CN107468667A - 包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物 - Google Patents

包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物 Download PDF

Info

Publication number
CN107468667A
CN107468667A CN201710839356.8A CN201710839356A CN107468667A CN 107468667 A CN107468667 A CN 107468667A CN 201710839356 A CN201710839356 A CN 201710839356A CN 107468667 A CN107468667 A CN 107468667A
Authority
CN
China
Prior art keywords
handed
lucas
spy
special
west
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710839356.8A
Other languages
English (en)
Inventor
金用镒
金东胡
权宅灌
金京洙
朴宰贤
禹锺守
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47839311&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN107468667(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hanmi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN107468667A publication Critical patent/CN107468667A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

揭示的是一种用于预防或治疗过敏性鼻炎以及气喘的胶囊调配物，其包含二个分开的层：(1)蒙特鲁卡斯特(Montelukast)层，包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐；以及(2)左旋西替利(LEVOCETIRIZINE)层，包含左旋西替利或其药学上可接受盐；以及其制备方法。如本发明的胶囊调配物可完全地分开二个活性成分，藉此使它们间的反应性最小且改善产物对抗老化作用的稳定性，因此可使治疗效果最佳。

Description

包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物
本申请为2012年7月11日递交的申请号为201280035070.X，发明名称为包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗过敏性鼻炎以及气喘的胶囊调配物，其包含二个分开的层：(1)蒙特鲁卡斯特(Montelukast)层，包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐；以及(2)左旋西替利(Levocetirizine)层，包含左旋西替利或其药学上可接受盐；以及其制备方法。
背景技术
“过敏性鼻炎”意指鼻子粘膜在曝露于过敏原后，由IgE介导的发炎反应所引起的鼻子的征候病症。过敏性鼻炎包括诸如流鼻涕、鼻塞、鼻子痒、打喷涕、眼睛搔痒等等的症状。
“气喘”意指一种气道发炎引起支气管粘膜肿胀以及在支气管中发生肌肉抽搐，使得气流进出肺受限制的病症。气喘可引起诸如呼吸短促、严重咳嗽以及严重的情况下哮喘持续状态(其甚至可能导致死亡)的症状。
过敏性鼻炎以及气喘可能分别地发展；然而有研究显示，将近60％具过敏性鼻炎的病人亦具有气喘，而85～95％具气喘的病人亦患有过敏性鼻炎，指出该二种病患群组间高并发率。因此，需要发展一种复合的组成物，其对于该二种病况的治疗具改善的稳定性以及治疗效率。
蒙特鲁卡斯特是一种抑制半胱胺酰基白三烯受体(CysLT1)的拮抗剂，其用于预防以及治疗白三烯介导的疾病。特别地，据报导蒙特鲁卡斯特具有治疗过敏性鼻炎、异位性皮肤炎、慢性荨麻疹、鼻窦炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、包括鼻子性结膜炎的结膜炎、偏头痛、纤维囊肿、病毒性细支气管炎等等的效力[见，如S.E.Dahlen，Eur.J.Pharmacol.，533(1-3)，40-56(2006)]。另外，包含蒙特鲁卡斯特钠的欣流(MSD)已核淮用于治疗成人以及2岁以上的小儿科病人的气喘，目前可在市面上购得。
西替利(Cetirizine)是(2-(4-((4-氯苯基)苯基甲基)-1-哌嗪基)乙氧基-醋酸，其左旋以及右旋镜像异构物分别揭示为“左旋西替利”以及“右旋西替利”。
左旋西替利可经由从西替利的外消旋混合物的降解或非对称合成获得，如英国专利案第225321号中揭示的惯用方法，或美国专利案第4800162号以及第5057427号中揭示的酵素生物催化水解作用的方法。左旋西替利具抗组织胺特性，因此可用作为抗过敏、抗组织胺剂以及抗痉挛剂以及支气管扩张剂。
国际公开案WO 94/06429揭示一种使用左旋西替利治疗季节性以及长期过敏性鼻炎的方法。韩国专利案第926410号揭示一种用于治疗过敏性疾病的药学组成物，其包含一包含西替利的片断以及一包含假麻黄素的片断，作为活性成分。然而，该活性成分，西替利以及假麻黄素，的抗过敏疾病气喘的效力还未被核准。此外，经长使用解鼻充血剂，假麻黄素可能会因反弹反应而使鼻充血恶化，且可能会导致棘手的药物引起的鼻炎。因此，建议不要使用超过2个星期。
另外，已有关于呈双层锭剂形式的药学组成物的报导，其包含在碱性条件下是安定的蒙特鲁卡斯特钠以及在酸性条件下是安定的二盐酸左旋西替利[R.T.Rathod，J.Indian Med.Assoc.，107(8)，562-564(2009)]。在该呈锭剂形式的组成物的制备方面，非常难以完全地将蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利彼此分开。即使是形成双层锭剂的情况下，亦不可能在物理上完全分开各活性成分。再者，为了制造此等锭剂，需要双层锭剂的机械。
此外，蒙特鲁卡斯特已知在曝露于光、热或湿气时是不安定的，且会产生诸如具式(I)的蒙特鲁卡斯特亚砜以及具式(II)的蒙特鲁卡斯特顺式异构物的降解产物。根据M.M.A1Omari等人，当市场可得的欣流(Singulair)口嚼锭曝露于太阳光下时，蒙特鲁卡斯特亚砜的量在3个礼拜后增加2.4％；当配制于0.1M盐酸溶液中的蒙特鲁卡斯特曝露于钠下时，蒙特鲁卡斯特顺式-异构物增加14.6％[见M.M.AlOmari et at.，J.Pharm.AndBiomed.，45，465-471(2007)]。如报导所示，不容易配制可对抗老化的安定的蒙特鲁卡斯特产物。
就物化特性而言，左旋西替利亦不安定，很难制备可对抗老化的安定的产物。左旋西替利有三个主要的降解产物，其包括具式(III)的相关的化合物A、具式(IV)的相关的化合物B以及具式(V)的相关的化合物D。相关的化合物A以及B是左旋西替利经水解制得，而相关的化合物D是左旋西替利经乙基酯加成制得。事实上，在加速稳定性条件下，左旋西替利显示相关的化合物A、B以及D的形成的速率增加，因此不易提供调配物稳定性。
因此，本发明已经建立一种用于治疗包括过敏性鼻炎以及气喘的过敏性病症的药学组成物，其包含蒙特鲁卡斯特作为抗白三烯剂，具有良好的稳定性，同时行使时无不良反应；以及左旋西替利作为抗组织胺剂，其作用在早期过敏反应，长期使用具有稳定性。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种用于预防或治疗过敏性鼻炎以及气喘的药学调配物，其包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐；以及左旋西替利或具药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种制备该药学调配物的方法。
依照本发明的目的，提供有一种用于预防或治疗过敏性鼻炎以及气喘的胶囊调配物，其包含二个分开的层：
(1)蒙特鲁卡斯特层，包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐；以及
(2)左旋西替利层，包含左旋西替利或其药学上可接受的盐。
依照本发明的另一目的，提供有一种用于制备该胶囊调配物的方法，其包含下列步骤：
(i)混合蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐以及一药学上可接受的添加物，以及将该混合物粒化成颗粒或使该颗粒形成锭剂；以及
(ii)混合左旋西替利或其药学上可接受的盐以及一药学上可接受的添加物，以及将该混合物粒化成颗粒或使该颗粒形成锭剂；以及
(iii)将步骤(i)中制得的蒙特鲁卡斯特的锭剂或颗粒以及步骤(ii)中制得的左旋西替利的锭剂或颗粒，充填于硬胶囊中，在该胶囊中形成分开的层。
附图说明
依照本发明的说明书，结合显示本发明的胶囊调配物的概略图的附图1，本发明的以上以及其它目的将变得显而易见。
图1显示了本发明的胶囊调配物的概略图。
具体实施方式
在此之后将详细地说明本发明。
本发明提供一种用于预防或治疗过敏性鼻炎以及气喘的胶囊调配物，其包含二个分开层：(1)蒙特鲁卡斯特层，包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐；以及(2)左旋西替利层，包含左旋西替利或其药学上可接受的盐。
在本发明中，该蒙特鲁卡斯特层以及左旋西替利层可独立地呈颗粒或锭剂的形式。明确而言，本发明的胶囊调配物是藉由下列所制得的胶囊调配物：将(1)包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐的蒙特鲁卡斯特的锭剂或颗粒；以及(2)包含左旋西替利或其药学上可接受的盐的左旋西替利的锭剂或颗粒，充填进入硬胶囊中，在该胶囊中形成二个分开的层。其中，蒙特鲁卡斯特层以及左旋西替利层中的至少一个可呈锭剂的形式。
为了预防因水引起的任何不希望的副反应，该蒙特鲁卡斯特层以及左旋西替利层可在不使用水或有机溶剂的情况下制得，或在实质上不含水或有机溶剂的条件下制得。该蒙特鲁卡斯特层以及左旋西替利层中含有的水的量分别为5％或更少。
本发明的胶囊调配物使用抗组织胺剂左旋西替利作为第一活性成分，用于降低早期的过敏反应，以及使用抗白三烯剂蒙特鲁卡斯特作为第二活性成分，用于治疗以及预防后期过敏性鼻炎的主要症状，即鼻塞以及气喘。
在本发明中用作为第一活性成分的蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐较佳地是蒙特鲁卡斯特钠。蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐每天的剂量为每单位剂型0.4至100mg，较佳地1至50mg，更佳地2.5至20mg。
在本发明中用作为第二活性成分的左旋西替利或其药学上可接受的盐是，例如，欧洲专利申请案第0058146号、第0601028号以及第0801064号；英国专利案第2225320号以及第2225321号；美国专利案第5478941号以及国际专利公开案WO 97/37982所揭示的。左旋西替利的药学上可接受的盐可包括，但不限于，药学上可接受的无毒性有机或无机酸的酸加成盐，诸如醋酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、抗坏血酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等等的盐类；金属盐(如钠盐或钙盐)、铵盐、胺盐以及胺基酸盐，较佳地左旋西替利二盐酸盐。左旋西替利或其药学上可接受的盐的每天剂量为每单位剂型0.4至100mg，较佳地1至50mg，更佳地2.5至20mg。
本发明的二种活性成分具有快速的起效时间、适当的剂量以及较少有害的副作用，因此它们可施用于小儿科病人，且甚至在长期使用时显示出良好的耐受性以及安全性。
在本发明的胶囊调配物中，该蒙特鲁卡斯特层以及该左旋西替利层，更明确地，形成这些层中每一层的锭剂或颗粒，可包含药学上可接受的稀释剂。该稀释剂的适合的例子可包括微晶纤维素、乳糖、Ludipress、甘露醇、磷酸二氢钙、淀粉、低取代羟丙基纤维素以及它们的混合物。该稀释剂可使用的量的范围，以该锭剂或颗粒的总重量为基础，从约1至约99重量％，较佳地约5至约95重量％。
额外地，形成这些层中每一个的锭剂或颗粒进一步包含药学上可接受的添加物，如崩散剂、结合剂、安定剂、润滑剂、着色剂等等。
崩散剂的例子可包括在液态环境中显示出安定的崩散的材料，其可选自由下列所构成的群组：交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、藻酸盐或其钠盐，以及它们的混合物。较佳地，该崩散剂可为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或其混合物。该崩散剂可使用的量的范围，以该锭剂或颗粒的总重量为基础，从1至30重量％，较佳地2至15重量％。
该结合剂的例子可包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、诸如硅酸钙或硅酸铝镁的硅酸盐衍生物、诸如磷酸氢钙的磷盐类、诸如碳酸钙的碳酸盐，以及其混合物。该结合剂可使用的量的范围，以该锭剂或颗粒的总重量为基础，从1至30重量％，较佳地2至20重量％。
于本发明中使用的安定剂较佳地可为抗氧化剂。使用抗氧化剂会降低因温度以及湿度引起的不希望的副反应，因此提高对抗老化作用的稳定性。抗氧化剂的特别的例子可包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亚硫酸钠以及其混合物，较佳地丁基化羟基甲苯。该安定剂可使用的量的范围，以该锭剂或颗粒的总重量为基础，从0.01至10重量％，较佳地0.1至5重量％。
该润滑剂的例子可包括硬脂酸、诸如硬脂酸钙或硬脂酸镁的硬脂酸的金属盐类、滑石、胶态二氧化硅、糖脂肪酸酯、氢化植物油、高熔点蜡、甘油基脂肪酸酯、甘油二山嵛酸酯以及其混合物。该润滑剂可使用的量的范围，以该锭剂或颗粒的总重量为基础，从0.3至5重量％，较佳地0.5至3重量％。
另外，各包含蒙特鲁卡斯特或左旋西替利层的锭剂可进一步包含一涂层。该涂层可在至少一个选自所述锭剂的表面上形成，以便完全地分开蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利。此时，为了改善蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利的稳定性，该涂层可在不使用水或有机溶剂的情况下制备，或制备成实质上不含水或有机溶剂的水基涂层。
在本发明中，用于该涂层的涂覆基质可为习用的高分子化合物。该涂覆基质的例子可包括甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素，但不限于此。涂覆物质的量较佳地保持在最小量，以便改善生产效率以及提供具最适合投与的尺寸大小的调配物。因此，该涂覆物质可使用的量的范围，以该锭剂或颗粒的总重量为基础，从1至20重量％，较佳地2至10重量％。
在本发明的胶囊调配物方面，该胶囊可为任何惯常用于制药的硬胶囊。于本发明中使用的硬胶囊物质可包括，如，明胶、羟丙甲纤维素、普鲁蓝多醣(pullulan)(NP capsTM等等；Capsugel)或聚乙烯醇。在本发明中，具低水含量的羟丙甲纤维素或普鲁蓝多醣更适宜使活性成分因水引起的降解最小。
在本发明中，该硬胶囊可具有任何用于制药的惯用的胶囊尺寸大小。内容积随着硬胶囊的尺寸大小改变：No.00(0.95mL)、No.0(0.68mL)、No.1(0.47mL)、No.2(0.37mL)、No.3(0.27mL)以及No.4(0.20mL)。为了病人的方便，胶囊的大小较佳地是小型的，然而，由于需充填在胶囊中的质量的限制，用于本发明的胶囊的大小可包括No.0、No.1、No.2、No.3以及No.4，较佳地No.1、No.2以及No.3。
在本发明的一具体例中，该胶囊调配物包含(a)蒙特鲁卡斯特锭剂，包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐；以及(b)左旋西替利锭剂，包含左旋西替利或其药学上可接受的盐，其中该锭剂充填于该硬胶囊中。
于本发明的另一具体例中，该胶囊调配物包含(a)蒙特鲁卡斯特颗粒，包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐；以及(b)左旋西替利颗粒，包含左旋西替利或其药学上可接受的盐，其中该颗粒充填于该硬胶囊中。
于本发明的另外的具体例中，发明胶囊调配物包含(a)蒙特鲁卡斯特锭剂，包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐；以及(b)左旋西替利颗粒，包含左旋西替利或其药学上可接受的盐，其中该锭剂以及颗粒充填于该硬胶囊中。
本发明的胶囊调配物可用于预防或治疗过敏性鼻炎以及气喘，且该过敏性鼻炎可包括诸如流鼻水、鼻塞、鼻子痒、打喷嚏、眼睛搔痒等等。
另外，本发明提供一种用于制备该胶囊调配物的方法，其包含下列步骤：(i)混合蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐以及一药学上可接受的添加剂，以及将该混合物粒化成颗粒或使该颗粒形成锭剂；(ii)混合左旋西替利或其药学上可接受的盐以及一药学上可接受的添加剂，以及将该混合物粒化成颗粒或使该颗粒形成锭剂；以及(iii)将步骤(i)中制得的蒙特鲁卡斯特的锭剂或颗粒以及步骤(ii)中制得的左旋西替利的锭剂或颗粒，充填于硬胶囊中，在该胶囊中形成分开的层。
在步骤(i)以及(ii)中，颗粒的打锭过程，可依照习用的打锭方法，使用打锭机进行。所制得的锭剂可具有适合的硬度，如平均硬度在1至30kp的范围内。可在锭剂上形成任何薄膜涂层之前，测量平均硬度。且，假使锭剂是在步骤(i)或(ii)中产生，则该步骤可进一步包含涂覆该锭剂的步骤。
在步骤(iii)中，蒙特鲁卡斯特的锭剂以及颗粒以及左旋西替利的锭剂以及颗粒可充填于硬胶囊中，以形成分开的层，其中从蒙特鲁卡斯特层以及左旋西替利层中选择出的至少一个可呈锭剂的形式。
在本发明中制得的胶囊调配物可经口服、舌头或舌下途径投与。
本发明的胶囊调配物包含分开地在该硬胶囊中的蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利，因此完全地分开该二个活性成分。因此，可使二个活性成分间的反应最小，且提高调配物的稳定性，因此使治疗效率最大。亦有利的是因为，已经存在用于评估单一调配物的时间依赖性稳定性的分析方法，亦可用于本发明的调配物，代替建立新的分析方法。
下列实施例是用于进一步例示说明本发明，不应用于限制其范畴。
实施例1：胶囊调配物I的制备
混合蒙特鲁卡斯特层中所述的成分，使用具直径5.5mm的圆形冲头将该混合物压成锭剂，获得蒙特鲁卡斯特锭剂。
同时，重复以上的步骤，但使用左旋西替利层中所述的成分，获得左旋西替利锭剂。之后，用藉由将White(Y-1-7000，Colorcon)溶于蒸馏水中制得的涂覆溶液，涂覆左旋西替利锭剂。最后，将因此获得的二种锭剂充填至主要由羟丙甲纤维素组成的No.1硬胶囊中，获得包含10mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利的胶囊调配物。
实施例2：胶囊调配物II的制备
重复实施例1的步骤，但使用以上蒙特鲁卡斯特层中所述的成分以及组成，获得包含5mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利的胶囊调配物。
实施例3：胶囊调配物III的制备
重复实施例1的步骤，但使用以上蒙特鲁卡斯特层中所述的成分以及组成，而左旋西替利层中左旋西替利的实际含量为2.5mg，获得包含5mg的蒙特鲁卡斯特以及2.5mg的左旋西替利的胶囊调配物。
实施例4：胶囊调配物IV的制备
重复实施例1中的步骤，但使用以上蒙特鲁卡斯特层中所述的成分以及组成，获得包含4mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利的胶囊调配物。
实施例5：胶囊调配物V的制备
混合在蒙特鲁卡斯特层中所述的成分，使用具有直径5.5mm的圆形冲头将该混合物压成锭剂，获得蒙特鲁卡斯特锭剂。之后用藉由将羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、二氧化钛以及红色氧化铁溶于蒸馏水中制得的涂覆溶液，涂覆该蒙特鲁卡斯特锭剂。
同时，重复实施例1的步骤，获得左旋西替利锭剂。最后，将因此获得的二种锭剂充填入主要由羟丙甲纤维素组成的No.1便胶囊中，获得包含10mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利左旋西替利的胶囊调配物。
实施例6：胶囊调配物VI的制备
重复实施例5的步骤，但使用主要由普鲁蓝多醣组成的硬胶囊，获得包含10mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利的胶囊调配物。
实施例7：胶囊调配物VII的制备
重复实施例5的步骤，但使用主要由明胶组成的硬胶囊，获得包含10mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利的胶囊调配物。
实施例8：胶囊调配物VIII的制备
依照以上蒙特鲁卡斯特层中所述的成分以及组成，混合这些成分，以及用将蒙特鲁卡斯特以及羟丙基纤维素溶于蒸馏水中制得的结合溶液揉捏，湿式粒化，以20筛孔过筛以及干燥，获得蒙特鲁卡斯特颗粒。
同时，重复实施例1中的步骤，获得左旋西替利锭剂。最后，将蒙特鲁卡斯特颗粒以及左旋西替利锭剂充填于主要由羟丙甲纤维素组成的No.1硬胶中，获得包含10mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利的胶囊调配物。
实施例9：胶囊调配物IX的制备
混合蒙特鲁卡斯特层中所述的成分，使用具直径5.5mm的圆形冲头将该混合物压成锭剂，获得蒙特鲁卡斯特锭剂。之后，用将羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、二氧化钛以及红色氧化铁溶于蒸馏水中制得的涂覆溶液，涂覆该蒙特鲁卡斯特锭剂。
同时，依照以上左旋西替利层中所述的成分以及组成，混合该成分，以及用将左旋西替利以及羟丙基纤维素溶于蒸馏水中制得的结合溶液揉捏，湿式粒化，以20筛孔过筛以及干燥，获得左旋西替利颗粒。最后，将蒙特鲁卡斯特锭剂以及左旋西替利颗粒充填于主要由羟丙甲纤维素组成的No.1硬胶囊中，获得包含10mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利的胶囊调配物。
比较例1：复合锭剂的制备
依照以上所述的成分以及组成，混合蒙特鲁卡斯特钠以及左旋西替利二盐酸，然后用藉由将羟丙基纤维素溶于乙醇中制得的结合溶液揉捏该混合物，湿式粒化，透过20筛孔过筛，干燥。之后，于其中加入轻质无水硅酸以及硬脂酸镁，混合且使用打锭机器压成锭剂。之后用藉由将羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、二氧化钛以及红色氧化铁溶解于蒸馏水中制得的涂覆溶液，涂覆所产生的蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利的锭剂，获得包含10mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利的复合锭剂。
比较例2：胶囊调配物的制备
将比较例1中制得的复合锭剂充填至主要由明胶组成物的硬胶囊中，获得包含10mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利的胶囊调配物。
比较例3：双层锭剂的制备
依照以上所述的成分以及组成，混合这些成分，然后用藉由将蒙特鲁卡斯特以及羟丙基纤维素溶于蒸馏水中制得的结合溶液揉捏该混合物，湿式粒化，透过20筛孔过筛，干燥。之后，于其中加入轻质无水硅酸以及硬脂酸镁，混合，且使用打锭机器压成锭剂。
分开地混合左旋西替利、Ludipress、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸以及硬脂酸镁，然后将该混合物压成锭剂，与制得的蒙特鲁卡斯特锭剂一起形成双层锭剂。用藉由将羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、二氧化钛以及红色氧化铁溶于蒸馏水中制得的涂覆溶液，涂覆该双层锭剂，获得所产生的包含10mg的蒙特鲁卡斯特以及5mg的左旋西替利的双层锭剂。
实验实施例1：加速条件下的稳定性测试
将于实施例1、5、6以及7以及比较例1以及2中制得的包含蒙特鲁卡斯特与左旋西替利的胶囊调配物，贮存在依照下列条件的加速贮存条件下。测量蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利的含量的改变以及相关物质(杂质)的的量。结果示于表3至5中。
<加速贮存条件>
贮存条件：包含在HDPE瓶中，40℃，75％RH下
测试期间：起始、1、2、4以及6个月
分析目的：蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利
<蒙特鲁卡斯特与其相关物质的分析条件>
管柱：用于HPLC的Zorbax SB-Phenyl管柱(Agilent Zorbax)，具有不锈钢管(内径4.6mm x长25cm)，充填二异丙基苯乙基硅胶(粒径：5μm)
洗提液：A-含有0.1％三氟醋酸(TFA)的水
B-含0.1％TFA的乙腈
[表1]洗提条件
时间(分) A(％) B(％)
0 60 40
20 10 90
30 10 90
31 60 40
35 60 40
检测器：UV-吸收检测器(在238nm下吸收)
流速：1.5mL/min
管柱温度：25℃
<左旋西替利以及其相关物质的分析条件>
管柱：用于HPLC的Symmetry Shield RP18管柱(Waters)，具有不锈钢管(内径4.6mm x长25cm)，充填十八烷基甲硅烷基硅胶(粒径：5μm)
洗提液：A-DW∶乙腈∶10％TFA＝69∶30∶1(v/v)
B-DW∶乙腈∶10％TFA＝29∶70∶1(v/v)
[表2]洗提条件
检测器：UV-吸收检测器(在230nm下吸收)
流速：1.2mL/min
管柱温度：30℃
蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利的含量变化示于表3中。且，蒙特鲁卡斯特相关物质，即蒙特鲁卡斯特亚砜以及蒙特鲁卡斯特顺式异构物的变化，以及左旋西替利相关物质A、B以及D的变化，分别示于表4以及5中。
[表3]蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利的含量变化
如表3所示，实施例1、5、6以及7的胶囊调配物在6个月后的加速测试条件下，含量减少不显著，因此展现出异常良好的贮存稳定性。相反地，藉由简单地混合蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利制得的比较例1的复合锭剂，以及藉由将比较例1的复合锭剂于置于硬胶囊中制得的比较例2的胶囊调配物，显示在加速贮存条件下历时6个月，含量减少将近5％或更多。
[表4]蒙特鲁卡斯特相关物质的变化
[表5]左旋西替利相关物质的变化
如表4以及5中所示，在实施例1、5、6以及7的胶囊调配物中，在加速测试条件下历时6个月后，相关物质的增加不显著，因此展现出异常良好的贮存稳定性。相反地，藉由简单地混合蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利制得的比较例1的复合锭剂，以及藉由将比较例1的复合锭剂充填入硬胶囊制得的比较例2的胶囊调配物，在加速测试条件下历时6个月后，显示出相关物质增加将近10倍或更多。因此，发现简单地混合蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利制得的复合调配物，会因活性成分的物化特征而使其贮存稳定性变差。
虽然本发明是以特别的具体例作说明，但应认清，本领域技术人员也可制造出落在由所附的权利要求所界定的本发明的范畴内的各种改质物以及改变物。

Claims (12)

1.一种用于预防或治疗过敏性鼻炎以及气喘的胶囊调配物，其包含二个分开层：
(1、)蒙特鲁卡斯特层，包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐；以及
(2)左旋西替利层，包含左旋西替利或其药学上可接受的盐；
其中该蒙特鲁卡斯特层以及该左旋西替利层是在不使用水或有机溶剂的情况下制得，或在实质上不含水或有机溶剂的条件下制得；
所述蒙特鲁卡斯特层和该左旋西替利层进一步包括崩散剂，所述崩散剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或其混合物；并且该蒙特鲁卡斯特层和该左旋西替利层呈锭剂的形式；
其中蒙特鲁卡斯特锭剂通过混合蒙特鲁卡斯特层的成分形成混合物，将该混合物压成锭剂而制成；左旋西替利锭剂通过混合左旋西替利层的成分形成混合物，将该混合物压成锭剂而制成；
其中该蒙特鲁卡斯特层以及该左旋西替利层含水的量为5％或更低；
该锭剂进一步包含一涂层，以该锭剂的总重量为基础，涂层基质的含量范围为1至20重量％；以及
该涂层是在不使用水或有机溶剂的情况下制备，或制备成实质上不含水或有机溶剂的水基涂层。
2.如权利要求1的胶囊调配物，其中该蒙特鲁卡斯特层以及该左旋西替利层进一步包含选自由下列所构成的群组的药学上可接受的添加物：稀释剂、结合剂、安定剂、润滑剂、着色剂以及其混合物。
3.如权利要求1的胶囊调配物，其中该涂层包含选自由下列所构成的群组的涂覆基质：甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素以及其混合物。
4.如权利要求1的胶囊调配物，其中该胶囊是硬胶囊。
5.如权利要求4的胶囊调配物，其中该胶囊由选自由下列所构成的群组的材料制成：羟丙甲纤维素、普鲁蓝多糖、明胶以及聚乙烯醇。
6.如权利要求4的胶囊调配物，其中该胶囊由羟丙甲纤维素或普鲁蓝多糖制成。
7.如权利要求1的胶囊调配物，其中每单剂型中包含该蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐的量为2.5mg至20mg。
8.如权利要求1的胶囊调配物，其中每单剂型中包含左旋西替利或其药学上可接受的盐的量为2.5mg至20mg。
9.如权利要求1的胶囊调配物，其中该蒙特鲁卡斯特的药学上可接受的盐是蒙特鲁卡斯特钠。
10.如权利要求1的胶囊调配物，其中该左旋西替利的药学上可接受的盐是左旋西替利二盐酸。
11.如权利要求1的胶囊调配物，其中该过敏性鼻炎包含流鼻水、鼻塞、鼻子痒、打喷嚏或眼睛搔痒。
12.一种用于制备如权利要求1的胶囊调配物的方法，其包含下列步骤：
(i)混合蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐以及一药学上可接受的添加剂，以及将该混合物压成锭剂；
(ii)混合左旋西替利或其药学上可接受的盐以及一药学上可接受的添加剂，以及将该混合物压成锭剂；以及
(iii)将步骤(i)中制得的蒙特鲁卡斯特的锭剂以及步骤(ii)中制得的左旋西替利的锭剂，充填于硬胶囊中，在该胶囊中形成分开的层，
其中该蒙特鲁卡斯特层以及该左旋西替利层是在不使用水或有机溶剂的情况下制得，或在实质上不含水或有机溶剂的条件下制得；
所述蒙特鲁卡斯特层和该左旋西替利层进一步包括崩散剂，所述崩散剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或其混合物；以及
该蒙特鲁卡斯特层和该左旋西替利层呈锭剂的形式；
其进一步包含涂覆在步骤(i)或(ii)中制得的锭剂，以该锭剂的总重量为基础，涂层基质的含量范围为1至20重量％；
其中该蒙特鲁卡斯特层以及该左旋西替利层含水的量为5％或更低；以及
该涂层是在不使用水或有机溶剂的情况下制备，或制备成实质上不含水或有机溶剂的水基涂层。
CN201710839356.8A 2011-07-15 2012-07-11 包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物 Pending CN107468667A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110070680 2011-07-15
KR10-2011-0070680 2011-07-15
KR10-2011-0111132 2011-10-28
KR1020110111132A KR20130009553A (ko) 2011-07-15 2011-10-28 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제
CN201280035070.XA CN103687591A (zh) 2011-07-15 2012-07-11 包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280035070.XA Division CN103687591A (zh) 2011-07-15 2012-07-11 包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107468667A true CN107468667A (zh) 2017-12-15

Family

ID=47839311

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280035070.XA Pending CN103687591A (zh) 2011-07-15 2012-07-11 包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物
CN201710839356.8A Pending CN107468667A (zh) 2011-07-15 2012-07-11 包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280035070.XA Pending CN103687591A (zh) 2011-07-15 2012-07-11 包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20140170213A1 (zh)
EP (1) EP2731594B1 (zh)
JP (1) JP2014520842A (zh)
KR (2) KR20130009553A (zh)
CN (2) CN103687591A (zh)
AR (1) AR087177A1 (zh)
BR (1) BR112014000943A2 (zh)
CL (1) CL2014000054A1 (zh)
CO (1) CO6880062A2 (zh)
ES (1) ES2727861T3 (zh)
HK (1) HK1246199A1 (zh)
JO (1) JO3551B1 (zh)
MX (1) MX366509B (zh)
MY (1) MY178890A (zh)
PE (1) PE20141200A1 (zh)
RU (1) RU2606857C2 (zh)
SA (1) SA112330689B1 (zh)
TW (1) TW201311241A (zh)
UA (1) UA112083C2 (zh)
WO (1) WO2013012199A1 (zh)
ZA (1) ZA201401143B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130050952A (ko) 2010-06-16 2013-05-16 브루스 챈들러 메이 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도
KR101418404B1 (ko) 2012-01-06 2014-07-10 한미약품 주식회사 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
RU2677649C2 (ru) * 2013-02-21 2019-01-18 Глэнмарк Фармасьютикалс Лимитед Фармацевтические композиции монтелукаста и левоцетиризина
AU2014249534B2 (en) 2013-03-13 2018-08-30 IRR, Inc. Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of vasculitis
KR20150138848A (ko) * 2013-03-13 2015-12-10 인플래머토리 리스폰스 리서치, 아이엔씨. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 과민증 치료 용도
RU2015134423A (ru) 2013-03-13 2017-04-26 Инфламматори Респонс Ресёрч, Инк. Применение левоцитиризина и монтелукаста при лечении аутоиммуных расстройств
AU2014249531B2 (en) 2013-03-13 2018-11-29 IRR, Inc. Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of traumatic injury
KR102226833B1 (ko) * 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
WO2015069203A1 (en) * 2013-11-06 2015-05-14 Santa Farma Ilaç Sanayi A.Ş. Capsule comprising rupatadine fumarate and montelukast sodium
KR101669556B1 (ko) * 2014-07-02 2016-10-28 한미약품 주식회사 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구투여용 액상제제
JP6575031B2 (ja) * 2014-07-28 2019-09-18 日本ケミファ株式会社 モンテルカストナトリウム製剤
EP3193875B1 (en) 2014-09-15 2022-02-16 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of inflammation mediated conditions
PL3222279T3 (pl) 2016-03-21 2022-05-09 Invest Bielany Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Doustny preparat farmaceutyczny montelukastu i lewocetyryzyny oraz sposób jego wytwarzania
US11319566B2 (en) 2017-04-14 2022-05-03 Capsugel Belgium Nv Process for making pullulan
JP2020516653A (ja) 2017-04-14 2020-06-11 カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップＣａｐｓｕｇｅｌ Ｂｅｌｇｉｕｍ ＮＶ プルランカプセル
KR20210152280A (ko) 2020-06-08 2021-12-15 주식회사 경보제약 몬테루카스트와 레보세티리진을 포함하는 안정성이 향상된 단일 정제 및 이의 제조방법
KR102481517B1 (ko) 2021-08-30 2022-12-27 주식회사 클라시아 약제학적 제제
JP2024514989A (ja) 2021-10-21 2024-04-03 ハン ファ ファーマ カンパニー、リミテッド モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩、及びレボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する、安定性が改善されたフィルムコーティング錠剤
KR20240045586A (ko) 2022-09-30 2024-04-08 주식회사 제뉴원사이언스 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 향상된 이층정 정제 및 그의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089171A2 (en) * 2004-03-11 2005-09-29 Mullally John P Protocol for improving vision
CN101073563A (zh) * 2007-02-07 2007-11-21 西安利君制药有限责任公司 一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的手性组合物及其缓速释双层片
WO2010107404A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2588188B1 (fr) * 1985-10-04 1988-01-08 Delalande Sa Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation
DE4101873C2 (de) * 1991-01-23 1993-12-09 Isis Pharma Gmbh Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände
CA2145410A1 (en) 1992-09-24 1994-03-31 Nancy M. Gray Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine
RU2108787C1 (ru) * 1993-09-01 1998-04-20 Роммерс С.А.И.С.Ф. Фармацевтические мягкие капсулы, содержащие лизинхлониксинат, способ их получения
IL136461A0 (en) * 1997-12-23 2001-06-14 Schering Corp Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine
PT1404304E (pt) 2001-06-28 2009-06-26 Ucb Farchim Sa Comprimido contendo cetirizina e pseudoefedrina
DE60232445D1 (de) * 2001-06-28 2009-07-09 Ucb Farchim Sa Cetirizin und pseudoephedrin enthaltende tablette
FR2898492B1 (fr) * 2006-03-15 2008-06-06 Pierre Fabre Medicament Sa Comprimes orodispersibles de domperidone
EP2180891A4 (en) * 2007-08-13 2010-12-29 Hanall Biopharma Co Ltd COMBINATION PREPARATION WITH HMG COA REDUCTASE INHIBITORS AND ASPIRIN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
RU2405542C2 (ru) * 2008-11-19 2010-12-10 Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" Мягкая экструзионная капсула, способ приготовления раствора для ее наполнения, способ получения капсул и способ увеличения плотности агаровой оболочки

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089171A2 (en) * 2004-03-11 2005-09-29 Mullally John P Protocol for improving vision
CN101073563A (zh) * 2007-02-07 2007-11-21 西安利君制药有限责任公司 一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的手性组合物及其缓速释双层片
WO2010107404A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RT RATHOD ET AL: "FDC of montelukast with levocetirizine: Focus on bilayer technology", 《JOURNAL OF THE INDIAN MEDICAL ASSOCIATION》 *
佚名: "A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING MONTELUKAST SODIUM AND LEVOCETIRIZINE DIHYDROCHLORIDE IN A SINGLE DOSAGE FORM", 《IP.COM》 *
屠美: "《药用高分子材料及其应用》", 30 November 2006, 华南理工大学出版社 *
陆彬: "《药物新剂型与新技术 第2版》", 31 May 2005, 人民卫生出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2606857C2 (ru) 2017-01-10
WO2013012199A8 (en) 2014-02-06
CN103687591A (zh) 2014-03-26
TW201311241A (zh) 2013-03-16
ZA201401143B (en) 2015-04-29
CL2014000054A1 (es) 2014-07-11
CO6880062A2 (es) 2014-02-28
UA112083C2 (uk) 2016-07-25
MY178890A (en) 2020-10-21
MX2014000312A (es) 2014-02-19
EP2731594A1 (en) 2014-05-21
KR20180090966A (ko) 2018-08-14
MX366509B (es) 2019-07-11
WO2013012199A1 (en) 2013-01-24
KR102006000B1 (ko) 2019-08-01
JP2014520842A (ja) 2014-08-25
EP2731594A4 (en) 2014-12-31
BR112014000943A2 (pt) 2017-02-14
KR20130009553A (ko) 2013-01-23
PE20141200A1 (es) 2014-09-29
HK1246199A1 (zh) 2018-09-07
SA112330689B1 (ar) 2017-03-02
AR087177A1 (es) 2014-02-26
US20160089339A1 (en) 2016-03-31
RU2014105577A (ru) 2015-08-27
EP2731594B1 (en) 2019-04-24
JO3551B1 (ar) 2020-07-05
US20140170213A1 (en) 2014-06-19
ES2727861T3 (es) 2019-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107468667A (zh) 包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物
EP2800558B1 (en) Stable pharmaceutical formulation for oral administration comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof
TWI795462B (zh) 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑
US11957791B2 (en) Methods
KR20210052472A (ko) 신규한 방법
WO2015145145A1 (en) Pharmaceutical composition comprising lapatinib
EP4321156A1 (en) Film-coated tablet with improved stability containing montelukast or pharmaceutically acceptable salt thereof and levocetirizine or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2006316047A (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤
KR102481517B1 (ko) 약제학적 제제
KR101843086B1 (ko) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
JP4165224B2 (ja) 発泡性組成物
WO2012042951A1 (ja) アトルバスタチン含有医薬錠剤
US20220218699A1 (en) New Pharmaceutical Formulation
JP2006316051A (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1246199

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171215