KR20090092285A - 세코탁산의 제조방법 - Google Patents

세코탁산의 제조방법

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KR20090092285A
KR20090092285A KR1020097012719A KR20097012719A KR20090092285A KR 20090092285 A KR20090092285 A KR 20090092285A KR 1020097012719 A KR1020097012719 A KR 1020097012719A KR 20097012719 A KR20097012719 A KR 20097012719A KR 20090092285 A KR20090092285 A KR 20090092285A
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가브리엘레 폰타나
에지오 봄바르델리
브루노 가베타
지오바니 아펜디노
프란체스코 마이니에리
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인데나 에스.피.에이
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Abstract

본 발명은 10-데아세틸바카틴 III과 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복시산으로부터 세코탁산(secotaxane)을 제조하는 방법을 개시한다.

Description

세코탁산의 제조방법{A process for the preparation of Secotaxanes}
본 발명은 10-데아세틸바카틴과 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복시산으로부터 세코탁산(secotaxane)을 제조하는 방법을 개시한다.
WO 96/03394와 뒤이어 Appendino et al.(Tetrahedr. Lett. 1995, 36(18), 3233-3236)에서 개시된 하기의 화합물 IDN5390 (I)은 항 종양제로서 현재 임상 시도하에 있는 탁산 유도체이다.
IDN 5390은 내피와 난소 종양 세포에 대한 인 비트로(in vitro)와 인 비보(in vivo) 연구 둘 다에서 입증된 항-신생혈관 성질 때문에 선택되었다. 상기 화합물은 난소, 결장 및 유방의 종양 조직(histotype)과 같은 다양한 종양 조직(histotype)에서 경구 투여 후에 활성이 입증되었다. IDN 5390은 또한 파클리탁셀에 의한 치료에 대해 민감하지 않은 전이성 모델과 종양에서 활성이 입증되었다. 상기 화합물의 작용 기작의 독특함은 상기 화합물은 임상 수준에서 또한 중요한 것으로 최근에 밝혀진 파클리탁셀에 대한 저항성 기작인 클래스 III 베타-튜불린의 발현 상태와는 독립적으로 활성이 있다는 것이다(Ferlini et al., Cancer Res. 65, (6), 2397, 2005). 낮은 투여량으로 투여된 IDN 5390은 항-신생혈관 성질을 보여주었다(Taraboletti et al., Anti-Cancer Drugs 14, 255, 2003).
종래 기술에 따른 상기 화합물의 합성 경로는 US 5,756,776와 Appendino et al. (Tetrahedr. Lett. 1995, 36(18), 3233-3236; Tetrahedr. Lett. 1997, 38(24), 4273-4276)에서 개시된 바와 같이, 7번-과 9번- 위치에서 실릴 에테르로서 보호된 세코바카틴을 하기 식 (II)의 옥사졸리딘으로 보호된 노르스타틴(norstatine) 잔기로 에스테르화 반응시키는 단계를 포함한다.
보호된 세코바카틴은 10-데아세틸바카틴 III을 메탄올 중 초산 구리로 산화시키고, 그 다음에 수소화물로 부분 환원(fragmentative reduction)시킨 다음 보통 트리에틸 실릴 클로라이드로 7번-과 9번- 위치에서 보호함으로써 얻어진다. 그 결과 생성되는 생성물은 WO 01/02407에서 개시된 바와 같이 제조되는 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복시산과, 카르보디이미드 존재 하에서 에스테르화 반응된다.
상기 제조 방법은 30-40%의 평균 전체 수득율을 제공하지만, 일부의 결점이 산업적 규모에서의 적용을 어렵게 만든다. 첫째, 10-데아세틸바카틴 III을 산화 구리로 산화시키는 것은 과-산화(over-oxidation)로 인하여 13-옥소 유도체의 생성을 쉽게 하여, 변환 수득율을 상당히 감소시킨다. 게다가, 실릴 에테르 또는 에스테르로서 보호 반응은 수행하기 어려운 데, 왜냐하면 13번- 위치에서 또한 반응하기 때문이며, 그 결과 쓸모없는 7,9,13번-트리-보호된 세코바카틴을 생성하게 한다.
마지막으로, 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있는 바와 같이, 보호된 세코바카틴과 식 II의 노르스타틴의 축합 반응은 전체 C 링(ring)과 바카틴에서 수행되는 것보다 더 어려워서, 더 높은 반응 온도와 더 긴 반응 시간을 필요로 한다.
식 II의 사슬과 축합 반응을 수행하는 어려움뿐만 아니라, 산화 반응과 보호 반응의 위치 선택성으로 인한 결점은 본 출원인으로 하여금 본 발명의 목적인 신규한 반-합성 접근 방법을 개발시키도록 유도하였다.
이제, 상기 기술된 합성법의 문제점이 하기의 합성 반응식에 의해 해결될 수 있고, 유리하게는 상기 식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 하기 식 (III)의 탁산 화합물의 분류에 일반적으로 적용될 수 있음이 밝혀졌다.
상기에서,
R1은 수소 또는 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬, 선형 또는 분지형의 C1-C4 알콕시, F, Cl, Br, I이고;
R2는 수소이거나, 또는 R3과 함께 카보네이트, 카바메이트 또는 카보메틸렌 브리지(bridge)를 형성하고;
R3은 수소이거나, 또는 R2와 함께 카보네이트, 카바메이트 또는 카보메틸렌 브리지를 형성하고;
R4는 선형 또는 분지형 또는 환형의 C1-C6 지방족, C6-C12 아릴, 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R5는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알콕시 카르보닐 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 아실, 또는 아릴옥시카르보닐이다.
식 III의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법으로 본 발명에 따라 제조된다:
a) 10-데아세틸바카틴 III을 7,10-비스-트리클로로아세테이트로 보호하는 단계;
b) 식 II의 화합물 또는 그의 활성화된 유사체와 축합시키는 단계;
c) 7번- 및 10번- 위치에서 트리클로로아세틸을 제거하는 단계;
d) 초산 구리로 산화시키는 단계;
e) 부분 환원을 수행하는 단계;
f) 옥사졸리딘을 제거하는 단계.
추가적인 실시 형태에서, 본 발명은 또한 하기 식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기에서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 의미를 갖고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다.
a) 10-데아세틸바카틴 III을 7,10-비스-트리클로로아세테이트로 보호하는 단계;
b) 식 II의 유도체 또는 그의 활성화된 유사체와 축합시키는 단계;
c) 7번- 및 10번- 위치에서 트리클로로아세틸을 제거하는 단계;
d) 초산 구리로 산화시키는 단계;
e) 옥사졸리딘을 제거하는 단계.
상기 식 IV의 화합물은 하기 식 V의 화합물로부터 얻어질 수 있고,
상기에서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 의미를 갖고;
R6은 아릴, 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬 또는 알콕시기로 치환된 아릴이고;
R7은 비-산성 조건 하에서 제거될 수 있는 알코올-보호기이고;
하기 단계에 의하여 얻어질 수 있다.
a) 7번- 및 10번- 위치에서 보호기를 제거하는 단계;
b) 초산 구리와 산소로 산화시키는 단계;
c) 옥사졸리딘을 제거하는 단계.
하기의 중간체는 신규하고 본 발명의 추가적인 목적이다:
상기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7은 상기에서 제시된 의미를 갖는다.
발명의 상세한 설명
10-데아세틸바카틴 III은 7번- 및 10번- 위치에서 보호되고, WO 01/02407에서 개시된 바와 같이 얻어진 화합물 II와 축합된다. 그 결과 생성되는 커플링 생성물은 7번- 및 10번- 위치에서 탈보호되고, 뒤이어 촉매량 내지 화학양론적 함량의 메탄올 중 초산 구리와 산소 존재 하에서 산화되어, 10번- 위치에서 산화된 생성물을 제공한다. 상기 생성물은 운동학적 조건하에서 7-알파 및 7-베타 에피머의 혼합물로 분리되거나, 또는 열역학적 조건 하에서 7-알파 에피머 단독으로 분리될 수 있다. 13번- 위치에서 히드록시기가 아실화되어 있기 때문에, 알릴의 과산화(hyper-oxidation)로 인한 문제점이 해결된다.
7,10번에서 커플링과 탈보호 반응은 중간체 회수없이 하나의 반응기에서 수행될 수 있다.
그 결과 생성되는 생성물의 노르스타틴 사슬의 탈 보호는 화합물 IDN 5910을 제공하고, 이것은 또한 종양의 치료를 위한 유망한 탁산이다. 택일적으로는, 노르스타틴 부분의 부분 환원과 탈보호는 IDN 5390을 높은 수득율로 제공한다.
바람직하게는, 10-데아세틸바카틴 III은 WO 2006/037653에서 개시된 바와 같이 7,10-비스-트리클로로아세테이트로서 보호된다. 이러한 보호를 위해서는, 비-산성 조건 하에서 분리될 수 있는 트리클로로아세틸기와 동등한 기, 예를 들면 트리클로로에톡시카보네이트와 같은 카보네이트가 또한 유용하고 바람직하다.
축합은 극성 비양성자성 용매에서, N,N-4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 수행될 수 있다.
부분 환원은 수소화물을 사용함으로써 쉽게 수행될 수 있고, 그 중에서 L-Selectride®가 특히 바람직하다.
트리클로로아세틸 기는 하기에서 제시되는 조건 하에서 아세토니트릴 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매에서 수산화 암모늄을 사용하여 분리되고, 반면에 옥사졸리딘은 하기에서 추가로 상술된 조건 하에서, 촉매적 함량 또는 화학 양론적 함량으로, 메탄올 중 염화수소산과 같은 산을 사용하여 제거된다.
보다 구체적으로, 화합물 IDN 5910을 제조하는 방법은 하기에서와 같이 요약될 수 있다:
a) 10-데아세틸바카틴 III을 7,10-비스-트리클로로아세테이트로 보호하는 단계
b) 식 II의 유도체 또는 그의 활성화된 유사체와 축합시키는 단계
c) 7번- 및 10번- 위치에서 트리클로로아세틸을 제거하는 단계
d) 초산 구리로 산화시키는 단계
e) 옥사졸리딘을 제거하는 단계
IDN 5390의 제조 방법은 하기에서와 같이 요약될 수 있다.
a) 10-데아세틸바카틴 III을 7,10-비스-트리클로로아세테이트로 보호하는 단계
b) 식 II의 유도체 또는 그의 활성화된 유사체와 축합시키는 단계
c) 7번- 및 10번- 위치에서 트리클로로아세틸을 제거하는 단계
d) 초산 구리로 산화시키는 단계
e) 부분 환원을 수행하는 단계
f) 옥사졸리딘을 제거하는 단계
상기 기술된 제조 방법은 반응 기작과 순서가 분자 내에 존재하는 임의의 치환기 또는 기타 다른 작용기에 의존하지 않는다는 점에서 일반적인 유효성을 갖고 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 상세하게 설명한다.
실시예 1 - 10- 데아세틸바카틴 III 7,10- 비스 -트리클로로아세테이트의 제조
10-데아세틸바카틴 III 15 g을 교반과 무수 조건 하에서 피리딘 60 ml에 용해시킨다. 얻은 용액을 0-5℃까지 냉각시키고, 그 안에 트리클로로아세틸 클로라이드 6.3 ml를 첨가한다. 얻은 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지(약 1 시간) 0℃에서 교반한다. 그런 다음, 디클로로메탄(100 mL)과 4N 염화수소산(100 mL)을 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가한다. 그런 다음, 두개의 층을 분리하고, 유기 층을 4N HCl (100 mL)로 다시 추출한다. 유기 층을 브라인(50 mL)으로 세척하고 진공 하에서 농축시킨다. 얻은 잔여물을 톨루엔(100 mL)에 넣는다. 얻은 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 얻은 침전물을 필터에서 수집하고, 톨루엔 15 ml로 세척한다. 젖은 상태의 생성물 24 그램(83% HPLC 농도, HPLC 순도 93.3%)을 얻는다. 얻은 생성물을 다음 반응을 위해 바로 사용할 수 있거나 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, J는 Hz로, 30(C) 8.16 (m,Bz), 7.67 (m,Bz), 7.54 (m,Bz), 6.54 (s,10), 5.77 (dd,10.5; 7.4, H-7), 5.74 (d, 6.9, H-2), 5.03 (dd, 9.6; 1.6, H-5), 4.96 (td, 8.5; 1.2, H-13), 4.40 (d, 8.4, H-20a), 4.22 (dd, 8.3, 0.6, H-20b), 4.06 (d, 6.9, H-3), 2.75 (ddd, 14.5; 9.6; 7.4, H-6a), 2.07 (ddd, 14.4; 10.4; 1.8, H-6b), 2.38 (d, 8.4, H-14), 2.36 (s, 4-OAc), 2.26 (d, 1.4, H-18), 1.95 (s, H-19), 1.23 (s, H-17), 1.15 (s, H-16).
13C NMR (75 MHz, CDCl3, 30(C) 199.9 (s, 9), 171.1 (s, 4-OCOMe), 167.2 (s, 2-OCOPh), 162.2 (s, 7-OCOCCl3), 161.0 (s, 10-OCOCCl3), 147.7 (s, C-12), 134.1 (d, Bz), 130.7 (d, Bz), 130.4 (s, C-11), 129.4 (s, Bz), 129.0 (d, Bz), 83.7 (d, C-5), 80.4 (s, C-4), 79.5 (d, C-10), 79.4 (s, C-1), 76.5 (d, C-7), 74.4 (d, C-2), 76.8 (t, C-20), 68.0 (d, C-13), 56.8 (s, C-8), 47.3 (d, C-3), 42.9 (s, C-15), 38.7 (t, C-14), 32.7 (t, C-6), 26.7 (q, C-16), 22.7 (q, 4-OCOCH3), 20.3 (q, C-17), 15.7 (q, C-18), 10.9 (q, C-19).
실시예 2 - 7,10-비스-트리클로로아세틸 10-데아세틸바카틴 III과 (4S,5R)-N-BOC-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1,3-옥사졸리딘-5-카르복시산의 축합 및 뒤이어 트리클로로아세틸 기의 제거
WO 01/02407에서 기술된 바와 같이 제조된 IDN5401 (7.2 mmols, 1.45 당량) 2.9 그램을 1:1 톨루엔-물 혼합물 40 ml에 용해시킨다. 10% NaHSO4 수용액 5 ml를 첨가하고, pH가 약 2.5임을 체크한다. 층을 분리하고, 유기층을 브라인으로 세척하였고, Na2SO4로 물을 제거하였고, 용매를 증발시켰다. 얻은 잔여물물을 0℃까지 냉각시킨 무수 톨루엔 10 ml에 넣었고 톨루엔 20 ml 중 실시예 1의 중간체 3.70 g(4.4 mmol), 고체형 DMAP 660 mg(5.4 mmol, 1.17 당량) 및 디시클로헥실 카르보디이미드 751 mg(1.77 당량; 8.2 mmols)의 용액에 첨가한다. 얻은 반응물 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그런 다음 실온에서 1시간 동안 교반하면서, TLC(실리카, 석유 에테르-AcOEt 7:3, 출발 물질의 Rf: 0.25; 최종 물질의 Rf: 0.45)에 의해 반응 진전을 체크한다. 2시간 후에, 반응은 완료된다. 얻은 현탁액을 소결된 신터드 펀넬(sintered funnel)을 통해 여과한다. 용매의 증발 및 얻은 잔여물의 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 7:3 석유 에테르-에틸 아세테이트)에 의해 중간체를 얻을 수 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (2H, d, J = 7.4 Hz, or-Bz), 7.61 (1 H, t, J = 7.4 Hz, P-Bz), 7.46 (2H, t, J = 7.4 Hz, m-Bz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz, Ar-6), 6.59 (1 H, s, Ar-C(N)(OR)H), 6.50 (2H, br s, Ar-3 + Ar-5), 6.48 (1 H, s, H-10), 6.24 (1 H, t, J = 8.5 Hz, H-13), 5.76 (2H, m, H-7 + H-2), 4.94 (1 H, d, J = 9.8 Hz, H-5), 4.51 (2H, m, H-2' + H-3'), 4.34 (1 H, d, J = 8.3 Hz, H-20a), 4.16 (1 H, d, J = 8.3 Hz, H-20b), 4.00 (1 H, d, J = 8.8 Hz, H-3), 3.88 (3H, s, OMe), 3.86 (3H, s, OMe), 2.29 (3H, br s, H-18), 1.90 (3H, s, H-19), 1.19, 1.17 (2 x 3H, s, H-16 + H-17), 1.07 (6H, m, H-6' + H-7').
바람직하게는, 중간체는 분리되지 않지만 그 결과 얻은 현탁액은 신터드 펀넬을 통해 여과되고, 약 20 mL의 부피로 농축되고 그런 다음 메탄올 10 ml와 25% 수산화암모늄 2.5 ml의 용액에 첨가된다. 얻은 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC(실리카, 석유 에테르-AcOEt 6:4; 출발 물질 Rf: 0.6, 최종 물질 Rf: 0.3)로 반응의 진전을 체크하다. 2시간 후에, 얻은 반응물에 물 30 ml를 첨가하여 워크-업 하고, 2N H2SO4로 산성화하고, AcOEt로 추출한다. 얻은 유기 층을 브라인으로 세척하고, 물을 제거하고(Na2SO4), AcOEt로 추출한다. 얻은 유기층을 브라인으로 세척하고, 물을 제거하고(Na2SO4), 용매를 증발시킨다. 얻은 잔여물을 중력 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔 35 g, 용리액으로서 6:4 석유-에테르-AcOEt), 생성물 2.67 g(65%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (2H, d, J = 7.4 Hz, or-Bz), 7.58 (1H, br t, J = 7.4 Hz, p-Bz), 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz, m-Bz), 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz, Ar-6), 6.59 (1 H, s, Ar-C(N)(OR)H)), 6.47 (2H, m, Ar-3 + Ar-5), 6.17 (1 H, t, J = 8.4 Hz, H-13), 5.66 (1 H, d, J = 9.3 Hz, H-2), 5.24 (1 H, s, H-10), 4.93 (1 H, d, J = 9.6 Hz, H-5), 4.45 (2H, m, H-2' + H-7'), 4.28 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-20a), ca. 4.28 (1 H, m, H-3'), 4.16 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-20b), 3.95 (1 H, d, J = 7.3 Hz, H-3), 3.86 (3H, OMe), 3.81 (3H, s, OMe), 2.26 (3H, br s, H-18), 2.12 (3H, s, OAc), 1.71 (3H, s, H-19), 1.23 (9H, s, N-BOC), 1.20 (3H, s, H-16(17)), 1.10 (3H, s, H-17(16)), 1.06 (6H, d, J = 6.0 Hz, H-6' + H-7').
실시예 3 - 초산 구리와 산소로 산화
실시예 2로부터의 중간체 2.0 g(2.1 mmol)을 메탄올과 DMF의 1:1 혼합물 20 ml에 용해시켰다. 그 이후에, 강하게 교반시키면서 Cu(OAc)2.3H2O 200 mg를 첨가한다. 얻은 반응물을 5% 산소를 포함하는 질소를 주입하면서, 교반한다. 반응의 진전을 TLC(출발 물질 Rf: 0.25; 최종 물질 Rf: 0.45)로 체크한다. 반응의 완료 이후에, 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올을 진공 하에서 증류시켜 제거한다. 얻은 잔여물을 물에 넣고 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출한다. 유기층을 1% 수산화암모늄 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 물을 제거하고, 용매를 증발시킨다. 얻은 미정제된 생성물을 실리카 겔(15g)에서의 여과에 의해 정제하였고, 5:5 석유 에테르-AcOEt로 세척하여, 생성물 2.26 g (65%)을 무정형 고체로 얻는다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 7.4 Hz, AA'-Bz), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, C-Bz)1 7.48 (t. J = 7.4 Hz, BB'-Bz), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, H-18'), 6.59 (br s, H-7'), 6.51 (br d, J = 8.1 Hz, H- 17'), 6.45 (br s, H-15'), 6.17 (br t, J = 8.4 Hz, H-13), 5.87 (d, J = 9.0 Hz, H-2), 4.91 (t, J = 7.5 Hz, H-7), 4.72 (br d, J =10 Hz, H-5), ca.4.55 (m, H-2'과 H-3'), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, H-20a), 4.31 (d, J = 8.0 Hz, H-20 b), 4.07 (br s, H-7), 3.80 (s, OMe), 2.46 (dd, J = 16.0 and 10.0 Hz, H-6a), 2.36 (br s, 18-Me), 2.08 (s, 4-OAc), 1.96 (s, 19-Me) 11.38 (s, BOC), 1.28 and 1.21 (s, H-16 and H-17), 1.09 (d, H-6').
13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 207.9, 188.5, 172.4, 171.1 , 171.1, 167.0, 161.5, 159.1 , 152.9, 142.9, 141.2, 133.9, 130.0, 129.1 , 128.7, 104.3, 96.3, 82.6, 81.3, 80.7, 79.8, 79.5, 76.6, 75.1, 71.2, 58.9, 57.1 , 55.4, 43.6, 40.2, 39.6, 36.5, 35.2, 28.1, 27.0. 26.1, 25.7, 23.1, 22.6, 21.9, 21.8, 15.0, 14.4.
실시예 4 - 옥사졸리딘의 제거로 IDN 5910 제공
메탄올(15 mL) 중 실시예 3의 생성물(1 g, 1.07 mmol)의 용액에 트리클로로아세트산(0.060 mL)을 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 그런 다음, 디클로로메탄(15 mL)과 물(20 mL)을 첨가한다. 층을 분리한다. 수용액 층을 디클로로메탄(10 mL)으로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 물을 제거한다. 얻은 용매를 증발시켜 제거하고, 얻은 미정제된 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 40 g, 70:30 석유 에테르 - 에틸 아세테이트)로 정제한다. IDN 5910을 포함하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 제거하여 생성물 680 mg (72%)을 백색 고체로 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, J는 Hz로, 25(C) 8.13 (d, J = 8.3, Bz), 7.62 (t, J = 8.3, Bz), 7.54 (t, J = 8.3, Bz), 6.15 (br t, J = 9.0, H-13), 5.84 (d, J = 7.2, H-2), 4.90 (br t, J = 5.4, H-3'), 4.64 (d, J = 10.0, H-5), 4.45 (br s, H-2'), 4.41 (d, J = 8.8, H-20a), 4.32 (d, J = 8.8, H-20b), 4.18 (br s, H-7), 4.01 (d, J = 7.2, H-3), 2.48 (s, 4-Ac), 1.80 (br s, H-18), 1.72 (s, H-19), 1.24 (s, H-15), 1.21 (s, H-16), 0.97 (d, J = 6.8, H-6'), 0.95 (d, J = 6.8, H-7').
IR (KBr disc): 3448, 1740, 1708, 1601, 1508, 1363, 1258, 1169, 1090, 1061 cm-1.
13C NMR (75 MHz, CDCl3, RT) 207.9 (s), 188.6 (s), 172.5 (s), 172.0 (S), 166.9 (s), 155.7 (s), 143.3 (s), 141.0 (s), 133.8 (d), 130.2 (d), 129.2 (s), 128.7 (d), 82.6 (d), 81.6 (s), 79.8 (s), 79.1 (s), 77.4 (t), 77.1 (d), 75.0 (d), 73.0 (d), 71.9 (d), 57.1 (s), 51.4 (d), 41.0 (t), 40.2 (s), 39.4 (d), 36.0 (t), 35.2(t), 30.8 (d), 28.1 (q), 25.9 (q), 24.7 (q), 23.1 (q), 22.6 (q), 22.3 (q), 21.9 (q), 14.9 (q), 14.2 (q).
실시예 5 - 부분 환원
무수 THF(10 mL) 중 10-데아세틸-10-데히드로-13-바카티닐 (4S,5R)-N-BOC-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트(1.20 g, 1 ,28 mmol)의 냉각된 용액(-15℃, 얼음 배쓰)을 THF 중 L-Selectride의 1.0 M 용액(3.00 mL, 3.00 mmols, 2.3 당량)과 함께 적가한다. 상기 환원제를 첨가한 후에 즉시 TLC(실리카, 6:4 석유 에테르-AcOEt; 출발 물질 Rf: 0.45; 최종 물질 Rf: 0.30)로 반응을 체크한다. 15분 후에, 얻은 반응물에 2N H2SO4를 적가하여 워크 업한다. 유기 층을 분리하고, 추가로 브라인으로 세척하고, 그런 다음 용매를 증발시킨다. 얻은 잔여물을 중력 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 12.5 g, 석유 에테르 - AcOEt 6:4)로 정제하여, IND5570 613 mg(51 %)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로, 30(C) 8.03 (d, 7.4, m-Bz), 7.65 (t, 7.4, p-Bz), 7.52 (t, 7.4, or-Bz), 7.22 (d, 8.6, H-18'), 6.62 (s, H-7'), 6.56 (s, H-9-OH), 6.52 (dd, 8.6, 2.5, H-17') 6.48 (d, 2.3, H-15'), 6.17 (td, 8.4, 1.4, H-13), 5.68 (d, 9.4, H-2), 4.67 (m, H-2'), 4.56 (dd, 8.3, 4.5, H-3'), 5.23 (d, 11.2, H-5), 4.35 (s-broad, H-3), 5.31 (s-broad, H-20), 4.32 (d, 7.8), 3.84 (s, OMe), 3.84 (s, OMe), 3.85 (m, H-7), 3.49 (m), 2.76 (m, H-14), 2.62 (dd, 16.3, 9.7), 2.08 (d, 1.2, H-18), 1.85 (s-broad, H-4'), 1.69 (m), 1.93 (s-broad, H-19), 2.16 (m, H-6), 1.86 (m, H-5'), 1.86 (s, OCOCH3), 1.31 (s, H-17), 1.16 (s, H-16), 1.10 (d, 6.2, H-6'), 1.10 (d, 6.1, H-6'), 1.36 (t-But), 8.45 (s, 9-OH), 8.02 (d, 7.2, m-Bz), 7.69 (t, 7.2, p-Bz), 7.53 (t, 7.2, or-Bz), 7.15 (d, 8.1 , H-18'), 6.58 (m, H-17'), 6.58 (m, H-15'), 6.45 (s, H-7'), 6.06 (t, 8.0, H-13), 5.53 (d, 9.2, H-2), 5.05 (OH), 4.82 (s-broad, H-5), 4.44 (t 4.6, H-3'), 4.14 (m, H-20), 3.80 (s, 16'-OMe), 3.77 (s, 14'-OMe), 3.64 (m, H-7), 3.26 (m), 2.48 (dd, 15.7, 9.0, H-14), 1.89 (s-broad, H-18), 1.85 (m, H-5'), 1.81 (s-broad, H-16), 1.69 (m, H-4'), 1.27 (s-broad, t-But), 1.10 (d, 6.6, H-6'), 1.05 (d, 6.6, H-6'), 1.86 (s, OCOCH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3, 30℃) 191.4 (s, 10), 171.2 (s, C-1' + OCOCH3), 169.3 (s, C-10'), 167.7 (s, COBz), 161.9 (s, C-16'), 159.2 (s, C-14'), 153.2 (s, C-13'), 149.1 (s, C-9), 142.7 (s, C-11), 136.6 (s, C-12), 134.1 (d, p-Bz), 129.5 (s, q-Bz), 129.8 (d, m-Bz), 129.2 (d, or-Bz), 127.8 (d, C-18'), 125.0 (s, C-8), 104.8 (d, C-17'), 98.6 (d, C-15'), 87.3 (d, C-7'), 86.4 (s, C-4), 86.4 (d, C-5), 80.7 s,8'), 81.0 (s, C-1), 80.3 (d, C-2'), 74.9 (d, C-2), 75.0 (t, C-20), 71.0 (d, C-13), 59.2 (d, C-3'), 59.7 (t, C-7), 55.8 (q, OMe), 55.6 (q, OMe), 44.9 (d, C-3),), 43.8 (t, C-4'), 43.2 (s, C-15), 37.1 (t, C-14), 38.5 (t, C-6), 28.4 (q, t-But), 25.9 (q, C-17), 22.4 (q, OCOCH3), 25.2 (d, C-5'), 23.4 (q, C-6'), 22.3 (q, C-6'), 21.2 (q, C-16), 15.2 (q, C-18), 14.7 (q, C-19).
실시예 6 - 옥사졸리딘의 제거로 IDN 5390 제공
트리클로로아세트산(0.2 mL)을 메탄올(12 mL) 중 실시예 5의 생성물(4 g, 2.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 그런 다음 디클로로메탄(20 mL)과 물(14 mL)을 첨가하고, 층 분리를 한다. 수용액 층을 추가적인 디클로로메탄(5 mL)으로 추출한다. 합한 유기층을 물(2 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 물을 제거한다. 유기 층을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄으로 패킹된 실리카 60 g)하고, 먼저 디클로로메탄으로 그런 다음 CH2Cl2:95%EtOH = 98:2으로 용리한다. 목표로 하는 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하고, 얻은 잔여물을 THF (10 mL)에 용해시킨다. 얻은 용액을 교반하면서 n-헵탄(10 mL)에 첨가하고, 2시간 동안 방치해 둔다. 결정화된 생성물을 여과하고, 진공 하에서 60℃에서 건조시킨다. IDN 5390 1.53 g (1.94 mmol, 71%)을 수득한다.
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz): 8.09 (d, 7.4, or-Bz), 7.63 (t, 7.5, p-Bz), 7.50 (t, 7.5, m-Bz), 6.46 (s, 9-OH), 6.25 (dt, 8.8, 1.2, H13), 5.65 (d, 9.6, 2H), 5.29 (d, 11.6, H5), 5.18 (m, 20a), 4.72 (d, 10.0, NH), 4.39 (d, 9.0, H3), 4.34 (d, 9.0, 20 b), 4.27 (d, 2.8, H2"), 4.21 (m, H3'), 3.92 (m, 7a), 3.75 (dd, 11.0, 6.1 , 7b), 2.86 (m, 14a), 2.50 (m, 6a), 2.49 (dd, 15.6, 9.8, 14b), 2.14 (s, H16), 2.12 (m, H6b), 1.94 (s, 4-OAc)1 1.92 (d, 1.5, H18), 1.90 (s, H19), 1.73 (m, H5'), 1.63 (m, H4'a), 1.46 (m, 4'b), 1.33 (s, Boc), 1.29 (s, H17), 1.03 (d, 6.6, H6'), 1.02 (d, 6.6, H7').

Claims (4)

  1. 하기 식 III을 가지며
    상기에서
    R1은 수소 또는 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬, 선형 또는 분지형의 C1-C4 알콕시, F, Cl, Br, I이고;
    R2는 수소이거나, 또는 R3과 함께 카보네이트, 카바메이트 또는 카보메틸렌 브리지(bridge)를 형성하고;
    R3은 수소이거나, 또는 상기 R2와 함께 카보네이트, 카바메이트 또는 카보메틸렌 브리지를 형성하고;
    R4는 선형 또는 분지형 또는 환형의 C1-C6 지방족, C1-C6 아릴, 또는 헤테로아릴 잔기이고;
    R5는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알콕시 카르보닐 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 아실, 또는 아릴옥시카르보닐인 것인 화합물의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은
    a) 10-데아세틸바카틴 III를 7,10-비스-트리클로로아세테이트로 보호하는 단계;
    b) 식 II의 유도체 또는 그의 활성화된 유사체와 축합시키는 단계;
    c) 7번- 및 10번- 위치에서 상기 트리클로로아세틸을 제거하는 단계;
    d) 초산 구리로 산화시키는 단계;
    e) 부분 환원(fragmentative reduction)을 수행하는 단계;
    f) 옥사졸리딘을 제거하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  2. R1, R2, R3, R4 및 R5가 제1항에서 정의된 의미를 갖는 하기 식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법은
    a) 10-데아세틸바카틴 III를 7,10-비스-트리클로로아세테이트로 보호하는 단계;
    b) 식 II의 유도체 또는 그의 활성화된 유사체와 축합시키는 단계;
    c) 7번-과 10번- 위치에서 상기 트리클로로아세틸을 제거하는 단계;
    d) 초산 구리로 산화시키는 단계;
    e) 옥사졸리딘을 제거하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  3. R1, R2, R3, R4 및 R5가 제1항에서 정의된 의미를 갖고;
    R6은 아릴, 하나 이상의 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬 또는 알콕시 기로 치환된 아릴이고;
    R7은 비-산성 조건 하에서 제거될 수 있는 알코올-보호기인 것인 하기 식 V의 화합물로부터 식 IV의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    a) 7번-과 10번- 위치의 보호기를 제거하는 단계;
    b) 초산 구리와 산소로 산화시키는 단계;
    c) 옥사졸리딘을 제거하는 단계에 의한 것인 방법.
  4. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7이 제1항에서 기술된 의미를 갖는 하기 식의
    또는
    또는
    로부터 선택되는 화합물.
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