KR100379991B1 - 콜히친유도체,그의용도및그를함유한제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 항증식작용, 항암작용, 항염증작용 및 근육이완작용을 갖는 신규 콜히진 유도체에 관한 것이다.
이들 유도체에는 그 자체 또는 방향성고리의 C3위치 및 트로포론고리의 C10위치에 있는 하이드록실의 유도체화된 것으로 사용한 수 있는 신규 콜히친 질소아마이드류를 포함한다.
이들 신규 화합물은 콜히친과 비교될만한 인체암세포선에 대하여 세포독성을 갖지만, 후자와 비교시 통상적인 세균발육저지제에 저항성이 있는 세포에 대한 더높은 활성을 보인다. 이들 화합물은 정맥, 경구 및 국소투여를 위한 유용성이 있는 약제학적 제형에 함유될 수 있다.
Description
본 발명은 증식억제, 항암, 소염 및 근육이완작용이 있는 신규의 콜히친 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유한 약제학적 제제에 관한 것이다.
콜히친(colchicine)은 중풍(gout) 치료요법에서 폭넓게 오랫동안 사용되어 온 공지의 슈도-알칼로이드 화합물로서, 비록 독성으로 단시간용으로 사용되기는 하지만 그 작용은 매우 신속하고 특이적이다. 콜히린 유도체중, 주로 티오콜히코사이드(thiocolchicoside)는 골격근에 대한 경축 및 소염상태를 치료하는테 폭넓게 사용되어 왔다.
부가적으로 콜히친은, 세포분열시 유사분열 방추형성을 억제하는 작용기전을 갖는 매우 강력한 세균발육저지제이고; 후자의 관점에서 항암작용이 철저하게 연구되었고 많은 콜히친 유도체가 이와같은 목적으로 제조되었다.
콜히친 자체로서 그리고 그의 유도제의 많은 수가 높은 특성문제로 임상적으로 사용될 수 없었고, 위험/유익 비율면에서 바람직하지 못하였다. 단지, 콜히친 유도체중 하나인 데메콜린(demecolcine)은 및및 백혈병 유형에 치료를 위해 종양화 분야에서 다소간 사용되었다.
본 발명의 제품은 높은 활성, 낮은 특성 및 높은 치료계수면에서 공지된 제제와는 차이가 있다. 특히 항종양면에서 연구는 정상적인 세포독성(cytotoxicity)외에도 통상의 알려진 세균발육저지성 제제에 저항이 있는 세포선에 부가된 세포독성을 갖는 화합물 연구에 주목되어 왔다.
본 발명의 유도체는 하키 일반구조식(I)을 갖는다 :
여기에서, R은 티오메틸이고;
R
1
은 -OCH
3
, -O-지메노일, -O-싸이클로펜테닐 또는 -O-이소프로필이며;
그리고 R
2
는 -CF
2
CF
3
또는 -CF
2
CF
2
CF
3
이다.
특히, 구조식(I)의 바람직한 화합물은, R1은 메톡시그룹, 4'와 6'위치에 있는 하데드록실이 방향족 또는 지방족 알데히드로 임의로 케탈화된 β-D-글루코피라닐옥시 잔기, 예를들면 2- 또는 3-티에날 또는 지메노일옥시그룹인 화합물들이다. R2는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에될 또는 헵타플루오로푸로필이 바람직하다.
구조식(I) 화합물은, 천연화합물인 클히친 또는 티오콜히친(구조식 I, R1=-OCH3, R2=CH3, R=-OCH3또는 -SCH3, 개별적으로) 또는 3-위치에 있는 하이드록실에 글루코실화된 그들의 대응하는 유도체 또는 N-포밀-N-데아세틸-그들의 유도체로부터 출발하여 제조된다.
천연화합물은 강한 광산의 수용액으로 온도와 반응시간을 변화해가며 가수분해를 선택적으로 하고, 다음 대응하는 N-데아세틸 및 3-데메틸-N-데아세틸 유도체를 관용적인 N-아실화 반응을 시키고, 3-위치에 있는 하이드록실에 알킬화 또는 아실화반응을 시켜 목적물을 얻는다.
티오콜히친의 경우는, 수소화할로겐산으로 가수분해시키거나 또는 더욱 바람직하게는 황산(20% H2SO4- 120시간)으로 가수분해하여 N-데아세틸티오콜히친과 3-데메틸-N-데아세틸티오콜히친을 거의 정량적 수율로 얻는 것이다.
본 발명의 화합물은 현저한 항암작용을 갖는다.
하기표에 배양된 유방암 이식조직에 대하여, 콜히친과 탁솔(Taxol)를 비교하여, 본 발명의 화합물의 항암작용을 나타내었다.
[표]
티오콜히친 유도체의 생체외 세포독성효과 실험
상기 표로부터 본 발명의 화합물들은 저항성이 있는 세포선에 현저한 유의성을 보이며, 세포독성제제를 위한 주요대상으로 최근 고려되고 있음을 보여준다.
더욱이, 본 발명에 따른 제품은 항염증 작용과 근육이완작용을 갖으며, 이들은 상기한 질환의 치료를 위한 제제로 투여하기 위한 약제학적 제형으로 제조될 수 있다. 정맥, 경구, 경피, 표피투여를 위한 제형으로 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
상기 제제를 제조하기 위한 유용한 부형제로는 천연 및 합성인지질이 비경구, 정맥 및/또는 국소경로를 위한 리포조말 제제의 제조시 특히 유용성이 있다.
동일한 제형이 피부 상피종의 국소치료시 그리고 건선과 같은 피부고증식 상태에서 유용하다는 것이 입증되었다.
특이성 항종양분야에서, 리포조말형이 제제투여가 가능한 인지질외에, 활성성분과 상승적으로 작용하는 폴리에톡시화된 피마자유, 또는 폴리솔베이트와 같은 몇몇 계면활성제가 특히 유용성이 있음이 밝혀졌다. 활성원료는 화합물이 물에 용해될때까지 미세화하는 것이 바람직하다. 종양화면에서, 제품은 1 내지 100 mg/m2의 용량으로 투여될 수 있다.
다음의 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체화한다.
실시예 I
N-데아세틸-N-펜타플루오로-푸로피오닐-터오콜히친(화합물 I ; R=-SCH3, R1=-OCH3, R2=-CF2-CF3)의 제조
티오콜히친(thiocolchicine) 20 g을 20% 황산 300 ml에 용해시키고 질소기류하에서 36시간 100℃에서 가열한다: 반응혼합물을 pH 8로 알카리화하여 N-데아세틸-티오콜히친 15 g를 분리하였다. 이 제품을 아세톤중에 용해시키고 무수 Na2CO3존재하, 강하게 저어주면서 퍼플루오로푸로피온산무수물(perfluoropropionic anhydride) 1.5 당량과 반응시키고; 2시간후 반응물를 여과한후 용매를 증발제거한다. 오일상 잔사를 메탄올로 처리하고, 결정화하여 N-데마세틸-N-펜타플루오로푸르피오닐티오콜히친을 분리한다.
(구조식)
실시예 II
N-데아세틸-N-펜타플루오로푸로피오닐-3-O-지메노일-티오콜히친(화합물 II; R=-SCH3, Rl= -0-Ximenoyl, R2=-CF2-CF3)의 제조
티오콜히코사이드(thiocolchicoside) 20 g을 20% 황산 300 ml중에 용해시키고 전체를 질소기류하에서 36시간 100℃에서 가열한다; 반응물로부터 N-데아세틸-3-O-데메틸티오콜히친 12g를 분리한다. 얻어진 물질을 아세톤에 용해시키고 무수 Na2CO3존재하 강하게 저어주면서 퍼플루오로푸로피온산 무수물 3 당량과 반응시킨다: 2시간후 반응혼합물을 여과하고 용매와 과량의 반응물질을 진공하에서 제거한다. N-데아세틸-N-펜타플루오로푸로피오닐-3-O-데메틸-3-O-펜타플루오로푸로피온에이트로 구성된 잔사를 NH4Cl을 포함한 메탄올로 처리하고, 박층클로마토그라피(톨루엔/에틸 아세테이트 1:1)로 페놀에스텔의 가수분해를 첵크한후; 용매는 진공하 건조시켜 증발시키고 잔사는 아세톤에 용해시킨후, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 아세톤 용액을 건조시켜 농축시킨고 잔사를 피리딘 100 ml로 처리한다; 이 용액을 0℃로 냉각시키고 강하게 저어주면서 지메니닉 에시드 클로라이드(Ximeninic acid chloride) 2 당량을 첨가시킨다. 반응혼합물을 1야 방치한다음 얼음 500 g중에 붓는다. 형성된 수용성 용액을 메틸렌클로라이드 500 ml로 3회 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 다름 염산 묽은용액으로 세척하고 다시 물로 세척한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 건조농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트/이소푸로필에틸 혼합물로 결정화시킨 N-데아세틸-N-펜타플루오로푸로피오닐-3-O-지메노일-티오콜히친 27 g를 얻는다.
실시예 III
N-데아세틸-N-펜타플루오로푸로피오닐-3-O-데메틸-3-0-싸이클로펜테닐-티오콜히친(화합물 III; R=-SCH3. R1= -O-싸이클로펜테닐, R2=-CF2-CF3)의 제조
티오콜히코사이드(thiocolchisoside) 20 g을 20% 황산 300 ml중에 용해시키고 혼합물을 질소기류하 36시간 100℃에서 가열한다; N-테아세틸-3-O-데메틸티오콜히친 12 g을 반응혼합물로 얻는다.
이 물품을 무수 Na2CO3존재하 아세톤중에 용해시키고 강하게 저어주면서 펜타플루오로푸로피온산 무수물 3 당량을 반응시킨다; 2시간후 반응혼합물을 여과하고 용매와 과량의 반응물질을 진공하 제거한다. N-테아세틸-N-펜타플루오로-푸로피오닐-3-O-데메틸-3-O-펜타플루오로푸로피온에이트로 구성된 잔사는 NH4Cl을 포함한 메탄올로 처리하고, 박층클로마토그라피(톨루엔/에틸아세테이트 1:1)로 페놀에스텔의 가수분해를 첵크한후 용매는 진공하 증발건조시키고 잔사는 아세톤에 용해시킨후 불용물을 여과하여 제거한다. 아세톤 용액에 Na2CO3를 첨가하고 출발물질에 대하여 싸이클로펜테닐 브로마이드 5 당량을 첨가한다. 반응물을 박층클로마토그라피로 알킬화 여부를 첵크하면서 6시간 동안 저어준다. 반응이 완결되면 염(salts)을 여과하여 제거하고 용매는 진공하 증류시킨다. 잔사를 용리제로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼중에서 클로마트그라피한다. 목적물을 함유한 분획물을 모으고, 용매를 제거한후 물질을 아세톤/헥산 혼합물로 결정화시킨다. N-데아세틸-N-펜타를루오로푸로피오닐-3-O-싸이클로펜테닐-티오콜히친 9.2 g을 얻었다.
실시예 IV
N-데아세틸-N-헵타플루오로부티로일-티오콜히친(화합물 IV; R=-SCH3, R1=-OCH3, R2=-CF2-CF3-CF3)의 제조
N-데아세틸티오콜히친 10 g을 Na2CO3존재하 무수아세톤 150 ml중에 용해시키고 실온에서 헵타플루오로부티로일 무수물 1.5 당량으로 처리한다. Na2CO3와 용매를 제거하고 잔사를 이소푸로필에텔로 정제하여 N-데아세틸-N-헵타플루오로부티로일-티오콜히친 12.5 g을 얻는다.
(구조식)
실시예 V
N-데아세틸-N-펜타플루오로푸로피오닐-3-O-이소푸로필-티오콜히친(R=SCH3, R1= -O-이소푸로필, R2=-CF2-CF3)의 제조
본 유도체를 제조하기 위하여 반응물질로 이소푸로필 브로마이드를 사용하며 실시예 III의 절차를 반복하였다. 조반응물을 실리카겔에서 정제한후 결정화하여, 목적물과 일치하는 분광특성을 갖는 N-데아세틸-N-펜타플루오로푸로피오닐-3-O-이소푸로필-티오콜히친 7.6 g을 얻었다.
Claims (6)
- 하기 일반구조식(I)의 화합물.여기에서, R은 티오메틸이고;R1은 -OCH3, -O-지메노일, -O-싸이클로펜테닐 또는 -O-이소푸로필이며:그리고 R2는 -CF2CF3또는 -CF2CF2CF3이다.
- 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 화합물 :N-데아세틸-N-펜타플루오로-푸로피오닐-티오콜히친;N-데아세틸-N-펜타플루오로-푸로피오닐-3-O-지메노일-티오콜히친;N-데아세틸-N-펜타플루오로푸로피오닐-3-O-데메틸-3-O-싸이클로펜데닐-티오콜히친;N-데아세틸-N-헵타플루오로-부티로일-티오콜히친;N-데아세틸-N-펜타를루오로푸로피오닐-3-O-이소푸로필-티오콜히친.
- 활성성분으로 청구항 1의 화합물의 유효량과 적당한 담체 또는 부형제를 함유하는 항암제 조성물.
- 제3항에 있어서, 활성성분을 리포좀(liposomes)중에 제형화시킨 조성물.
- 제3항에 있어서, 계면활성제로 폴리에톡시화된 피마자유 또는 폴리솔베이트를 사용한 조성물.
- 청구항 1의 화합물을 유효성분으로 하는 항함제.
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