KR20240110799A - 의약 조성물 - Google Patents

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KR20240110799A
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가즈히로 마에다
유라 카지우라
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마루호 코 엘티디
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Abstract

구강 및/또는 인두의 동통을 완화하는데 적합한 국소용 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명의 국소용 의약 조성물은 N, N-디메틸-2-옥소-N-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)-2-(페닐아미노)에탄-1-아미늄 및/또는 그 의약상 허용되는 염을 유효성분으로 포함한다. 상기 의약 조성물은 염산, 락트산, 타르타르산, 및, 탄소 수 4 이상의 당 알코올로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개를 포함하는 것이 바람직하다.

Description

의약 조성물
본 발명은 N,N-디메틸-2-옥소-N-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)-2-(페닐아미노)에탄-1-아미늄(이하, '화합물 A'라고 한다) 및/또는 그 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 포함하는 의약 조성물, 특히, 구강 및/또는 인두의 동통을 완화하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
구내염은 입 안이나 주변(예를 들면, 볼의 안쪽, 잇몸, 혀, 입술, 및 입천장 등)의 점막에 발생하는 염증으로 알려져 있고, 중증의 구내염에서는 심한 통증 때문에, 양치질, 음식물 섭취, 및 대화에까지 지장이 발생하는 경우가 있다. 이러한 중증의 구내염은 예를 들면, 항암제 치료나, 방사선 치료 등의 암 치료를 받은 환자에게 발생하는 경우가 많으며, 그 통증에 의해, 환자의 QOL(Quality of Life)을 크게 떨어뜨린다. 또한, 두경부의 동시 화학 방사선 요법 등에 의해, 심각한 구강 인두 점막염이 발생하는 것으로 알려져 있으며, 이 경우에는, 구강뿐만 아니라 인두에도 통증이 발생하기 때문에, 음식물을 삼킬 때에 강한 연하통이 발생한다.
이러한 구내염 및/또는 인두염에 의한 강한 통증을 완화하기 위해서, 진통약의 내복이 이루어지고 있고, 특히 통증이 아주 심한 경우에는 진통약과 의료용 마약(모르핀 등)과의 병용이 이루어지고 있다. 그렇지만, 내복약은 전신에 영향을 줄 수 있기 때문에 보다 안전한 국소용 제제가 요구되고 있다.
구내염 등에 의한 통증을 직접 완화하기 위해서 사용할 수 있는 국소용 제제로서, 특허문헌 1에는 국소 마취약(리도카인 등)과 약산(시트르산이나 인산 등)을 포함하는 구내용 또는 인두부용 제제가 개시되어 있고, 특허문헌 2에는 인산 또는 그 약학상 허용되는 염과, 국소 마취 약물을 포함하는 젤리제가 개시되어 있다. 그렇지만, 여전히 구강 및/또는 인두의 동통을 완화시키는데 호적한 국소용 동통 완화제에 대한 수요가 있다.
일본 공개특허공보 2005-015479호 일본 공개특허공보 2006-160607호
이와 같이, 본 발명은 구강이나 인두의 동통을 완화하는데 적합한 국소용 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 특히, 본 발명은 유효성분을 안정적으로 유지할 수 있는 국소용 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 국소 마취약인 화합물 A(특히, 화합물 A의 염화물)에 주목하고, 화합물 A 및/또는 그 염을 구강이나 인두에 국소 적용하는 것에　의해, 구강이나 인두의 동통을 개선할 수 있는 것뿐만 아니라, 그 항균작용에 의해, 구강 내의 위생 상태를 개선할 수 있다는 것을 알아냈다. 또, 화합물 A는 리도카인과는 다른 성질을 나타내기 때문에, 특허문헌 1 및 2와 동일한 어프로치로는 안정적인 제제를 제공하는 것은 할 수 없었지만, 예의 검토에 의해, 화합물 A 및/또는 그 염을 안정적으로 유지할 수 있는 성분도 발견했다.
본 발명은 이하의 구성을 갖는다.
(1) N,N-디메틸-2-옥소-N-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)-2-(페닐아미노)에탄-1-아미늄(이하, '화합물 A') 및/또는 그 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 포함하는 구강 및/또는 인두에 적용하기 위한 국소용 의약 조성물.
(2) 상기 (1)에서, 염산, 락트산, 타르타르산, 및, 탄소 수 4 이상의 당 알코올로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개를 포함하는 의약 조성물.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, 적어도 1개의 탄소 수 4 이상의 당 알코올을 포함하는 의약 조성물.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 염산, 락트산, 및 타르타르산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 산성 성분을 포함하는 의약 조성물.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 염산, 락트산, 및 타르타르산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 산성 성분, 및
수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 디이소프로판올아민, 및 타르타르산 나트륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 염기성 성분을 포함하는 의약 조성물.
(6) 상기 (2) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 상기 적어도 1개의 당 알코올이 크실리톨, 만니톨, 및 솔비톨로 이루어지는 그룹에서 선택되는 의약 조성물.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에서, 상기 유효성분으로서, 화합물 A의 염화물을 포함하는 의약 조성물.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에서, pH가 3∼7인 의약 조성물.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에서, 추가로, 수크랄로스, 수크로오스, 스테비어 추출물, 정제 스테비어 추출물, 타우마틴, 및 아세설팜 칼륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개를 포함하는 의약 조성물.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에서, 추가로, 글리세린, 및 프로필렌글리콜로부터 선택되는 적어도 1개의 다가 알코올을 포함하는 의약 조성물.
(11) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에서, 화합물 A의 염화물,
염산, 락트산, 및 타르타르산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 산성 성분, 임의로, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 디이소프로판올아민, 및 타르타르산 나트륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 염기성 성분,
크실리톨, 만니톨, 및 솔비톨로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 당 알코올,
수크랄로스, 수크로오스, 스테비어 추출물, 정제 스테비어 추출물, 타우마틴, 및 아세설팜 칼륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개,
글리세린, 및 프로필렌글리콜로부터 선택되는 적어도 1개의 다가 알코올, 및
0∼5중량%의 첨가제를 포함하고, 잔부가 물인 의약 조성물.
도 1은 산성 성분 또는 염기성 성분이 화합물 A의 염화물 가수분해에 제공하는 영향을 나타내는 그래프이다. 화합물 A의 안정성이 낮을 수록, 가수분해물의 생성량은 많아진다.
도 2는 당 알코올(솔비톨 또는 크실리톨)이 화합물 A의 염화물 가수분해에 제공하는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 당 알코올(만니톨 또는 에리트리톨)이 화합물 A의 염화물 가수분해에 제공하는 영향을 나타내는 그래프이다.
본 발명의 조성물은 의약 조성물이다. 의약 조성물로서는 「의약품, 의료기기 등의 품질, 유효성 및 안정성의 확보 등에 관한 법률」에 규정되는 의료용 의약품, 특별한 감독이 필요한 의약품, 일반용 의약품, 또는 의약 외품에 해당하는 조성물을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 화합물 A 및 그 의약상 허용되는 염에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 포함한다. 특히, 이하의 구조식으로 나타나는 화합물 A의 염화물을 유효성분으로서 포함하는 조성물이 바람직하다.
(화합물 A)
화합물 A 및/또는 그 염의 함유율은 0.1∼5중량%인 것이 바람직하고, 0.5∼2.5중량%인 것이 더욱 바람직하고, 1∼2중량%인 것이 특히 바람직하다.
본 명세서에서 본 발명의 조성물에 포함되는 각 성분의 함유율은 조성물의 전중량을 100로 했을 경우의 각 성분의 중량 비율을 의미한다.
화합물 A나 그 염은 국소 마취 작용을 갖는다. 또, 화합물 A나 그 염이 복수의 세균이나 진균에 대하여 항균작용을 가지는 것이 밝혀졌다. 구내염이나 인두염 등에 의해서, 구강이나 인두에 동통이 발생하고 있는 환자는 그 통증에 의해 양치질이나 가글을 충분하게 실시하는 것이 곤란하기 때문에, 구강 내가 비위생적으로 되기 쉽다. 그 결과, 균이 증가해서, 타액과 함께 균이 기관에 들어가 폐렴을 일으키는 등의 증례가 보고되고 있다. 또 구내염의 궤양부분으로부터 균이 혈관에 들어가고, 혈관을 통해서 전신에 확대되어, 고열을 발생시키는 케이스도 보고되고 있다. 따라서 국소 마취 작용에 첨가해서 항균작용을 가지는 화합물 A/그 염을 가지는 조성물은 통증을 완화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 균에 의해 초래되는 질환을 예방할 수 있기 때문에, 상기 환자의 구강이나 후두에 국소 적용하는데 매우 적합하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 특히, 항암제나 방사선을 사용한 암 치료에 의해서 발생하는 구내염 및/또는 인두염에 의한 동통을 완화하는데 적합하며, 두경부의 동시 화학 방사선 요법 등에 의해서 발생하는 구강 인두 점막염에 기인하는 동통을 완화하는데 적합한다.
또, 본 발명의 조성물은 국소 마취 작용을 가지기 때문에, 위카메라 검사를 실시할 때 등에 구강, 인두, 및/또는 비강 등을 마취하기 위한 국소용 조성물로서 사용할 수도 있다.
의약 조성물에 대해서는 보존 중의 약효의 저하를 억제하기 위해서, 조성물 중에서 유효성분을 안정적으로 유지하는 것(유효성분의 분해를 억제하는 것)이 중요하다. 본 발명자들은 화합물 A 및/또는 그 염을 포함하는 조성물에, pH 조절제로서 널리 사용되고 있는 시트르산이나 인산 등을 첨가하면, 화합물 A나 그 염의 가수분해가 촉진되기 때문에, 유효성분을 안정적으로 유지하는 것이 곤란하다는 것을 발견했다. 한편, 본 발명자들은 산성 성분 및 염기성 성분 중에서도, 화합물 A나 그 염의 가수분해를 촉진시키기 어려운 성분이 있다는 발견했다. 또, 국소마취약으로서 사용되는 대표적인 약물인 리도카인이나 그 염에서는 이러한 사상은 관찰되지 않고, 첨가하는 산성 성분/염기성 성분의 종류에 따라서 가수분해의 속도가 크게 달라지는 현상은 화합물 A나 그 염에 특유한 현상으로 생각된다.
더 구체적으로는, 화합물 A나 그 염의 가수분해로부터 발생하는 분해물(가수분해물)을 측정한 바, 염산(HCl), 락트산, 타르타르산, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 디이소프로판올아민, 또는 타르타르산 나트륨 수화물등을 첨가했을 경우, 분해물은 소량(즉, 화합물 A나 그 염이 안정적이었다.)이었지만, 시트르산, 인산, 인산 이수소 나트륨, 탄산수소 나트륨, 또는 아세트산 나트륨 등의 다른 산성 또는 염기성 성분을 첨가했을 경우, 분해물이 유의하게 증가했다. 따라서, 본 발명의 조성물의 pH를 조절하는 경우에는, 화합물 A나 그 염의 분해를 촉진시키기 어려운 성분을 선택하는 것이 바람직한데, 예를 들면, 염산(HCl), 락트산, 타르타르산 중 적어도 1종 이상의 산성 성분을 단독으로 사용하거나, 또는 염산(HCl), 락트산, 타르타르산 중 적어도 1종 이상의 산성 성분과, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 디이소프로판올아민, 타르타르산 나트륨(수화물을 포함한다) 중 적어도 1종 이상의 염기성 성분을 병용해서 pH를 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 pH는 3∼7이 바람직하고, 3∼6이 더욱 바람직하고, 4.5∼5.5이 특히 바람직하다. 이와 같이, 본 발명의 조성물 pH는 산성에 가까운 것이 바람직하기 때문에, 본 발명의 조성물의 pH는 염산(HCl), 락트산, 타르타르산, 및, 푸마르산 1나트륨으로부터 선택되는 산성 성분의 적어도 1개를 사용해서 조절되는 것이 바람직하다(더 바람직하게는, 염산, 락트산, 및 타르타르산으로부터 선택되는 산성 성분, 특히 바람직하게는 염산). 또, 상기 산성 성분에 부가해서 염기성 성분을 사용하는 경우, 염기성 성분은 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 디이소프로판올아민, 타르타르산 나트륨(수화물을 포함한다), 및 숙신산 2나트륨(수화물을 포함한다)으로부터 선택되는 것이 바람직하다(더 바람직하게는, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 디이소프로판올아민, 및 타르타르산 나트륨으로부터 선택되는 염기성 성분, 특히 바람직하게는, 수산화 나트륨, 및/또는 수산화 칼륨). 특히, 염산을 사용하는 것이 바람직하고, 염산과 수산화 나트륨을 병용하는 것이 더욱 바람직하다. 본 명세서에서 염산이란, 염화 수소(HCl)의 수용액을 의미하며, 염화 수소의 농도는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면, 농염산(염화수소를 35∼38w/v% 포함한다)일 수도, 묽은 염산(염 화수소를 9.5∼10.5w/v% 포함한다)일 수도 있다.
전술한 산성 성분/염기성 성분의 1개 또는 복수를 사용하는 경우, 조성물 중의 상기 산성 성분/염기성 성분의 농도는 합계로, 0.001∼1중량%가 바람직하고, 0.005∼0.1중량%가 더욱 바람직하고, 0.008∼0.05중량%가 특히 바람직하다.
추가로, 본 발명자들은 당 알코올에, 화합물 A나 그 염의 가수분해를 억제하는 작용이 있다는 것을 발견했다. 따라서, 본 발명의 조성물은 당 알코올을 포함하는 것이 바람직하다. 상기당 알코올로서 에리트리톨, 크실리톨, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 및 환원 파라티노스 등의 탄소 수 4∼12의 당 알코올을 들 수 있다. 탄소 수 4∼6의 당 알코올(에리트리톨[C4], 크실리톨[C5], 솔비톨[C6], 또는 만니톨[C6])이 바람직하고, 탄소 수 5또는 6의 당 알코올이 더욱 바람직하고, 탄소 수 6의 당 알코올이 특히 바람직하다. 특히, 솔비톨(D-솔비톨)이나 만니톨은 높은 화합물 A의 가수분해 억제작용을 가지기 때문에, 본 발명의 조성물은 솔비톨 및/또는 만니톨(특히, 솔비톨)을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물 중에 포함되는 상기당 알코올의 함유율은 합계로 0.4∼20중량%가 바람직하고, 1∼15중량%가 더 바람직하고, 2∼10중량%가 특히 바람직하고, 3∼7중량%가 더욱 바람직하다.
화합물 A나 그 염은 강한 쓴 맛을 가지기 때문에, 본 발명의 조성물은 그 쓴 맛을 경감시키기 위해서, 추가로 상기당 알코올 이외의 감미료를 포함할 수 있다. 또, 감미료 중에서도 사카린 나트륨 수화물, 및 글리시리진산 2칼륨은 조성물 중의 유효성분(화합물 A 및/또는 그 염)의 용해도를 저하시킨다는 것이 발견되었다. 따라서, 감미료를 사용하는 경우, 유효성분이 석출하기 쉽다고 예상되는 상황(예를 들면, 조성물이 저온으로 보존되는 경우)에서도 유효성분의 용해도를 저하시키지 않는 감미료를 선택하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물은 수크랄로스, 수크로오스, 스테비어 추출물, 정제 스테비어 추출물, 타우마틴, 및 아세설팜 칼륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 감미료를 포함하는 것이 바람직하고, 수크랄로스, 스테비어 추출물, 정제 스테비어 추출물, 및 타우마틴으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 감미료를 포함하는 것이 더욱 바람직하고, 수크랄로스 및 정제 스테비어 추출물을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 본 명세서에서, 스테비어 추출물이란 스테비어의 잎으로부터 추출해서 수득된 스테비올 배당체 4종 (스테비오사이드, 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드C, 둘코사이드 A)을 합계로 80.0중량% 이상 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 정제 스테비어 추출물이란, 의약품 첨가물 규격(Japanese Pharmaceutical Excipients) 2018에 기재되어 있는 바와 같이, 스테비어의 잎을 물로 추출하고, 정제한 것으로, 스테비올 배당체 5종(스테비오사이드, 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드C, 둘코사이드 A, 루부소사이드)을 합계로 90.0∼96.0중량% 포함하는 것을 의미한다. 조성물 중의 이것들의 감미료의 함유율은 합계, 0.01∼3중량%가 바람직하고, 0.05∼2중량%가 더 바람직하고, 0.1∼1중량%가 특히 바람직하고, 0.2∼0.6중량%가 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 글리세린(농 글리세린을 포함한다), 및 프로필렌글리콜로부터 선택되는 다가 알코올을 포함하는 것이 바람직하고, 글리세린을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 본 명세서에서, 다가 알코올에는 탄소 수 4 이상의 당 알코올은 포함되지 않는다. 조성물 중의 다가 알코올의 함유율은 합계로 2∼30중량%가 바람직하고, 3∼20중량%가 더욱 바람직하고, 5∼15중량%가 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물은 물(바람직하게는 정제수)을 포함하는 것이 바람직하다. 조성물 중의 물의 함유율은 50중량% 이상이 바람직하고, 60중량% 이상이 더 바람직하고, 70∼95중량%가 특히 바람직하고, 80∼90중량%가 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 상기한 성분 이외의 첨가제(보존제 및 증점제 등)을 포함할 수도 있고, 포함하지 않을 수도 있다. 본 발명의 조성물에서의 첨가제의 함유율은 0∼5중량%가 바람직하고, 0∼3중량%가 더욱 바람직하고, 0∼1중량%가 특히 바람직하다.
보존제의 예로서는 특별하게 한정되지 않지만, 티몰, 디부틸하이드록시톨루엔, 시트르산 수화물, 붕산, 파라옥시 벤조산, 파라옥시 벤조산 에스테르(파라옥시 벤조산 메틸, 파라옥시 벤조산 에틸, 파라옥시 벤조산 프로필, 파라옥시 벤조산 부틸), 벤조산 나트륨, 페녹시에탄올, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 벤질알코올, 살리실산, 에데트산 나트륨 수화물, 에데트산 4나트륨, 데하이드로 아세트산 나트륨, 소르브산, 소르브산 칼륨, 염화 벤제토늄, 염화 벤잘코늄 또는 건조 아황산 나트륨 등을 들 수 있고, 1개만을 사용할 수도, 2개 이상을 사용할 수도 있다. 화합물 A나 그 염이 세균이나 진균에 대한 항균작용을 나타내기 때문에 본 발명의 조성물은 보존제를 포함하지 않을 수도 있다.
증점제의 예로서는, 특별하게 한정되지 않지만, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 카복시비닐폴리머, 폴리아크릴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 글리세린모노올레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐알코올 또는 크산탄검 등을 들 수 있고, 1개만을 사용할 수도, 2개 이상을 사용할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 이러한 증점제를 포함하지 않을 수도 있다.
본 발명의 조성물은 특히, 구강, 인두, 및 비강 등의 내강 점막에 적용되는 국소용 제제인 것이 바람직하다. 제형은 액체상 제제(액제, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 리모나아데제, 시럽제, 및 로션제 등을 포함한다), 겔상 제제(젤리제를 포함한다) 또는 스프레이제 등, 내강 점막에 접촉시키기 쉬운 형태가 바람직하다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 구강 및/또는 인두 점막용의 스프레이제나, 구강용 린스액 또는 세정제일 수도 있다. 또, 본 발명의 조성물은 구강이나 인두의 점막에 적용된 후에는, 가글 등에 의해 씻겨내지 않는 것이 바람직하다. 예를 들면, 구내염이나 인두염을 가지는 환자는 음식(마시고 먹기) 전에 상기 조성물을 구강 내에 적용하고, 그대로 음식할 수 있다. 본 발명의 조성물은 국소 마취 작용에 부가해서 항균작용도 가지기 때문에, 씻어내지 않고 사용함으로써, 마취 작용에 의한 동통 완화 외에도 항균작용에 의해 구강 내를 위생적으로 유지할 수 있는 것으로 기대된다.
본 발명의 조성물 바람직한 예로서 액체상 조성물을 들 수 있다. 액체상 조성물은 점성이 낮고, 그 점도는 통상 3000mPa·s 이하이고, 바람직하게는 2000mPa·s 이하, 더 바람직하게는 500mPa·s 이하, 가장 바람직하게는 300mPa·s 이하이다. 액체상 조성물은 증점제를 포함하지 않을 수 있다. 본 발명에서 점도란 콘 플레이트형 점도계(Modular Compact Rheometer)로, 측정 온도 25℃, 콘 플레이트 No.50-1, 회전 수 5rpm으로, 회전을 시작하고 나서 60초 후의 점도를 의미한다.
상기 액체상 조성물은 노즐 딸린 스프레이 용기(분사제를 사용하지 않고 펌프에 의해 용기 내의 액체상 조성물을 토출 또는 분무할 수 있는 용기)에 수납되고, 노즐 선단의 토출 구멍으로부터 구강에 토출 또는 분무될 수 있다. 노즐 딸린 스프레이 용기로서, 예를 들면, 용기본체와 그 상부에 장착된 토출기를 가지고, 토출기에는 수평방향으로 연장되는 노즐이 설치되어 있고, 토출기의 정상부를 용기 본체측으로 밀어 내리는 것에　의해, 용기 본체 내의 액체상 조성물을, 노즐 선단의 토출 구멍으로부터 토출 또는 분무할 수 있는 용기를 사용할 수 있다. 이러한 용기를 사용하는 것에　의해, 환부에 액체상 조성물을 명중시킬 수 있다. 또 목의 안쪽을 향해서 액체상 조성물을 토출 또는 분무하면, 액체상 조성물이 그 유동성에 의해, 구강으로부터 하인두부로 흐르기 때문에 구강뿐만 아니라, 인두부의 동통을 완화할 수 있다.
본 발명의 조성물 바람직한 예로서,
·화합물 A 및/또는 그 의약상 허용되는 염(특히, 화합물 A의 염화물),
·묽은 염산, 락트산, 및 타르타르산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 산성 성분(특히, 묽은 염산), 임의로, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 디이소프로판올아민, 및 타르타르산 나트륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 염기성 성분,
·적어도 1개의 탄소 수 5 또는 6의 당 알코올(더 바람직하게는, 크실리톨, 솔비톨, 및 만니톨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 당 알코올, 특히, 솔비톨),
·수크랄로스, 수크로오스, 스테비어 추출물, 정제 스테비어 추출물, 타우마틴, 및 아세설팜 칼륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 감미료(특히, 수크랄로스, 및/또는 정제 스테비어 추출물),
·적어도 1개의 다가 알코올(특히, 글리세린), 및
·임으로 적어도 1개의 첨가제
를 포함하고, 잔부가 물(특히, 정제수)인 의약 조성물을 들 수 있다. 이 조성물은 특히, 구강, 인두, 및/또는 비강에 적용되는 동통 완화용 또는 국소 마취용의 조성물인 것이 바람직하고, 특히, 구강 및/또는 인두의 동통 완화용의 조성물인 것이 바람직하다. 이 조성물의 pH는 3∼7(더 바람직하게는 3∼6, 특히 4.5∼5.5)인 것이 바람직하다.
상기 바람직한 예 중에서도,
·상기 화합물 A 및/또는 그 의약상 허용되는 염의 함유율이 0.1∼3중량%(더 바람직하게는 0.5∼2.5중량 %, 특히, 1∼2중량%)이고,
·상기 적어도 1개의 산성 성분, 및 임의의 적어도 1개의 염기성 성분의 합계 함유율이 0.001∼1중량%(더 바람직하게는 0.005∼0.1중량 %, 특히 바람직하게는 0.008∼0.05중량%)이고,
·상기 적어도 1개의 당 알코올의 함유율이 0.4∼20중량%(더 바람직하게는 1∼15중량 %, 특히 2∼10중량%, 또는 3∼7중량%)이고,
·상기 적어도 1개의 감미료가 0.01∼3중량%(더 바람직하게는 0.05∼이중량 %, 특히 바람직하게는 0.1∼1중량 %, 더욱 바람직하게는 0.2∼0.6중량%)이고,
·상기 적어도 1개의 다가 알코올의 함유율이 2∼30중량%(더 바람직하게는 3∼20중량 %, 특히 5∼15중량%)이고,
·상기 첨가제의 함유율이 0∼5중량%(더 바람직하게는 0∼3중량 %, 특히 0∼1중량%)인 조성물이 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물 더 바람직한 예로서,
·0.1∼3중량%(더 바람직하게는 0.5∼2.5중량 %, 특히, 1∼2중량%)의 화합물 A의 염화물,
·0.001∼1중량%(더 바람직하게는 0.005∼0.1중량 %, 특히 바람직하게는 0.008∼0.05중량%)의 묽은 염산, 및 임으로 수산화 나트륨(특히, 묽은 염산 및 수산화 나트륨),
·0.4∼20중량%(더 바람직하게는 1∼15중량 %, 특히 2∼10중량%, 또는 3∼7중량%)의 솔비톨 및/또는 크실리톨 (특히, 솔비톨),
·0.01∼3중량%(더 바람직하게는 0.05∼이중량 %, 특히 바람직하게는 0.1∼1중량 %, 더욱 바람직하게는 0.2∼0.6중량%)의 수크랄로스 및/또는 정제 스테비어 추출물 (특히, 수크랄로스 및 정제 스테비어 추출물),
·2∼30중량%(더 바람직하게는 3∼20중량 %, 특히 5∼15중량%)의, 글리세린, 및
·0∼5중량%(더 바람직하게는 0∼3중량 %, 특히 0∼1중량%)의 첨가제
를 포함하고, 잔부가 물(특히, 정제수)인 의약 조성물을 들 수 있다. 이 조성물은 구강 및/또는 인두의 동통 완화용 조성물인 것이 바람직하다. 이 조성물의 pH는 3∼7(더 바람직하게는 3∼6, 특히 4.5∼5.5)인 것이 바람직하다.
상기 조성물은 사용 시에 물로 희석했을 때(예를 들면, 2∼10배 또는 2∼5배로 희석했을 때)에 상술한 농도가 되는 농축 액제의 형태로 제공될 수도 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
0.2중량%의 산성 성분을 정제수에 용해하고, 거기에 수산화 나트륨을 첨가해서 pH6로 조절한 수용액, 또는, 0.2중량%의 염기성 성분을 정제수에 용해하고, 거기에 염산을 첨가해서 pH6로 조절한 수용액에, 10㎎/10㎖가 되도록 화합물 A의 염화물을 첨가했다. 그 후에 수용액을 60℃에서 2주간 보관하고, 화합물 A의 염화물 가수분해로부터 발생하는 가수분해물의 생성량을, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정했다. 가수분해물의 생성량(중량)을, 첨가한 화합물 A의 염화물 중량으로 나누고, 100을 곱하는 것에　의해서, 생성한 가수분해물의 %를 산출했다. 산성 성분으로서는 염산, 시트르산, 인산, 락트산, 타르타르산, 또는 인산 이수소 나트륨을 사용하고, 염기성 성분으로서, 수산화 나트륨, 시트르산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 인산 수소 나트륨 수화물, 또는 인산 3나트륨을 사용했다.
결과를 도 1a에 나타낸다. 도 1a에서 알 수 있는 바와 같이, 가수분해물의 양은 첨가한 산성 성분/염기성 성분의 종류에 의해, 크게 달랐다. 구체적으로는, 시트르산, 인산, 인산 이수소 나트륨 또는 탄산수소 나트륨은, 화합물 A의 염화물 가수분해를 크게 촉진시키고(2% 이상 가수분해물이 발생했다), 시트르산 나트륨, 인산 수소 나트륨 수화물, 또는 인산 3나트륨도 화합물 A의 염화물 가수분해를 촉진시켰다(1% 이상 가수분해물이 발생했다). 이에 대하여 염산, 락트산, 타르타르산, 또는 수산화 나트륨을 첨가한 경우에는, 가수분해물의 생성량이 적고, 이것은 화합물 A의 염화물 가수분해가 발생하기 어려운 것을 시사한다. 한편, 화합물 A와 같이 국소 마취 작용을 가지는 리도카인 염산염에서는 사용하는 pH 조절제의 종류에 의해서 가수분해의 속도가 크게 다르다는 현상은 인정되지 않았다.
실시예 2
0.2중량%의 염기성 성분(수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 아세트산 나트륨, 타르타르산 나트륨 수화물(C4H4Na2O6·2H2O), 또는 디이소프로판올아민)을 정제수에 용해하고, 거기에 염산을 첨가해서 pH6으로 조절한 수용액에, 10㎎/10㎖가 되도록 화합물 A의 염화물을 첨가했다. 그 후에 실시예 1과 동일하게, 수용액을 60℃에서 2주간 보관하고, 화합물 A의 염화물 가수분해로부터 발생하는 가수분해물의 생성량을, HPLC로 측정했다.
결과를 도 1b에 나타낸다. 도 1b에서 알 수 있는 바와 같이, 화합물 A의 가수분해물 양은 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 타르타르산 나트륨 수화물, 및 디이소프로판올아민을 사용했을 경우는 낮았지만, 아세트산 나트륨을 사용했을 경우는 높았다.
실시예 1 및 2의 결과로부터, pH 조절을 위해서 사용되는 산성 성분/염기성 성분 중에서도, 화합물 A의 분해를 발생시키기 쉬운 것과, 발생시키기 어려운 것이 있음을 알았다. 또, 조성물의 pH가 화합물 A의 염화물 안정성에 제공하는 영향을 조사한 바, pH3∼7의 범위가 더 바람직하고, pH3∼6의 범위가 더욱 바람직하고, pH 약5이 가장 바람직했다.
실시예 3
감미료가 화합물 A의 염화물 안정성에 제공하는 영향을 조사했다. 감미료로서 탄소 수 4 이상의 당 알코올(D-솔비톨, 크실리톨, 만니톨), 수크랄로스, 정제 스테비어 추출물, 사카린 Na 수화물, 아세설팜 칼륨, 또는 글리시리진산 2칼륨을 사용했다. 붕산, 시트르산 수화물 및 인산 삼나트륨 십이 수화물로부터 이루어지는 pH8 완충액에, 각 감미료를, 표 1에 나타내는 농도로 첨가하는 것에 의해 조제한 수용액에, 화합물 A의 염화물을 10㎎/10㎖가 되도록 첨가했다.
그 후에 실시예 1과 동일하게, 수용액을 60℃에서 2주간 보관하고, 화합물 A의 염화물 가수분해로부터 발생하는 가수분해물의 생성량을, HPLC로 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00002
표 1-1에 나타내는 바와 같이, 탄소 수 4 이상의 당 알코올을 첨가했을 경우, 60℃·2주후의 카복실산체의 양은 완충액만의 경우와 비교해서, 크게 감소했다. 이에 대하여 표 1-2에 나타내는 바와 같이, 수크랄로스, 정제 스테비어 추출물, 글리시리진산 2칼륨을 첨가했을 경우, 카복실산체의 양은 완충액만의 경우와 비교해서 감소했지만, 감소의 정도는 탄소 수 4 이상의 당 알코올과 비교해서 작았다. 사카린 나트륨 수화물과 아세설팜 칼륨을 완충액에 첨가한 경우에는, 화합물 A가 용해하지 않고, 제제의 조제가 불가능했다. 당 알코올을 첨가했을 경우도, 기타의 감미료를 첨가했을 경우도, 60℃·2주후의 pH값은 약 5.5∼6.5의 범위 내로 큰 차이는 없었다.
이 결과로부터, 탄소 수 4 이상의 당 알코올이, 화합물 A의 안정성을 높이기(화합물 A의 분해를 억제한다) 때문에 유용한 것임을 알았다.
실시예 4
표 3에 나타내는 조성물(pH 약 4.5∼5.5)을 조제하고, 당 알코올의 종류 및 농도가 화합물 A의 염화물 안정성에 제공하는 영향을 시험했다. 당 알코올로서는 D-솔비톨, 크실리톨, 에리트리톨, 또는 만니톨을 사용했다. 화합물 A의 염화물 안정성은 조제한 조성물을 50℃에서 2주간 보존한 후, 실시예 1과 같이 화합물 A의 염화물 가수분해로부터 발생하는 가수분해물의 생성량을 측정하는 것에 의해서 시험했다.
Figure pct00003
결과를 도 2 및 도 3에 나타낸다. 도 2 및 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 탄소 수 4 이상의 당 알코올을 첨가하는 것에　의해, 화합물 A의 염화물 분해가 억제되었다. 모든 당 알코올은 그 첨가량이 많아질수록 분해 억제효과가 높아지는 경향이 관찰되었지만, 분해 억제의 정도는 당 알코올의 종류에 따라 달랐다. 분해 억제작용은 D-솔비톨, 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨 순으로 높았다.
실시예 5
특정한 감미료를 첨가하는 것에　의해, 화합물 A의 염화물 용해도가 저하되었기 때문에, 화합물 A의 염화물과 감미료와의 적합성을 조사했다. 더 구체적으로는, 각 감미료에 대해서, 0.2중량%의 수용액을 조제하고, 그 수용액을 교반하면서, 화합물 A의 염화물을, 불용물이 발생할 때까지 서서히 투입했다. 그 후 교반을 정지하고, 수용액을 하룻밤 정치한 후, 필터로 수용액을 여과하고, 용해되어 있는 화합물 A의 염화물 농도를 HPLC로 측정했다.
결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00004
표 3에 나타내는 바와 같이 화합물 A의 염화물 용해도는 비이온성 감미료에서는 저하되지 않지만, 이온성 감미료에서는 저하되는 경향이 관찰되었다. 한편, 리도카인 염산염에서는 이러한 현상은 인정되지 않았다. 이온성 감미료의 농도를 높게 하면, 화합물 A의 염화물 용해도는 더욱더 저하되었다. 따라서, 예를 들면, 실온이 낮은 경우와 같이, 화합물 A의 염화물이 석출하기 쉽다고 예상되는 상황 하에서는 비이온성 감미료를 사용하는 것이 바람직하다.
실시예 6
표 4에 나타내는 조성물(pH 약 5)을 조제하고, 3종류의 세균: 대장균(Escherichia coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 및 황색포도구균(Staphylococcus aureus)에 대한 조성물의 항균효과를 시험봤다.
Figure pct00005
또, 표 5에 나타내는 바와 같이 화합물 A의 염화물 농도를 2%로 증가시킨 조성물(pH 약5)을 조제하고, 상기 3종류의 세균 및, 2종류의 진균(칸디다 [Candida albicans], 및 아스페르길루스[Aspergillus brasiliensis])에 대한 효과를 조사했다.
Figure pct00006
테스트 절차
시험 균주는 Staphylococcus aureus(NBRC13276), Pseudomonas aeruginosa(NBRC13275), Escherichia coli(NBRC3972), Candida albicans(NBRC1594) 및 Aspergillus brasiliensis(NBRC9455)를 사용했다. Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa 및 Escherichia coli는 SCDA(Soybean-Casein Digest agar medium) 평판배지를 사용하고, 30∼35℃에서 18∼24시간 배양했다. Candida albicans는 NSDA(Sabouraud Glucose Agar medium) 평판배지를 사용해서 20∼25℃에서 48시간 배양했다. Aspergillus brasiliensis는, NSDA(Sabouraud Glucose Agar medium) 평판배지를 사용해서 20∼25℃에서 6∼10일간 배양했다. 이때, 전(前) 배양 배지의 무균성은 SCDA 및 NSDA 평판배지를 각 1장 사용하고, 동일한 조건으로 배양 후, 균의 발육 유무에 의해 확인했다.
시험균액은 배양 균체를 생리식염액에 부유시키고, 원심분리 후, 1㎖당 약 108CFU가 되도록 조제하고, Aspergillus brasiliensis는 포자를 0.05% 폴리솔베이트 80 첨가 생리식염액에 부유시키고, 원심분리 후, 1㎖당 약 108CFU가 되도록 조제하고, 이들을 각 시험균액으로 했다. 각 조성물을 멸균 글래스제 용기에 20㎖ 취하고, 각 시험균액 0.1㎖를 접종하고, 혼합시료를 조제했다. 혼합시료는 차광하고, 20∼25℃에서 28일간 보존했다.
각 측정일(0, 14 및 28일 후)에, 각 혼합시료로부터 1㎖씩을 채취했다.
각 혼합시료를 레시틴·폴리솔베이트 80 첨가 Soybean-Casein Digest agar 배지 9㎖에 첨가하고 잘 교반하고, 희석 시료액을 조제했다. 이것을 필요에 따라서 펩톤 식염완충액을 사용해서 10배 단계 희석을 반복하고, 각 희석 혼합시료로 했다. 각 희석 혼합시료 1㎖를 2장의 페트리 디쉬에 각각 분주하고, 세균은 SCDLPA(레시틴·폴리솔베이트 80 첨가 Soybean-Casein Digest agar), 진균은 NSDLPA(레시틴·폴리솔베이트 80 첨가 Sabouraud Glucose Agar)를 첨가하고, 혼합했다. 그 후에 SCDLPA는 30∼35℃, NSDLPA는 20∼25℃에서 5일간 배양 후, 출현 집락(콜로니) 수(CFU)를 계측했다.
표 4에 나타내는 조성물을 사용했을 경우의, 0일, 14일, 28일째에서의 1㎖당의 생균 수를 표 6에 나타낸다.
표 6에 나타내는 바와 같이, 화합물 A의 염화물을 포함하지 않은 비교 조성물과 비교해서, 화합물 A의 염화물을 포함하는 조성물은, 0일째부터, 각 세균에 대하여 유의하게 높은 항균효과를 나타냈다. 또, 0.1% 조성물보다, 0.8% 조성물의 쪽이 높은 항균효과를 나타냈다.
표 5에 나타내는 조성물을 사용했을 경우의, 0일, 14일, 28일째에서의 ㎖당의 생균 수를 표 7에 나타낸다.
표 7에 나타내는 바와 같이 2% 조성물을 세균에 첨가했을 경우, 0일째의 생균 수는 접종균 수보다 1자리 이상 적어지고, 높은 항균작용이 인정되었다. 또, 진균에 대해서도 접종균 수에 대해서, 0일째부터 생균 수의 감소가 관찰되었다.
본 발명의 조성물은 항암제나 방사선 요법 등에 의해, 중증의 구내염이나 인두염이 발생하고 있는 환자의 구강 내에 적용하는 것에　의해, 동통을 완화할 수 있지만, 동통완화 작용에 부가해서, 구내의 세균이나 진균에 대해서 항균작용도 발휘한다. 그 때문에 동통에 의해 양치질 등의 구강 케어가 충분하지 않아, 구강 내의 위생 상태가 악화되어 있는 환자에게 적용하는 것에　의해, 구강환경을 개선하고, 균에 의해 초래되는 질환의 예방에 도움이 되는 것으로 생각된다.
실시예 8
본 발명의 조성물 처방예를 이하에 나타낸다. 표에 나타내는 조성물은 액체상 조성물로, 예를 들면, 노즐 딸린 스프레이 용기로 구강 내로 스프레이하는 것에　의해, 구강 및/또는 인두의 동통을 완화하기 위해서 사용할 수 있다.
Figure pct00009

Claims (11)

  1. N,N-디메틸-2-옥소-N-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)-2-(페닐아미노)에탄-1-아미늄(이하, 화합물 A) 및/또는 그 의약상 허용되는 염을 유효성분으로서 포함하는 구강 및/또는 인두에 적용하기 위한 국소용 의약 조성물.
  2. 제1 항에 있어서,
    염산, 락트산, 타르타르산, 및, 탄소 수 4 이상의 당 알코올로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개를 포함하는 의약 조성물.
  3. 제1 항에 있어서,
    적어도 1개의 탄소 수 4 이상의 당 알코올을 포함하는 의약 조성물.
  4. 제1 항 또는 제3 항에 있어서,
    염산, 락트산, 및 타르타르산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 산성 성분을 포함하는 의약 조성물.
  5. 제1 항 또는 제3 항에 있어서,
    염산, 락트산, 및 타르타르산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 산성 성분, 및
    수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 디이소프로판올아민, 및 타르타르산 나트륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 염기성 성분을 포함하는 의약 조성물.
  6. 제2 항 또는 제3 항에 있어서,
    상기 적어도 1개의 당 알코올이 크실리톨, 만니톨, 및 솔비톨로 이루어지는 그룹에서 선택되는 의약 조성물.
  7. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효성분으로서, 화합물 A의 염화물을 포함하는 의약 조성물.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 3∼7인 의약 조성물.
  9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 수크랄로스, 수크로오스, 스테비어 추출물, 정제 스테비어 추출물, 타우마틴, 및 아세설팜 칼륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개를 포함하는 의약 조성물.
  10. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 글리세린, 및 프로필렌글리콜로부터 선택되는 적어도 1개의 다가 알코올을 포함하는 의약 조성물.
  11. 제1 항에 있어서,
    화합물 A의 염화물,
    염산, 락트산, 및 타르타르산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 산성 성분, 임의로, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 디이소프로판올아민, 및 타르타르산 나트륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 염기성 성분,
    크실리톨, 만니톨, 및 솔비톨로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개의 당 알코올,
    수크랄로스, 수크로오스, 스테비어 추출물, 정제 스테비어 추출물, 타우마틴, 및 아세설팜 칼륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1개,
    글리세린, 및 프로필렌글리콜로부터 선택되는 적어도 1개의 다가 알코올, 및
    0∼5중량%의 첨가제를 포함하고, 잔부가 물인 의약 조성물.
KR1020247015678A 2021-11-30 2022-11-29 의약 조성물 KR20240110799A (ko)

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