JP5662453B2 - 医薬組成物の治療上の使用 - Google Patents
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Description
しかしながら、2型糖尿病は進行性の疾患であり、従来の併用療法に対し良好な初期反応を示していた患者でさえも、血糖レベルは長期にわたって安定に維持することが非常に難しいことから、徐々に服用量の増加やインスリンを用いた更なる治療が必要となる。既存の併用療法が血糖管理を強化する可能性を有していたとしても、限界が無いわけではない(特に長期の有効性に関して)。さらには、従来の併用療法は低血糖症又は体重増加といった副作用の増加リスクを示してきた。
このように、多くの患者にとってこれらの既存の薬剤療法は、治療に反して血糖管理の進行性劣化に終わり、特に長期にわたる血糖の管理を十分に行わず、このように進行した又は後期の2型糖尿病(従来の経口又は非経口の糖尿病治療の薬物療法にもかかわらず血糖管理が適切にできていない糖尿病を含む)の代謝調節の達成及び維持の失敗に終わる。
従って、高血糖症の集中治療が慢性的な被害の発生率を低減することができたとしても、部分的には長期的な有効性の限界、従来の高血糖症に対する治療の許容度及び投薬の不便性、患者の不順守又は並存疾患のために、多くの2型糖尿病患者が不適切に治療されたままである。
この治療の失敗の高い発生は、2型糖尿病患者における長期の高血糖症に伴う合併症又は慢性的な被害(微小及び大血管の合併症、例えば糖尿病性の腎症、網膜症又は神経障害、あるいは心血管又は脳血管の合併症(心筋梗塞、脳卒中又は死亡)を含む)の高割合に主に寄与している。
従来の治療(例えば、1次又は2次の及び/又は単剤又は(初期の又はアドオンの)組み合わせ療法で)において用いられる、非経口の糖尿病治療薬は、GLP-1又はGLP-1類似体及びインスリン又はインスリン類似体を含むが、それに限定されるものではない。
しかしながら、これらの従来の糖尿病治療又は高血糖治療の薬の使用は様々な逆の効果と結びつき得る。例えば、メトホルミンは乳酸アシドーシス又は胃腸の副作用と;スルホニル尿素、グリニド及びインスリン又はインスリン類似体は低血糖症及び体重増加と;チアゾリジンジオンは浮腫病、骨折、体重増加及び心不全/心臓効果(cardiac effect)と;及びα-グルコシダーゼ遮断薬及びGLP-1又はGLP-1類似体は胃腸の副作用(例えば、消化不良、鼓腸又は下痢、あるいは吐き気又は嘔吐)と、結びつき得る。
さらに、2型糖尿病の治療においては、疾患を効果的に治療し、その疾患特有の合併症を回避し、及び疾患の進行を遅らせる必要性がある。
さらに、糖尿病の進行期においてしばしば発見される長期的合併症を予防するだけでなく、発症した合併症(例えば腎臓機能障害)を有する糖尿病患者における治療法の選択肢となる、糖尿病に対する治療への要求が依然として存在する。
加えて、従来の糖尿病に対する治療に付随する副作用のリスクを予防又は低減する要求が依然として存在する。
本発明はまた、固定の又は自由な組み合わせ又は医薬組成物に関し、
1次療法(すなわち、これまで高血糖治療薬を用いた治療をされてこなかった2型糖尿病患者(薬剤未投与患者)において)として、
あるいは2次又は3次療法(すなわち、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)、グリニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から選択される1又は2の従来の高血糖治療薬を用いた治療にもかかわらず血糖管理が不十分な2型糖尿病患者において)として、
本明細書に記載の治療上の使用、例えば血糖管理の改善及び/又は、代謝病、特に2型糖尿病及びそれに関連する疾患(例えば糖尿病性合併症)の治療及び/又は予防(進行を減速させること及び/又は発病を遅延させることが挙げられる)に使用するための、本明細書にそれぞれ定義される特定のDPP-4阻害剤(特にBI 1356)及びメトホルミンを含むか又はこれらから作られる組み合わせ又は医薬組成物であって、1以上の薬学的に許容可能な担体及び/又は助剤(賦形剤、安定化剤などを含む)を含んでいてもよく、1以上の他の有効成分、例えば本明細書に記載されたもののいずれかと組み合わせてもよく、例えばスルホニル尿素、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)、グリニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から選択される1の従来の高血糖治療薬と組み合わせてもよい、医薬組成物に関する。
ある態様において、本発明は、本明細書に前述及び後述される固定の又は自由な組み合わせあるいは医薬組成物に関し、代謝病、特に2型糖尿病及びそれに関連する疾患(例えば糖尿病性合併症)の治療及び/又は予防(進行を減速させること及び/又は発病を遅延させることが挙げられる)に使用するためのものであり、
1次療法(すなわち、これまで高血糖治療薬を用いた治療をされてこなかった患者(薬剤未投与患者)において)として、
あるいは2次又は3次療法(すなわちメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から選択される1又は2の従来の高血糖治療薬を用いた治療にもかかわらず血糖管理が不十分な2型糖尿病患者において)としても、
使用されるものであり、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から選択される1の従来の高血糖治療薬と組み合わせてもよい。
−代謝異常又は代謝病、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、体重超過、肥満、脂質異常症、高脂質血症、食後高脂質血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム症動脈硬化症、内皮機能不全、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群及び/又は代謝症候群の予防、進行の減速、発病の遅延又は治療;
-血糖管理の改善及び/又は維持及び/又は、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減;
-耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への発病の予防、減速、遅延又は進行の反転;
-糖尿病性合併症、例えば微小及び大血管の疾患(例えば、腎症、微量又は大量アルブミン尿、蛋白尿、網膜症、白内障、神経障害、学習又は記憶障害、神経変性又は認識障害、心臓又は脳血管の疾患、組織虚血、糖尿病性下肢又は潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、内皮機能不全、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍リズム障害、血管再狭窄、及び/又は脳卒中)の予防、リスクの低減、進行の減速、発病の遅延又は治療;
-体重及び/又は体脂肪を減らすこと、体重及び/又は体脂肪の増加を予防すること又は体重及び/又は体脂肪の低減を容易にすること;
-膵臓β細胞の退化及び/又は膵臓β細胞の機能低下の予防、進行の減速、発病の遅延又は治療、及び/又は膵臓β細胞の機能の改善、保存及び/又は回復、及び/又は膵臓のインスリン分泌機能の刺激及び/又は回復又は保護、及び/又は膵臓β細胞量の増加;
-非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)(肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び/又は肝繊維症が挙げられる)の予防、進行の減速、発病の遅延又は治療(例えば肝臓脂肪症、(肝臓の)炎症及び/又は肝臓脂肪の異常な蓄積、の予防、進行の減速、遅延、減衰、治療又は回復);
-従来の(経口又は非経口の)高血糖治療の単剤又は併用療法に対して1次又は2次的に失敗した2型糖尿病の予防、進行の減速、発病の遅延又は治療、又はインスリン療法に対する要求の遅延;
-適切な治療効果のために要求される従来の高血糖治療の薬物療法の投与量低減の達成;
-従来の高血糖治療の薬物療法に付随する副作用のリスク低減;及び/又は
-インスリン感受性の維持及び/又は改善、及び/又は高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療又は予防;
1以上の他の有効成分、例えば本明細書に記載されるもののいずれかと組み合わせてもよい。
血糖管理中において、HbA1c値の改善に加え、2型糖尿病患者の他の推奨治療目標は空腹時血漿グルコース(FPG)及び食後血漿グルコース(PPG)の値を正常又はできるだけ正常に近い値に改善することである。食前(空腹時)血漿グルコースの推奨要求目標の範囲は、90-130mg/dL(又は70-130mg/dL)又は<110mg/dLであり、及び食後2時間の血漿グルコースの推奨要求目標の範囲は、<180mg/dL又は<140mg/dLである。
リナグリプチン/メトホルミンXR(持続放出)の2剤固定用量の組み合わせ(錠剤)の典型的な用量強度は、5/500mg、5/1000mg及び5/1500mgであり、1日1-2回、特には1日1回(好ましくは夕方、好ましくは食事時に、例えば就寝前に摂取される)投与されてもよく、又は2.5/500mg、2.5/750mg及び2.5/1000mgであり、1日1-2回、特には1又は2の錠剤を1日1回(好ましくは夕方、好ましくは食事時に摂取される)投与されてもよい。
メトホルミンは、通常1日あたり約500mg〜2000mg、最高2500mgまでの様々な用量で、約100mg〜500mg又は200mg〜850mg(1日1-3回)、又は約300mg〜1000mg1日1回又は2回、あるいは遅延放出メトホルミンを1日1回又は2回約100mg〜1000mg、又は好ましくは500mg〜1000mg又は1日1回約500mg〜2000mgの様々な用量の投薬計画を用いて投与される。具体的な用量強度はメトホルミン塩酸塩250、500、625、750、850、及び1000mgであってもよい。
本明細書に記載のDPP-4阻害剤又は医薬組成物は、それらの単独での使用に加えて、他の有効成分と併せて用いることもでき、それによって改善された治療結果を得ることができる。そのような組み合わせた治療は、成分の自由な組み合わせとして、又は固定の組み合わせの形態で、例えば錠剤又はカプセルで、投与されてもよい。これに必要とされる組み合わせパートナーの医薬製剤は、医薬組成物として商業的に得ることができ又は従来の方法を用いて当業者が配合することもできる。医薬組成物として商業的に得ることができる有効成分は、先行技術の非常に多くの場所において、例えば毎年記載される薬剤のリスト、連邦薬業協会の「レッドリスト(Rote Liste)(商標)」に、又は「医師用卓上参考書」として知られる処方薬に関する製造業者の情報の毎年更新された編集物に記載されている。
ロシグリタゾンは、通常は1日1回(又は2回に分けられる)4〜8mgの用量で投与される(典型的な用量強度は、2、4及び8mgである)。
グリベンクラミド(グリブリド)は、通常は1日1回(又は2回に分けられる)2.5-5〜20mgの用量で(典型的な用量強度は、1.25、2.5及び5mgである)、又は微粉化グリベンクラミドは、1日1回(又は2回に分けられる)0.75-3〜12mgの用量で投与される(典型的な用量強度は、1.5、3、4.5及び6mgである)。
グリピジドは、通常は1日1回(40mgまで2回に分けられる)2.5〜10-20mgの用量で(典型的な用量強度は、5及び10mgである)、又は持続放出グリピジドは、1日1回5〜10mg(20mgまで)の用量で投与される(典型的な用量強度は、2.5、5及び10mgである)。
グリメピリドは、通常は1日1回1-2〜4mg(8mgまで)の用量で投与される(典型的な用量強度は、1、2及び4mgである)。
グリピジド/メトホルミンの2剤併用は、通常は1日2回2.5/250〜10/1000mgの用量で投与される(典型的な用量強度は、2.5/250、2.5/500及び5/500mgである)。
グリメピリド/メトホルミンの2剤併用は、通常は1日2回1/250〜4/1000mgの用量で投与される。
ロシグリタゾン/グリメピリドの2剤併用は、通常は1日1又は2回4/1mg〜1日2回4/2mgの用量で投与される(典型的な用量強度は、4/1、4/2、4/4、8/2及び8/4mgである)。
ピオグリタゾン/グリメピリドの2剤併用は、通常は1日1回30/2〜30/4mgの用量で投与される(典型的な用量強度は、30/4及び45/4mgである)。
ロシグリタゾン/メトホルミンの2剤併用は、通常は1日2回1/500〜4/1000mgの用量で投与される(典型的な用量強度は、1/500、2/500、4/500、2/1000及び4/1000mgである)。
ピオグリタゾン/メトホルミンの2剤併用は、通常は1日1又は2回15/500mg〜1日3回15/850mgの用量で投与される(典型的な用量強度は、15/500及び15/850mgである)。
アカルボースは、通常25〜100mgの用量で食事時に投与される(300mg/日まで、典型的な用量強度は、25、50及び100mgである)。ミグリトールは、通常25〜100mgの用量で食事時に投与される(300mg/日まで、典型的な用量強度は25、50及び100mgである)。
単剤又は2剤あるいは3剤(追加又は最初の)併用療法で典型的に用いられる従来の糖尿病治療薬及び高血糖治療薬としては、限定されるものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド、αグルコシダーゼ遮断薬、GLP-1及びGLP-1類似体並びにインスリン及びインスリン類似体を挙げることができ、例えば、一例として本明細書に示される薬剤、その組み合わせが挙げられる。
アトルバスタチンの用量は、通常1日1回1mg〜40mg又は10mg〜80mgである。
テルミサルタンの用量は、通常20mg〜320mg又は40mg〜160mg/日である。
本発明は、DPP-4阻害剤及びパートナー薬であるメトホルミンの固定用量の組み合わせを含む医薬組成物及びその調製方法に関する。
より具体的な側面において、本発明は、選択されたジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤及びパートナー薬メトホルミンの固定用量の組み合わせ(FDC)のための経口固体製剤形態に関する。FDC製剤は化学的に安定であり及び、a)in vitroでの溶出プロファイルの類似性を表示し及び/又は自由な組み合わせと生物学的同等であるか、又はb)in vitro及びin vivoでの性能を所望のレベルに調整することを可能とする。好ましい態様において、本発明は、適当な錠剤の大きさを有し、それぞれの個々の全ての単独錠剤に対応する本来の溶解特性を維持している、化学的に安定なFDC製剤に関する。
例えば、DPP-4阻害剤及びその使用は、WO2002/068420、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/041820、WO2004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750、WO2005/085246、WO2006/027204、WO2006/029769又はWO2007/014886;又はWO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798;WO2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670;WO2007/128721、WO2007/128724又はWO2007/128761、又はWO2009/121945に開示されている。
ビグアニド系高血糖治療薬メトホルミンは、米国特許番号3,174,901に開示されている。メトホルミン(ジメチルジグアニド)及びその塩酸塩の調製は最新技術であり、Emil A.Werner及びJames BellによりJ. Chem.Soc.121、1922、1790-1794において最初に開示された。その他のメトホルミンの薬学的に許容可能な塩は、米国出願番号09/262,526(1999年3月4日出願)又は米国特許番号3,174,901において見つけることができる。本明細書で採用されるメトホルミンはメトホルミン塩酸塩であることが好ましい。
具体的に述べる場合を除き、本明細書において用語「DPP-4阻害剤(s)」、「ビグアニド(s)」、又は「メトホルミン」のようなそれらの任意の種は、その薬学的に許容可能な任意の塩、その結晶形態、水和物、溶媒和物、ジアステレオマー又はエナンチオマーを含むことを意図する。
どんな疑念をも避けるため、上記で引用された上述の文献のそれぞれの開示内容は、参照によりそのまま本明細書に明確に組み込まれる。
本発明の他の目的は、前述及び後述の記載から当業者に明らかとなる。
このように、本発明はまた、DPP-4阻害剤、パートナー薬、及び適切な緩衝剤を含む、化学的に安定なFDC製剤に向けられる。
このように、本発明はまた、DPP-4阻害剤、パートナー薬、及びpH調整剤を含む、化学的に安定なFDC製剤に向けられる。
より密接な態様においては、本発明の意義におけるDPP-4阻害剤としては、アミノ基、特に遊離又は第1アミノ基を有するDPP-4阻害剤が挙げられる。
更により密接な態様において、本発明との関連においてDPP-4阻害剤は、第1アミノ基、特に遊離型第1アミノ基を有するDPP-4阻害剤である。
使用される緩衝剤は、塩基性のアミノ酸であり、分子内アミノ基及びアルカリ性の特徴(等電点pl:7.59-10.76)を有する、例えば、L-アルギニン、L-リジン又はL-ヒスチジンである。本発明の意義において好ましい緩衝剤は、L-アルギニンである。L-アルギニンは、例えばパートナー薬の存在下でDPP-4阻害剤の劣化を抑制することにより、本発明の組成物において特に適切な安定効果を有する。
本発明はまた、DPP-4阻害剤、パートナー薬、適切な緩衝剤、及び1以上の医薬品賦形剤を含む、医薬組成物に向けられる。
本発明はまた、DPP-4阻害剤、パートナー薬、pH調整剤、及び1以上の医薬品賦形剤を含む、医薬に向けられる。
ある態様において、本発明は、DPP-4阻害剤;パートナー薬(特にメトホルミン);及び組成物及び/又はDPP-4阻害剤を、特に化学的劣化に対して、安定化させるためのL-アルギニン;及び1以上の医薬品賦形剤を含む医薬組成物(例えば、経口の固体製剤形態、特に錠剤)に向けられる。
別の態様において、本発明は、DPP-4阻害剤;パートナー薬(特にメトホルミン);及び組成物及び/又はDPP-4阻害剤を、特に化学的劣化に対して、安定化させるためのL-アルギニン;及び1以上の医薬品賦形剤から得ることができる医薬組成物(例えば、経口の固体製剤形態、特に錠剤)に向けられる。
本発明の医薬組成物(錠剤)は、通常バインダーを含む。
より詳細には、本発明の医薬組成物(錠剤)は、通常1以上の充填剤(例えば、D-マンニトール、コーンスターチ、及び/又はα化デンプン)、バインダー(例えば、コポビドン)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、及び流動促進剤(例えば、コロイド状無水シリカ)を含む。
適切には本発明で使用される医薬品賦形剤は、従来の材料、例えば充填剤としてのD-マンニトール、コーンスターチ、α化デンプン、バインダーとしてのコポビドン、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム、流動促進剤としてのコロイド状無水シリカ、膜被覆剤としてのヒプロメロース、可塑剤としてのプロピレングリコール、顔料としての二酸化チタン、酸化鉄赤/黄、及びタルク等である。
本発明の典型的な組成物は、バインダーのコポビドン(コポリビドン又はコリドン(Kollidon)VA64としても知られる)を含む。
さらに、本発明の典型的な組成物は、充填剤のコーンスターチ、バインダーのコポビドン、潤滑剤のステアリン酸マグネシウム、及び流動促進剤のコロイド状無水シリカを含む。
より具体的には、本発明は、DPP-4阻害剤、メトホルミン塩酸塩、L-アルギニン、バインダーとしてのコポビドン及び1以上の更なる医薬品賦形剤を含む医薬組成物(特に経口の固体製剤形態、特に錠剤)に向けられる。
本発明の典型的な医薬組成物は、DPP-4阻害剤の部分に(総DPP-4阻害剤の部分の質量%で)、
0.2-10質量% DPP-4阻害剤、及び
0.1-10質量% L-アルギニン
を含んでもよい。
本発明の典型的な医薬組成物は、メトホルミン塩酸塩及びL-アルギニンを、質量比で約40:1〜約1000:1、例えば質量比で40:1、200:1、340:1、400:1、500:1、850:1、又は1000:1、より具体的には質量比で500mg:12.5mg、850mg:21.2mg、1000mg:25mg、500mg:2.5mg、850mg:2.5mg、1000mg:2.5mg、500mg:1mg、850mg:1mg、又は1000mg:1mg含んでもよい。
本発明の典型的な医薬組成物は、DPP-4阻害剤、メトホルミン塩酸塩及びL-アルギニンを、質量比で約1:200:0.4〜約1:200:5(例えば1:200:0.4、1:200:1、1:200:5)、又は約1:340:0.4〜約1:340:8.5(例えば1:340:0.4、1:340:1、1:340:8.5)、又は約1:400:0.4〜約1:400:10(例えば1:400:0.4、1:400:1、1:400:10)含んでもよい。
0.1-0.5質量% DPP-4阻害剤、
47-85質量% メトホルミン塩酸塩、
0.07-2.2質量% L-アルギニン、
3.9-8.1質量% バインダー(例えば、コポビドン)、
2.3-5.9質量% 充填剤1(例えば、コーンスターチ)、
0-4.4質量% 充填剤2(例えば、α化デンプン)、
0-33質量% 充填剤3(例えば、D-マンニトール)、
0.7-1.5質量% 潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、及び
0.1-0.5質量% 流動促進剤(例えば、コロイド状無水シリカ)。
式(I)
・1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン(WO2004/018468、実施例2(142)に匹敵する):
本発明の態様Aの上述のDPP-4阻害剤の中でより好ましいDPP-4阻害剤は、1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン、特にその遊離塩基である(BI 1356としても知られる)。
第2の態様(態様B)に関して、好ましいDPP-4阻害剤は、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される。
パートナー薬メトホルミンの用量範囲は、通常は100mg〜500mg又は200mg〜850mg(1日1-3回)、又は1日1又は2回300mg〜1000mgである。
本発明で用いるメトホルミン塩酸塩の単位用量強度は、100mg〜2000mg又は250mg〜2000mg、好ましくは250mg〜1000mgであってもよい。具体的な用量強度は、メトホルミン塩酸塩の250、500、625、750、850及び1000mgであってもよい。これらのメトホルミン塩酸塩の単位用量強度は、2型糖尿病の治療のための販売用に米国で承認された用量強度を表す。本発明の固定用量の組み合わせの医薬組成物に組み込まれるメトホルミン塩酸塩のより具体的な単位用量強度は、メトホルミン塩酸塩の500、850及び1000mgである。
(1)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、及び500mgのメトホルミン塩酸塩;
(2)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、及び850mgのメトホルミン塩酸塩;
(3)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、及び1000mgのメトホルミン塩酸塩。
本発明のBI 1356及びメトホルミンの具体的な固定用量の組み合わせは、患者へ1日1回又は2回、具体的には1日2回投与されてもよい。
1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチンからなる群より選択されるDPP-4阻害剤、
メトホルミン塩酸塩、
L-アルギニン、
及び1以上の医薬品賦形剤、例えば本明細書に記載されるもの、
を含むか又はこれらから得ることができる医薬組成物(特に経口の固体製剤形態、特に錠剤)に向けられる。
1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基(BI 1356)、
メトホルミン塩酸塩、
L-アルギニン、
及び1以上の医薬品賦形剤、例えば本明細書に記載されるもの、
を含むか又はこれらから作られる医薬組成物(特に経口の固体製剤形態、特に錠剤)に向けられる。
(1)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜12.5mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は12.5mgのL-アルギニン);
(2)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜21.2mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は21.2mgのL-アルギニン);
(3)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜25.0mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は25mgのL-アルギニン)。
本発明の更なる側面において、本発明は、実質的に不純物及び/又は分解生成物を含まない又はわずかにのみ含む、本発明の医薬組成物、製剤、混合物又は製剤形態を提供する;これは例えば不純物又は分解生成物、例えば遊離塩基型のDPP-4阻害剤のN-アセチル、N-ホルミル、N-メチル及び/又はN-カルバモイル誘導体の個々又は全体を全質量で、約<5%、又は約<4%、又は約<3%、又は約2%未満、好ましくは約1%未満、より好ましくは約0.5%未満、さらにより好ましくは約0.2%未満含む組成物、製剤、混合物又は製剤形態を意味する。成分及び/又は分解物は既知の分析方法、例えばHPLC法を使用することにより決定され得る。
本明細書に記載されるような組成物、製剤及び製剤形態は1以上のそのような誘導体(例えば、微量及び本明細書に示されるそれぞれのDPP-4阻害剤との混合で)を含み、又は実質的にその遊離型も考慮される。
本発明の別の目的は、合理的な錠剤の大きさ、良好な錠剤特性(例えば、安定性、硬度、破砕性、分解性、含量均一性など)を有し、及び好ましい態様においては、最小化された失敗リスクと生物学的に同等であることの証拠が要求される場合に備えて、それぞれの単独錠剤の本来の溶解特性を妨害することのない、本発明のFDC製剤を開発することである。
製剤形態の設計は、錠剤の大きさ及び分解特性を最適化するだけでなく安定化剤の量を最小化するための重要事項である。なぜなら緩衝剤の溶解によるpHの変化はDPP-4阻害剤又はパートナー薬の溶解特性に影響し得るからである。製剤形態の選択は使用される有効成分の用量強度、及びそれらの物理化学的及び固体状態の特徴に依存する。
当該製剤形態は、それぞれの単独錠剤の本来の溶解特性を維持するか又はその特性を所望のレベル(例えば拡張された放出特性が挙げられる)に調整するFDC製剤、及び合理的な錠剤の大きさに適用可能であることが分かった。
1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン(BI 1356としても知られる、例えば2.5mgの量において)、
メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩、例えば500mg、850mg又は1000mgの量において)、
L-アルギニン、
及び1以上の医薬品賦形剤、特に1以上の充填剤(例えばコーンスターチ)、1以上のバインダー(例えばコポビドン)、1以上の流動促進剤(例えばコロイド状無水シリカ)及び/又は1以上の潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)
を含むか又はこれらから作られる経口の固体医薬組成物、好ましくは錠剤、特に単層錠剤に向けられ、それは同時に膜被覆、例えば1以上の膜被覆剤(例えばヒプロメロース)、1以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール)、1以上の顔料(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び/又は酸化鉄黄)及び/又は1以上の流動促進剤(例えばタルク)を含んでいてもよい。
i.)溶媒又は溶媒(例えば造粒液体を生成するための室温における純水)の混合物中でL-アルギニン、バインダー(例えばコポピドン)及び必要に応じてDPP-4阻害剤(例えばBI 1356)を混合(例えば溶解又は分散)すること;
ii.)メトホルミン塩酸塩、充填剤(例えばコーンスターチ)及び必要に応じてDPP-4阻害剤(例えばBI 1356)を適切な混合器内で混合して予備混合物を調製すること;
ここでDPP-4阻害剤(例えばBI 1356)はi.)で得られた造粒液体に含まれていてもよく、又はii.)で得られた予備混合物に含まれていてもよいが、BI 1356は造粒液体中に分散されて予備混合物中にはないことが好ましい;
iii.)予備混合物中に造粒液体を噴霧し混合物を、例えば流動層造粒装置内で、好ましくは乾燥条件下で造粒すること;
iv.)顆粒を、例えば注入口空気温度約70℃で、1-2%の範囲の所望の乾燥減量が得られるまで乾燥すること;
v.)乾燥顆粒の塊を、例えば網目サイズ0.5〜1.0mmのふるいを通して篩いにかけることにより除去すること;
vi.)篩いにかけた顆粒及び好ましくは篩いにかけた流動促進剤(例えばコロイド状無水シリカ)を適切な混合器内で混合すること;
vii.)最終混合物を得るため、例えば自由落下混合器内において、好ましくは篩いにかけた潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を顆粒へ加えること。
(1)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び12.5mgのL-アルギニン;
(2)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び21.2mgのL-アルギニン;
(3)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び25mgのL-アルギニン。
DPP-4阻害剤、L-アルギニン、1以上の充填剤(例えばD-マンニトール、α化デンプン及びコーンスターチ)、1以上のバインダー(例えばコポビドン)及び1以上の潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を含むDPP-4阻害剤の部分
及び
メトホルミン塩酸塩、1以上の充填剤(例えばコーンスターチ)、1以上のバインダー(例えば、コポビドン)、1以上の流動促進剤(例えばコロイド状無水シリカ)及び1以上の潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を含むメトホルミン塩酸塩の部分
を含む。
(1)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン;
(2)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン;
(3)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン。
DPP-4阻害剤、L-アルギニン、1以上の充填剤(例えばD-マンニトール、α化デンプン及びコーンスターチ)、1以上のバインダー(例えばコポビドン)及び1以上の潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を含むDPP-4阻害剤の核の部分
及び
メトホルミン塩酸塩、1以上の充填剤(例えばコーンスターチ)、1以上のバインダー(例えば、コポビドン)、1以上の流動促進剤(例えばコロイド状無水シリカ)及び1以上の潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を含むメトホルミン塩酸塩の部分
を含む。
(1)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン;
(2)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン;
(3)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン。
メトホルミン塩酸塩、1以上の充填剤(例えばコーンスターチ)、1以上のバインダー(例えば、コポビドン)、1以上の流動促進剤(例えばコロイド状無水シリカ)及び1以上の潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を含むメトホルミン塩酸塩の核の部分、
ここで当該核の部分は、1以上の膜被覆剤(例えばヒプロメロース)、1以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール)、1以上の顔料(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び/又は酸化鉄黄)及び1以上の流動促進剤(例えばタルク)を含む膜被覆によりシールコートされている;
及び
DPP-4阻害剤、L-アルギニン、1以上の膜被覆剤(例えばヒプロメロース)及び1以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール)を含むDPP-4阻害剤の層。
(1)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン;
(2)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン;
(3)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン。
L-アルギニンを有する単層錠剤は満足のいく安定性の結果、良好な溶解特性及び良好な含量均一性(CU)を示す。単層錠剤は従来の技術(DPP-4阻害剤及びメトホルミン塩酸塩の流動層造粒が挙げられ、例えば流動層造粒器の造粒液体にDPP-4阻害剤を粉体又は水性懸濁液として加えることを含む)を用いて製造され得る。
L-アルギニンを有する2層錠剤は期待できる安定性の結果、良好な溶解特性及び良好なCUを示す。2層錠剤は従来の2層打錠技術(例えば、回転式2層打錠機)を用いて製造され得る。
圧縮被覆錠剤(錠剤中錠剤及び高度圧縮被覆ブルズアイ錠剤)は期待できる安定性、良好なCUおよび溶解性を示す。圧縮被覆錠剤は従来の圧縮被覆技術(例えば錠剤中錠剤を得るためのキリアン打錠圧縮(Kilian tablet press)で又はブルズアイ錠剤を得るための他の従来の圧縮被覆機で)を用いて製造され得る。このアプローチの利点として、製剤中のL-アルギニンの量を最小化し及びDPP-4阻害剤の部分(薬物添加の非常に少ない量;2.5mg/錠剤でメトホルミン塩酸塩の用量強度は500、850及び1000mg/錠剤)の評価及びCUの制御を容易にする。別の利点は、DPP-4阻害剤及びメトホルミン塩酸塩の部分は錠剤の大きさを最小化するため柔軟に設計され得ることである。「ブルズアイ錠剤」という名前の改良された圧縮被覆錠剤は潜在的に2層錠剤及び他のFDCのための普遍的な製剤であり得る。ブルズアイ錠剤は別個の核の形成(2層打錠におけるような)が必要とならない一段階の圧縮被覆において製造され得る。
本発明の意義において当業者は本明細書で使用される用語「ブルズアイ錠剤」で何が意味されているかについて知っていることに留意すべきである。当業者に知られているように、この錠剤(はめ込み錠剤(inlay tablet)またはドット(dot)とも呼ばれる)は外側の被覆及び内部の核より構成され、外側の被覆に完全に取り囲まれた内部の核の領域の代わりに、内部の核の領域に相当する領域の1つの表面が露出している。
メトホルミン塩酸塩の錠剤へのDPP-4阻害剤の薬物被覆により、許容可能な溶解性の結果及び期待できる安定性のデータが示される。L-アルギニンは安定化のために膜被覆の中へ加えられる必要がある。このアプローチの利点として、製剤形態が改良された/制御された放出の製剤であってもDPP-4阻害剤の部分をパートナー薬の部分へそのまま入れ込むことが可能である。膜被覆の工程内において被覆のエンドポイントの決定は分析論を通じて必要とされる。
本明細書で引用される全ての特許出願はそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
更なる態様、本発明の特徴及び利点は下記実施例より明らかとなり得る。下記実施例は、一例として、それに限定することなく本発明の本質を説明するのに役立つ。
本発明のDPP-4阻害剤(例えばBI 1356)+メトホルミン塩酸塩のFDCの単層錠剤は流動層造粒工程及び回転式プレス機を有する従来の打錠工程によって製造される。必要に応じてメトホルミン塩酸塩及びコーンスターチは活性DPP-4阻害剤と混合する前に過剰な塩化水素及び/又は不純生成物を取り除く為、流動層造粒器の中で加熱されることにより予備処理されてもよい。メトホルミン塩酸塩及びコーンスターチの任意の予備処理の後、DPP-4阻害剤は流動層造粒がコポリビドン(Kollidon VA64)、L-アルギニン及び精製水から構成される「造粒液体」の噴霧によって行われる前に、粉体として加えられて予備混合されるか、又は「造粒液体」の中に直接分散される。流動層造粒終了後、顆粒は適切なふるいを用いて篩いにかけられる。篩いにかけられた顆粒は、コロイド状無水シリカ(Aerosil 200)及び潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムと混合される。最終混合物は従来の回転式打錠プレス機を用いて錠剤に圧縮される。
錠剤核は、膜形成剤としてのヒプロメロース、可塑剤としてのプロピレングリコール、流動促進剤としてのタルク及び顔料の黄色酸化鉄及び/又は赤色酸化鉄及び二酸化チタンを含む水性膜被覆懸濁液によって膜被覆されてもよい。
a)メトホルミン塩酸塩及びコーンスターチを0.5〜1mmの網目サイズのふるいを用いて調剤前に篩いにかける。
b)L-アルギニン、BI 1356及び最終的にコポリドンを、プロペラー・ミキサーを用いて室温にて精製水中にそれぞれ溶解分散させ、「造粒液体」を調製する。
c)メトホルミン塩酸塩及びコーンスターチを適切な流動層造粒器のチャンバーへ吸入させ生成物の温度目標である約36℃まで予備加熱する。
d)生成物の温度目標へ到達後すぐに、造粒中のブロッキングを避ける為に、「造粒液体」を乾燥条件下にて流動層造粒用の混合物中に噴霧する。
e)噴霧の最後に、得られた顆粒を注入口空気温度約70℃にて所望のLOD値(すなわち1-2%)に到達するまで乾燥させる。
f)顆粒を網目サイズ0.5〜1.0mmのふるいを用いて篩いにかける。
g)篩いにかけた顆粒及びコロイド状無水シリカ(Aerosil 200)を、適切な配合器を用いて配合する。Aerosil 200は使用前に0.8mmのふるいを用いて篩いにかけた少量の顆粒と共に予め篩いにかけておくべきである。
h)ステアリン酸マグネシウムを0.8mmのふるいに通し、顆粒へ加える。続いて「最終配合物」を自由落下配合器内での最終配合により調製する。
i)「最終配合物」を、回転式プレス機を用いて錠剤に圧縮する。
j)二酸化チタン、プロピレングリコール及び酸化鉄(黄色、赤色又は黄色及び赤色)を、高せん断ホモミキサーを用い、精製水中へ分散させる。その後ヒプロメロース及びタルクを加え、ホモミキサー及びプロペラー・ミキサーを用いて室温で分散させ、「被覆懸濁液」を調製する。
k)錠剤核を「被覆懸濁液」にて目標の質量増加まで被覆し、「膜被覆錠剤」を調製する。「被覆懸濁液」は使用前に再び撹拌し、被覆(噴霧)工程中もゆっくり撹拌し続けるべきである。
a)メトホルミン塩酸塩を質量測定前に、網目サイズが0.5〜1mmのふるいを用いて篩う。
b)L-アルギニン及びコポリビドンを、プロペラー・ミキサーを用いて室温で精製水中へ溶解させ、「造粒液体」を調製する。
c)メトホルミン塩酸塩及びコーンスターチを流動層造粒器のチャンバー内で生成物の温度が60℃に達するまで、70-80℃で15分より長く加熱する。
d)BI 1356を容器内へ入れ、その後メトホルミン塩酸塩及びコーンスターチと流動層造粒器内で配合する。
e)造粒中のブロッキングを避ける為に、「造粒液体」を乾燥条件下にて流動層造粒用の混合物中に噴霧する。
f)噴霧の最後に、得られた顆粒を、LODが2%より高い場合には、70-80℃にて所望のLOD値(すなわち1-2%)まで乾燥させる。
g)顆粒を網目サイズ0.5〜1.0mmのふるいを用いて篩いにかける。
h)篩いにかけた顆粒及びコロイド状無水シリカ(Aerosil 200)を、適切な配合器を用いて配合する。Aerosil 200は使用前に0.5mmのふるいを用いて篩いにかけるべきである。
i)ステアリン酸マグネシウムを0.5mmのふるいに通して顆粒へ加える。続いて「最終配合物」を配合器内での最終配合により調製する。
j)「最終配合物」を、回転式プレス機を用いて錠剤に圧縮する。
k)ヒプロメロース及びプロピレングリコールをプロペラー・ミキサーを用いて精製水中へ溶解させる。タルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄色、又は黄色及び赤色)を、ホモミキサーを用いて精製水中へ分散させる。この懸濁液をヒプロメロース溶液の中へ加え、その後室温にてプロペラー・ミキサーを用いて混合し、「被覆懸濁液」を調製する。
l)錠剤核を「被覆懸濁液」にて目標の質量増加まで被覆し、「膜被覆錠剤」を調製する。「被覆懸濁液」は使用前に再び撹拌し、被覆(噴霧)工程中もゆっくり撹拌し続けるべきである。
本発明のDPP-4阻害剤(例えばBI 1356)+メトホルミン塩酸塩FDCの2層錠剤は高せん断湿式造粒工程(DPP-4阻害剤造粒)、流動層造粒工程(メトホルミン塩酸塩造粒)、及び多層回転式プレス機を有する2層打錠工程によって製造する。
a.コポビドン及びL-アルギニンを、室温にて精製水に溶解させ、造粒液体を調製する。
b.BI 1356、マンニトール及びα化デンプンを適切な混合器内で配合し、予備混合物を調製する。
c.予備混合物を造粒液体で湿らし、続いて顆粒状にする。
d.湿潤顆粒を適切なふるいを通して篩いにかける。
e.顆粒を適切な乾燥器内で所望の乾燥減量値が得られるまで、約50℃(最大60℃)にて乾燥する。
f.乾燥した顆粒を網目サイズ1.0mmのふるいを通して篩いにかける。
g.ステアリン酸マグネシウムを1.0mmのふるいを通して篩いにかけ、顆粒に加える。
その後、「最終配合物A」は、適切な配合器内での最終配合により調製される。
a)メトホルミン塩酸塩を質量測定前に、網目サイズ0.5〜1mmのふるいを用いて篩う。
b)コポリビドンを、プロペラー・ミキサーを用いて室温にて精製水中に溶解させ、「造粒液体」を調製する。
c)メトホルミン塩酸塩及びコーンスターチを流動層造粒器のチャンバー内で生成物の温度が60℃に達するまで、70-80℃で15分より長く加熱する。
d)造粒中のブロッキングを避ける為に、「造粒液体」を乾燥条件下にて流動層造粒用の混合物中に噴霧する。
e)噴霧の最後に、得られた顆粒をLODが2%より大きい場合には、70-80℃にて所望のLOD値(すなわち1-2%)まで乾燥する。
f)顆粒を網目サイズ0.5〜1.0mmのふるいを用いて篩いにかける。
g)篩いにかけた顆粒及びコロイド状無水シリカ(Aerosil 200)を、適切な配合器を用いて配合する。Aerosil 200は使用前に0.5mmのふるいを用いて篩いにかけておくべきである。
h)ステアリン酸マグネシウムを0.5mmのふるいに通して顆粒へ加える。続いて「最終配合物B」を配合器内での最終混合により調製する。
a)ヒプロメロース及びプロピレングリコールをプロペラー・ミキサーを用いて精製水の中に溶解させる。タルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄色、赤色又は黄色及び赤色)を、ホモミキサーを用いて精製水中へ分散させる。この懸濁液をヒプロメロース溶液に加え、その後室温でプロペラー・ミキサーを用いて混合し、「被覆懸濁液」を調製する。
b)錠剤核を「被覆懸濁液」にて目標の質量増加まで被覆し、「膜被覆錠剤」を調製する。「被覆懸濁液」は使用前に再び撹拌し、被覆(噴霧)工程中もゆっくり撹拌し続けるべきである。
本発明のDPP-4阻害剤(例えばBI 1356)+メトホルミン塩酸塩FDCの錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤を、高せん断湿式造粒工程(DPP-4阻害剤造粒)、回転式プレス工程(DPP-4阻害剤核錠剤)、流動層造粒工程(メトホルミン塩酸塩造粒)、及び圧縮被覆機を有する圧縮被覆工程によって製造する。
a.コポビドン及びL-アルギニンを、室温にて精製水に溶解させ、造粒液体を調製する。
b.BI 1356、マンニトール及びα化デンプンを適切な混合器内で配合し、予備混合物を調製する。
c.予備混合物を造粒液体で湿らし、続いて顆粒状にする。
d.湿潤顆粒を適切なふるいを通して篩いにかける。
e.顆粒を適切な乾燥器内で所望の乾燥減量値が得られるまで、約50℃(最大60℃)にて乾燥する。
f.乾燥した顆粒を網目サイズ1.0mmのふるいを通して篩いにかける。
g.ステアリン酸マグネシウムを1.0mmのふるいを通して顆粒に加える。続いて「最終配合物」を、適切な配合器内での最終配合により調製する。
h.「最終配合物」を回転式プレス機を用いて「BI 1356核錠剤」に圧縮する。
a)メトホルミン塩酸塩を質量測定前に、網目サイズ0.5〜1mmのふるいを用いて篩いにかける。
b)コポリビドンを、プロペラー・ミキサーを用いて室温にて精製水中に溶解させ、「造粒液体」を調製する。
c)メトホルミン塩酸塩及びコーンスターチを流動層造粒器のチャンバー内で生成物の温度が60℃に達するまで、70-80℃で15分より長く加熱する。
d)造粒中のブロッキングを避ける為に、「造粒液体」を乾燥条件下にて流動層造粒用の混合物中に噴霧する。
e)噴霧の最後に、得られた顆粒をLODが2%より大きい場合には、70-80℃にて所望のLOD値(すなわち1-2%)まで乾燥する。
f)顆粒を網目サイズ0.5〜1.0mmのふるいを用いて篩いにかける。
g)篩いにかけた顆粒及びコロイド状無水シリカ(Aerosil 200)を、適切な配合器を用いて配合する。Aerosil 200は使用前に0.5mmのふるいを用いて篩いにかけるべきである。
h)ステアリン酸マグネシウムを0.5mmのふるいに通して顆粒へ加える。続いて「メトホルミン塩酸塩顆粒」(最終配合物)を配合器内での最終配合により調製する。
a)半量のメトホルミン塩酸塩の顆粒を押し抜き機に充填する。
b)BI 1356核錠剤をメトホルミン塩酸塩の顆粒表面に設置する。
c)核錠剤を残り半量のメトホルミン塩酸塩の顆粒で被覆し、その後錠剤に圧縮する(錠剤中錠剤)。
a)メトホルミン塩酸塩の顆粒を押し抜き機に充填する。
b)BI 1356核錠剤を押し抜き機の中のメトホルミン塩酸塩の顆粒上に設置し、その後錠剤に圧縮する(ブルズアイ錠剤)。
a)ヒプロメロース及びプロピレングリコールを、プロペラー・ミキサーを用いて精製水中に溶解させる。タルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄色、赤色又は黄色及び赤色)を、ホモミキサーを用いて精製水中に分散させる。この懸濁液をヒプロメロース溶液に加え、その後プロペラー・ミキサーを用いて室温にて混合し、「被覆懸濁液」を調製する。
b)錠剤核を「被覆懸濁液」にて目標の質量増加まで被覆し、「膜被覆錠剤」を調製する。「被覆懸濁液」は使用前に再び撹拌し、被覆(噴霧)工程中もゆっくり撹拌し続けるべきである。
メトホルミン塩酸塩の錠剤上の膜被覆による薬物添加により調製される、本発明のDPP-4阻害剤(BI 1356)+メトホルミン塩酸塩FDC(膜被覆錠剤)の組成を表4に示す。
薬剤被覆を有するDPP-4阻害剤(例えばBI 1356)+メトホルミン塩酸塩FDCは、流動層造粒工程、従来の打錠工程、並びに密閉被覆、薬物添加及び外部被覆の三段階を有する膜被覆工程により製造される。安定性が許容されるのであれば、外部被覆は薬物添加との結合により、省略されてもよい。
a)メトホルミン塩酸塩を質量測定前に、網目サイズ0.5〜1mmのふるいを用いて篩いにかける。
b)コポリビドンを、プロペラー・ミキサーを用いて室温にて精製水中に溶解させ、「造粒液体」を調製する。
c)メトホルミン塩酸塩及びコーンスターチを流動層造粒器のチャンバー内にて生成物の温度が60℃に達するまで、70-80℃で15分より長く加熱する。
d)造粒中のブロッキングを避ける為に、「造粒液体」を乾燥条件下にて流動層造粒用の混合物中に噴霧する。
e)噴霧の最後に、得られた顆粒をLODが2%より大きい場合には、70-80℃にて所望のLOD値(すなわち1-2%)まで乾燥する。
f)顆粒を網目サイズ0.5〜1.0mmのふるいを用いて篩いにかける。
g)篩いにかけた顆粒及びコロイド状無水シリカ(Aerosil 200)を、適切な配合器を用いて配合する。Aerosil 200は使用前に0.5mmのふるいを用いて篩いにかけておくべきである。
h)ステアリン酸マグネシウムを0.5mmのふるいに通して顆粒へ加える。続いて「最終配合物」を配合器内での最終配合により調製する。
i)「最終配合物」を従来の回転式プレス機を用いて錠剤に圧縮する。
a)ヒプロメロース及びプロピレングリコールを、プロペラー・ミキサーを用いて精製水中に溶解させる。タルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄色、赤色又は黄色及び赤色)を、ホモミキサーを用いて精製水中に分散させる。この懸濁液をヒプロメロース溶液に加え、その後プロペラー・ミキサーを用いて室温にて混合し、「密閉被覆」及び「外部被覆」用の「被覆懸濁液」を調製する。
b)ヒプロメロース、プロピレングリコール及びL-アルギニンをプロペラー・ミキサーを用いて精製水中に溶解させる。BI 1356(有効成分)をヒプロメロース溶液に加えた後、プロペラー・ミキサーを用いて室温にて分散し、「薬物添加」用の「薬物懸濁液」を調製する。
c)メトホルミン塩酸塩の錠剤を「被覆懸濁液」にて目標の質量増加まで被覆し、「シールコート」を形成する。「被覆懸濁液」は使用前に再び撹拌し、被覆(噴霧)工程中もゆっくり撹拌し続けるべきである。
d)密閉被覆に続いて、「薬物懸濁液」をメトホルミン塩酸塩の錠剤表面に塗布し、「薬物層」を形成する(薬物添加)。「薬物懸濁液」は使用前に再び撹拌し、被覆(噴霧)工程中もゆっくり撹拌し続けるべきである。被覆のエンドポイントは入手可能なPAT(工程分析技術)により決定され得る。
e)薬物添加の後、「被覆懸濁液」を、BI 1356を薬物添加した錠剤に塗布して「外部被覆」を形成し「膜被覆錠剤」を調製する。「被覆懸濁液」は使用前に再び撹拌し、被覆(噴霧)工程中もゆっくり撹拌し続けるべきである。
効力がありかつ選択的なジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤BI 1356(1日1回1、5、又は10mg)の有効性及び安全性を、制御不十分な、メトホルミン治療(MET、毎日≧1g)されている2型糖尿病患者(T2DM;HbA1c基準値7.5-10.0%)において調べた。効果を、12週の無作為、2重盲式の調査における、プラセボ(PBO)又は非盲検のグリメピリド(GLIM;1日1回1〜3mg)のアドオン試験と比較した。メトホルミン以外の糖尿病治療の薬物療法は6週間で洗い流された(34.7%の患者)。
多施設、24週、無作為化、プラセボ対照、2重盲検、並行グループ間での調査で、血糖管理が不十分な(HbA1cが、7〜10.0%であるこれまでメトホルミンのみで治療された患者、又は6.5〜9.0%であるこれまで追加の経口の高血糖治療薬で治療された患者)2型糖尿病(T2DM)の高血糖症患者にメトホルミン(MET)のアドオン療法として投与されるリナグリプチン(LI)の効果及び安全性を調べる。スクリーニング期間に入る被験者はそれまでのMET(≧1500mg/日)以外の糖尿病治療の薬物療法を、LI(n=524)又はPBO(n=177)への無作為の割り振りに先立ち、6週間中断する(最後2週間のプラセボ(PBO)導入期間を含む)。平均基準値の特徴及び人口統計(HbA1c8.1%;空腹時血漿グルコース[FPG]168.8mg/dL;年齢56.5歳;BMI29.9kg/m2)は、グループ間で類似している。初期のエンドポイントは24週の治療後のHbA1c基準値からの変化であり、HbA1c基準値及び従前の糖尿病治療の薬物療法に合わせて調節された共分散分析(ANCOVA)を用いて評価される。24週の治療後の、LI+MET及びPBO+METの間で調節された平均治療差は-0.64%(p<0.0001)であり、LI+METのHbA1c(%)における変化を支持する。HbA1c基準値が≧7.0%である、LI+METで治療を受けている患者は、プラセボ+METで治療を受けている患者に対してHbA1c≦7.0%に到達する可能性が高い(それぞれ26.2%対9.2%;オッズ比4.4;p=0.0001)。24週目において、LI+METは空腹時血漿グルコース(FPG)の平均を基準値から減少させることにおいてPBO+METよりも優れている(-21.1mg/dL;p<0.0001)。調査の最後において食物耐性試験で分析された食後2時間のグルコース(PPG)については、LI+MET治療はPBO+METのグループに対して基準値からの顕著(p<0.0001)な平均低下を示す(-67.1mg/dL)。少なくとも1つの不利な事象(AE)を報告する患者の割合は、LI+MET及びPBO+METグループ間で同程度である(それぞれ52.8%及び55.4%)。低血糖症は稀で、5人のPBO+METの患者(2.8%)及び3人のLI+METの患者(0.6%)で発生し、全ての症状の発現は穏やかな強度である。体重の基準からの24週後の変化は、2つの治療グループ間で同程度である(PBO+METで-0.5kg、LI+METで-0.4kg)。結論として、メトホルミンで制御不十分なT2DM患者におけるアドオン療法としてのリナグリプチン1日1回5mgは、十分に許容でき、血糖管理において顕著かつ臨床的に意義のある改善をもたらす(体重増量なくHbA1c、FPG及び2時間PPGの減少)。血糖管理が不十分なT2DM患者において、メトホルミンへのアドオン療法としてのリナグリプチンは不利な事象の発現についてプラセボ同様十分に許容できる。
多施設、24週、プラセボ(PBO)対照の調査で、血糖管理が不十分なT2DM患者(pts)におけるメトホルミン(MET)へのアドオン療法としてのDPP-4阻害剤リナグリプチン(LI)(1日1回5mg)の効果及び安全性を調べる。全ての患者(HbA1cが、以前METを用いた治療を受けていれば7.0%〜10.0%、又は他の経口高血糖治療薬(OAD)を用いた治療を受けていれば6.5%〜9.0%である)は、MET(≧1500mg/日)以外のOADを、LI+MET(n=524;このうちn=111がアジア人であった)又はPBO+MET(n=177;n=32がアジア人)への無作為の割り振りに先立ち、6週間中断する(最後2週間のプラセボ(PBO)導入期間を含む)。24週目、アジア人患者のHbA1cにおけるPBO補正した平均治療差は-0.86%(P<0.0001)でありLI+METを支持する。24週目における空腹時血漿グルコースの基準値(BL)からの補正平均変化の差は、LI+METにおける最大の解析対象集団(FAS)の患者において-21mg/dLである(p<0.0001)。食物耐性試験で分析された食後2時間のグルコース(PPG)は、24週目のLI+METのFAS患者においてBLからの-67mg/dLの減少を示す。少なくとも1つの不利な事象を報告する患者の数は、LI(52.8%)及びPBO(55.4%)のグループ(治療集団)で同程度である。低血糖症は稀である(0.6%のLI患者;2.8%のPBO患者)。メトホルミンで制御不十分なT2DM患者におけるアドオン療法としてのリナグリプチンは、体重増加なくHbA1c、FPG及び2時間PPGの顕著かつ臨床上意義のある減少をもたらす。アジア人患者サブグループ内でリナグリプチンは血糖管理を大きく改善する。
多施設、24週、プラセボ(PBO)対照の調査で、メトホルミン(MET)及びスルホニル尿素(SU)の組み合わせで血糖管理が不十分な(HbA1cが7.0〜10.0%)2型糖尿病(T2DM)患者(pts)における経口DPP-4阻害剤リナグリプチン(LI;1日1回5mg)の効果及び安全性を調べる。全ての患者はLI+MET+SU(n=793;このうちn=397がアジア人)又はPBO+MET+SU(n=265;n=141がアジア人)への無作為の割り振りに先立ち、2週のPBO導入期間を経る。中国(193人、18%)及び韓国(174人、16%)からの患者が登録されたアジア人種の患者の中で最も多い人数を占める。24週目、アジア人の患者のHbA1cにおけるPBO補正した平均治療差は-0.71%(P<0.0001)であり、LI+MET+SUを支持する。最大の解析対象集団(FAS)における、24週目における空腹時血漿グルコース(FPG)の基準値からの変化についてLI及びPBO間の補正平均差は、-13mg/dLである(P<0.0001)。βセル・ファンクション(β-cell function)(HOMA-%B)及びインスリン抵抗値(HOMA-IR)の測定によれば、FASにおいてPBOに対してLI患者を改善する(P<0.05)。報告された深刻な不利な事象(AEs)は、LI+MET+SU(2.4%)及びPBO+MET+SU(1.5%)で低い(治療集団)。体重の顕著な変化は目立たない(FAS)。MET及びSUの組み合わせ療法へのリナグリプチンのアドオンは、好ましい安全かつ許容可能な特徴を持ち体重の偏りがない。この組み合わせは、アジア人患者を含むT2DM患者における血糖管理を大きく改善する。リナグリプチンが既存のスルホニル尿素治療へのアドオンとして指示される場合には、低血糖に対する低いリスクが考慮されるべきである。リナグリプチンはメトホルミンとスルホニル尿素の薬剤を用いて血糖が不十分に制御されている患者において、インスリン療法に先立つ追加の選択肢を提供する。
Claims (30)
- DPP-4阻害剤である1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン、メトホルミン、
分子内アミノ基及びアルカリ性の特徴(等電点pl:7.59-10.76)を有する塩基性アミノ酸、
及び1以上の医薬品賦形剤を含むか又はこれらから作られる医薬組成物であって;
メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド、アルファグルコシダーゼ阻害剤、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から選択される1又は2の従来の高血糖治療薬を用いた治療にもかかわらず血糖管理が不十分な2型糖尿病患者において、2次療法又は3次療法として、
代謝病の治療及び/又は予防における使用のためのものであり;
1以上の他の有効成分と組み合わせてもよい、医薬組成物。 - DPP-4阻害剤である1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン、メトホルミン、
分子内アミノ基及びアルカリ性の特徴(等電点pl:7.59-10.76)を有する塩基性アミノ酸、
及び1以上の医薬品賦形剤を含むか又はこれらから作られる医薬組成物であって;
メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から選択される1又は2の従来の高血糖治療薬を用いた治療にもかかわらず血糖管理が不十分な2型糖尿病患者において、2次療法又は3次療法として;
1以上の下記目的のための使用のためのものであり:
-代謝異常又は代謝病の予防、進行の減速、発病の遅延又は治療;
-血糖管理の改善及び/又は、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減;
-耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への発病の予防、減速、遅延又は進行の反転;
-糖尿病性合併症の予防、リスクの低減、進行の減速、発病の遅延又は治療;
-体重を減らすこと、体重の増加を予防すること又は体重の低減を容易にすること;
-膵臓β細胞の退化及び/又は膵臓β細胞の機能低下の予防、進行の減速、発病の遅延又は治療、及び/又は膵臓β細胞の機能の改善及び/又は回復、及び/又は膵臓のインスリン分泌機能の刺激及び/又は回復;
-非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の予防、進行の減速、発病の遅延又は治療;
-従来の(経口又は非経口の)高血糖治療の単剤又は併用療法に対して1次又は2次的に失敗した2型糖尿病の予防、進行の減速、発病の遅延又は治療;
-適切な治療効果のために要求される従来の高血糖治療の薬物療法の投与量低減の達成;
-従来の高血糖治療の薬物療法に付随する副作用のリスク低減;及び/又は
-インスリン感受性の維持及び/又は改善、及び/又は高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療又は予防;
1以上の他の有効成分と組み合わせてもよい、医薬組成物。 - 1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン、
メトホルミン塩酸塩、
L-アルギニン、
及び1以上の充填剤、1以上のバインダー、1以上の流動促進剤及び/又は1以上の潤滑剤を含むか又はこれらから作られる固体の医薬組成物である、請求項1又は2に記載の使用のための医薬組成物。 - 2型糖尿病患者が、チアゾリジンジオン又はスルホニル尿素の有無において、メトホルミンにおいて血糖管理が不十分である、請求項1〜3のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 2型糖尿病患者がメトホルミンの単剤療法にもかかわらず血糖管理が不十分である、請求項1〜3のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 2型糖尿病患者がメトホルミン及びチアゾリジンジオンの2剤併用療法にもかかわらず血糖管理が不十分である、チアゾリジンジオンとの組み合わせにおける請求項1〜3のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 2型糖尿病患者がメトホルミン及びスルホニル尿素の2剤併用療法にもかかわらず血糖管理が不十分である、スルホニル尿素との組み合わせにおける請求項1〜3のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 代謝病が、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、体重超過、肥満、脂質異常症、高脂質血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム症動脈硬化症、内皮機能不全、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、神経障害、腎症、及び代謝症候群から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 糖尿病の合併症が、腎症、微量又は大量アルブミン尿、蛋白尿、網膜症、白内障、神経障害、学習又は記憶障害、神経変性又は認識障害、心臓又は脳血管の疾患、組織虚血、糖尿病性下肢又は潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、内皮機能不全、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍リズム障害、血管再狭窄、及び脳卒中から選択される微小及び大血管の疾患である、請求項1〜7のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 代謝病が2型糖尿病である、請求項1〜7のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- メトホルミンの単剤療法にもかかわらず血糖管理が不十分な2型糖尿病患者における血糖管理の改善に使用するための、請求項3に記載の医薬組成物。
- メトホルミン及びチアゾリジンジオンの2剤併用療法にもかかわらず血糖管理が不十分な2型糖尿病患者における血糖管理の改善に使用するための、チアゾリジンジオンとの組み合わせにおける請求項3に記載の医薬組成物。
- メトホルミン及びスルホニル尿素の2剤併用療法にもかかわらず血糖管理が不十分な2型糖尿病患者における血糖管理の改善に使用するための、スルホニル尿素との組み合わせにおける請求項3に記載の医薬組成物。
- DPP-4阻害剤が、2.5mg又は5mgの用量強度で存在する、請求項3、11〜13のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- メトホルミン塩酸塩が、
1日2回経口投与のための500mg、850mg又は1000mg;又は
1日1回経口投与のための500mg、750mg、1000mg、又は1500mg
の用量強度で存在する、請求項3、11〜14のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。 - DPP-4阻害剤が2.5mgの用量強度で存在し及びメトホルミン塩酸塩が500mg、850mg又は1000mgの用量強度で存在する、請求項3、11〜15のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 患者へ1日2回経口投与するための、請求項3、11〜16のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- L-アルギニンが、1mg〜50mg存在する、請求項3、11〜17のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- DPP-4阻害剤及びL-アルギニンが、1:20〜10:1の質量比で存在する、請求項3、11〜18のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 賦形剤が、D-マンニトール、コーンスターチ及びα化デンプンを含む1以上の充填剤;コポビドンを含むバインダー;ステアリン酸マグネシウムを含む潤滑剤;及びコロイド状無水シリカを含む流動促進剤からなる群より選択される、請求項3、11〜19のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- コポビドンをバインダーとして含む、請求項3、11〜20のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 下記:充填剤のコーンスターチ、潤滑剤のステアリン酸マグネシウム、及び流動促進剤のコロイド状無水シリカの1以上をさらに含む、請求項21に記載の使用のための医薬組成物。
- 錠剤の製剤形態における、請求項1〜22のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 錠剤が、単層錠剤、2層錠剤、圧縮被覆錠剤、及び薬物添加のために膜被覆された錠剤から選択される、請求項23に記載の使用のための医薬組成物。
- 錠剤が膜被覆を含む、請求項23又は24に記載の使用のための医薬組成物。
- 膜被覆が膜被覆剤;可塑剤を含み;流動促進剤及び1以上の顔料を含んでいてもよい、請求項25に記載の使用のための医薬組成物。
- 溶解試験において45分後にそれぞれの有効成分の少なくとも75質量%が溶解することで特徴付けられる即時放出の製剤形態である、請求項3、11〜26のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチンが、X90<200μmの粒径分布を有する、請求項3、11〜27のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
- 有効成分及びL-アルギニンを1以上の医薬賦形剤に包含することを含む、請求項3、11〜28のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法。
- 有効成分を以下の量:
(1)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン、及び500mgのメトホルミン塩酸塩;又は
(2)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン、及び850mgのメトホルミン塩酸塩;又は
(3)2.5mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)キサンチン、及び1000mgのメトホルミン塩酸塩
で含む、請求項3に記載の使用のための医薬組成物。
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