製剤の最初の用量は、手順前の晩に採取され(例えば、約5pmと約9pmの間)、これは、透明な液体(例えば、透明な液体の5つの150mLのガラス)の投与に続くことができる。次に、製剤の第2の用量が、手順の朝(例えば、手順前の少なくとも1,2、3、4または5時間だが、典型的には手順前の8、9または10時間未満)に採取されることができ、これは、透明な液体(例えば、透明な液体の3つの150mLガラス)の投与に続くことができる。
製剤は、分割用量投与をすることもでき、ここで製剤の2つの用量は、手順前の日に採取される。例えば、液体製剤の1つの用量は、午後(例えば、約午後4時と約午後6時の間)に採取することができ、これは透明な液体(例えば、透明な液体の5つの150mLのガラス)の投与に続くことができる。次に、製剤の第2の用量は、深夜(例えば、約6時間後、約午後10時と約午前12時の間)に採取されることができ、これは、透明な液体(例えば、透明な液体の3つの150mLガラス)に続くことができる。
本発明は、以下の例にさらに記載され、これは、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を制限するものではない。
例1 非安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤の不安定性
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含有する液体製剤を、水(150mL)中にピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、およびオレンジまたはベリーまたはオレンジ香味料を含有する市販のPREPOPIK(登録商標)のサシェを溶解することによって調製した。この溶液を、周囲条件下で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで、定期的に観察する。
沈殿は、非安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤について2日以内に起こる。
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含有する液体製剤を、水(150mL)中にピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、およびオレンジまたはベリーまたはオレンジ香味料を含有する市販のPREPOPIK(登録商標)のサシェを溶解することによって調製した。この溶液を、周囲条件下で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで、定期的に観察する。
沈殿は、非安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤について2日以内に起こる。
例2 リンゴ酸安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤の安定性
リンゴ酸で安定化したピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含有する液体製剤を、表1に記載の成分を使用して調製した。溶液を、周囲条件下で保存し、溶液からの沈殿につて定期的に観察した。340日以内に沈殿は、観察されない。
リンゴ酸で安定化したピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含有する液体製剤を、表1に記載の成分を使用して調製した。溶液を、周囲条件下で保存し、溶液からの沈殿につて定期的に観察した。340日以内に沈殿は、観察されない。
参考として、市販のピコ硫酸ナトリウム/酸化マグネシウム/クエン酸(PICOSOLUTION(商標)、Pharmbio Co., Ltd.)をまた、周囲常件下で保存し、溶液からの沈殿について定期的に観察する。646日以内に沈殿は観察されない。
例3 ピコスルファート/クエン酸マグネシウム製剤の沈殿予測のための促進された方法
凍結−解凍サイクルを使用することによってピコサルファート/クエン酸マグネシウム製剤の沈殿を予測するための促進された方法を開発した。
水(150mL)中に溶解される、試験されるべきピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、およびKHCO3(0.65g)および任意に、沈殿防止剤(または阻害剤の組み合わせ)を含むピコスルファート製剤を調製する。pHを、NaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1の範囲に調整した。この溶液を、真空下で0.22μmのPTEFフィルターを通してろ過する。
凍結−解凍サイクルを使用することによってピコサルファート/クエン酸マグネシウム製剤の沈殿を予測するための促進された方法を開発した。
水(150mL)中に溶解される、試験されるべきピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、およびKHCO3(0.65g)および任意に、沈殿防止剤(または阻害剤の組み合わせ)を含むピコスルファート製剤を調製する。pHを、NaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1の範囲に調整した。この溶液を、真空下で0.22μmのPTEFフィルターを通してろ過する。
10mLの製剤試験溶液の2つの部分を、テーパ状、目盛り付き遠心チューブ(15mL)に入れ、溶液を−20℃で少なくとも12時間凍結させた後20〜25℃で8時間解凍する5回の凍結−解凍サイクルに供する。各サイクルの終わりに、チューブを、チューブの底の沈殿を検査する。沈殿が存在する場合、沈殿物の量を、定規を使用して遠心チューブでの沈殿の高さ(mm)を測定することによって定量する。
製剤試験溶液の残りを、周囲温度(例えば20〜25℃)で保存して、非加速条件下で安定性を決定し得る。
製剤試験溶液の残りを、周囲温度(例えば20〜25℃)で保存して、非加速条件下で安定性を決定し得る。
例4 周囲条件下での貯蔵時の凍結−解凍サイクルの加速された方法と沈殿の間の相関
例1で記載されるような水(150mL)中のピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、およびKHCO3(0.65g)を含むPREPOPIK(登録商標)オレンジまたはベリーフレーバーの溶液、市販のPICOSOLUTION(商標)ピコ硫酸ナトリウム液体製剤、およびリンゴ酸安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤(例2、表1)を、15mLのテーパ状の、目盛り付き遠心分離チューブ(各溶液について2×10mLずつ)に入れ、例3に記載されるように、凍結解凍サイクルに供する。沈殿物の量(もしあれば)は、定規を用いて、各凍結解凍サイクルの終わりに遠心分離チューブにおける沈殿物の高さ(mm)を測定することによって定量される。各溶液の結果を、表2に要約する。
例1で記載されるような水(150mL)中のピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、およびKHCO3(0.65g)を含むPREPOPIK(登録商標)オレンジまたはベリーフレーバーの溶液、市販のPICOSOLUTION(商標)ピコ硫酸ナトリウム液体製剤、およびリンゴ酸安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤(例2、表1)を、15mLのテーパ状の、目盛り付き遠心分離チューブ(各溶液について2×10mLずつ)に入れ、例3に記載されるように、凍結解凍サイクルに供する。沈殿物の量(もしあれば)は、定規を用いて、各凍結解凍サイクルの終わりに遠心分離チューブにおける沈殿物の高さ(mm)を測定することによって定量される。各溶液の結果を、表2に要約する。
各溶液のサンプルを周囲温度(20〜25℃)で保存し、沈殿の出現をモニターする。
PREPOPIK(登録商標)オレンジまたはベリーフレーバー製剤について、沈殿物の存在は、2日後に観察される。
沈殿物は、市販のPICOSOLUTION(商標)ピコ硫酸ナトリウム液体製剤について観察されない(沈殿物は、645日間の貯蔵後に見られない)。
PREPOPIK(登録商標)オレンジまたはベリーフレーバー製剤について、沈殿物の存在は、2日後に観察される。
沈殿物は、市販のPICOSOLUTION(商標)ピコ硫酸ナトリウム液体製剤について観察されない(沈殿物は、645日間の貯蔵後に見られない)。
沈殿はまた、リンゴ酸安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤について観察されない(例2、表1)(340日間の貯蔵後に沈殿物が見られなかった)。室温貯蔵実験の結果も、表2に要約する。
データは、ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム液体製剤が、周囲条件下での長期貯蔵の際に沈殿物の形成に関して安定であるかどうかを予測するために使用されることができることを示す。
例5〜8 沈殿防止剤としてリンゴ酸を含む安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、水(150mL)中のピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、およびベリー香味料を含む市販のPREPOPIK(登録商標)のサシェを溶解することにより調製する。リンゴ酸(PREPOPIK(登録商標)のサシェ当たりの31〜78mmol)を添加し、pHを、NaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1の範囲に調整する。溶液を、真空下で0.22μmのPTFEを介してろ過する。
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、水(150mL)中のピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、およびベリー香味料を含む市販のPREPOPIK(登録商標)のサシェを溶解することにより調製する。リンゴ酸(PREPOPIK(登録商標)のサシェ当たりの31〜78mmol)を添加し、pHを、NaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1の範囲に調整する。溶液を、真空下で0.22μmのPTFEを介してろ過する。
得られた溶液を、例3に記載される凍結−解凍条件下で試験に供するか、または周囲条件下で保存する。
5回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量または沈殿が様々な量のリンゴ酸を含有する溶液について観察されるまでの日数を表3に示す。
5回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量または沈殿が様々な量のリンゴ酸を含有する溶液について観察されるまでの日数を表3に示す。
結果は、リンゴ酸が、ピコ硫酸ナトリウム/硫酸マグネシウム濃度の沈殿を防止するのに効果的であることを示しているが、かなり高濃度のリンゴ酸(150mL、0.42M以上当たり63mmol)が長期安定性のために必要である。
例9〜13 沈殿防止剤としてのカルボン酸を含む安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
透明な溶液が形成されるまで、カルボン酸を水(150mL)に溶解する。PREPOPIK(登録商標)ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム顆粒のサシェ(ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、サッカリンNaおよびオレンジ香味料を含む)を添加する。NaOHを、溶液のpHを調整するために添加する。溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々なカルボン酸の結果を、表4に示す。
透明な溶液が形成されるまで、カルボン酸を水(150mL)に溶解する。PREPOPIK(登録商標)ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム顆粒のサシェ(ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、サッカリンNaおよびオレンジ香味料を含む)を添加する。NaOHを、溶液のpHを調整するために添加する。溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々なカルボン酸の結果を、表4に示す。
例14〜46 沈殿防止剤としてカルボン酸を含む安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、水(150mL)中、ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、およびオレンジまたはベリー香味料を含む市販のPREPOPIK(登録商標)のサシェを溶解することによって調製する。カルボン酸(PREPOPIK(登録商標)のサシェ当たり63mmol)を添加し、pHを、NaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1の範囲に調整する。この溶液を、真空下で0.22μmのPTFEフィルターを通してろ過する。
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、水(150mL)中、ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、およびオレンジまたはベリー香味料を含む市販のPREPOPIK(登録商標)のサシェを溶解することによって調製する。カルボン酸(PREPOPIK(登録商標)のサシェ当たり63mmol)を添加し、pHを、NaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1の範囲に調整する。この溶液を、真空下で0.22μmのPTFEフィルターを通してろ過する。
得られた溶液を、例3に記載されるように凍結−解凍条件下で試験に供するか、または周囲条件下で保存する。
様々なカルボン酸を含む溶液について観察される5回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を、表5に示す。沈殿が5回目の凍結−解凍サイクル後に観察される各酸もまた、室温で貯蔵の際60日以内に沈殿を示す。
様々なカルボン酸を含む溶液について観察される5回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を、表5に示す。沈殿が5回目の凍結−解凍サイクル後に観察される各酸もまた、室温で貯蔵の際60日以内に沈殿を示す。
結果はまた、リンゴ酸、マロン酸および酒石酸に加えて、ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム組成物の沈殿を阻害するのに非常に有効であったことを示す。
例47〜54 沈殿防止剤としてリンゴ酸、マロン酸、酒石酸またはコハク酸を含有する安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、水(150mL)中に、ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、およびオレンジ香味料を含む市販のPREPOPIK(登録商標)のサシェを溶解することによって調製する。リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、またはコハク酸(PREPOPIK(登録商標)のサシェ当たり31〜63mmol)を添加し、pHを、NaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1の範囲に調整する。溶液を、真空下、0.22μmのPTFEフィルターを通してろ過する。
得られた溶液を、例3に記載されるように凍結−解凍条件下で試験に供する。
様々な量のリンゴ酸を含有する溶液について5回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を、表6に示す。
ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、水(150mL)中に、ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、およびオレンジ香味料を含む市販のPREPOPIK(登録商標)のサシェを溶解することによって調製する。リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、またはコハク酸(PREPOPIK(登録商標)のサシェ当たり31〜63mmol)を添加し、pHを、NaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1の範囲に調整する。溶液を、真空下、0.22μmのPTFEフィルターを通してろ過する。
得られた溶液を、例3に記載されるように凍結−解凍条件下で試験に供する。
様々な量のリンゴ酸を含有する溶液について5回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を、表6に示す。
結果は、150mL(420mM)のリンゴ酸、マロン酸、または酒石酸中の63mmolの濃度は、5日間の凍結−解凍サイクルによる沈殿を阻害するのに効果的であることを示す。150mL(210mM)中の31mmolのより低い濃度での結果は、マロン酸は、リンゴ酸よりも沈殿防止剤として効果的であるが、酒石酸は、同等の有効性を有したことを示す。コハク酸を用いて得られた結果は、濃度が増加する場合、有効性の低い沈殿防止剤が効果的であることを示唆する。
例55〜61 沈殿防止剤としてアニオン性ポリマーを含む安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
透明な溶液が形成されるまで、ポリマー(0.15g)を水(150mL)に溶解する。PREPOPIK(登録商標)ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム顆粒(ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)サッカリンNaおよびオレンジフレーバーを含む)のサシェを加える。対照実験において、参照製剤を、ポリマーの非存在下、PREPOPIK(登録商標)のサシェを溶解することによって調製する。溶液を、6℃で保存し、溶液の沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々なポリマーの結果を、表7に示す。
透明な溶液が形成されるまで、ポリマー(0.15g)を水(150mL)に溶解する。PREPOPIK(登録商標)ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム顆粒(ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)サッカリンNaおよびオレンジフレーバーを含む)のサシェを加える。対照実験において、参照製剤を、ポリマーの非存在下、PREPOPIK(登録商標)のサシェを溶解することによって調製する。溶液を、6℃で保存し、溶液の沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々なポリマーの結果を、表7に示す。
例62〜73 沈殿防止剤としてアニオン性ポリマーを含む安定化ピコ硫酸ナトリウム/硫酸マグネシウム製剤
透明な溶液(0.1〜2%(w/v)の濃度のポリマーを含む)が形成されるまで、ポリマー(15〜300mg)を水(150mL)に溶解する。PREPOPIK(登録商標)ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム顆粒(ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、サッカリンNaおよびオレンジ香味料を含む)を加え、pHを、NaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1に調整する。この溶液を、真空下、0.22μmのPTFEを通してろ過する。
得られた溶液を、例3で記載されるような凍結−解凍条件下で試験に供する。
様々なポリマーを含む溶液の5つの凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を、表8に示す。
透明な溶液(0.1〜2%(w/v)の濃度のポリマーを含む)が形成されるまで、ポリマー(15〜300mg)を水(150mL)に溶解する。PREPOPIK(登録商標)ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム顆粒(ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、サッカリンNaおよびオレンジ香味料を含む)を加え、pHを、NaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1に調整する。この溶液を、真空下、0.22μmのPTFEを通してろ過する。
得られた溶液を、例3で記載されるような凍結−解凍条件下で試験に供する。
様々なポリマーを含む溶液の5つの凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を、表8に示す。
アニオン性ポリマーは、沈殿を阻害するのに効果的であり、アルギン酸ナトリウム、カラギーナンおよびキサンタンガムが特に効果的である。いずれの理論にも限定されないが、CARBOPOL(登録商標)71G NF(カルボマーホモポリマータイプA、ペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸の高分子量ポリマー)の制限された有効性は、このポリマーで得られる低溶解度および低い濃度によるものであることが理解される。
例74〜91 クエン酸マグネシウムを含む溶液からのマグネシウム塩の沈殿を阻害するカルボン酸およびポリマーの効果
カルボン酸またはポリマーを、例80〜83、86および87の溶液の加熱により、水(80mL)に溶解する。クエン酸(6.4g)、続いて酸化マグネシウム(1.87g)および、KHCO3(0.267g)(例86〜91のみについて)およびNaOHを加えてpHを調整する。溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで、定期的に観察する。様々な製剤の結果を表9に示す。
カルボン酸またはポリマーを、例80〜83、86および87の溶液の加熱により、水(80mL)に溶解する。クエン酸(6.4g)、続いて酸化マグネシウム(1.87g)および、KHCO3(0.267g)(例86〜91のみについて)およびNaOHを加えてpHを調整する。溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで、定期的に観察する。様々な製剤の結果を表9に示す。
例92〜105 アルギン酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する:
1.アルギン酸ナトリウムを、周囲温度で水に溶解する。
2.クエン酸を加える。
3.酸化マグネシウムを加え、溶液を透明になるまで加熱し、周囲温度まで冷却する。
4.KHCO3を加える。
5.塩化ナトリウム(任意に)を加える。
6.サッカリンNa、EDTA(任意に)、メチルパラベン、プロピルパラベンン、およびフレーバーを加える。
7.NaOHを加えてpHを調整する。
6.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々な製剤の結果を、表10Aおよび10Bに示す。
溶液を以下のように調製する:
1.アルギン酸ナトリウムを、周囲温度で水に溶解する。
2.クエン酸を加える。
3.酸化マグネシウムを加え、溶液を透明になるまで加熱し、周囲温度まで冷却する。
4.KHCO3を加える。
5.塩化ナトリウム(任意に)を加える。
6.サッカリンNa、EDTA(任意に)、メチルパラベン、プロピルパラベンン、およびフレーバーを加える。
7.NaOHを加えてpHを調整する。
6.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々な製剤の結果を、表10Aおよび10Bに示す。
例106〜113 アルギン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を次のように調製する:
1.アルギン酸ナトリウムおよびEDTAは、周囲温度で水に溶解した。
2.クエン酸、酸化マグネシウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加え、溶液を透明になるまで加熱し、周囲温度に冷却する。
4.酢酸ナトリウム三水和物を加える。
5.KHCO3を加える。
6.サッカリンNaを加える。
7.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで調整する。
8.フレーバーを加える。
9.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が確認されるまで、定期的に観察する。様々な製剤の結果を表11に示す。
溶液を次のように調製する:
1.アルギン酸ナトリウムおよびEDTAは、周囲温度で水に溶解した。
2.クエン酸、酸化マグネシウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加え、溶液を透明になるまで加熱し、周囲温度に冷却する。
4.酢酸ナトリウム三水和物を加える。
5.KHCO3を加える。
6.サッカリンNaを加える。
7.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで調整する。
8.フレーバーを加える。
9.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が確認されるまで、定期的に観察する。様々な製剤の結果を表11に示す。
例114〜121 アルギン酸ナトリウムおよび乳酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を、以下のように調製する:
1.アルギン酸ナトリウムおよびEDTAを周囲温度で水に溶解する。
2.クエン酸、酸化マグネシウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび乳酸を加え、溶液を透明になるまで加熱し、周囲温度に冷却する。
3.乳酸ナトリウムを加える。
4.KHCO3を加える。
5.サッカリンNaを加える。
6.pHをNaOHで調整する。
7.フレーバーを加える。
8.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が観察されるまで定期的に観察する。様々な製剤の結果を表12に示す。
溶液を、以下のように調製する:
1.アルギン酸ナトリウムおよびEDTAを周囲温度で水に溶解する。
2.クエン酸、酸化マグネシウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび乳酸を加え、溶液を透明になるまで加熱し、周囲温度に冷却する。
3.乳酸ナトリウムを加える。
4.KHCO3を加える。
5.サッカリンNaを加える。
6.pHをNaOHで調整する。
7.フレーバーを加える。
8.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が観察されるまで定期的に観察する。様々な製剤の結果を表12に示す。
例122〜129 アルギン酸ナトリウムおよびグルコン酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を次のように調製する:
1.アルギン酸ナトリウムおよびEDTAを周囲温度で水に溶解する。
2.グルコン酸ナトリウムを加えて溶解する。
3.pHをHCl(12M)で2.5未満に調整する。
4.クエン酸、酸化マグネシウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび乳酸を加え、溶液を透明になるまで、周囲温度に冷却する。
5.KHCO3を加える。
6.サッカリンNaを加える。
7.pHをNaOHで調整する。
8.フレーバーを加える。
9.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで、定期的に観察する。様々な製剤の結果を表13に示す。
溶液を次のように調製する:
1.アルギン酸ナトリウムおよびEDTAを周囲温度で水に溶解する。
2.グルコン酸ナトリウムを加えて溶解する。
3.pHをHCl(12M)で2.5未満に調整する。
4.クエン酸、酸化マグネシウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび乳酸を加え、溶液を透明になるまで、周囲温度に冷却する。
5.KHCO3を加える。
6.サッカリンNaを加える。
7.pHをNaOHで調整する。
8.フレーバーを加える。
9.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を6℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで、定期的に観察する。様々な製剤の結果を表13に示す。
例130〜138 カルボキシメチルセリロースナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を次のように調製する:
1.Na−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)、EDTA、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度まで冷却する。
2.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
3.サッカリンNaおよびフレーバーを加えて溶解する。
4.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
5.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
6.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を20℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々な結果を表14に示す。
溶液を次のように調製する:
1.Na−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)、EDTA、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度まで冷却する。
2.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
3.サッカリンNaおよびフレーバーを加えて溶解する。
4.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
5.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
6.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を20℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々な結果を表14に示す。
例139〜147 カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび酢酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する:
1.Na−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)、EDTA、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.酢酸ナトリウム三水和物を加え、溶液のpHをHCl(12M)で約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
4.サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を20℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々な製剤の結果を、表15に示す。
溶液を以下のように調製する:
1.Na−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)、EDTA、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.酢酸ナトリウム三水和物を加え、溶液のpHをHCl(12M)で約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
4.サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液を20℃で保存し、溶液からの沈殿が認められるまで定期的に観察する。様々な製剤の結果を、表15に示す。
例148〜156 カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびグルコン酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する:
1.Na−CMC(AQUALON(登録商標) 7L2P)、EDTA、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.グルクロン酸ナトリウムを加え、溶液のpHをHCl(12M)で2.5未満に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合によって溶解する。
4.サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで溶液を20℃に保存する。様々な製剤の結果を、表16に示す。
溶液を以下のように調製する:
1.Na−CMC(AQUALON(登録商標) 7L2P)、EDTA、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.グルクロン酸ナトリウムを加え、溶液のpHをHCl(12M)で2.5未満に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合によって溶解する。
4.サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで溶液を20℃に保存する。様々な製剤の結果を、表16に示す。
例157〜165 カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび乳酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する:
1.Na−CMC(AQUALON(登録商標) 7L2P)、EDTA、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.乳酸および乳酸ナトリウムを加え、溶解し、溶液のpHをHCl(12M)で約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合によって溶解する。
4.サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで溶液を20℃に保存する。様々な製剤の結果を、表17に示す。
溶液を以下のように調製する:
1.Na−CMC(AQUALON(登録商標) 7L2P)、EDTA、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.乳酸および乳酸ナトリウムを加え、溶解し、溶液のpHをHCl(12M)で約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合によって溶解する。
4.サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで溶液を20℃に保存する。様々な製剤の結果を、表17に示す。
例166〜198 ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤の沈殿を阻害するカルボン酸およびポリマーの組み合わせられた効果
ポリマーが製剤に含まれる場合、透明な溶液(0.5〜1%(w/v)の濃度のポリマーを含む)が形成されるまで、ポリマー(75〜150mg)を水(150mL)に溶解する。PREPOPIK(登録商標)ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム顆粒(ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、サッカリンNaおよびオレンジ香味料を含む)のサシュを加える。カルボン酸(31〜63mmol)を加え、pHをNaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1の範囲に調整する。溶液を真空下、0.22μmのPTFEフィルターを介してろ過する。
得られた溶液を、例3で記載されるような凍結−解凍条件下で試験に供する。
様々なカルボン酸/ポリマーの組み合わせを含む溶液の5回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を表18に示す。
ポリマーが製剤に含まれる場合、透明な溶液(0.5〜1%(w/v)の濃度のポリマーを含む)が形成されるまで、ポリマー(75〜150mg)を水(150mL)に溶解する。PREPOPIK(登録商標)ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム顆粒(ピコ硫酸ナトリウム(10mg)、酸化マグネシウム(3.5g)、クエン酸(12g)、KHCO3(0.65g)、サッカリンNaおよびオレンジ香味料を含む)のサシュを加える。カルボン酸(31〜63mmol)を加え、pHをNaOH水溶液およびHCl水溶液を使用して4.7〜5.1の範囲に調整する。溶液を真空下、0.22μmのPTFEフィルターを介してろ過する。
得られた溶液を、例3で記載されるような凍結−解凍条件下で試験に供する。
様々なカルボン酸/ポリマーの組み合わせを含む溶液の5回の凍結−解凍サイクル後に測定された沈殿物の量を表18に示す。
表18のデータによって示されるように、特定のカルボン酸/ポリマーの組み合わせは、カルボン酸およびポリマーとの併用の沈殿防止剤効果がカルボン酸およびポリマー別々よりも大きい相乗効果を示した。特に、カルボキシメチルセルロースナトリウムは、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、およびコハク酸との相乗作用を証明されたリンゴ酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、およびアルギン酸ナトリウムとの相乗効果を証明した。
例199〜204 塩化アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび酢酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する:
1.EDTA、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびNa−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)(任意に)を、加熱しながら水中に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.酢酸ナトリウム三水和物を加え、溶解さし、溶液のpHをHCl(12M)で約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
4.塩化アンモニウム、サッカリンNaおよびフレーバーを加えて溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHを、HCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を20℃で保存する。様々な製剤の結果を表19に示す。
溶液を以下のように調製する:
1.EDTA、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびNa−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)(任意に)を、加熱しながら水中に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.酢酸ナトリウム三水和物を加え、溶解さし、溶液のpHをHCl(12M)で約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
4.塩化アンモニウム、サッカリンNaおよびフレーバーを加えて溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHを、HCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を20℃で保存する。様々な製剤の結果を表19に示す。
例205〜210 塩化アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびグルコン酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する:
1.EDTA、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびNa−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)(任意に)を、加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.塩化アンモニウム、クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
3.グルコン酸ナトリウムを加え、溶解させる。
4.サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHを、HCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を20℃に保存する。様々な製剤の結果を表20に示す。
溶液を以下のように調製する:
1.EDTA、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびNa−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)(任意に)を、加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.塩化アンモニウム、クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
3.グルコン酸ナトリウムを加え、溶解させる。
4.サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHを、HCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を20℃に保存する。様々な製剤の結果を表20に示す。
例211〜216 塩化アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび乳酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下の通り調製する:
1.EDTA、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびNa−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)(任意に)を、加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.酢酸ナトリウムおよび乳酸を加え、溶解させ、溶液のpHをHCl(12M)で約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
4.塩化アンモニウム、サッカリンNaおよびフレーバーを添加し、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHを、HCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を20℃で保存する。様々な製剤の結果を、表21に示す。
溶液を以下の通り調製する:
1.EDTA、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびNa−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)(任意に)を、加熱しながら水に溶解し、溶液を周囲温度に冷却する。
2.酢酸ナトリウムおよび乳酸を加え、溶解させ、溶液のpHをHCl(12M)で約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
4.塩化アンモニウム、サッカリンNaおよびフレーバーを添加し、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
6.pHを、HCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を20℃で保存する。様々な製剤の結果を、表21に示す。
例217〜219 塩化アンモニウムおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する:
1.EDTA、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびNa−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)を加熱しながら水に溶解し、溶液を、周囲温度に冷却する。
2.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
3.塩化アンモニウム、サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
4.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
5.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
6.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を20℃で保存する。様々な製剤の結果を表22に示す。
溶液を以下のように調製する:
1.EDTA、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびNa−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)を加熱しながら水に溶解し、溶液を、周囲温度に冷却する。
2.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
3.塩化アンモニウム、サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
4.溶液を計量し、いくらかの失われた水を置換する。
5.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
6.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察されるまで、溶液を20℃で保存する。様々な製剤の結果を表22に示す。
例220〜222 酢酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
溶液を以下のように調製する:
1.EDTA、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびNa−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)を、加熱しながら水に溶解、溶液を周囲温度に冷却する。
2.酢酸ナトリウム三水和物を加え、溶解させる。pHをHCl(12M)を使用して約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
4.サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失った水を置換する。
6.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察さるまで、溶液を20℃で保存する。様々な製剤の結果を表23に示す。
溶液を以下のように調製する:
1.EDTA、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびNa−CMC(AQUALON(登録商標)7L2P)を、加熱しながら水に溶解、溶液を周囲温度に冷却する。
2.酢酸ナトリウム三水和物を加え、溶解させる。pHをHCl(12M)を使用して約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
4.サッカリンNaおよびフレーバーを加え、溶解する。
5.溶液を計量し、いくらかの失った水を置換する。
6.pHをHCl(12M)および/またはNaOHで4.5、4.8または5.2に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
溶液からの沈殿が観察さるまで、溶液を20℃で保存する。様々な製剤の結果を表23に示す。
例223 塩化アンモニウムおよび酢酸ナトリウム安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
製剤を以下のように調製する:
1.EDTAおよび安息香酸ナトリウムを周囲温度で水(3000mL)に溶解する。
2.酢酸ナトリウム三水和物を加え、混合によって溶解する。pHを、HCl(12M)を使用して約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
4.サッカリンNa、フレーバーおよび塩化アンモニウムを加え、溶解する。
5.pHをNaOHで4.8に調整する。
6.溶液の容量を、水を使用して4270mLの最終容量に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
8.溶液をろ過し、160mL/ボトルの容量に充填する。
溶液を20℃で保存し、定期的に観察する。結果を表24に示す。
製剤を以下のように調製する:
1.EDTAおよび安息香酸ナトリウムを周囲温度で水(3000mL)に溶解する。
2.酢酸ナトリウム三水和物を加え、混合によって溶解する。pHを、HCl(12M)を使用して約3に調整する。
3.クエン酸および酸化マグネシウムを加え、混合することによって溶解する。
4.サッカリンNa、フレーバーおよび塩化アンモニウムを加え、溶解する。
5.pHをNaOHで4.8に調整する。
6.溶液の容量を、水を使用して4270mLの最終容量に調整する。
7.ピコ硫酸ナトリウムを加える。
8.溶液をろ過し、160mL/ボトルの容量に充填する。
溶液を20℃で保存し、定期的に観察する。結果を表24に示す。
例224 沈殿防止剤としてマロン酸を含む安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
沈殿防止剤としてマロン酸を含有する安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤を、表25で示される組成物で調製し得る。
沈殿防止剤としてマロン酸を含有する安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤を、表25で示される組成物で調製し得る。
例225 沈殿防止剤としてマロン酸およびアルギン酸ナトリウムを含む安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤
沈殿防止剤としてマロン酸およびアルギン酸ナトリウムを含む安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤を、表26に示される組成で調製し得る。
沈殿防止剤としてマロン酸およびアルギン酸ナトリウムを含む安定化ピコ硫酸ナトリウム/クエン酸マグネシウム製剤を、表26に示される組成で調製し得る。
他の態様
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、前述の記載は、本発明の範囲を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、これは添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されることを理解されたい。多くの本発明の態様が記載されている。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更がされ得ることが理解されるだろう。したがって、他の側面、利点、態様および修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、前述の記載は、本発明の範囲を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、これは添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されることを理解されたい。多くの本発明の態様が記載されている。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更がされ得ることが理解されるだろう。したがって、他の側面、利点、態様および修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (61)
- ピコ硫酸ナトリウム;
クエン酸マグネシウム;および
少なくとも1つの沈殿防止剤を含む、液体製剤であって、
該沈殿防止剤は、カルボン酸、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーであり;
該製剤がアンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、該沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸であり;
該製剤は、約4.0〜約6.5の範囲のpHを有する水溶液の形態である、上記液体製剤。 - 前記ピコ硫酸ナトリウムは、約0.10mM〜約0.15mMの範囲の濃度で存在する、請求項1に記載の液体製剤。
- 前記ピコ硫酸ナトリウムは、約0.12mM〜約0.14mMの範囲の濃度で存在する、請求項2に記載の液体製剤。
- 前記クエン酸マグネシウムは、約1:1〜約1.5:1の範囲のモル比でマグネシウムとクエン酸塩を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記クエン酸マグネシウムは、約1.4:1のモル比でマグネシウムとクエン酸塩を含む、請求項4に記載の液体製剤。
- 前記クエン酸マグネシウムは、約0.2〜約0.9Mの範囲のマグネシウムの濃度で存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記クエン酸マグネシウムは、約0.5〜約0.6Mの範囲のマグネシウムの濃度で存在する、請求項6に記載の液体製剤。
- 前記クエン酸マグネシウムは、酸化マグネシウムおよびクエン酸から形成される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の液体製剤。
- カルボン酸を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記カルボン酸は、マロン酸、酒石酸、酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、システイン、フマル酸、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタミン、グルタル酸、グリコール酸、ヒスチジン、乳酸、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、メチオニン、シュウ酸、プロピオン酸、セリン、コハク酸、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群から選択される、請求項9に記載の液体製剤。
- 前記カルボン酸は、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項9に記載の液体製剤。
- 前記カルボン酸は、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、および酒石酸からなる群から選択される、請求項9に記載の液体製剤
- 前記カルボン酸は、マロン酸である、請求項9に記載の液体製剤。
- 前記製剤は、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない、請求項13に記載の液体製剤。
- 前記カルボン酸は、酒石酸である、請求項9に記載の液体製剤。
- 約0.01M〜約5Mの範囲の濃度で前記カルボン酸を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記カルボン酸は、約0.1M〜約1Mの範囲の濃度で存在する、請求項16に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、多糖ポリマーである、請求項18に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、カルボン酸基を含む多糖ポリマーである、請求項18に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ポリアクリル酸およびそのコポリマー、並びにキサンタンガムからなる群から選択される、請求項18に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、アルギン酸である、請求項21に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースである、請求項21に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、カラギーナンである、請求項21に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、キサンタンガムである、請求項21に記載の液体製剤。
- 約0.5g/L〜約25g/Lの範囲の濃度で前記可溶性アニオン性ポリマーを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、約5g/L〜約20g/Lの範囲の濃度で存在する、請求項26に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、約1g/L〜約20g/Lの範囲の濃度で存在する、請求項26に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、約1g/L〜約10g/Lの範囲の濃度で存在する、請求項26に記載の液体製剤。
- 前記カルボン酸および前記可溶性アニオン性ポリマーを含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の液体製剤。
- グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択されるカルボン酸、並びにアルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、およびキサンタンガムからなる群から選択される可溶性アニオン性ポリマーを含む、請求項30に記載の液体製剤。
- 約0.01M〜約5Mの範囲の濃度で前記カルボン酸を含む、請求項30または31に記載の液体製剤。
- 前記カルボン酸は、約0.1M〜約1Mの範囲の濃度で存在する、請求項32に記載の液体製剤。
- 約0.5g/L〜約25g/Lの範囲の濃度で前記可溶性アニオン性ポリマーを含む、請求項30〜33のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、約5g/L〜約20g/Lの範囲の濃度で存在する、請求項34に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、約1g/L〜約20g/Lの範囲の濃度で存在する、請求項34に記載の液体製剤。
- 前記可溶性アニオン性ポリマーは、約1g/L〜約10g/Lの範囲の濃度で存在する、請求項34に記載の液体製剤。
- 前記アンモニウム塩を含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、および硫酸アンモニウムからなる群から選択される、請求項38に記載の液体製剤。
- 約1g/L〜約40g/Lの範囲の濃度で前記アンモニウム塩を含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記アンモニウム塩は、約10g/L〜約40g/Lの範囲の濃度で存在する、請求項40に記載の液体製剤。
- 前記製剤は、約4.0〜約5.5の範囲のpHを有する、請求項1〜41のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記製剤は、約4.5〜約5.2の範囲のpHを有する、請求項42に記載の液体製剤。
- 前記製剤は、約4.7〜約4.9の範囲のpHを有する、請求項43に記載の液体製剤。
- 前記製剤は、約4.8のpHを有する、請求項44に記載の液体製剤。
- 前記溶液は、約25℃の温度で保存した場合、少なくとも60日間安定である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記溶液は、約25℃の温度で保存した場合、少なくとも1年間安定である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 前記溶液は、約25℃の温度で保存した場合、少なくとも2年間安定である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の液体製剤。
- ピコ硫酸ナトリウム;
酸化マグネシウム;
クエン酸;および
少なくとも1つの沈殿防止剤を含む、医薬組成物であって、
前記沈殿防止剤は、カルボン酸、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーであり;
前記組成物が、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、前記沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である、上記医薬組成物。 - ピコ硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、クエン酸並びにカルボン酸、アンモニウム塩および可溶性アニオン性ポリマーから選択される少なくとも1つの沈殿防止剤を含む成分を溶解して液体製剤を形成することを含む、液体製剤の調製方法であって、該液体製剤が、アンモニウム塩または可溶性アニオン性ポリマーを含まない場合、該沈殿防止剤は、マロン酸または酒石酸である、上記調製方法。
- 成分を水中に溶解することを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記液体製剤のpHを約4.0〜約6.5の範囲のpHに調整することを含む、請求項50または51に記載の方法。
- 前記液体製剤のpHを約4.0〜約5.5の範囲のpHに調整することを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記液体製剤のpHを約4.7〜約4.9の範囲のpHに調整することを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記液体製剤のpHを約4.8のpHに調整することを含む、請求項54に記載の方法。
- 請求項50〜55のいずれか一項に記載の方法によって調製される液体製剤。
- 請求項1〜48または56のいずれか一項に記載の液体製剤の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腸を浄化する方法。
- 腸の浄化は、X線検査、内視鏡検査、または手術の前に対象の準備のために実施される、請求項57に記載の方法。
- ピコ硫酸ナトリウムおよびクエン酸マグネシウムを含む液体製剤の安定性を決定するための方法であって、
(a)該液体製剤を凍結して凍結製剤を提供するステップ;
(b)該凍結された液体を解凍して解凍された製剤を提供するステップ;
(c)該解凍された製剤を観察して、解凍された製剤中の沈殿物の非存在または存在を決定するステップ;および
(d)該解凍された製剤中の沈殿物の非存在に基づいて、液体製剤が安定であることを決定するか、または解凍された製剤中の沈殿物の存在に基づいて、液体製剤が不安定であることを決定するステップを含む、
上記方法。 - ステップ(a)および(b)を、連続して1以上の追加時間繰り返すことを含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(a)および(b)を、連続して合計5回繰り返すことを含む、請求項59に記載の方法。
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