RU2145598C1 - Производные колхицина, способ их получения, фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные колхицина, способ их получения, фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2145598C1
RU2145598C1 RU97107153A RU97107153A RU2145598C1 RU 2145598 C1 RU2145598 C1 RU 2145598C1 RU 97107153 A RU97107153 A RU 97107153A RU 97107153 A RU97107153 A RU 97107153A RU 2145598 C1 RU2145598 C1 RU 2145598C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
colchicine
formula
derivatives
compounds
Prior art date
Application number
RU97107153A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97107153A (ru
Inventor
Бомбарделли Эцио
Габетта Бруно
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU97107153A publication Critical patent/RU97107153A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2145598C1 publication Critical patent/RU2145598C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Описываются новые производные колхицина формулы (I), где значения R1, R2, X, Me, Y указаны в п.1 формулы, обладающие антипролиферативной, противоопухолевой и противовоспалительной активностями. Новые соединения обладают цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеточным линиям человека, сравнимой с таковой колхицина, но по сравнению с последним они являются менее токсичными и более избирательными, особенно по отношению к клеткам, устойчивым к обычным лекарственным средствам. Некоторые соединения обладают выраженной активностью по отношению к ФНО и интерлейкину-2 и, таким образом, являются очень мощными противовоспалительными средствами. Они могут быть включены в фармацевтические составы, применимые для парентерального, перорального и местного введения. Описывается также способ их получения и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I). 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным колхицина, обладающим антипролиферативной, противоопухолевой и противовоспалительной активностями, способам их получения и содержащим их фармацевтическим составам. Колхицин представляет собой известный псевдоалкалоид, широко применявшийся в течение длительного времени в терапии для лечения подагры; он действует очень быстро и специфично, даже несмотря на то, что его следует применять в течение коротких промежутков времени из-за его токсичности. Кроме того, колхицин является очень сильным средством, препятствующим клеточному росту, чье действие связано с механизмом, блокирующим образование митотического веретена во время клеточного деления; этот последний аспект тщательно исследовался на предмет какой-либо противоопухолевой активности, и было получено значительное количество производных колхицина данного назначения.
Колхицин как таковой и ряд его полученных производных не могут применяться из-за их высокой токсичности с точки зрения отношения риск/выгода. Лишь одно производное колхицина, демеколцин, применяют в некоторой степени в онкологии для лечения некоторых форм лейкоза. Что касается применения с целью оказания противовоспалительного эффекта, единственным продажным производным колхицина является тиоколхикозид, несущий тиометильный радикал в C10 и молекулу глюкозы при гидроксиле в C3; к терапевтическим применениям данного производного относят эффект мышечной релаксации и противовоспалительный эффект. Продукты по изобретению отличаются от таковых, существовавших ранее в данной области, высоким терапевтическим индексом. В области противоопухолевого действия исследования были сосредоточены на разработке продуктов, обладающих, помимо нормальной цитотоксичности, цитотоксичностью, направленной на клеточные линии, устойчивые к обычным лекарственным средствам, препятствующим клеточному росту.
Производные по настоящему изобретению имеют общую формулу I
Figure 00000003

где X может представлять собой атом кислорода или серы; R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой неразветвленные или разветвленные алкильные группы или циклоалкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода; или насыщенные или ненасыщенные ацильные группы, содержащие от 16 до 22 атомов углерода, или остаток β- D-глюкозы как таковой или остаток β- D-глюкозы, где гидроксилы в положениях 4 и 6 защищены по типу кеталей алифатическими, или ароматическими, или гетероароматическими альдегидами; Y представляет собой группу
Figure 00000004

метиленовая группа которой присоединена к углероду в положении 5, а метиновая группа, имеющая ту же абсолютную конфигурацию, что и колхицин, присоединена к трополоновому кольцу, или группу
Figure 00000005

метиновая группа которой присоединена к углероду в положении 5 и к трополоновому кольцу и имеет абсолютную конфигурацию S; R3 представляет собой ацильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, несущих от одного до трех атомов галогена, предпочтительно фтор или хлор, или ацильную группу природной аминокислоты, где аминогруппа может быть свободной или защищенной по типу трифторацетамида или бензамида;
R4 представляет собой ацильный остаток дикарбоновой кислоты, содержащий от 4 до 6 атомов углерода, или ацильный остаток природной аминокислоты, где аминогруппа может быть свободной или защищенной по типу трифторацетамида или бензамида, или гликозидный остаток, содержащий D-глюкозу, D-галактозу, L-фукозу или L-рамнозу. В данном случае сахара играют роль хемотактического агента для меланоцитов, гепатоцитов, фибробластов или они могут давать производное, характеризующее пролекарство.
Предпочтительными соединениями формулы I являются такие, где X представляет собой серу.
R1 и R2, которые являются одинаковыми или различными, предпочтительно представляют собой водород или C1-C6-алкил.
Y предпочтительно представляет собой группу формулы
Figure 00000006

как указано выше.
Используемыми при получении продуктов по изобретению исходными продуктами являются природные вещества колхицин (1; X = 0; R1=R2=Me; Y=CH2-CH-NHAc), 2-O-деметилколхицин (1; X=O; R1=H; R2=Me; Y=CH2-CH-NHAc), 3-O-деметилколхицин (1; X=O; R1=Me; R2=H; Y=CH2-CH-NHAc), колхикозид (1; X=O; R1=Me; R2 = β- D-глюкоза; Y=CH2-CH-NHAc), которые могут быть выделены из растительных материалов в соответствии с методиками, известными в литературе. Данные природные вещества, будучи обработаны метилмеркаптаном в щелочном растворе в соответствии с методиками, также известными в литературе, приводят к получению соответствующих тиопроизводных, которые используют в качестве синтонов для получения производных общей формулы I, где X представляет собой серу.
Для получения производных общей формулы I, где R1 и R2 представляют собой алкильные и ацильные группы, используемыми исходными продуктами являются колхициновый или тиоколхициновый синтоны, деметилированные в положении 2 или 3. Данные синтоны подвергают алкилированию или ацилированию, применяя широко известные способы получения фенольных производных. Аналогично производные общей формулы I, где R1 или R2 представляют собой β- D-глюкозный остаток или β- D-глюкозный остаток, где гидроксилы в положениях 4 и 6 защищены по типу кеталей алифатическими, или ароматическими, или гетероароматическими альдегидами, получают из колхициновых или тиоколхициновых синтонов, деметилированных по положению 2 или 3. Данные синтоны подвергают взаимодействию с α- бромтетраацетил-D-глюкозой или с 2,3-ди-O-дихлорацетил -β- D-глюкозой, содержащей кеталевую группу, с гидроксилами в положениях 4 и 6 (сравни с Патентом Канады N 956939). После удаления защитных ацильных групп известными способами, описанными в литературе, получают производные, глюкозидированные по положению 2 или 3 по настоящему изобретению.
Производные формулы I, где Y представляет собой группу
Figure 00000007
получают, подвергая колхициновые или тиоколхициновые синтоны, имеющие метокси- или гидроксигруппы в положениях 2 и 3, N-дезацетилированию в условиях кислотного катализа с последующим ацилированием первичного аминорадикала реакционноспособным производным кислоты, содержащим от одного до трех атомов фтора или хлора, или природную аминокислоту, аминогруппа которой может быть свободной или защищенной по типу трифторацетамида или бензамида. Таким образом получают производные формулы I, где R3 имеет значение, указанное выше. Производные формулы I, где Y представляет собой группу
Figure 00000008
получают, подвергая колхициновые или тиоколхициновые синтоны, имеющие метокси- или гидроксигруппы в положениях 2 и 3, N-дезацетилированию с последующей обработкой нитритом натрия и уксусной кислотой, которые взаимодействуют с циклогептановым кольцом с образованием синтонов формулы I, где
Figure 00000009

(J. Med. Chem. 36, 544, 1993). Полученный радикал первичного спирта путем взаимодействия с подходящими активированными дикарбоновыми кислотами или с активированными природными аминокислотами, где аминогруппа может быть свободной или защищенной по типу трифторацетамида или бензамида, или с реакционноспособной формой сахаров D-глюкозы, D-галактозы, L-фукозы или L-рамнозы приводит к получению производных общей формулы I, где
Figure 00000010

причем R4 имеет значение, указанное выше.
В таблице показано антимитотическая активность некоторых производных по изобретению на опухолевых клеточных линиях. Таксол и колхицин являются веществами сравнения.
Данная таблица свидетельствует, что новые производные имеют значительные преимущества на резистентных клеточных линиях, которые являются основной мишенью цитотоксических лекарственных средств. Продукты по настоящему изобретению могут входить в состав фармацевтических препаратов, используемых для введения лекарственного средства. Препараты для парентерального, перорального, чрескожного, накожного введения могут быть легко приготовлены.
Среди наполнителей, используемых для приготовления указанных препаратов, природные и синтетические фосфолипиды особенно применимы для приготовления липосомальных форм для парентерального, чрескожного или накожного путей введения; причем последние два препарата особенно получены при лечении воспалительных состояний суставов и периферических вен; причем указанные составы также применимы при местном лечении кожных эпителиом и в случае кожных гиперпролиферативных состояний, таких как псориаз. Оказалось, что в специфичной противоопухолевой области, помимо фосфолипидов, позволяющих вводить лекарственное средство в липосомальной форме, особенно применимы некоторые поверхностно-активные вещества, такие как полиэтоксилированное касторовое масло, как, например, Хемоформ L50, или полисорбат, как, например, Твин, действующие синергично с активным ингредиентом. В онкологии продукты применяют в дозах от 1 до 100 мг/м2, тогда как в качестве противовоспалительного средства доза изменяется от 1 до 20 мг на стандартную дозу, один или несколько раз в день. Все фармацевтические препараты, такие как ампулы, капсулы, кремы и так далее, могут быть приготовлены с большей частью указанных производных.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.
Пример I. Получение N-дезацетил-N-трифторацетил-3-O-деметил- 3-O-циклопентилтиоколхицина, соединение IZ (1; X=S; R1=Me; R2=C5H9; Y=CH2CHNH-COCF3).
20 г 3-O-Деметилтиоколхицина (1; X=S; R1=Me; R2=H; Y=CH2CHNHAc) растворяют в 300 мл 20% серной кислоты и обрабатывают при 100oC в атмосфере азота в течение 36 ч. Реакционную смесь нейтрализуют, выделяя таким образом 12 г N-дезацетил-3-O-деметилтиоколхицина (1; X=S; R1=Me; R2=H; Y=CH2CHNH2). Данный продукт растворяют в ацетоне и подвергают взаимодействию с 3 эквивалентами трифторуксусного ангидрида при сильном перемешивании в присутствии безводного Na2CO3. Через 2 ч реакционную смесь фильтруют и раствор выпаривают досуха. Остаток, содержащий 3-O-деметил-N,3-O- бистрифторацетилтиоколхицин, гидролизуют в метаноле, содержащем NH4Cl. Реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток обрабатывают ацетоном. Ацетоновый раствор фильтруют и нагревают с обратным холодильником в течение восьми часов с 5 эквивалентами циклопентилбромида в присутствии карбоната натрия. Соли отфильтровывают, раствор выпаривают досуха и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента этилацетат. Путем кристаллизации из ацетона/гексана получают 8,6 г продукта, M+a m/z 523.
Пример II. Получение N-дезацетил-N-трифторацетил-3-O-деметил- 3-O-изопропилтиоколхицина, соединение IIZ (1; X= S; R1=Me; R2=изо-Pr; Y=CH2-CH-NHCOCF3).
Для получения данного производного повторяют методику примера I, используя изопропилбромид вместо циклопентилбромида. После очистки сырого продукта реакции на силикагеле и кристаллизации получают 7,6 г продукта, M+a m/z 497.
Пример Ill. Получение N-дезацетил-N-трифторацетилтиоколхикозида, соединение IIIZ (1; X=S; R1=Me; R2= β-D-глюкозил; Y=CH2-CH-NHCOCF3).
10 г N-Дезацетилтиоколхикозида (1; X= S; R1=Me; R2= β-D-глюкоза; Y= CH2-CH-NH2) растворяют в ацетоне и обрабатывают в течение двух часов при 10oC тремя эквивалентами трифторуксусного ангидрида. Смесь выпаривают досуха и остаток кристаллизуют из изопропанола и вслед за этим из этанола, получая 8,5 г продукта, M+a m/z 617.
Пример IV. Получение N-(N-трифторацетил- α-фенилглицил) дезацетилтиоколхицина, соединение IVZ (1; X=S; R1=R2=Me; Y=CH2-CH-NH-COCH(NHCOCF3)Ph).
400 мг N-Дезацетилтиоколхицина (1; X=S; R1=R2=Me; Y=CH2-CH-NH2) (1,07 ммоль) растворяют вместе с 265 мг (1,07 ммоль) L-N-трифторацетил -α- фенилглицина в 10 мл метиленхлорида в атмосфере азота. К раствору добавляют 221 мг (1,07 ммоль) N, N-дициклогексилкарбодиимида, перемешивая до исчезновения реагентов. Реакционную смесь охлаждают до -30oC и фильтруют для удаления выпавшей в осадок мочевины. Хлорметиленовый раствор концентрируют и очищают путем фильтрования через силикагель, элюируя смесью метиленхлорида/метанола 98:2. После кристаллизации из метиленхлорида/этилового эфира получают 350 мг продукта, M+a m/z 602.
Пример V. Получение N-(N-трифторацетил-L-аланил)-дезацетилтиоколхицина, соединение VZ (1; X=S; R1=R2=Me; Y=CH2-CH-NH-COCH(NHCOCF3)CH3).
400 мг N-Дезацетилтиоколхицина (1,07 ммоль) обрабатывают одним эквивалентом N-трифторацетил-L-аланина и одним эквивалентом N,N-дициклогексилкарбодиимида в 10 мл метиленхлорида и в атмосфере азота до исчезновения реагентов. Реакционную смесь охлаждают до -30oC и фильтруют для удаления выпавшей в осадок мочевины. Хлорметиленовый раствор концентрируют и очищают путем фильтрования через силикагель, элюируя смесью метиленхлорида/метанола 98: 2. После кристаллизации из метиленхлорида/этилового эфира получают 94 мг продукта, M+a m/z 540.
Пример VI. Получение N-N-трифторацетилметионил)-дезацетилтиоколхицина, соединение VIZ (1; X=S; R1=R2=Me; Y=CH2-CH-NHCO-CH(NHCOCF3)CH2-CH2-SMe).
Повторяют методику из примера IV, осуществляя взаимодействие с N-трифторацетилметионином. По завершении хроматографической очистки реакционного остатка методом фракционированной кристаллизации из 400 мг N-дезацетилтиоколхицина получают 84 мг продукта, M+a m/z 600.
Пример VII. Получение N-( α-фенилглицил)дезацетилтиоколхицина, соединение VIIZ (1; X=S; R1=R2=Me; Y=CH2-CH-NHCO-CHNH2-Ph).
400 мг Продукта, полученного в примере IV, растворяют в 5 мл 50% ацетона в присутствии 120 мг карбоната калия и нагревают до 60oC при перемешивании в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают, насыщают NaCl и экстрагируют добавлением хлороформа. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле смесью метиленхлорида/метанола 98:2. Получают 160 мг продукта, M+a m/z 506.
Пример VIII. Получение N-дезацетил-N-трифторацетил-3-O-деметил- 3-O-ксименинилтиоколхицина, соединение VIIIZ (1; X=S; R1=Me; R2=CO(CH2)7C ≡ C-CH=CH-(CH2)5CH3; Y=CH2-CH-NH-CO-CF3).
500 мг N-Дезацетил-N-трифторацетил-3-O-деметилтиоколхицина (1; X=S; R1= Me; R2= H; Y=CH2-CH-NHCOCF3) растворяют в 2,5 мл пиридина и к нему при 0oC добавляют 500 мг хлорангидрида ксимениновой кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают на лед. Полученный осадок выделяют и кристаллизуют из ацетона/гексана, M+a m/z 715.
Пример IX. Получение 5,6-дигидро-6(S)-[( β-D-глюкопиранозилокси) метил] -1,2,3-триметокси-9-(метилтио)-8H-циклогепта[a] нафталин-8-она, соединение IXZ (1; X=S; R1=R2=Me; Y=CH-CH2 -β- D-глюкоза).
10 г N-Дезацетилтиоколхицина обрабатывают нитритом натрия, что дает 4 г 5,6-дигидро-6(S)-(гидроксиметил)-1,2,3-триметокси-9-метилтио- 8H-циклогепта[a]нафталин-8-она в соответствии со способом, описанным в J. Med. Chem., 36, 544, 1993. Полученный продукт обрабатывают в течение 12 часов при нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле 26 г α-бромтетраацетилглюкозы в присутствии 85 г цианида ртути. Соли отфильтровывают, раствор выпаривают досуха, помещают в 70% ацетон и обрабатывают в течение двух часов 15% карбонатом натрия. Смесь нейтрализуют, экстрагируют добавлением этилацетата и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида-этанола 9:1. Получают 2,1 г продукта, M+a m/z 536.
Пример X. Получение сукцинилового эфира 5,6-дигидро-6(S)- (гидроксиметил)-1,2,3-триметокси-9-(метилтио)-8H-циклогепта[a] нафталин-8-она, соединение XZ (1; X=S; R1=R2=Me; Y=CH-CH2-OCOCH2CH2CO2H).
10 г N-Дезацетилтиоколхицина обрабатывают, как в примере IX. Полученный нафталин-8-он растворяют в пиридине и обрабатывают при нагревании с обратным холодильником в течение 24 часов с избытком янтарного ангидрида. Реакционную смесь охлаждают, выливают в достаточное количество воды и экстрагируют добавлением метиленхлорида. Органическую фазу концентрируют до небольшого объема и очищают на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида-воды-метанола 70: 30: 5. После кристаллизации из метанола получают 7 г продукта, M+a m/z 474.
Пример XI. Фармацевтический препарат: таблетки
Композиция на 100 мг-овую таблетку, мг:
Соединение IIZ (по примеру II) - 10
Лактоза - 50
Микрокристаллическая целлюлоза - 32
Поперечносшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза - 5
Коллоидный диоксид кальция - 1
Тальк - 1
Стеарат магния - 1д

Claims (6)

1. Производные колхицина общей формулы I
Figure 00000011

где R1 и R2 одинаковые или различные, представляют собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу C1 - C6, циклоалкильную группу C5, ненасыщенную ацильную группу C16 - C22 или остаток β-D-глюкозы;
X - атом серы;
Y - группа формулы
Figure 00000012

метиленовая группа которой присоединена к углероду в положении 5, а метиновая группа, имеющая ту же абсолютную конфигурацию, что и колхицин, присоединена к трополоновому кольцу, или группа =CH-CH2-OR4, метиновая группа которой присоединена к углероду в положении 5 или к трополоновому кольцу и имеет абсолютную конфигурацию s; R3 - ацильная группа C2 - C6, имеющая 1 - 3 атома галогена, предпочтительно фтора, или ацильная группа природной аминокислоты, где аминогруппа может быть защищена в виде трифторацетамида, при условии, что когда R1 и R2 - метил, R3 не является -COCH2F; R4 - ацильный остаток дикарбоновой кислоты C4 - C6 или гликозидный остаток, содержащий D-глюкозу.
2. Соединение по п.1, где R1 и R2, одинаковые или различные, представляют собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу C1 - C6 или циклоалкильную группу C5.
3. Соединение по п.1 или 2, где Y - группа формулы
Figure 00000013

как указано выше.
4. Способ получения производных колхицина общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что 3-0-диметилколхицин подвергают одному или нескольким из следующих взаимодействий: а) алкилированию, ацилированию или гликозилированию фенольных групп; б) N-дезацетилированию в условиях кислотного катализа с последующим ацилированием первичной аминогруппы кислотой R3-COOH или ее производным, где R3 указан в п.1; в) N-дезацетилированию с последующей обработкой нитритом натрия и уксусной кислотой с получением соединения I, где Y - группа формулы
Figure 00000014

и последующим взаимодействием с производным дикарбоновой кислоты или реакционноспособным производных D-глюкозы.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной, противоопухолевой и противовоспалительной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента производное колхицина общей формулы I по любому из пп.1 - 3 в смеси с подходящим носителем, особенно с природными или синтетическими фосфолипидами.
6. Соединение по любому из пп.1 - 3, обладающее антипролиферативной, противоопухолевой и противовоспалительной активностью.
RU97107153A 1994-10-05 1995-09-27 Производные колхицина, способ их получения, фармацевтическая композиция RU2145598C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITM194A002026 1994-10-05
ITMI94A002026 1994-10-05
ITMI942026A IT1270124B (it) 1994-10-05 1994-10-05 Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico
PCT/EP1995/003823 WO1996011184A1 (en) 1994-10-05 1995-09-27 Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97107153A RU97107153A (ru) 1999-04-27
RU2145598C1 true RU2145598C1 (ru) 2000-02-20

Family

ID=11369650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97107153A RU2145598C1 (ru) 1994-10-05 1995-09-27 Производные колхицина, способ их получения, фармацевтическая композиция

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5843910A (ru)
EP (2) EP0784613B1 (ru)
JP (1) JP2921990B2 (ru)
KR (1) KR100255074B1 (ru)
CN (2) CN1075059C (ru)
AT (2) ATE181060T1 (ru)
AU (1) AU692624B2 (ru)
CA (1) CA2201723C (ru)
CZ (1) CZ290309B6 (ru)
DE (2) DE69533267T2 (ru)
DK (2) DK0784613T3 (ru)
ES (2) ES2224322T3 (ru)
FI (1) FI120452B (ru)
GR (1) GR3030449T3 (ru)
HK (2) HK1017361A1 (ru)
HU (1) HU223779B1 (ru)
IT (1) IT1270124B (ru)
NO (1) NO308030B1 (ru)
PL (1) PL182204B1 (ru)
PT (1) PT909763E (ru)
RU (1) RU2145598C1 (ru)
SK (1) SK281831B6 (ru)
WO (1) WO1996011184A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
FR2779147B1 (fr) * 1998-05-27 2000-06-30 Synthelabo Derive de thiocolchicoside sa preparation et son application en therapeutique
US6433187B1 (en) 1998-12-17 2002-08-13 Tularik Inc. Certain polycyclic compounds useful as tubulin-binding agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
US6399093B1 (en) 1999-05-19 2002-06-04 Advanced Medical Instruments Method and composition to treat musculoskeletal disorders
MXPA02012905A (es) * 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US6624317B1 (en) 2000-09-25 2003-09-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
ITMI20031144A1 (it) * 2003-06-06 2004-12-07 Indena Spa Analoghi del colchicoside.
PL2128170T3 (pl) * 2008-05-28 2011-05-31 Indena Spa Sposób glikozydacji kolchicyny i tiokolchicyny
ES2745255T3 (es) * 2009-08-26 2020-02-28 Alberta Health Services Derivados de colchicina novedosos, métodos y usos de los mismos
EP3207026B1 (en) 2014-10-14 2018-12-12 Council of Scientific and Industrial Research 10-substituted colchicinoids as potent anticancer agents
WO2023077977A1 (zh) * 2021-11-08 2023-05-11 天津市昕晨投资发展有限公司 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途
CN114907228B (zh) * 2022-06-27 2023-11-28 深圳市锦泰医药科技合伙企业(有限合伙) 一种秋水仙碱和厚朴酚复合物及其合成方法以及在抗新冠病毒方面的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513119A (de) * 1968-02-23 1971-09-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Halogencolchicinderivate
GB1345991A (en) * 1972-05-05 1974-02-06 Roussel Uclaf Thiocolchicine derivatives
ES2062014T3 (es) * 1988-08-24 1994-12-16 Advance Biofactures Corp Carbonatos de 3-desmetiltiocolchicina y analogos n-acilados.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Орехов А.П. Химия алкалоидов. - М.: 1938, с.524. J of Med. Chem. - 36, N 5, 1993, p.544. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2201723C (en) 2003-03-25
JP2921990B2 (ja) 1999-07-19
DK0909763T3 (da) 2004-11-22
FI971364A0 (fi) 1997-04-03
JPH10507169A (ja) 1998-07-14
FI120452B (fi) 2009-10-30
DE69510212D1 (de) 1999-07-15
DK0784613T3 (da) 1999-11-15
EP0909763A3 (en) 2003-01-22
EP0909763A2 (en) 1999-04-21
PT909763E (pt) 2004-10-29
ITMI942026A1 (it) 1996-04-05
ATE181060T1 (de) 1999-06-15
CN1127480C (zh) 2003-11-12
AU692624B2 (en) 1998-06-11
DE69533267D1 (de) 2004-08-19
CZ101597A3 (en) 1997-10-15
HK1017361A1 (en) 1999-11-19
NO971503L (no) 1997-05-14
GR3030449T3 (en) 1999-09-30
ES2224322T3 (es) 2005-03-01
HUT77223A (hu) 1998-03-02
HU223779B1 (hu) 2005-01-28
US5843910A (en) 1998-12-01
PL319455A1 (en) 1997-08-04
NO308030B1 (no) 2000-07-10
ITMI942026A0 (it) 1994-10-05
ES2131863T3 (es) 1999-08-01
FI971364A (fi) 1997-05-30
SK42497A3 (en) 1997-11-05
IT1270124B (it) 1997-04-28
SK281831B6 (sk) 2001-08-06
CZ290309B6 (cs) 2002-07-17
EP0784613B1 (en) 1999-06-09
CA2201723A1 (en) 1996-04-18
CN1075059C (zh) 2001-11-21
PL182204B1 (en) 2001-11-30
AU3743295A (en) 1996-05-02
CN1308059A (zh) 2001-08-15
KR100255074B1 (ko) 2000-05-01
EP0784613A1 (en) 1997-07-23
CN1159801A (zh) 1997-09-17
WO1996011184A1 (en) 1996-04-18
EP0909763B1 (en) 2004-07-14
DE69533267T2 (de) 2005-08-04
HK1001394A1 (en) 1998-06-19
DE69510212T2 (de) 1999-11-11
ATE271061T1 (de) 2004-07-15
NO971503D0 (no) 1997-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2145598C1 (ru) Производные колхицина, способ их получения, фармацевтическая композиция
KR100379991B1 (ko) 콜히친유도체,그의용도및그를함유한제제
US4031211A (en) Adriamycin esters, their preparation and use
US5973204A (en) Colchicine and thiocolchicine derivatives with antiinflammatory and muscle relaxant activities
IE904543A1 (en) Morpholinyl derivatives of of doxorubicin and process for¹their preparation
HU206221B (en) Process for producing acylated derivatives of etoposide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
KR100306430B1 (ko) 콜히친골격화합물과그들의의약품으로서의용도및이들을함유한조성물
EP0552880B1 (en) Anticancer benzaldehyde compounds
CA2528223C (en) Colchicoside analogues
AU699789B2 (en) Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof
EP0356137B1 (en) Carbonates of 3-demethylthiocolchicine and N-acyl analogs
KR20040022224A (ko) 특이 구조를 가진 일 군의 새로운 항암 화합물
JPH04169548A (ja) ジヒドロカルコン誘導体
FR2704856A1 (fr) Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine.
JPH0556355B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100928