WO2011069294A1 - N6-取代腺苷衍生物和n6-取代腺嘌呤衍生物及其用途 - Google Patents

N6-取代腺苷衍生物和n6-取代腺嘌呤衍生物及其用途 Download PDF

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WO2011069294A1
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adenosine
alkyl
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石建功
张建军
岳正刚
李敏
朱承根
张莹
訾佳辰
王亚芳
樊晓娜
徐瑞明
林生
李燕
杨永春
盛莉
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中国医学科学院药物研究所
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Definitions

  • the present invention relates to N 6 -substituted adenosine derivatives and N 6 -substituted adenine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing such compounds, and the preparation of such compounds for the preparation of sedative, hypnotic, anticonvulsant, antiepileptic
  • the application in anti-Parkinson's disease, prevention and treatment of dementia drugs and health care products belongs to the field of medical technology. Background technique
  • N 6 -substituted porphyrins and adenosine derivatives are substances with important biological activities, some of which are present in trace amounts in natural plants, as plant cytokinins promote plant cell division and differentiation, and promote seed germination. , bud differentiation, branch formation, and important biological functions such as chlorophyll and starch production, and are widely used in plant bioengineering technology research. Recent studies have found that histidine kinases, including AHK2, AHK3, and AHK4, act as receptors for cytokinins and play important roles in cytokinin signaling pathways.
  • N 6 - isopentenyl reported derivative-substituted purine derivatives is relatively large, while N 6 - isopentenyl reported derivatives substituted nucleoside derivatives less.
  • the research of such components in medical biology and its pharmacological activities is mainly focused on anti-tumor and anti-viral; at the same time, some people are deriving N 6 -phenyl substituted adenosine derivatives.
  • N 6 -(4-hydroxybenzyl)-adenosine has been isolated from Gastrodia elata, and it has been found to prevent PC12 cell apoptosis and binding to adenosine A 2A receptor, but the compound and similar components are calmed.
  • the role of central nervous system and mental system such as hypnosis has not been reported.
  • Nai-Kuei Huang, Yijuang Chern, Jim-Min Fang, Chia-ILin, Wan-PingChen, and Yun-Lian Lin Neuroprotective Principles from Gastrodiaelata, J. Nat. Prod., 2007, 70, 571-574. (and the article bow
  • a pharmaceutical composition comprising such a ⁇ 6 -substituted adenosine compound and a ⁇ 6 -substituted adenine compound is provided.
  • the use of such a ⁇ 6 -substituted adenosine compound and a ⁇ 6 -substituted adenine compound is provided.
  • the inventors of the present invention simultaneously isolated N6-(4-hydroxybenzyl group) having significant sedative and hypnotic effects from the extracts of Gastrodia elata and Ginseng ginseng by the activity tracking method in the process of studying the active ingredients of the traditional Chinese medicine Gastrodia elata and Ginseng ginseng.
  • N6-substituted adenosine and the N6-substituted adenine compound described in the present invention are as shown in the formula (VI) and esters, stereoisomers, esters, ethers and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • n is an integer selected from 0 to 4, preferably an integer of 1-3, more preferably an integer of 1-2
  • a linear or branched aliphatic group selected from the group consisting of hydrogen ( ⁇ ) or substituted or unsubstituted C1-6;
  • R is selected from hydrogen (H), hydroxy, substituted or unsubstituted C1-16 straight or branched fluorenyl, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl (Ph) , COOR' and R' are selected from hydrogen or C1-6 alkyl.
  • COOR' is a carboxyl group (i.e., COOH); when R' is selected from a C1-6 alkyl group, COOR' is a C1-6 oxiranyl group.
  • Z is selected from the group consisting of ribosyl, esterified ribosyl, etherified ribosyl, 2'-deoxyribosyl, esterified 2'-deoxyribosyl, etherified 2'-deoxyribosyl, tetrahydrofuranyl or substituted Or an unsubstituted fat base;
  • Z is selected from the group consisting of ribose groups, esterified ribosyl groups, etherified ribose groups.
  • n is not 0, that is, an integer selected from 1-4, and neither R nor X represents hydrogen (H), the configuration of the carbon atom to which they are attached includes W type and S type or R type or S. type.
  • the group represented by I may also be selected from (5R)-5-carboxypyrrol-2-yl, (55 5-carboxypyrrol-2-yl, (5R)-5-hydroxymethylpyrrol-2-yl or (5S) a 5-hydroxymethylpyrrol-2-yl group, a substituted or unsubstituted phenyl piperazinyl group, an amino acid residue, an ester of an amino acid residue;
  • I is an amino acid residue
  • the amino acid may be any known amino acid residue, and the amino acid may be in the D configuration or the L configuration; preferably, the amino acid residue is selected from the group consisting of a phenylalanine residue, a tyrosine residue, and a tryptophan.
  • the amino acid residue COOH may form an ester with any alcohol; preferably an ester formed with an alcohol of C1-16; more preferably an ester formed with an alcohol of C1-6; most preferably a methyl ester or an ethyl ester.
  • the substituent represented may also be selected from a substituted or unsubstituted furanyl group, a substituted or unsubstituted thienyl group, a substituted or unsubstituted pyrrolyl group, a substituted or unsubstituted imidazolyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or Unsubstituted tetrahydronaphthyl, substituted or unsubstituted indenyl, substituted or unsubstituted indenyl, substituted or unsubstituted C3-8 cyclodecyl.
  • the above substituent group is selected from the group consisting of hydrazine, hydroxy (hydrazine), amino ( ⁇ 2 ), nitro ( ⁇ 0 2 ), phenyl (Ph), methylenedioxy (OCH 2 0), halogen, C1-16 , an alkyloxy group of C1-16, a thiol group of C1-16, a C1-16 decanoyl group, a C1-16 alkanoyloxy group; a fluorenyl group of the above C1-16, a decyloxy group of C1-16, C1-
  • the fluorenyl group of 16 thiol group, C1-16 decanoyl group, C1-16 decanoyloxy group may be linear or branched; substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of 3 ⁇ 4, hydroxy and Amino group;
  • Preferred substituents are selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-10 fluorenyl, C1-10 alkoxy, C1-10 thiol, C1 -10 decanoyl, C1-10 nonanoyloxy; the above C1-10 fluorenyl group, C1-10 alkoxy group, C1-10 thiol group, C1-10 decanoyl group, C1-10 decanoyloxy group
  • the thiol group in the chain is linear or branched, substituted or unsubstituted, and Further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • substituents are selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 fluorenyl, C1-6 oxiranyl, C1-6 thiol, C1-6 Alkanoyl group, C1-6 alkanoyloxy group; the above fluorenyl group of C1-6, a fluorenyloxy group of C1-6, a thiol group of C1-6,
  • the fluorenyl group in the C1-6 decanoyl group, the C1-6 decanoyloxy group is linear or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • the most preferred substituents are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, methylthio, acetoxy, propionyloxy Base, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, methylenedioxy.
  • R is selected from hydrogen (H), hydroxy, substituted or unsubstituted C1-16 linear or branched fluorenyl, substituted or unsubstituted C3-8 cyclodecyl, substituted or unsubstituted phenyl (Ph) , COOR' and R' are selected from hydrogen or C1-6 fluorenyl; further substituents on R are preferably from hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen; further substituents are more preferably from hydroxy, urethane Dioxy, halogen; the most preferred of the further substituents is selected from the group consisting of hydroxyl groups.
  • the parent nucleus of the compound may be attached to any suitably attached carbon atom on the furanyl group, i.e., by attachment to a carbon atom at the 2- or 3-position on the furanyl group.
  • the parent nucleus of the compound may be attached to any suitably attached carbon atom on the thienyl group, i.e., via a carbon atom at the 2- or 3-position on the thienyl group.
  • the parent nucleus of the compound may be attached to any suitably attached atom on the 2-pyrrolyl group, ie by attachment to a 2- or 3-position carbon atom on the 2-pyrrolyl group.
  • 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl any suitably attached atom on the 2-pyrrolyl group, ie by attachment to a 2- or 3-position carbon atom on the 2-pyrrolyl group.
  • the parent nucleus of the compound may be attached to any suitably attached atom on the naphthyl group, preferably to the carbon atom at the 1-position.
  • the parent nucleus of the compound may be bonded to any suitably bonded atom on the tetrahydronaphthyl group, preferably to the carbon atom at the 1-position.
  • the parent nucleus of the compound may be bonded to any suitably bonded atom on the fluorenyl group, preferably to the carbon atom at the 1-position, preferably to the atom at the 3-position.
  • the parent nucleus of the compound may be bonded to any suitably bonded atom on the fluorenyl group, preferably to the atom at the 9 position of hydrazine.
  • the parent nucleus of the compound can be attached to any suitably attached carbon atom on the cycloalkyl group.
  • the position of the substituent group on the substituted phenyl group includes the 2 to 6 positions of the phenyl group; the number of the substituent groups on the substituted phenyl group includes 1 to 5; methylenedioxy group (OCH 2 0 )
  • the preferred substitution position is the ortho position of the benzene ring.
  • the branched fluorenyl group comprises a saturated branched aliphatic group of 1 to 16 carbon atoms and an unsaturated branched aliphatic group; wherein the number of branches of the branched chain is 1 to 2; the unsaturated group in the long chain of the unsaturated fat Including 1 to 4 unconjugated or conjugated double bonds, also including terminal triple bonds; the esterified ribose group or 2'-deoxyribose group refers to a hydroxy group on a ribose group or a 2'-deoxyribose group. Chemical.
  • the acid used for esterification includes saturated fatty acids of 1 to 16 carbon atoms, unsaturated fatty acids (containing 1-4 unconjugated or conjugated double bonds or terminal triple bonds), phenylpropionic acid, p-toluene acrylic acid , p-hydroxyphenylpropionic acid, phenylacrylic acid, p-hydroxyphenylacrylic acid or ferulic acid;
  • the position of the esterified hydroxyl group includes the 2', 3' and 5' positions of the ribose group; 2'-deoxyribose The 3' and 5' positions of the group are simultaneously esterified or selectively monoesterified or diesterified; the etherified ribosyl or etherified 2'-deoxyribosylribidosyl or 2'-deoxyribose
  • the hydroxyl group on the group is etherified.
  • the group used for etherification includes a saturated aliphatic group of 1 to 16 carbon atoms, an unsaturated aliphatic group (containing 1-4 unconjugated or conjugated double bonds or terminal triple bonds), phenylpropyl group, P-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropanyl, nitrophenyl; etherified sites including the 2', 3' and 5' positions of the ribose group Or the 3' and 5' positions of the 2'-deoxyribosyl group are simultaneously etherified or selectively monoetherified or bisetherified; preferred compounds of formula (VI) include, but are not limited to, the compounds of formula (I)
  • R is selected from hydrogen ( ⁇ ), hydroxy, substituted or unsubstituted C1-16 straight or branched alkyl, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl (Ph) , COOR' and R' are selected from hydrogen or C1-6 alkyl;
  • the group represented by I may also be selected from 5 -5-carboxypyrrol-2-yl, (;55 5-carboxypyrrol-2-yl, (5R)-5-hydroxymethylpyrrol-2-yl or (55 5 - an ester of a hydroxymethylpyrrol-2-yl group, a substituted or unsubstituted phenyl piperazinyl group, an amino acid residue, an amino acid residue;
  • the substituent represented may also be selected from a substituted or unsubstituted furanyl group, a substituted or unsubstituted thienyl group, a substituted or unsubstituted pyrrolyl group, a substituted or unsubstituted imidazolyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or An unsubstituted tetrahydronaphthyl group, a substituted or unsubstituted fluorenyl group, a substituted or
  • the above further substituent group is selected from the group consisting of hydrazine, hydroxy (hydrazine), amino ( ⁇ 2), nitro ( ⁇ 02), phenyl (Ph), methylenedioxy (OCH20), halogen, and C1-16 fluorenyl group.
  • the thiol group of the thiol group, the C1-16 alkanoyl group, the C1-16 alkanoyloxy group may be linear or branched; substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino .
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated sulfhydryl, C1-16 unsaturated alkyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • R 2 , R 3 or R 5 are independently selected from C 7-12 saturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C7-12 saturated decanoyl group, phenylpropionyl group, p-hydroxyphenylpropionyl group, p-methylphenylpropionyl group, phenylacryloyl group, p-hydroxyphenylacryloyl group, nitrobenzoyl group;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of: propyl, o-nitrophenyl, C10H21, acetyl, propionyl, p-toluene acryloyl, p-methoxyphenylpropionyl, octanoyl, C
  • R2 and R3 form a propylidene group.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, the compounds of formula (A)
  • l selected from H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 alkanoyloxy group; the above fluorenyl group of C1-16, alkoxy group of C1-16, alkylthio group of C1-16, oxime of C1-16 decanoyl group, C1-16 alkanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated fluorenyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (A) include, but are not limited to, the compounds of formula (Aa)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-10 fluorenyl, C1-10 oxiranyl, C1-10 thiol, C1-10 ⁇ Acyl group, C1-10 nonanoyloxy group; the above fluorenyl group of C1-10, a decyloxy group of C1-10, an alkylthio group of C1-10, a C1-10 alkanoyl group, a fluorene of C1-10 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated sulfhydryl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, c 7 -12 saturated Alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (Aa) include, but are not limited to, the compounds of formula (Aal)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 decyloxy, C1-6 alkylthio, C1-6 decanoyl, C1 -6 ⁇ acyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, a fluorenyloxy group of C1-6, a thiol group of C1-6, a fluorenyl group of C1-6 decanoyl group, and C1-6 nonanoyloxy group are straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of formula (Aa) include compounds represented by (Aa2)
  • R1 and R2 are independently selected from H, C1-6 fluorenyl, C1-6 decanoyl;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated sulfhydryl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C 7 -12 saturated Decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (A) include, but are not limited to, compounds of formula (Ab)
  • Y is selected from the group consisting of hydrazine, C1-7 alkyl,
  • R2, R3 and R5 are independently selected from hydrogen, C 7 _ 12 alkyl with saturated, phenylpropyl group, propyl p-hydroxybenzoate, p-phenylpropyl, phenyl-propenyl, propenyl, p-hydroxyphenyl, nitrophenyl And a C 7 -12 saturated alkanoyl group, a phenylpropionyl group, a p-hydroxyphenylpropionyl group, a p-methylphenylpropionyl group, a phenylacryloyl group, a p-hydroxyphenylacryloyl group, a nitrobenzoyl group, and R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (Ab) include, but are not limited to, the compounds of formula (Abl)
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated alkyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C 7 -12 saturated Decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxy
  • the phenylacryloyl group, the nitrobenzoyl group, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include compounds represented by (B)
  • W is selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom;
  • 1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 alkoxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; the above fluorenyl group of C1-16, a decyloxy group of C1-16, a thiol group of C1-16, a C1-16 decanoyl group, a fluorene group of C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated fluorenyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated alkanoyl, C1-16 unsaturated alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (B) include, but are not limited to, compounds of formula (Ba)
  • W is selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom;
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-10 fluorenyl, C1-10 alkoxy, C1-10 thiol, C1-10 ⁇ Acyl group, C1-10 nonanoyloxy group; the above C1-10 alkyl group, C1-10 decyloxy group, C1-10 sulfonylthio group,
  • the fluorenyl group in the C1-10 decanoyl group, the C1-10 decanoyloxy group is linear or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated sulfhydryl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C 7 -12 saturated Decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (Ba) include, but are not limited to, compounds of formula (Bal)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 fluorenyl, C1-6 alkoxy, C1-6 thiol, C1-6 alkanoyl, C1 -6 ⁇ acyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, a decyloxy group of C1-6, an alkylthio group of C1-6, a fluorenyl group of C1-6 decanoyl group, and C1-6 decanoyloxy group are straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of the formula (Bal) include, but are not limited to, the compounds of the formula (Bal)
  • Rl is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, methylthio, acetoxy, propionyloxy, trifluoro Methyl, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, methylenedioxy.
  • Preferred compounds of the formula (Bal) include, but are not limited to, the compounds of the formula (Bal2)
  • Rl is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, methylthio, acetoxy, propionyloxy, trifluoro Methyl, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, methylenedioxy.
  • Preferred compounds of formula (Ba) include, but are not limited to, compounds of formula (Ba2)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 fluorenyl, C1-6 alkoxy, C1-6 thiol, C1-6 alkanoyl, C1 -6 ⁇ acyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, a decyloxy group of C1-6, an alkylthio group of C1-6, a fluorenyl group of C1-6 decanoyl group, and C1-6 decanoyloxy group are straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of the formula (Ba2) include, but are not limited to, the compounds of the formula (Ba21)
  • Rl is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, methylthio, acetoxy, propionyloxy, trifluoro Methyl, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, methylenedioxy.
  • Preferred compounds of the formula (Ba2) include, but are not limited to, the compounds of the formula (Ba22)
  • Rl is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, methylthio, acetoxy, propionyloxy, trifluoro Methyl, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, methylenedioxy.
  • Preferred compounds of formula (Ba) include, but are not limited to, compounds of formula (Ba3)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 oxiranyl, C1-6 thiol, C1-6 decanoyl, C1 -6 alkanoyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, a fluorenyloxy group of C1-6, a thiol group of C1-6, a fluorenyl group of a C1-6 alkanoyl group, and a C1-6 nonanoyloxy group are straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of the formula (Ba3) include, but are not limited to, the compounds of the formula (Ba31)
  • Rl is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, methylthio, acetoxy, propionyloxy, trifluoro Methyl, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, methylenedioxy.
  • Preferred compounds of the formula (Ba3) include, but are not limited to, the compounds of the formula (Ba32)
  • Rl is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, methylthio, acetoxy, propionyloxy, trifluoro Methyl, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, methylenedioxy.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, the compounds of formula (C)
  • Rl is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; the above fluorenyl group of C1-16, a decyloxy group of C1-16, a thiol group of C1-16, a C1-16 decanoyl group, a fluorene group of C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated sulfhydryl, C1-16 unsaturated alkyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated alkanoyl, C1-16 unsaturated alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, the compounds of formula (D)
  • Rl is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 alkyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 alkane Acyl group, C1-16 alkanoyloxy group; alkyl group of the above C1-16, alkoxy group of C1-16, thiol group of C1-16, C1-16 decanoyl group, alkyl group of C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated alkyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, the compounds of formula (E)
  • Rl is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; the above fluorenyl group of C1-16, alkoxy group of C1-16, thiol group of C1-16, oxime of C1-16 decanoyl group, C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated alkyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated alkanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, compounds of formula (F)
  • Rl is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 alkyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 alkane Acyl group, C1-16 alkanoyloxy group; the above fluorenyl group of C1-16, a decyloxy group of C1-16, a thiol group of C1-16, a C1-16 alkanoyl group, an alkane of C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated fluorenyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, the compounds of formula (G)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 alkyl, C1-16 alkoxy, C1-16 alkylthio, C1-16 alkane Acyl group, C1-16 decanoyloxy group; the above-mentioned C1-16 fluorenyl group, C1-16 decyloxy group, C1-16 thiol group, C1-16 alkanoyl group, C1-16 alkanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated fluorenyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, compounds of formula (H)
  • Rl is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 alkylthio, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; the above fluorenyl group of C1-16, alkoxy group of C1-16, thiol group of C1-16, oxime of C1-16 decanoyl group, C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated fluorenyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated alkanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (H) include, but are not limited to, compounds of formula (Ha)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-10 fluorenyl, C1-10 decyloxy, C1-10 alkylthio, C1-10 ⁇ Acyl group, C1-10 nonanoyloxy group; the above C1-10 alkyl group, C1-10 decyloxy group, C1-10 thiol group, C1-10 alkanoyl group, C1-10 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated sulfhydryl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, c 7 -12 saturated Decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of the formula (Ha) include, but are not limited to, the compounds of the formula (Hal)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 fluorenyl, C1-6 decyloxy, C1-6 alkylthio, C1-6 decanoyl, C1 -6 alkanoyloxy; the above C1-6 fluorenyl group, C1-6 alkoxy group, C1-6 thiol group, C1-6 alkanoyl group, C1-6 decanoyloxy group in the alkyl group is straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of formula (I) include compounds represented by (J)
  • W is selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom
  • Rl is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 alkoxy, C1-16 thiol, C1-16 alkane Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; alkyl group of the above C1-16, alkoxy group of C1-16, thiol group of C1-16, oxime of C1-16 decanoyl group, C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated alkyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (J) include, but are not limited to, compounds of formula (Ja)
  • W is selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom;
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-10 fluorenyl, C1-10 oxiranyl, C1-10 thiol, C1-10 ⁇ Acyl group, C1-10 nonanoyloxy group; the above-mentioned C1-10 fluorenyl group, C1-10 decyloxy group, C1-10 alkylthio group, C1-10 decanoyl group, C1-10 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • Preferred compounds of formula (J) include compounds represented by (Jal )
  • W is selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom;
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 fluorenyl, C1-6 oxiranyl, C1-6 thiol, C1-6 alkanoyl, C1 -6 alkanoyloxy; the above C1-6 alkyl group, C1-6 decyloxy group, C1-6 oxime thio group, C1-6 decanoyl group, C1-6 alkanoyloxy group fluorenyl group is straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, the compounds of formula (K)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; the above-mentioned C1-16 fluorenyl group, C1-16 decyloxy group, C1-16 thiol group, C1-16 decanoyl group, C1-16 alkanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated alkyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, compounds of formula (M)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; alkyl group of the above C1-16, alkoxy group of C1-16, alkylthio group of C1-16, oxime of C1-16 decanoyl group, C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated alkyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, compounds of formula (N)
  • Rl is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; alkyl group of the above C1-16, alkoxy group of C1-16, alkylthio group of C1-16, C1-16 alkanoyl group, hydrazine in C1-16 alkanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated fluorenyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, compounds of formula (0)
  • Rl is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; the above fluorenyl group of C1-16, a decyloxy group of C1-16, a thiol group of C1-16, a C1-16 decanoyl group, a fluorene group of C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated alkyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, compounds of formula (P)
  • Rl is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; the above fluorenyl group of C1-16, a decyloxy group of C1-16, a thiol group of C1-16, a C1-16 decanoyl group, a fluorene group of C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated alkyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, compounds of formula (Q)
  • R is selected from the group consisting of Cl-4 fluorenyl, hydroxy-substituted Cl-4 fluorenyl;
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 alkoxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl group, C1-16 alkanoyloxy group; alkyl group of the above C1-16, alkoxy group of C1-16, thiol group of C1-16, C1-16 decanoyl group, alkyl group of C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated fluorenyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (Q) include, but are not limited to, compounds of formula (Qa)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-10 fluorenyl, C1-10 oxiranyl, C1-10 thiol, C1-10 ⁇ Acyl group, C1-10 nonanoyloxy group; the above C1-10 alkyl group, C1-10 decyloxy group, C1-10 thiol group, C1-10 decanoyl group, C1-10 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated alkyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, c 7 -12 saturated Decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (Qa) include, but are not limited to, compounds of formula (Qal)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 fluorenyl, C1-6 alkoxy, C1-6 thiol, C1-6 decanoyl, C1 -6 ⁇ acyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, C1-6 alkoxy group, C1-6 thiol group, C1-6 decanoyl group, C1-6 alkanoyloxy group fluorenyl group is straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of the formula (Qal) include, but are not limited to, the compounds of the formula (al l )
  • R1 is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, methylthio, acetoxy, propionyloxy, trifluoro Methyl, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, methylenedioxy.
  • Preferred compounds of the formula (Qal) include, but are not limited to, the compounds of the formula (al2)
  • R1 is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, methylthio, acetoxy, propionyloxy, trifluoro Methyl, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, methylenedioxy.
  • Preferred compounds of formula (Q) include, but are not limited to, compounds of formula (b)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-10 fluorenyl, C1-10 oxiranyl, C1-10 thiol, C1-10 ⁇ Acyl group, C1-10 nonanoyloxy group; above C1-10 alkyl group, C1-10 alkoxy group, C1-10 alkylthio group, C1-10 decanoyl group, C1-10 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated alkyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C 7 -12 saturated Alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (Qb) include, but are not limited to, compounds of formula (bl)
  • (Qbl) R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 oxiranyl, C1-6 thiol, C1-6 alkanoyl, C1 -6 alkanoyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, a fluorenyloxy group of C1-6, a thiol group of C1-6, a fluorenyl group of C1-6 decanoyl group, and C1-6 decanoyloxy group are straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of the formula (Qb) include compounds represented by (Qb2)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 thiol, C1-6 decanoyl, C1 -6 ⁇ acyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, a fluorenyloxy group of C1-6, a thiol group of C1-6, a fluorenyl group of C1-6 decanoyl group, and C1-6 decanoyloxy group are straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of formula (Q) include, but are not limited to, compounds of formula (Qc)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-10 fluorenyl, C1-10 oxiranyl, C1-10 thiol, C1-10 ⁇ Acyl group, C1-10 nonanoyloxy group; the above-mentioned C1-10 fluorenyl group, C1-10 decyloxy group, C1-10 alkylthio group, C1-10 decanoyl group, C1-10 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated alkyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, c 7 -12 saturated Decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (Qc) include, but are not limited to, compounds of formula (Qcl)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 oxiranyl, C1-6 thiol, C1-6 alkanoyl, C1 -6 alkanoyloxy; the above C1-6 alkyl group, C1-6 decyloxy group, C1-6 alkylthio group, C1-6 decanoyl group, C1-6 alkanoyloxy group fluorenyl group is straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of the formula (Qc) include, but are not limited to, the compounds of the formula (Qc2)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 thiol, C1-6 alkanoyl, C1 -6 alkanoyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, a decyloxy group of C1-6, an alkylthio group of C1-6, a C1-6 alkanoyl group, and a fluorenyl group of a C1-6 decanoyloxy group are straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, the compounds of formula (R)
  • R6 and R7 are independently selected from C1-4 fluorenyl, hydroxy-substituted C1-4 fluorenyl;
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 alkyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 alkane Acyl group, C1-16 nonanoyloxy group; alkyl group of the above C1-16, alkoxy group of C1-16, thiol group of C1-16, oxime of C1-16 decanoyl group, C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated sulfhydryl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, Phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (R) include, but are not limited to, compounds of formula (Ra)
  • R6 and R7 are independently selected from the group consisting of a hydroxyl group and a hydroxymethyl group
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 fluorenyl, C1-6 decyloxy, C1-6 thiol, C1-6 decanoyl, C1 -6 ⁇ acyloxy; the above C1-6 fluorenyl group, C1-6 alkoxy group, C1-6 thiol group, C1-6 decanoyl group, C1-6 decanoyloxy group in the alkyl group is straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated alkyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C 7 -12 saturated Alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (R) include compounds represented by (Rb)
  • R6 and R7 are independently selected from hydroxy, hydroxymethyl
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 decyloxy, C1-6 alkylthio, C1-6 decanoyl, C1 -6 ⁇ acyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, C1-6 alkoxy group, C1-6 thiol group, C1-6 alkanoyl group, C1-6 alkanoyloxy group fluorenyl group is straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 - 12 saturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C 7 -12 saturated Decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, the compounds of formula (S)
  • X is selected from substituted or unsubstituted cyclohexyl, substituted or unsubstituted phenyl;
  • R1 and a substituent on the cyclohexyl group and the phenyl group are independently selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol group, C1-16 alkanoyl group, C1-16 decanoyloxy group; the above C1-16 fluorenyl group, C1-16 decyloxy group, C1-16 thiol group, C1-16 ⁇ The fluorenyl group in the acyl group, C1-16 decanoyloxy group is linear or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxyl and amino;
  • R2, R or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated sulfhydryl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated alkanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (S) include, but are not limited to, the compounds of formula (Sa)
  • Rl and n Rl ' independently selected from H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 fluorenyl, C1-6 decyloxy, C1-6 alkylthio, C1 -6 decanoyl, C1-6 nonanoyloxy; the above C1-6 fluorenyl, C1-6 decyloxy, C1-6 alkylthio, C1-6 decanoyl, C1-6 nonanoyloxy
  • the thiol group in the chain is linear or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated alkyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C 7 -12 saturated Decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of the formula (Sa) include, but are not limited to, the compounds of the formula (Sal)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 fluorenyl, C1-6 alkoxy, C1-6 thiol, C1-6 decanoyl, C1 -6 ⁇ acyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, a fluorenyloxy group of C1-6, a thiol group of C1-6, a fluorenyl group of C1-6 decanoyl group, and C1-6 decanoyloxy group are straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of the formula (Sa) include compounds represented by (Sa2)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 thiol, C1-6 decanoyl, C1 -6 ⁇ acyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, a fluorenyloxy group of C1-6, a thiol group of C1-6, a fluorenyl group of C1-6 decanoyl group, and C1-6 decanoyloxy group are straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, compounds of formula (T)
  • Rl is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 alkyl, C1-16 decyloxy, ⁇ thio group of Cl-16, Cl-16 alkanoyl group, C1-16 decanoyloxy group; sulfhydryl group of above C1-16, decyloxy group of C1-16, alkylthio group of C1-16, C1-16 ⁇ The alkyl group in the acyl group, C1-16 alkanoyloxy group is linear or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated sulfhydryl, C1-16 unsaturated alkyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (T) include, but are not limited to, compounds of formula (Ta)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 decyloxy, C1-6 alkylthio, C1-6 decanoyl, C1 -6 ⁇ acyloxy; the above C1-6 alkyl group, C1-6 decyloxy group, C1-6 alkylthio group, C1-6 decanoyl group, C1-6 decanoyloxy group fluorenyl group is straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 -12 saturated alkyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C 7 -12 saturated Alkanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (T) include, but are not limited to, compounds of formula (Tb)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, methylenedioxy, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 decyloxy, C1-6 alkylthio, C1-6 alkanoyl, C1 -6 alkanoyloxy; the above fluorenyl group of C1-6, a decyloxy group of C1-6, a thiol group of C1-6, a fluorenyl group of C1-6 decanoyl group, C1-6 nonanoyloxy group is straight Chain or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 7 - 12 saturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C 7 -12 saturated Decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (I) include, but are not limited to, the compounds of formula (U)
  • AA is an amino acid
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated fluorenyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred AA is selected from
  • Phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine, proline, valine, threonine, serine, tryptophan, glycine, prolinol, preferred compounds of formula (VI) include but not Limited to compounds shown in formula (II)
  • R1 is selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, nitro, phenyl, methylenedioxy, halogen, C1-16 fluorenyl, C1-16 decyloxy, C1-16 thiol, C1-16 ⁇ Acyl, C1-16 alkanoyloxy; the above fluorenyl group of C1-16, a decyloxy group of C1-16, a thiol group of C1-16, a C1-16 decanoyl group, a fluorene of C1-16 decanoyloxy group a radical is straight or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R2, R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated fluorenyl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxybenzene Propylene, nitrophenyl, C1-616 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, Nitrobenzoyl, R2 and R3 may be bonded to each other to form a ring.
  • Preferred compounds of formula (VI) include, but are not limited to, compounds of formula (III)
  • n is an integer selected from 0-4,
  • X is selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted furanyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted tetrahydro Naphthyl, substituted or unsubstituted indenyl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted or unsubstituted indenyl, substituted or unsubstituted imidazole, substituted or unsubstituted I-indole, substituted or unsubstituted a linear or branched fluorenyl group of C3-8 cyclodecyl, substituted or unsubstituted C1-16;
  • a linear or branched aliphatic group selected from the group consisting of hydrogen (hydrazine) or substituted or unsubstituted C1-6;
  • R is selected from hydrogen ( ⁇ ), hydroxy, substituted or unsubstituted C1-16 linear or branched fluorenyl, substituted or unsubstituted C3-8 cyclodecyl, substituted or unsubstituted phenyl (Ph) , COOR' and R' are selected from hydrogen or C1-6 fluorenyl;
  • the group may also be selected from (5-5-carboxypyrrol-2-yl, (55 5-carboxypyrrol-2-yl, (5R)-5-hydroxymethylpyrrol-2-yl or (55)-5 - an ester of a hydroxymethylpyrrol-2-yl group, a substituted or unsubstituted phenyl piperazinyl group, an amino acid residue, an amino acid residue;
  • the substituent represented may also be selected from a substituted or unsubstituted furanyl group, a substituted or unsubstituted thienyl group, a substituted or unsubstituted pyrrol
  • the above further substituent is selected from the group consisting of H, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a phenyl group, a methylenedioxy group, a halogen, a C1-16 alkyl group, a C1-16 decyloxy group, and a C1-16 alkyl sulfide.
  • the alkyl group in the acyloxy group is linear or branched, substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy and amino;
  • R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated sulfhydryl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl , nitrophenyl, C1-16 saturated decanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl, p-hydroxyphenylacryloyl, nitro Benzoyl group.
  • Preferred compounds of formula (III) include, but are not limited to, the compounds shown by ( ⁇ )
  • R3 or R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-16 saturated sulfhydryl, C1-16 unsaturated fluorenyl, phenylpropyl, p-hydroxyphenylpropyl, p-methylphenylpropyl, Phenylpropenyl, p-hydroxyphenylpropenyl, nitrophenyl, C1-16 saturated alkanoyl, C1-16 unsaturated decanoyl, phenylpropionyl, p-hydroxyphenylpropionyl, p-methylphenylpropionyl, phenylacryloyl , p-hydroxyphenylacryloyl, nitrobenzoyl.
  • Preferred compounds of formula (VI) include, but are not limited to, the compounds of formula (IV)
  • n is an integer selected from 0-4,
  • X is selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted furanyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted tetrahydro Naphthyl, substituted or unsubstituted indenyl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted or unsubstituted indenyl, substituted or unsubstituted imidazole, substituted or unsubstituted I-indole, substituted or unsubstituted a linear or branched fluorenyl group of C3-8 cyclodecyl, substituted or unsubstituted C1-16;
  • a linear or branched aliphatic group selected from the group consisting of hydrogen (hydrazine) or substituted or unsubstituted C1-6;
  • R is selected from hydrogen ( ⁇ ), hydroxy, substituted or unsubstituted C1-16 linear or branched fluorenyl, substituted or unsubstituted C3-8 cyclodecyl, substituted or unsubstituted phenyl (Ph) , COOR' and R' are selected from hydrogen or C1-6 alkyl;
  • the group represented by I may also be selected from (5ii)-5-carboxypyrrol-2-yl, (55 5-carboxypyrrol-2-yl, (5-5-hydroxymethylpyrrol-2-yl or (55) a 5-hydroxymethylpyrrol-2-yl group, a substituted or unsubstituted phenyl piperazinyl group, an amino acid residue, an ester of an amino acid residue;
  • the substituent represented may also be selected from a substituted or unsubstituted furanyl group, a substituted or unsubstituted thienyl group, a substituted or unsubstituted pyrrolyl group, a substituted or unsubstituted imidazolyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or Unsubstituted tetrahydronaphthyl, substituted or unsubstituted fluorenyl, substituted or unsubstituted fluorenyl
  • n is an integer selected from 0-4,
  • X is selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted furanyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted tetrahydro Naphthyl, substituted or unsubstituted fluorenyl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted or unsubstituted fluorenyl, substituted or unsubstituted imidazole, substituted or unsubstituted anthracene, substituted or unsubstituted C3- a linear or branched fluorenyl group of 8 ring fluorenyl, substituted or unsubstituted C1-16;
  • Y is selected from hydrogen (H) or a substituted or unsubstituted C1-6 linear or branched aliphatic group
  • R is selected from hydrogen (H), hydroxy, substituted or unsubstituted C1-16 straight or branched fluorenyl, substituted or unsubstituted C3-8 cyclodecyl, substituted or unsubstituted phenyl (Ph) , COOR' and R' are selected from hydrogen or C1-6 fluorenyl;
  • the group may also be selected from carboxypyrrol-2-yl, (;55 5-carboxypyrrol-2-yl, (5R)-5-hydroxymethylpyrrol-2-yl or (55)-hydroxymethylpyrrole a 2-yl, substituted or unsubstituted phenyl piperazinyl group, an amino acid residue, an ester of an amino acid residue;
  • the substituent represented may also be selected from a substituted or unsubstituted furanyl group, a substituted or unsubstituted thienyl group, a substituted or unsubstituted pyrrolyl group, a substituted or
  • the above further substituent group is selected from the group consisting of H, hydroxy (OH), amino (NH 2 ), nitro (N0 2 ), phenyl (Ph), methylenedioxy (OCH 2 0), halogen, C1- a fluorenyl group of 16 , a decyloxy group of C1-16, a thiol group of C1-16, a C1-16 decanoyl group, a C1-16 decanoyloxy group; a fluorenyl group of the above C1-16, a decyloxy group of C1-16
  • the thiol group of C1-16, the fluorenyl group of the C1-16 alkanoyl group, the C1-16 alkanoyloxy group may be linear or branched; substituted or unsubstituted, and further substituents are selected from halogen , hydroxyl and amino groups.
  • 6-chloropurine which can be passed through hypoxanthine (6-hydroxyl group) according to the method in the literature (LaMontagne and Maurice P., Journal of Heterocyclic Chemistry 1983, 20, 295).
  • 6- chloropurine riboside according to the literature can be of Medicinal Chemistry (LakshmiP.Kotra, KonstantineK Manouilov, Journal 1996 , method 39, 5202) in muscle Glycosides are synthesized by reaction with S0 2 C1 2 ; or purchased directly from reagent companies (Sigma, Aldnch, Fluka, etc.); 6-bromoindole-2'-deoxynucleosides, according to the literature (Eduardo A. Veliz, Peter A. Beal) , J. Org. Chem. 2001, 66, 8592-8598), by reaction of 3',5'-diacetyl-adenine-2'-deoxynucleoside with tert-butyl nitrite and tribromoformamidine Synthetic.
  • the second raw material for synthesizing the above compounds is an aldehyde, a ketone or an amine which can be commercially purchased.
  • the basic procedure of the first method is as follows: In the first step, various aldehyde derivatives and hydroxylamine hydrochloride are stirred in an alcohol solvent at room temperature in the presence of anhydrous sodium acetate. The reaction solvent is evaporated to dryness, dissolved or suspended with water, and extracted with ethyl acetate. In the second step, the hydrazine of the various aldehyde derivatives obtained in the first step is dissolved in an alcohol, added with Pd/C, and hydrogenated under normal pressure in the presence of concentrated hydrochloric acid; the reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated to obtain the corresponding amine derivative of hydrochloric acid.
  • the hydrazine of the various aldehyde derivatives obtained in the first step is dissolved in glacial acetic acid, added with zinc powder, and reduced to obtain the corresponding amine derivative.
  • the hydrochloride of the amine derivative or the amine derivative is dissolved in the alcohol, and 6-chloropurine nucleoside (or 6-chloropurine or N 9 -substituted 6-chloropurine or 3', 5' is added.
  • 6-chloropurine nucleoside or 6-chloropurine or N 9 -substituted 6-chloropurine or 3', 5' is added.
  • 6-chloropurine nucleoside or 6-chloropurine or N 9 -substituted 6-chloropurine or 3', 5' is added.
  • 6-chloropurine nucleoside or 6-chloropurine or N 9 -substituted 6-chloropurine or 3', 5' is added.
  • the basic steps of the second method are: first step, benzotriazole, benzaldehyde derivative and adenosine, heating in the presence of an anhydrous alcohol and a catalytic acid; the reaction liquid is evaporated to remove the solvent, and then recrystallized Or chromatographic separation of a white solid.
  • the white solid obtained in the first step was heated with NaBH 4 in anhydrous tetrahydrofuran. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was poured into an ice-water mixture, neutralized with acid, and extracted with chloroform. After the chloroform layer is recovered and dissolved, the target product is obtained by recrystallization or chromatography.
  • the N 6 -substituted adenosine derivative obtained by the above procedure is prepared by reacting with an acid anhydride or an acid chloride in pyridine.
  • Monoester or diester compound, N 6 -substituted adenosine derivative reacts with 2,2-di-methoxypropionamidine in acetone to protect the 2,3-position on ribose, then catalyzed by EDCI and DMAP
  • the esterification reaction is carried out with the corresponding acid, and finally the reaction group is removed by reaction in an aqueous solution of formic acid.
  • Another object of the present invention is to provide a N 6 -substituted adenosine derivative and an N 6 -substituted adenine derivative, and a process for the preparation thereof, which comprises a therapeutically effective amount of the N 6 -substituted gland of the present invention
  • a glycoside derivative and an N 6 -substituted adenine derivative, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier are provided.
  • the pharmaceutical carrier commonly used in the pharmaceutical field is a pharmaceutical carrier; the preparation method of the composition is a conventional pharmaceutical preparation method in the pharmaceutical field.
  • a further aspect of the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition can be prepared according to methods well known in the art. Any dosage form suitable for human or animal use can be prepared by combining a compound of the invention with one or more pharmaceutically acceptable solid or liquid excipients and/or adjuvants.
  • the content of the compound of the present invention is usually from 0.1 to 95% by weight.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, nasal, oral mucosa, eye, lung, and Respiratory tract, skin, vagina, rectum, etc.
  • the dosage form can be a liquid dosage form, a solid dosage form or a semi-solid dosage form.
  • Liquid dosage forms can be solutions (including true and colloidal solutions), emulsions (including o/w, w/o and double emulsions), suspensions, injections (including water injections, powder injections and infusions), eye drops Agents, nasal drops, lotions, tinctures, etc.; solid dosage forms can be tablets (including plain tablets, enteric tablets, tablets, dispersible tablets, chewable tablets, effervescent tablets, orally disintegrating tablets), capsules ( Including hard capsules, soft capsules, enteric capsules), granules, powders, pellets, dropping pills, suppositories, films, patches, gas (powder) sprays, sprays, etc.; semi-solid dosage forms can be ointments, Gel, paste, etc.
  • the compounds of the present invention can be formulated into common preparations, as sustained release preparations, controlled release preparations, targeted preparations, and various microparticle delivery systems.
  • diluents may be starch, dextrin, sucrose, glucose, lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, microcrystalline cellulose, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, etc.
  • humectant may be water, ethanol, or different Propyl alcohol, etc.
  • the binder may be starch pulp, dextrin, syrup, honey, glucose solution, microcrystalline cellulose, gum arabic, gelatin paste, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethyl Cellulose, ethyl cellulose, acrylic resin, carbomer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, etc.
  • disintegrant can be dry starch, microcrystalline cellulose, low
  • Tablets may also be further formulated into coated tablets such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • the active ingredient compound of the present invention may be mixed with a diluent, a glidant, and the mixture may be directly placed in a hard capsule or a soft capsule.
  • the active ingredient can also be formulated into a granule or pellet with a diluent, a binder, a disintegrant, and then placed in a hard or soft capsule.
  • the various diluents, binders, wetting agents, disintegrants, glidant varieties used to prepare the tablets of the compounds of the invention are also useful in the preparation of capsules of the compounds of the invention.
  • water, ethanol, isopropanol, propylene glycol or a mixture thereof may be used as a solvent.
  • the solubilizing agent or co-solvent may be poloxamer, lecithin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, etc.; pH adjusting agent may be phosphate, acetate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.; osmotic pressure regulating agent may It is sodium chloride, mannitol, glucose, phosphate, acetate, and the like.
  • mannitol, glucose or the like may also be added as a proppant.
  • coloring agents may also be added to the pharmaceutical preparations as needed.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any known administration method for the purpose of enhancing the therapeutic effect for the purpose of administration. Accordingly, it is another object of the present invention to provide the use of the ⁇ 6 -substituted adenosine derivatives and ⁇ 6 -substituted adenine derivatives of the present invention in the field of pharmaceuticals and health care products, particularly the ⁇ 6 -substituted adenosine of the present invention.
  • ⁇ 6 -substituted adenosine of the present invention derivatives and ⁇ 6 - substituted adenine derivatives are useful for treating sedative and hypnotic, antidepressant, anticonvulsant, antiepileptic, anti-Parkinson's disease and prevention of dementia diseases, in particular sedative-hypnotic, antidepressant, anticonvulsant, anti- Epilepsy against Parkinson's disease and drugs and health supplements for the prevention and treatment of dementia diseases.
  • the administration amount thereof can be referred to the use of the ⁇ 6 -substituted adenosine derivative and The amount of the ⁇ 6 -substituted adenine derivative to be treated; the ⁇ 6 -substituted adenosine derivative of the present invention and the ⁇ 6 -substituted adenine derivative or the composition of the present invention are used as a health supplement, or When adding a health supplement, the amount should be less than the usual amount of treatment.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a wide range of dosages depending on the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the individual condition of the patient or animal, the route of administration and the dosage form, and the like.
  • a suitable daily dose of the compound of the present invention is from 0.001 to 150 mg/kg body weight, preferably from 0.1 to 100 mg/kg body weight, more preferably from 1 to 60 mg/kg body weight, most preferably from 2 to 30 mg. /Kg weight.
  • the above dosages may be administered in one dosage unit or in divided dose units depending on the clinical experience of the physician and the dosage regimen including the use of other therapeutic means.
  • the compounds or compositions of the invention may be administered alone or in combination with other therapeutic or symptomatic agents.
  • the compound of the present invention synergizes with other therapeutic agents, its dosage should be adjusted according to the actual situation. Detailed ways
  • benzaldehyde (1.08 g), hydroxylamine hydrochloride (1.29 g) and anhydrous sodium acetate (1.67 g) were weighed and dissolved in ethanol (40 mL). The reaction was stirred at room temperature for 6 h. The solvent was recovered from the reaction solution. (20 mL) was dissolved in EtOAc (EtOAc) (EtOAc)
  • benzaldehyde oxime (1.13 g) is dissolved in ethanol (40 mL), 10% Pd/C (85 mg) and concentrated hydrochloric acid (1 mL) are added, and hydrogenation is carried out at normal pressure; the reaction solution is filtered to remove Pd/C, and the filtrate is concentrated.
  • White crystal benzylamine hydrochloride (1.29 g) was obtained.
  • benzylamine hydrochloride (355 mg) was dissolved in n-propanol (40 mL), 6-chloropurine nucleoside (143 mg) and W, N-diisopropylethylamine (2 mL) , heating to 70 ° C, reaction for 8 h ; the solvent was recovered from the reaction mixture, which was separated by silica gel column chromatography eluting with chloroform-methanol (30:1) to give a colorless solid N 6 -(benzyl)-adenosine (151 Mg ) : positive ion ESIMS M/Z 358 [M + H] + ; negative ion ESIMS mlz 356 [M - H] - and 392 [M + CI]"; H NMR (300 MHz, CD 3 OD): adenosine Section 8.20 (1H, s, H-2), 8.18 (IH, brs, H-8), 5.90 (IH,
  • hydroxybenzaldehyde (2.55 g), hydroxylamine hydrochloride (2.60 g) and anhydrous sodium acetate (3.40 g) were weighed and dissolved in ethanol (80 mL). The reaction was stirred at room temperature for 6 h; Dissolve in water (40 mL) and extract with ethyl acetate
  • hydroxybenzaldehyde oxime (2.66g) is dissolved in ethanol (70mL), 10% Pd/C (300 mg) and concentrated hydrochloric acid (8mL) are added, hydrogenation at normal pressure; the reaction solution is filtered to remove Pd/C, filtrate The white crystalline hydroxybenzylamine hydrochloride (3.02 g) was obtained.
  • hydroxybenzidine hydrochloride (3.02 g) was dissolved in n-propanol (70 mL), and 6-chloropurine nucleoside (1 g) and W,N-diisopropylethylamine were added.
  • 0-hydroxybenzaldehyde oxime (1.0 g) was dissolved in EtOH (50 mL), 10% Pd/C (150 mg) and concentrated hydrochloric acid (2.8 mL) were added, and hydrogenation was carried out at normal pressure; C, the filtrate evaporated, suspended with ethyl acetate and dissolved, and filtered to give a white solid 0 - methylamine hydrochloride-hydroxybenzotriazole (l.lg).
  • 0-hydroxybenzylamine hydrochloride (223 mg) was dissolved in n-propanol (60 mL), 6-chloropurine nucleoside (200 mg) and triethylamine (3 mL) were added and heated to 70 ° C, reaction for 8h; after recovering the solvent from the reaction solution, it is separated by silica gel column chromatography, using chloroform-methanol
  • methyl benzaldehyde oxime (2.02g) is dissolved in EtOH (50mL), force!] 10% Pd/C (318mg) and concentrated hydrochloric acid (6mL), hydrogenation at normal pressure; reaction liquid filtration to remove Pd/C After the filtrate was evaporated to dryness, ethyl acetate was evaporated and evaporated to ethylamine.
  • methylbenzylamine hydrochloride (221 mg) was dissolved in n-propanol (60 mL), 6-chloropurine nucleoside (200 mg) and triethylamine (3 mL) were added and heated to 70 ° C.
  • methyl benzaldehyde oxime (1.2g) was dissolved in EtOH (50mL), 10% Pd/C (188mg) and concentrated hydrochloric acid (3.6mL) were hydrogenated at normal pressure; the reaction solution was filtered to remove Pd/C. After the filtrate was evaporated to dryness, ethyl acetate was evaporated and evaporated to ethylamine.
  • the first step product (105 mg) was placed in a 100 mL three-necked flask, NaBH 4 (46 mg) and anhydrous tetrahydrofuran (60 mL) were added, and the mixture was heated and refluxed for 8 h; the reaction solution was cooled to room temperature and poured. The mixture was poured into an ice-water mixture, neutralized with acetic acid, and extracted with chloroform.
  • chlorobenzaldehyde oxime (2.45g) was dissolved in HOAc (25mL), Zn powder (6.15g) was added, and stirred at room temperature for 6h; the reaction solution was filtered to remove excess Zn powder and ZnOAc precipitate, and the filtrate was evaporated to dry HOAc solution. A yellow oily chlorobenzylamine (1.25 g) was obtained.
  • fluorobenzaldehyde oxime (1.8g) is dissolved in HOAc (25mL), and Zn powder (5.05g) is stirred at room temperature for 6h; 6 ⁇
  • the first step weigh benzotriazole (148 mg), cyclohexylformaldehyde (168 mg) and adenosine (251 mg) in a 100 mL three-necked flask, add absolute ethanol (40 mL) and a catalytic amount of glacial acetic acid. , adding the addition funnel (with 4A molecular sieve), connected to the condenser, heating and refluxing for 14h; the reaction liquid recovers the solvent to obtain a viscous liquid, which is separated by silica gel column chromatography and eluted with chloroform-methanol (30:1 ⁇ 15:1) , 219 mg of a white solid.
  • the first step product (152 mg) was placed in a 100 mL three-necked flask, NaBH 4 (73 mg) and anhydrous tetrahydrofuran (60 mL) were added, and the mixture was heated and refluxed for 8 h; the reaction solution was cooled to room temperature and poured. The mixture was poured into an ice-water mixture, neutralized with acetic acid, and extracted with chloroform.
  • N-phenylpiperidine (681 mg) was dissolved in n-propanol (60 mL), 6-chloropurine nucleoside (300 mg) and triethylamine (4.5 mL) were added and heated to 70 ° C for 8 h; The solvent was recovered by liquid chromatography on silica gel eluting with chloroform-methanol (20:1) to give a white solid N 6 -(4-phenylpiperazinyl)-adenosine (230 mg) : positive ion ESIMS «/z 413[M + H] + and 435 [M + Na] + ; Negative ion ESIMS mlz 411 [M—H]—he mouth 447 [M+Cl]— ;]H NMR (300MHz, DMSO-c3 ⁇ 4): adenosine moiety 8.43 (IH, s, H-2), 8.27 (IH, s, H-8), 5.92 (IH, d,
  • 2-furaldehyde oxime (1.04g) was dissolved in EtOH (50mL), force! 10% Pd/C (200mg) and concentrated hydrochloric acid (4mL) Hydrogenation under normal pressure; removal of Pd/C by filtration, recovery of solvent from the filtrate, dissolution of ethyl acetate, filtration to give white solid 2-furanmethylamine hydrochloride ( 1.13 g) o.
  • Step 3 2-furanmethylamine hydrochloride ( 281 mg) was dissolved in n-propanol (60 mL), 6-chloropurine nucleoside (200 mg) and triethylamine (3 mL) were added and heated to 70 ° C for 8 h.
  • 2-thiophenecarboxaldehyde oxime (2.75 g) was dissolved in HOAc (25 mL), Zn powder (8.63 g) was added, and stirred at room temperature for 6 h; excess Zn powder and ZnOAc were removed by filtration, and the HOAc solution was evaporated to give a yellow oil.
  • 2-thienylmethylamine (1.25 g)
  • 3-methoxy-4-hydroxybenzylamine hydrochloride (3.31 g) was dissolved in n-propanol (70 mL), and 6-chloropurine nucleoside (1 g) and N N-di were added.
  • N 6 -(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-2',3'-0-propionyl-adenosine 200 mg obtained in the above examples, EDCI (129.8 mg), DMAP (110.2 mg) and lauric acid (99.36 mg) - and added to dry dichloromethane (20 mL), and the reaction was stirred at room temperature for 3 h; the solvent was recovered from the reaction mixture and purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (100:1) Elution gave a pale yellow solid N 6 -(3-methoxy-4-lauroyloxybenzyl)-2',3'-0-propylidene-adenosyl-5'-laurate (210 mg) : positive ion ESIMS 808 [M+H] + , 830 [M+Na] + , 546 [M+K]+.
  • N 6 -(3-methoxy-4-octanoyloxybenzyl)-2',3'-0-propionyl-adenosyl-5'-octanoate is added to the aqueous formic acid solution ( 20mL, 50% V / V), the reaction was stirred for 12h at room temperature; recovery solvent by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (50: 1 elution) to give a pale yellow solid N 6 - (3- methoxy - 4-octanoyloxybenzyl)-adenosyl-5'-octanoate (85 mg) : positive ion ESIMS w/z 656.5 [M+H] + , 678.5 [M+Na] + , 696.5 [M+K ]+.
  • N 6 -(3-methoxy-4-hydroxybenzyl) -2',3'-C»-propionyl-adenosyl-5'-n-octanoate 150 mg was added to the formic acid.
  • the aqueous solution (20 mL, 50% V/V) was stirred at room temperature for 12 h.
  • Example 28 N 6 -(3-methoxy-4-butyryloxybenzyl)-adenosyl-5'-butyrate and N 6 -(3-methoxy-4-butanoyloxy Preparation of benzyl)-adenosine
  • the reaction was stirred at room temperature for 12 h; the solvent was evaporated, and purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform-methanol (50:1) to give N 6 -(3-methoxy-4-butanoyloxybenzyl) - adenosine-5'-butyrate (80 mg) and N 6 -(3-methoxy-4-butyryloxybenzyl)-adenosine (60 mg): ' ⁇ NMR (300 MHz, OMSO- d 6 ):
  • N 6 -(3,4-methylenedioxyphenyl)-2',3'-0-propionyl-adenosyl-5'-n-propyl ether (260 mg) was added to aqueous formic acid (20 mL). , 50% V / V), the reaction was stirred at room temperature for 12 h; the solvent was recovered to give a pale yellow crude.
  • the second step is to take N 6 -[l-(3,45-trimethoxyphenyl)ethyl] -2',3'- ⁇ 9-propionyl-adenosyl-5'-p-methoxyphenylpropionic acid
  • the ester 160 mg was added to a formic acid aqueous solution (20 mL, 50 V/V), and the mixture was stirred at room temperature for 12h.
  • a formic acid aqueous solution 20 mL, 50% V/V
  • N 5 -[(S)-1-(phenyl)-propyl]-2',3'-0-propylidene-adenosine (330 mg) and p-toluene acrylate (150 mg), EDCI (297.40 mg) and DMAP (236.90 mg) were added to dry dichloromethane (15 mL), and stirred at room temperature for 4 h; distilled water (30 mL) was added to the reaction mixture and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 30 mL); the chloroform phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol: ethyl (2001), to give a pale yellow solid N 6 - [(S) -1- ( phenyl) -propyl]-2',3'-0-propane-adenosyl-5'-p-toluene acrylate (235 mg).
  • ⁇ 6 -[(5)-1-(phenyl)-propyl]-2',3'-0-propylidene-adenosyl-5'-p-toluene acrylate 230 mg was added to The aqueous solution of formic acid (20 mL, 50% V/V) was stirred at room temperature for 12 h.
  • N 6 -[(1R)-1-(phenyl)-propyl]-2',3'- ⁇ 9-propionyl-adenosine (500.0 mg) obtained in the above examples was added to dryness.
  • THF 40 mL
  • NaH 500.0 mg
  • N 6 -[(1R)-1-(phenyl)-propyl]-2',3'- ⁇ 9-propionyl-adenosine 500.0 mg was added to dry THF (40 ml). After being completely dissolved, NaH (500.0 mg) was slowly added at room temperature, and reacted at room temperature for 2 h; n-propyl iodide (699.1 mg) was added to dry THF (10 mL), and the reaction mixture was added dropwise with a separating funnel at room temperature.
  • 1-(4-methoxyphenyl)-butanone oxime 870mg was dissolved in EtOH (50mL), 10% Pd/C (95mg) and concentrated hydrochloric acid (2.38mL), atmospheric pressure Hydrogenation; the reaction mixture was filtered to remove Pd/C, and the solvent was evaporated, and the mixture was evaporated to ethyl ether, and filtered to give a white solid, 1-(4-methoxyphenyl)-butylamine hydrochloride (965 mg).
  • 1,2-diphenylethanone oxime (5.39g) is dissolved in EtOH (50mL), force! ] 10% Pd/C (541mg) and concentrated hydrochloric acid (13.47mL), hydrogenation at atmospheric pressure; the reaction solution was filtered to remove Pd/C, and the filtrate was recovered, dissolved in ethyl acetate and filtered to obtain white solid 1-(1) , 2-diphenyl)-ethylamine (5.9 g).
  • diphenylmethylamine hydrochloride (583 mg) was dissolved in n-propanol (60 mL), 6-chloropurine nucleoside (200 mg) and triethylamine (9 mL) were added and heated to 70 ° C.
  • 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-one oxime (1.87g) was dissolved in EtOH (50mL), 10% Pd/C (150mg) and concentrated hydrochloric acid (4mL), hydrogenation at atmospheric pressure; the reaction solution was filtered to remove Pd/C, and the filtrate was recovered. The solvent was dissolved in ethyl acetate and filtered to give 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as white solid.
  • 1-amine hydrochloride (2.13 g).
  • D-phenylalanine (231 mg) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane and water (1:1, 6 mL), and 6-chloropurine nucleoside (200 mg) and K 2 C0 3 (192 mg) were added.
  • D-tyrosine ethyl ester hydrochloride (686 mg) was dissolved in n-propanol (50 mL), 6-chloropurine nucleoside (200 mg) and triethylamine (3 mL) were added and heated to 80 ° C for 10 h.

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Description

N6-取代腺苷衍生物和 N6-取代腺嘌呤衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及 N6-取代腺苷衍生物和 N6-取代腺嘌呤衍生物、 它们的制备方法、 含有这类化合物的 药物组合物， 以及这类化合物在制备镇静、 催眠、 抗惊厥、 抗癫痫、 抗帕金森氏疾病、 防治痴呆药物 和保健品中的应用， 属于医药技术领域。 背景技术
N6-取代的嘌啉和腺苷类衍生物是具有重要生物活性的物质， 部分化合物以微量形式存在于天 然植物中， 作为植物细胞分裂素促进植物细胞的分裂和分化， 具有促进种子的发芽、 芽的分化、 枝 的形成， 以及叶绿素和淀粉的产生等重要生物学功能， 并且在植物生物工程技术研究中有比较广泛 应用。 最近的研究发现， 组氨酸激酶类包括 AHK2、 AHK3和 AHK4作为细胞分裂素的受体， 在细 胞分裂素信号传导通路中发挥及其重要作用。 其中， 对 N6-异戊烯衍生物取代的嘌啉类衍生物的研 究报道相对较多， 而对 N6-异戊烯衍生物取代的核苷类衍生物的研究报道较少。 同时， 由于在细胞 分裂分化中的重要生理作用， 该类成分在医药生物学及其药理活性的研究， 主要集中在抗肿瘤和抗 病毒方面； 同时有人对 N6-苯基取代腺苷类衍生物、 N6-苯基异丙基取代腺苷类衍生物和 N6-环己垸 取代腺苷类衍生物等通过抑制腺苷受体八,和 A2和激活腺苷酸环化酶的作用进行了研究， 但是在关 于 N6-取代腺苷和嘌啉类衍生物在镇静催眠、 抗抑郁、 抗惊厥、 抗癫痫、 抗帕金森氏疾病和防治痴 呆药物方面的药效作用尚无明确的实验研究报道。 Karel Dolezal; Igor Popa; Eva Hauserova; Lukas Spichal; Kuheli Chakrabarty; Ondrej Novak; Vladimir Krystof; Jiri Voller; Jan Holub and Miroslav Strnad, Preparation, biological activity and endogenous occurrence of N6-benzyladenosines, Bioorganic &
Medicinal Chemistry, 2007, 15, 3737-3747 (；以及该文引用文献）。 Substitution Derivatives of N6-benzyladenosine, Methods of Their Preparation, Their Use for Preparation of Drugs, Cosmetic Preparations and Growth Regulations, Pharmaceutical Preparations, Cosmetic Preparations and Grouth Regulations Containing This Compounds, PCT, WO 2004/058791 A2, 15 July 2004. Madan M. Kwatra; Edward Leung; M Marlene Hosey, Richard D. Dreen, N6-phenyladenosines： Pronounced effect of Phenyl
Substituents on Affinity for A2 Adenosine Receptors, 1987, 30, 954-956 (以及该文引用文献;）
最近有人也从天麻中分离得到 N6-(4-羟基苄基) -腺苷， 并且发现具有防止 PC12细胞凋亡和与 腺苷 A2A受体的结合作用，但是该化合物和类似成分在镇静催眠等中枢神经和精神系统方面的作用， 尚无报道。 Nai-Kuei Huang, Yijuang Chern, Jim-Min Fang, Chia-ILin, Wan-PingChen, and Yun-Lian Lin, NeuroprotectivePrinciplesfromGastrodiaelata, J. Nat. Prod., 2007, 70, 571-574。 （以及该文弓 |用文献）。 本
发
又一再另
Figure imgf000004_0001
N6-(4-羟基苄基) -腺苷 [N6-(4-hydroxybenzyl)adenme riboside] 发明内容
方面， 提供了一类 Ν6-取代腺苷化合物和 Ν6-取代腺嘌呤化合物。
Figure imgf000004_0002
一方面， 提供了这类 Ν6-取代腺苷化合物和 Ν6-取代腺嘌呤化合物的制备方法。
一方面， 提供了含有这类 Ν6-取代腺苷化合物和 Ν6-取代腺嘌呤化合物的药物组合物。 一方面， 提供这类 Ν6-取代腺苷化合物和 Ν6-取代腺嘌呤化合物的用途。 本发明的发明人在对中药天麻和手掌参活性成分研究的过程中，通过活性跟踪的方法从天麻和手 掌参提取物中同时分离得到了具有显著镇静催眠作用的 N6-(4-羟基苄基) -腺苷。 在此基础上进行了 N6-(4-羟基苄基) -腺苷的合成和衍生化修饰， 并对这类化合物的镇静催眠、 抗惊厥、 抗癫痫等活性进 行了进一步评价， 确证了它们的镇静催眠、 抗惊厥和抗癫痫作用， 尤其是镇静催眠作用。 由于临床和 生活实践表明， 睡眠不足或精神过度紧张与抑郁症、 惊厥、 癫痫、 帕金森氏病和老年痴呆等神经和精 神系统疾病密切相关。 因此， 本发明的化合物还可以作为抗抑郁、 抗惊厥、 抗癫痫、 抗帕金森氏疾病 和防治痴呆药物、 保健品。
本发明中所述的 N6-取代腺苷和 N6-取代腺嘌呤化合物的结构式如式 （VI) 所示及其酯、 立体异 构体、 酯、 醚和药用盐：
Figure imgf000004_0003
(VI)
中，
n、为选自 0-4的整数， 优选是 1-3的整数， 更优选是 1-2的整数
X选自取代或非取代的苯基、 取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代 的吡咯基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代 的咪唑基、 取代或非取代的吲哚基、 取代或非取代的 咪唑、 取代或非取代的 I -吲哚、 取代或 非取代的 C3-8环垸基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基；
Υ选自氢 （Η ) 或取代或非取代 C1-6的直链或支链脂肪基;
优选的 Υ选自 H、 C1-4的直链或支链脂肪基；
更优选的 Υ选自 H、 C1-2的直链或支链脂肪基； 最优选的 Y选自 Η、 ；
R选自氢 （H) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基、 取代或非取代的 C3-8的环 烷基、 取代或非取代的苯基 （Ph) 、 COOR'并且 R'选自氢或 C1-6烷基。
当 R'选自氢时， COOR'为羧基 （即 COOH) ； 当 R'选自 C1-6烷基时， COOR'为 C1-6垸氧甲 酰基。
优选的 R选自氢 （H) 、 羟基、 C1-6垸基、 羟基取代的 C1-6垸基、 环己基、 COOR'并且 R'选 自氢或 C1-4垸基。
更优选的 R选自氢（H)、羟基、 甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（Pr)、环己基、羟甲基（CH2OH)、 2-羟基丙基 （CH2CH(CH3)OH) 、 羧基 （即 COOH) 、 C1-2垸氧甲酰基 （即 COOR'并且 R'选自甲 基、 乙基 )
最优选的 R选自氢、 羟基、 甲基、 乙基、 丙基、 羟甲基；
Z选自核糖基、 酯化的核糖基、 醚化的核糖基、 2'-脱氧核糖基、 酯化的 2'-脱氧核糖基、 醚化的 2'-脱氧核糖基、 四氢呋喃基或取代的或非取代的脂肪基；
优选的 Z选自核糖基、 酯化的核糖基、 醚化的核糖基、 2'-脱氧核糖基、 酯化的 2'-脱氧核糖基、 醚化的 2'-脱氧核糖基。
更优选的 Z选自核糖基、 酯化的核糖基、 醚化的核糖基。
当 n不为 0， 即选自 1-4的整数时， 并且 R和 X均不代表氢 （H) 时， 同时被它们连接的碳原 子的构型包括 W型和 S型或 R型或 S型。
Figure imgf000005_0001
I 表示的基团还可选自（5R)-5-羧基吡咯 -2-基、 （55 5-羧基吡咯 -2-基、 （5R)-5-羟甲基 吡咯 -2-基或 (5S)-5-羟甲基吡咯 -2-基、 取代或非取代的苯基哌嗪基、 氨基酸残基、 氨基酸残基的酯；
当 I 为氨基酸残基时可以是任意已知的氨基酸残基， 氨基酸可以是 D构型或 L 构型； 优选氨基酸残基选自苯丙氨酸残基、 酪氨酸残基、 色氨酸残基、 组氨酸残基、 脯氨酸残基、 缬氨酸残基、 苏氨酸残基、 丝氨酸残基、 色氨酸残基、 甘氨酸残基、 脯氨醇残基。 氨基酸残基 COOH可以和任意的醇形成酯； 优选是和 C1-16的醇形成的酯； 更优选是和 C1-6的醇形成的酯； 最优选是甲酯、 乙酯。
Figure imgf000005_0002
表示的取代基还可选自取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取 代的吡咯基、 取代或非取代的咪唑基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非 取代的吲哚基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代的 C3-8环垸基。
其中：
上述取代基团选自 Η、 羟基 （ΟΗ) 、 氨基 （ΝΗ2) 、 硝基 （Ν02) 、 苯基 （Ph) 、 亚甲二氧基 (OCH20) 、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰 氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的 垸基可以是直链或支链的； 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自 ¾素、 羟基和氨基；
优选的取代基选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1-10的 烷氧基， C1-10的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的垸基， C1-10的烷氧基， C1-10的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且 进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
更优选的取代基选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基，
C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自 卤素、 羟基和氨基；
最优选的取代基选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
R选自氢 （H ) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基、 取代或非取代的 C3-8的环 垸基、 取代或非取代的苯基 （Ph) 、 COOR'并且 R'选自氢或 C1-6垸基； R上进一步的取代基优选 自羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素； 进一步的取代基更优选自羟基、 亚甲二氧基、 卤素； 进 一步的取代基中最优选的选自羟基。
对于取代或非取代的呋喃基， 化合物母核可以和呋喃基上的任意适宜连接的碳原子相连接， 即 可通过和呋喃基上的 2位或 3位的碳原子相连接。 2-呋喃基、 3-呋喃基、
对于取代或非取代的噻吩基， 化合物母核可以和噻吩基上的任意适宜连接的碳原子相连接， 即 可通过和噻吩基上的 2位或 3位的碳原子相连接。 2-噻吩基、 3-噻吩基、
对于取代或非取代的 2-吡咯基， 化合物母核可以和 2-吡咯基上的任意适宜连接的原子相连接， 即可通过和 2-吡咯基上的 2位或 3位的碳原子相连接。 2-吡咯基、 3-吡咯基。
对于取代或非取代的咪唑基、 化合物母核可以和咪唑基上的任意适宜连接的原子相连接， 优选 是和 4位的原子相连。
对于取代或非取代的萘基、 化合物母核可以和萘基上的任意适宜连接的原子相连接， 优选和 1 位的碳原子相连。
对于取代或非取代的四氢萘基、 化合物母核可以和四氢萘基上的任意适宜连接的原子相连接， 优选和 1位的碳原子相连。
对于取代或非取代的吲哚基、 化合物母核可以和吲哚基上的任意适宜连接的原子相连接， 优选 和 1位的碳原子相连优选是和 3位的原子相连。
对于取代或非取代的芴基、 化合物母核可以和芴基上的任意适宜连接的原子相连接， 优选和芴 的 9位的原子相连接。
对于取代或非取代的 C3-8环烷基， 化合物母核可以和环垸基上的任意适宜连接的碳原子相连 接。
所述取代的苯基上的取代基团的位置包括苯基的 2〜6位；所述取代的苯基上的取代基团数目包 括 1〜5个； 亚甲二氧基 （OCH20 ) 的优选取代位置为苯环邻位。
所述直链垸基包括 1~16个碳原子的饱和脂肪长链和不饱和脂肪长链；其中不饱和脂肪长链中的 不饱和基团包括 1~4个不共轭或共轭的双键， 也包括末端三键；
所述支链垸基包括 1~16个碳原子的饱和支链脂肪基和不饱和支链脂肪基；其中支链的分支数目 为 1〜2个； 不饱和脂肪长链中的不饱和基团包括 1~4个不共轭或共轭的双键， 也包括末端三键； 所述酯化的核糖基或 2'-脱氧核糖基指核糖基或 2'-脱氧核糖基上的羟基被酯化。 其中： 用于酯化 的酸包括 1~16个碳原子的饱和脂肪酸、 不饱和脂肪酸 （含 1-4个不共轭或共轭的双键或末端三键） 、 苯丙酸、 对甲苯丙烯酸、 对羟基苯丙酸、 苯丙稀酸、 对羟基苯丙稀酸或阿魏酸； 被酯化羟基的位置包 括核糖基的 2'位、 3'位和 5 '位； 2'-脱氧核糖基的 3'位和 5'位被同时酯化或选择性单酯化或双酯化； 所述醚化的核糖基或醚化的 2'-脱氧核糖基脂核糖基或 2'-脱氧核糖基上的羟基被醚化。 其中： 用 于醚化的基团包括 1~16个碳原子的饱和脂肪基、 不饱和脂肪基 （含 1-4个不共轭或共轭的双键或末 端三键） 、 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙稀基、 对羟基苯丙稀基、 硝基苯基； 被醚化 的位置包括核糖基的 2'位、 3'位和 5'位或 2'-脱氧核糖基的 3'位和 5'位被同时醚化或选择性单醚化或双 醚化； 优选的式 （VI) 化合物包括但不限定于式 （I ) 所示的化合物
Figure imgf000007_0001
(I)
中，
n为选自 0-4的整数，
X选自取代或非取代的苯基、 取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代 的吡咯基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代 的咪唑基、 取代或非取代的吲哚基、 取代或非取代的 咪唑、 取代或非取代的 吲哚、 取代或 非取代的 C3-8环垸基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基；
Υ选自氢 （Η) 或取代或非取代 C1-6的直链或支链脂肪基；
R选自氢 （Η) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链烷基、 取代或非取代的 C3-8的环 烷基、 取代或非取代的苯基 （Ph) 、 COOR'并且 R'选自氢或 C1-6烷基；
I 表示的基团还可选自 5 -5-羧基吡咯 -2-基、 （；55 5-羧基吡咯 -2-基、 （5R)-5-羟甲基 吡咯 -2-基或 (55 5-羟甲基吡咯 -2-基、 取代或非取代的苯基哌嗪基、 氨基酸残基、 氨基酸残基的酯；
Figure imgf000007_0002
表示的取代基还可选自取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取 代的吡咯基、 取代或非取代的咪唑基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非 取代的吲哚基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代的 C3-8环烷基；
并且， 上述进一步取代基团选自 Η、 羟基 （ΟΗ) 、 氨基 （ΝΗ2) 、 硝基 （Ν02) 、 苯基 （Ph) 、 亚甲二氧基 （OCH20) 、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰 氧基中的垸基可以是直链或支链的；取代或非取代的，并且更进一步的取代基选自卤素、羟基和氨基。
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的 R2、 R3或 R5独立的选自 C7-12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯 丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C7-12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙 酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基；
最优选的 R2、 R3或 R5独立的选自： 丙基、 邻硝基苯基、 C 10H21、 乙酰基、 丙酰基、 对甲苯丙 烯酰基、 对甲氧基苯丙酰基、 辛酰基、 C„H23CO、 R2和 R3形成丙叉基。 优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （A ) 所示的化合物
Figure imgf000008_0001
(A )
l选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的烷 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （A ) 化合物包括但不限定于式 （Aa) 所示的化合物
Figure imgf000008_0002
( Aa)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的 烷硫基， C1-10烷酰基、 C1-10垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的 取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7_12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， c7_12饱和烷酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
优选的式 （Aa) 化合物包括但不限定于式 （Aal ) 所示的化合物
Figure imgf000008_0003
(Aal ) Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷 硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
优选的式 （Aa) 化合物包括但 （Aa2 ) 所示的化合物
Figure imgf000009_0001
( IAa2 )
Rl 和 R2独立的选自 H、 C1-6的垸基、 C1-6垸酰基；
R5选自氢、 C7_12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7_12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
优选的式 （A) 化合物包括但不限定于式 （Ab ) 所示的化合物
Figure imgf000009_0002
( Ab )
Y选自 Η、 C1-7的烷基、
R2 、 R3和 R5独立的选自氢、 C7_12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙 烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C7_12饱和烷酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （Ab ) 化合物包括但不限定于式 （Abl ) 所示的化合物
Figure imgf000009_0003
(Abl )
R5选自氢、 C7_12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7_12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （ I ) 化合物包括 （B ) 所示的化合物
Figure imgf000010_0001
W选自氧原子、 硫原子、 氮原子；
1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （B ) 化合物包括但不限定于式 （Ba) 所示的化合物
Figure imgf000010_0002
W选自氧原子、 硫原子、 氮原子；
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1-10的烷氧基， C1-10 的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的烷基， C1-10的垸氧基， C1-10的垸硫基，
C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7_12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C7_12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯 丙烯酰基、 硝基苯酰基。
优选的式 （Ba) 化合物包括但不限定于式 （Bal ) 所示的化合物
Figure imgf000011_0001
(Bal)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸 硫基， C1-6烷酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷硫基， C1-6垸 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
优选的式 （Bal ) 化合物包括但不限定于式 （Bal l ) 所示的化合物
Figure imgf000011_0002
(Bal l)
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
优选的式 （Bal ) 化合物包括但不限定于式 （Bal2 ) 所示的化合物
Figure imgf000011_0003
(Bal2)
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
优选的式 （Ba) 化合物包括但不限定于式 （Ba2 ) 所示的化合物
Figure imgf000012_0001
(Ba2)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸 硫基， C1-6烷酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷硫基， C1-6垸 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
优选的式 （Ba2) 化合物包括但不限定于式 （Ba21) 所示的化合物
Figure imgf000012_0002
(Ba21)
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。 优选的式 （Ba2) 化合物包括但不限定于式 （Ba22) 所示的化合物
Figure imgf000012_0003
(Ba22)
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
优选的式 （Ba) 化合物包括但不限定于式 （Ba3) 所示的化合物
Figure imgf000013_0001
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸 硫基， C1-6垸酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
优选的式 （Ba3 ) 化合物包括但不限定于式 （Ba31 ) 所示的化合物
Figure imgf000013_0002
( Ba31 )
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
优选的式 （Ba3 ) 化合物包括但不限定于式 （Ba32 ) 所示的化合物
Figure imgf000013_0003
( Ba32 )
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。 优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （C) 所示的化合物
Figure imgf000014_0001
( C)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （D ) 所示的化合物
Figure imgf000014_0002
( D )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的烷基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和烷基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。 优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （E) 所示的化合物
Figure imgf000015_0001
( E)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和烷基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （F ) 所示的化合物
Figure imgf000015_0002
( F)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16烷酰基、 C1-16垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （G) 所示的化合物
Figure imgf000016_0001
( G)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的烷氧基， C1-16的烷硫基， C1-16烷酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （H) 所示的化合物
Figure imgf000016_0002
( H)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的烷硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （H ) 化合物包括但不限定于式 （Ha) 所示的化合物
Figure imgf000017_0001
( Ha)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10 的烷硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的烷基， C1-10的垸氧基， C1-10的垸硫基， C1-10烷酰基、 C1-10垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7_12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， c7_12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
优选的式 （Ha) 化合物包括但不限定于式 （Hal ) 所示的化合物
Figure imgf000017_0002
( Hal )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷 硫基， C1-6垸酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷 酰基、 C1-6垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。 优选的式 （I) 化合物包括 （J) 所示的化合物
Figure imgf000017_0003
( J )
W选自氧原子、 硫原子、 氮原子; Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的烷基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和烷基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。 优选的式 （J) 化合物包括但不限定于式 （Ja) 所示的化合物
Figure imgf000018_0001
( Ja)
W选自氧原子、 硫原子、 氮原子;
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的 烷硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的 取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7_12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7_12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
优选的式 （J) 化合物包括 （Jal ) 所示的化合物
Figure imgf000018_0002
( Jal )
W选自氧原子、 硫原子、 氮原子;
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 烷酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。 优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （K) 所示的化合物
Figure imgf000019_0001
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和烷基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （M ) 所示的化合物
Figure imgf000019_0002
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的烷基， C1-16的烷氧基， C1-16的烷 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和烷基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （N) 所示的化合物
Figure imgf000020_0001
(N)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的烷基， C1-16的烷氧基， C1-16的烷 硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基 苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰 基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3 可以相互连接成环。
优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （0 ) 所示的化合物
Figure imgf000020_0002
( 0 )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和烷基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基 苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和烷酰基， 苯丙酰 基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3 可以相互连接成环。
优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （P ) 所示的化合物
Figure imgf000021_0001
( P )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和烷基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基 苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和烷酰基， 苯丙酰 基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3 可以相互连接成环。
优选的式 （ I ) 化合物包括但不限定于式 （Q ) 所示的化合物
Figure imgf000021_0002
(Q)
R选自 Cl-4垸基、 羟基取代 Cl-4垸基；
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的烷基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （Q ) 化合物包括但不限定于式 （Qa) 所示的化合物
Figure imgf000022_0001
( Qa)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的烷基， C1-10的垸氧基， C1-10的 垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的 取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7_12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， c7_12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
优选的式 （Qa) 化合物包括但不限定于式 （Qal ) 所示的化合物
Figure imgf000022_0002
( Qal )
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 烷酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
优选的式 （Qal ) 化合物包括但不限定于式 （ al l ) 所示的化合物
Figure imgf000022_0003
( Qal l )
R1选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。 优选的式 （Qal) 化合物包括但不限定于式 （ al2) 所示的化合物
Figure imgf000023_0001
(Qal2)
R1选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。 优选的式 （Q) 化合物包括但不限定于式 （ b) 所示的化合物
Figure imgf000023_0002
(Qb)
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的烷基， C1-10的烷氧基， C1-10的 烷硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的 取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7_12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7_12饱和烷酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。 优选的式 （Qb) 化合物包括但不限定于式 （ bl) 所示的化合物
Figure imgf000023_0003
(Qbl) Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
优选的式 （Qb ) 化合物包括 （Qb2 ) 所示的化合物
Figure imgf000024_0001
( Qb2 )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
优选的式 （Q ) 化合物包括但不限定于式 （Qc ) 所示的化合物
Figure imgf000024_0002
( Qc )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的 烷硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的 取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7_12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， c7_12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。 优选的式 （Qc ) 化合物包括但不限定于式 （Qcl ) 所示的化合物
Figure imgf000025_0001
( Qcl )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 烷酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。 优选的式 （Qc ) 化合物包括但不限定于式 （Qc2 ) 所示的化合物
Figure imgf000025_0002
( Qc2 )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷硫基， C1-6烷酰基、 C1-6 垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
优选的式 （I) 化合物包括但不限定于式 （R) 所示的化合物
Figure imgf000025_0003
(R)
R6和 R7独立的选自 C1-4垸基、 羟基取代的 C1-4垸基；
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的烷基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R 或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （R) 化合物包括但不限定于式 （Ra) 所示的化合物
Figure imgf000026_0001
( Ra)
R6和 R7独立的选自羟基、 羟甲基；
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的 垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6 垸酰基、 C1-6垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7_12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7_12饱和烷酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
优选的式 （R) 化合物包括但 （Rb ) 所示的化合物
Figure imgf000026_0002
( Rb )
R6和 R7独立的选自羟基、 羟甲基
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的 烷硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6 烷酰基、 C1-6烷酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7— 12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7_12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
优选的式 （I) 化合物包括但不限定于式 （S ) 所示的化合物
Figure imgf000027_0001
( S )
X选自取代或非取代的环己基、 取代或非取代的苯基；
R1以及环己基和苯基上的取代基独立的选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸 基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取 代或非取代的， 并且进一步的取代基选自 ή素、 羟基和氨基；
R2、 R 或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （S ) 化合物包括但不限定于式 （Sa) 所示的化合物
Figure imgf000027_0002
( Sa)
Rl禾 n Rl ' 独立的选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸 氧基， C1-6的烷硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的 烷硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7_12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7_12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。 优选的式 （Sa) 化合物包括但不限定于式 （Sal ) 所示的化合物
Figure imgf000028_0001
( Sal )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。 优选的式 （Sa) 化合物包括但 （Sa2 ) 所示的化合物
Figure imgf000028_0002
( Sa2 )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。 优选的式 （I) 化合物包括但不限定于式 （T ) 所示的化合物
Figure imgf000028_0003
( T)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， Cl-16的垸硫基， Cl-16烷酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的烷 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的式 （T ) 化合物包括但不限定于式 （Ta) 所示的化合物
Figure imgf000029_0001
( Ta)
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的 烷硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷硫基， C1-6 垸酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7_12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7_12饱和烷酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
优选的式 （T ) 化合物包括但不限定于式 （Tb ) 所示的化合物
Figure imgf000029_0002
( Tb )
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的 烷硫基， C1-6烷酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6 垸酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7— 12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7_12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
优选的式 （I) 化合物包括但不限定于式 （U) 所示的化合物
Figure imgf000030_0001
AA为氨基酸
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
优选的 AA选自
苯丙氨酸、 酪氨酸、 色氨酸、 组氨酸、 脯氨酸、 缬氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 色氨酸、 甘氨 酸、 脯氨醇 优选的式 （VI ) 化合物包括但不限定于式 （II) 所示的化合物
Figure imgf000030_0002
其中，
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸 硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取 代基选自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯 丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1 -16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟 基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成 环。 优选的式 （VI ) 化合物包括但不限定于式 （III ) 所示的化合物
Figure imgf000031_0001
(in)
其中，
n为选自 0-4的整数，
X选自取代或非取代的苯基、 取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代 的吡咯基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代 的咪唑基、 取代或非取代的吲哚基、 取代或非取代的 咪唑、 取代或非取代的 I -吲哚、 取代或 非取代的 C3-8环垸基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基；
Υ选自氢 （Η) 或取代或非取代 C1-6的直链或支链脂肪基；
R选自氢 （Η) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基、 取代或非取代的 C3-8的环 垸基、 取代或非取代的苯基 （Ph) 、 COOR'并且 R'选自氢或 C1-6垸基；
Figure imgf000031_0002
的基团还可选自 (5 -5-羧基吡咯 -2-基、 （55 5-羧基吡咯 -2-基、 （5R)-5-羟甲基 吡咯 -2-基或 (55)-5-羟甲基吡咯 -2-基、 取代或非取代的苯基哌嗪基、 氨基酸残基、 氨基酸残基的酯；
Figure imgf000031_0003
表示的取代基还可选自取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取 代的吡咯基、 取代或非取代的咪唑基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非 取代的吲哚基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代的 C3-8环烷基；
并且， 上述进一步的取代基选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16的烷硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且更进一 步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙 酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。 优选的式 （III) 化合物包括但不限定 (ΠΙΑ)所示的化合物
Figure imgf000031_0004
(ΠΙΑ)
R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙 酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。 优选的式 （VI ) 化合物包括但不限定于式 (IV)所示的化合物
Figure imgf000032_0001
(IV)
其中，
n为选自 0-4的整数，
X选自取代或非取代的苯基、 取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代 的吡咯基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代 的咪唑基、 取代或非取代的吲哚基、 取代或非取代的 咪唑、 取代或非取代的 I -吲哚、 取代或 非取代的 C3-8环垸基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基；
Υ选自氢 （Η) 或取代或非取代 C1-6的直链或支链脂肪基；
R选自氢 （Η) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基、 取代或非取代的 C3-8的环 垸基、 取代或非取代的苯基 （Ph) 、 COOR'并且 R'选自氢或 C1-6烷基；
I 表示的基团还可选自 (5ii)-5-羧基吡咯 -2-基、 （55 5-羧基吡咯 -2-基、 （5 -5-羟甲基 吡咯 -2-基或 (55)-5-羟甲基吡咯 -2-基、 取代或非取代的苯基哌嗪基、 氨基酸残基、 氨基酸残基的酯；
Figure imgf000032_0002
表示的取代基还可选自取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代的 吡咯基、 取代或非取代的咪唑基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的吲哚 基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代的 C3-8环烷基。 优选的式 （VI ) 化合物包括但不限定于式 (V)所示的化合物
Figure imgf000033_0001
(V)
其中，
n为选自 0-4的整数，
X选自取代或非取代的苯基、 取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代 的吡咯基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代 的咪唑基、 取代或非取代的吲哚基、 取代或非取代的 咪唑、 取代或非取代的 吲哚、 取代或 非取代的 C3-8环垸基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基；
Y选自氢 （H) 或取代或非取代 C1-6的直链或支链脂肪基；
R选自氢 （H) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基、 取代或非取代的 C3-8的环 垸基、 取代或非取代的苯基 （Ph) 、 COOR'并且 R'选自氢或 C1-6垸基；
Figure imgf000033_0002
的基团还可选自 羧基吡咯 -2-基、 （；55 5-羧基吡咯 -2-基、 （5R)-5-羟甲基 吡咯 -2-基或 (55)- -羟甲基吡咯 -2-基、 取代或非取代的苯基哌嗪基、 氨基酸残基、 氨基酸残基的酯；
Figure imgf000033_0003
表示的取代基还可选自取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取 代的吡咯基、 取代或非取代的咪唑基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非 取代的吲哚基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代的 C3-8环垸基；
并且， 上述进一步取代基团选自 H、 羟基 （OH) 、 氨基 （NH2) 、 硝基 （N02) 、 苯基 （Ph) 、 亚甲 二氧基 （OCH20) 、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰 氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基中的垸基可 以是直链或支链的； 取代或非取代的， 并且更进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
以上结构的化合物， 可以通过以下步骤和方法合成得到：
(1)用于合成以上化合物的原料之一，是 6-氯嘌呤，可以根据文献（LaMontagne and Maurice P., Journal of Heterocyclic Chemistry 1983, 20, 295) 中的方法， 通过次黄嘌啉 (6-羟基嘌啉）与三氯氧磷 (P0C13)反应合成得到； 6-氯嘌呤核苷， 可以根据文献 （ LakshmiP.Kotra, KonstantineK. Manouilov, Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 5202) 中的方法， 肌苷与 S02C12反应合成得到； 或直接从试 剂公司购买 （Sigma, Aldnch, Fluka等） ； 6-溴嘌呤 -2'-脱氧核苷， 可以根据文献 （ Eduardo A. Veliz, Peter A. Beal, J. Org. Chem.2001, 66, 8592-8598) 中的方法， 通过 3',5'-二乙酰-腺嘌呤 -2'-脱氧核苷 与亚硝酸叔丁酯及三溴甲垸反应合成得到。
(2) 用于合成以上化合物的原料之二， 是可以通过商业购买的醛， 酮或胺。
(3) 合成以上化合物的方法有以下两种： 第一种方法的基本步骤是： 第一步， 各种醛衍生物与盐酸羟胺， 在无水乙酸钠存在下， 在醇溶 剂中室温搅拌反应。 蒸干反应溶剂， 用水混悬溶解或悬浮后， 用乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯萃取相回 收溶剂得第一步反应物。 第二步， 第一步反应得到的各种醛衍生物的肟溶于醇中， 加 Pd/C， 在浓盐 酸存在下常压氢化； 反应液过滤， 滤液浓缩得到相应胺衍生物的盐酸盐； 或者第一步反应得到的各 种醛衍生物的肟溶于冰乙酸中， 加入锌粉， 还原得到相应胺衍生物。 第三步， 胺衍生物或胺衍生物 的盐酸盐溶于醇中， 加入 6-氯嘌呤核苷（或 6-氯嘌吟或 N9-取代的 6-氯嘌呤或 3'，5'-二乙酰 -6-溴嘌吟 -2'-脱氧核苷） 在 W, W-二异丙基乙胺或者三乙胺存在下， 加热反应。 蒸干反应溶剂， 经重结晶或色 谱分离得到目标产物。
第二种方法的基本步骤是： 第一步， 苯并三氮唑、 苯甲醛衍生物和腺苷， 在无水醇和催化量酸 存在下， 加热反应； 反应液蒸去溶剂后， 经重结晶或色谱分离得白色固体。 第二步， 将第一步得到 的白色固体用 NaBH4， 在无水四氢呋喃中加热反应。 反应液冷却至室温后， 倒入冰水混合物中， 用 酸中和， 再用氯仿萃取。 取氯仿层回收溶解后， 经重结晶或色谱分离得目标产物。
另外， 在三酯类化合物的制备中， 用上述步骤制得的 N6-取代腺苷衍生物在吡啶中与酸酐或酰 氯反应制备。 单酯或双酯类化合物， N6-取代腺苷衍生物在丙酮中与 2,2-二-甲氧基丙垸反应保护核 糖上的 2,3-位后， 再在 EDCI和 DMAP催化下与相应的酸进行酯化反应， 最后在甲酸水溶液中反应 脱去保护基团得到。
本发明的另一目的是提供了含有所述 N6-取代腺苷衍生物和 N6-取代腺嘌呤衍生物及其制备方法， 该组合物含有治疗有效量的本发明的 N6-取代腺苷衍生物和 N6-取代腺嘌呤衍生物， 以及任选的含有 药用载体。其中所述的药用载体的药学领域常用的药用载体； 所述组合物的制备方法是药学领域常规 的药物制备方法。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。 该药物组合物可根据本领 域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和 /或辅 剂结合， 制成适于人或动物使用的任何剂型。 本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为 0. 1-95 重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药， 给药途径可为肠道或非肠道， 如 口服、 静脉注射、 肌肉注射、 皮下注射、 鼻腔、 口腔粘膜、 眼、 肺和呼吸道、 皮肤、 阴道、 直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、 固体剂型或半固体剂型。 液体剂型可以是溶液剂 （包括真溶液和胶 体溶液） 、 乳剂 （包括 o/w型、 w/o型和复乳） 、 混悬剂、 注射剂 （包括水针剂、 粉针剂和输液） 、 滴眼剂、 滴鼻剂、 洗剂和搽剂等； 固体剂型可以是片剂 （包括普通片、 肠溶片、 含片、 分散片、 咀 嚼片、 泡腾片、 口腔崩解片） 、 胶囊剂 （包括硬胶囊、 软胶囊、 肠溶胶囊） 、 颗粒剂、 散剂、 微丸、 滴丸、 栓剂、 膜剂、 贴片、 气 （粉） 雾剂、 喷雾剂等； 半固体剂型可以是软膏剂、 凝胶剂、 糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、 也制成是缓释制剂、 控释制剂、 靶向制剂及各种微粒给药系 统。
为了将本发明化合物制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂， 包括稀释剂、 黏合剂、 润湿剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂。 稀释剂可以是淀粉、 糊精、 蔗糖、 葡萄糖、 乳糖、 甘露醇、 山 梨醇、 木糖醇、 微晶纤维素、 硫酸钙、 磷酸氢钙、 碳酸钙等； 湿润剂可以是水、 乙醇、 异丙醇等； 粘合剂可以是淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 微晶纤维素、 阿拉伯胶桨、 明胶浆、 羧甲 基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、 丙烯酸树脂、 卡波姆、 聚乙烯吡咯垸 酮、 聚乙二醇等； 崩解剂可以是干淀粉、 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯垸酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 碳酸氢钠与枸橼酸、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 十二垸基 磺酸钠等； 润滑剂和助流剂可以是滑石粉、 二氧化硅、 硬脂酸盐、 酒石酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双层片和多层 片。
为了将给药单元制成胶囊剂， 可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、 助流剂混合， 将混合物 直接置于硬胶囊或软胶囊中。 也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、 黏合剂、 崩解剂制成颗粒 或微丸， 再置于硬胶囊或软胶囊中。 用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、 黏合剂、 润湿剂、 崩 解剂、 助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂， 可以用水、 乙醇、 异丙醇、 丙二醇或它们的混合物作溶剂并加 入适量本领域常用的增溶剂、 助溶剂、 pH调剂剂、 渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、 卵磷脂、 羟丙基 - β -环糊精等； PH调剂剂可以是磷酸盐、 醋酸盐、 盐酸、 氢氧化钠等； 渗透压调节 剂可以是氯化钠、 甘露醇、 葡萄糖、 磷酸盐、 醋酸盐等。 如制备冻干粉针剂， 还可加入甘露醇、 葡 萄糖等作为支撑剂。
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的， 增强治疗效果， 本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。 因此， 本发明的另一目的是提供了本发明 Ν6-取代腺苷衍生物和 Ν6-取代腺嘌呤衍生物在制药和 保健品领域中的应用， 特别是本发明 Ν6-取代腺苷衍生物和 Ν6-取代腺嘌呤衍生物在制备用于镇静催 眠、 抗抑郁、 抗惊厥、 抗癫痫、 抗帕金森氏疾病和防治痴呆的药物中的应用， 本发明的 Ν6-取代腺苷 衍生物和 Ν6-取代腺嘌吟衍生物可用于制备治疗镇静催眠、 抗抑郁、 抗惊厥、 抗癫痫、 抗帕金森氏疾 病和防治痴呆疾病， 特别是镇静催眠、 抗抑郁、 抗惊厥、 抗癫痫抗帕金森氏疾病和防治痴呆疾病的药 物和保健品。
在将本发明的 Ν6-取代腺苷衍生物和 Ν6-取代腺嘌呤衍生物或本发明的组合物用于治疗上述疾病 时， 其用药量可参照使用 Ν6-取代腺苷衍生物和 Ν6-取代腺嘌呤衍生物进行治疗时的用量； 在将本发 明的 Ν6-取代腺苷衍生物和 Ν6-取代腺嘌呤衍生物或本发明的组合物用作保健品， 或将其加入保健品 时， 其用量应少于通常的治疗量。
本发明人进行了大量的药物实验， 证明了本发明的 Ν6-取代腺苷衍生物和 Ν6-取代腺嘌呤衍生物 具有镇静催眠、 抗抑郁、 抗惊厥、 抗癫痫、 抗帕金森氏疾病和防治痴呆的作用， 对镇静催眠、 抗抑郁、 抗惊厥、 抗癫痫、 抗帕金森氏疾病和防治痴呆， 具有良好的治疗作用， 并可用作或加入保健品， 有利 于改善身体状况， 提高免疫力。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度， 患者或动物 的个体情况， 给药途径和剂型等可以有大范围的变化。 一般来讲， 本发明化合物的每天的合适剂量 范围为 0. 001-150mg/Kg 体重， 优选为 0. 1-lOOmg/Kg 体重， 更优选为 l-60mg/Kg 体重， 最优选为 2-30mg/Kg 体重。 上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药， 这取决于医生的临床经验 以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用， 或与其他治疗药物或对症药物合并使用。 当本发明的化 合物与其它治疗药物存在协同作用时， 应根据实际情况调整它的剂量。 具体实施方式
下面的实施例可进一步说明本发明， 但不以任何方式限制本发明。
1 : N6- (苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000035_0001
第一步， 称取苯甲醛 （1.08 g ) 、 盐酸羟胺 (1.29 g)和无水乙酸钠 （1.67 g)， 一并溶于乙醇 (40mL) 中， 室温搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 (20mL)混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃取 （20mL X 3 ) , 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体苯甲醛肟 （1.13 g ) 。
第二步， 苯甲醛肟 （1.13 g ) 溶于乙醇 （40mL ) 中， 加 10% Pd/C ( 85 mg ) 和浓盐酸 （lmL ) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液浓缩得白色晶体苯甲胺盐酸盐 （1.29 g)。
第三步， 将苯甲胺盐酸盐 （355 mg ) 溶于正丙醇（ （40mL ) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （143 mg ) 和 W, N-二异丙基乙胺 （2mL ) ， 加热至 70°C， 反应 8h ; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿 —甲醇 （30: 1 ) 洗脱， 得无色固体 N6- (苄基) -腺苷 （151 mg ) ： 正离子 ESIMS M/Z 358 [M + H]+; 负离 子 ESIMS mlz 356 [M - H]—和 392[M + CI]";】H NMR (300 MHz, CD3OD): 腺苷部分 8.20 (1H, s, H-2), 8.18 (IH, brs, H-8), 5.90 (IH, d, J= 6.6 Hz, H-l'), 4.69 (IH, dd, J= 6.6, 5.4 Hz, H-2'), 4.26 (IH, dd, J = 5.4, 2.4 Hz, H-3'), 4.11 (IH, q, J= 2.4 Hz, H-4'), 3.83 (IH, dd, J= 12.6, 2.4 Hz, H-5'a), 3 + 68 (IH, dd, J = 12.6, 2.4 Hz, H-5'b); 苄基部分 7.14-7.34 (5H， m, H-2"〜H-6"), 4.77 (2H, brs, H-7"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 154.6 (C-6), 152.4 (C-2), 148.5 (C-4), 140.0 (C-8), 119.8 (C-5), 88.0 (C-1'), 85.9 (C-4'), 73.5 (C-2'), 70.7 (C-3'), 61.7 (C-5'); 苄基部分 J 140.0 (C-1"), 128.2 (C-3", C-5"), 127.1 (C-2", C-6"), 126.6 (C-4"), 42.9 (C-7")。
2: N6-(p-羟基苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000036_0001
第一步， 称取 羟基苯甲醛 （2.55 g) 、 盐酸羟胺 （2.60 g) 和无水乙酸钠 （3.40 g) ， 一并溶于 乙醇中 （80mL) ， 室温搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃取
(40mL x3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 i 羟基苯甲醛肟 （2.66 g) 。
第二步， 羟基苯甲醛肟（2.66g)溶于乙醇（70mL)中，加 10% Pd/C(300 mg)和浓盐酸（8mL)， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液浓缩得白色晶体 羟基苯甲胺盐酸盐 （3.02 g) 。
第三步， 将； ^羟基苯甲胺盐酸盐 （3.02 g) 溶于正丙醇 （70mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （1 g) 和 W,N-二异丙基乙胺 （14mL) ， 加热至 70°C, 反应 8h; 反应液回收溶剂， 残留物用无水乙醇重结晶， 得无色结晶 N6- ( 羟基苄基) -腺苷（1.07 g):正离子 ESIMS«/z374[M+H]+, 396[M + Na]+ 禾卩 412 [M + K]+; 负离子 ESIMSOT/Z372 [M— H]-禾卩 408[M + CI]-; !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ腺苷部分 19 (2H, s, H-2, H-8), 5.89 (IH, d, J= 6.4 Hz, H-l'), 4.69 (IH, dd, J= 6.4, 5.2 Hz, H-2'), 4.26 (IH, dd, J= 5.2, 2.4 Hz, H-3'), 4.11 (1H， q, J= 2.4 Hz, H-4'), 3.83 (IH, dd, J= 12.8, 2.4 Hz, H-5'a), 3.68 (1H， dd, J= 12.8, 2.4 Hz, H-5'b); 羟基苄基部分《Π.16 (2H, d,J= 8.4 Hz, H-2", H-6"), 6.68 (2H, d,J= 8.4 Hz, H-3", H-5"),
4.64 (2H, brs, H-7"); 13C NMR (100 MHz, CD3OD): 腺苷部分 δ 154.4 (C-6), 152.3 (C-2), 148.4 (C-4), 139.8 (C-8), 119.7 (C-5), 87.9 (C-1'), 85 + 8 (C-4'), 73.3 (C-2'), 70.6 (C-3'), 61.6 (C-5'); 4-羟基苄基部分 156.1 (C-4"), 130.1 (C-1"), 128.5 (C-2", C-6"), 114.8 (C-3", C-5"), 42.3 (C-7")。
实施例 3: N6- (^羟基苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000036_0002
第一步， 0-羟基苯甲醛肟（l.Og)溶于 EtOH(50mL)中，加 10% Pd/C( 150mg)和浓盐酸（2.8mL)， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液蒸干， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固体 0 -羟基苯甲胺 盐酸盐 （l.lg) 。
第二步， 将 0-羟基苯甲胺盐酸盐 （223mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌吟核苷 （200mg) 和三乙胺 （3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇
(10:1)洗脱， 得白色固体 N6-(o-羟基苄基) -腺苷（210mg)： 正离子 ESIMS 374[M + H]+ 和 396[M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 372[M - H] fP 408[M + CI]"; 'H NMR (300 MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.26 (IH, brs, -NH), 8.20 (IH, s， H-8), 5.88 (IH, d, J=6.0 Hz, H-l'), 5.44 (1H， d, J= 6.0 Hz, -OH), 5.35 (IH, m， -OH), 5.17 (IH, m, -OH), 4.60 (IH, m， H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, Η-4'), 3.67 (IH, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b); o-羟基苄基部分 9.87 (IH, brs, -OH), 7.08 (IH, d, J= 7.8 Hz, H-6"), 7.03 (IH, d,J= 7.8 Hz, H-4"), 6.79 (IH, d, J = 7.8 Hz, H-3"), 6.70 (IH, t, J= 7.8 Hz, H-5"), 4.60 (2H, brs, H-7"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-i/6): 腺苷部分《Π54.7 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 140.3 (d, C-8), 120.0 (s, C-5), 88.2 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.8 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); o-羟基苄基部分 (s, C-2"), 128.4 (s, C-1"), 128.1 (d, C-6"), 125.7 (s, C-4"), 119.1 (d, C-3"), 115.5 (d, C-5"), 40.0 (t, C-7")。
fi- (^甲基苄基) -腺苷的制备
第一步， 称取 甲基苯甲醛 （2g) 、 盐酸羟胺 （2.04g) 和无水乙酸钠 （2.73g) ， 一并溶于乙醇 中 （80mL) ； 室温下搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解后， 再用乙酸乙酯萃取 (40mLx3) ， 乙酸乙酯相蒸去溶剂， 得淡黄色固体 甲基苯甲醛肟 （2.02g) 。
第二步， 甲基苯甲醛肟（2.02g)溶于 EtOH(50mL)中，力!] 10% Pd/C (318mg )和浓盐酸（ 6mL)， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液蒸干后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固体 7-甲基苯甲 胺盐酸盐 (2.0g) 。
第三步， 将 甲基苯甲胺盐酸盐 （221mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三乙胺 （3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 (20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-(p-甲基苄基) -腺苷 （195mg) ： 正离子 ESIMS 372 [M + H]+ 和 394 [M+Na]+; 负离子 ESIMS w/z370[M -H]-和 406[M + C1]—; 'HNMR POO MHZ, DMSO-i ): 腺苷部分 8.40 (IH, brs, -NH), 8.36 (IH, s, H-2), 8.18 (IH, s, H-8), 5.87 (IH, d, J=6.0 Hz, H-l'), 5.43 (IH, d,J= 6.3 Hz, -OH), 5.37 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, d, J = 4.5 Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b); 甲基苄基部分 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz, H-2", H-6"), 7.08 (2H, d,J= 8.1 Hz, H-3", H-5"), 4.67 (2H, brs, H-7"), 2.24 (3H, s, -CH3); 13C NMR (75 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 J154.7 (s, C-6), 152.6 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.1 (d, C-8), 120.0 (s, C-5), 88.2 (d, C-1'), 86.2 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.9 (d, C-3'), 61.9 (t, C-5'); 甲基苄基部分 137.0 (s, C-1"), 135.9 (s, C-4"), 129.0 (d, C-2", C-6"), 127.3 (d, C-3", C-5"), 42.8 (t, C-7"), 20.8 (q, -CH3)。
6-( -甲基苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000037_0002
第一步， 称取《7-甲基苯甲醛 （1.2g) 、 盐酸羟胺 （1.22g) 和无水乙酸钠 （1.64g) , 一并溶于乙 醇 （80mL) 中； 室温下搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃取 (40mLx3) ， 乙酸乙酯相蒸去溶剂， 得淡黄色固体》J-甲基苯甲醛肟 （1.2g) 。
第二步， 甲基苯甲醛肟（1.2g)溶于 EtOH(50mL)中，力口 10% Pd/C( 188mg)和浓盐酸（3.6mL)， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液蒸干后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固体《-甲基苯甲 胺盐酸盐 （1.2g) 。
第三步， 将》7-甲基苯甲胺盐酸盐 （221mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 9ε
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Mik—mw 'gr 缓 ^回 ¾¥ ：ιΐ8 ' oOL ' (τ«ε) mv≡ t6Z690 OZ OAV 第二步，》ί-氨基苯甲醛肟（1.62g)溶于 EtOH(50mL)中，加 10% Pd/C (254mg)和浓盐酸（5mL)， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液蒸干， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固体 氨基苯甲胺 盐酸盐 （1.6g) 。
第三步， 将》¾-氨基苯甲胺盐酸盐 （222mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三乙胺 （3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 (10:1)洗脱，得白色固体 N6-(»J-氨基苄基) -腺苷（180mg)：正离子 ESIMS 373[M + H]+ 和 395[M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 371[M - H]-禾口 407[M + CI]"; !H NMR (300 MHz, DMSO- ): 腺苷部分 8.35 (IH, s, H-2), 8.30 (IH, brs, -NH), 8.18 (IH, s, H-8), 5.87 (IH, ά, J = 6.0 Hz, H-l'), 5.40 (2H, m, 2x-OH), 5.18 (IH, ά, J = 4.2 Hz, -OH), 4.62 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m， H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.56 (IH, m, H-5'b); »7-氨基苄基部分 6.90 (IH, d, J =7.8 Hz, H-5"), 6.49 (IH, s, H-4"), 6.45 (IH, d, J= 7.8 Hz, H-6"), 6.38 (IH, d, J= 7.8 Hz, H-2"), 4.96 (2H, s, -NH2), 4.60 (2H, brs, H-7"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分《Π54.7 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.1 (d, C-r), 86.1 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); »J-氨基苄基部分 J 148.6 (s, C-3"), 140.6 (s， C-l"), 128.8 (d, C-5"), 114.7 (d, C-6"), 112.5 (d, C-2", C-4"), 43.0 (t, C-7")。
6-(/;-硝基苄基) -腺苷
Figure imgf000039_0001
将 硝基苯甲胺盐酸盐 （158mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 力卩 6-氯嘌呤 （200mg) 和三乙 胺（3mL)，加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂后，经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（10:1) 洗脱， 得白色固体 N6- -硝基苄基) -腺苷 （250mg) ： 正离子 ESIMS 403 [M + H]+ 和 425 [M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 401 [M - H]—和 437 [M + CI]";】H NMR (300 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部 分 8 + 62 (1H， brs, -NH), 8.41 (IH, s, H-2), 8.19 (IH, s, H-8), 5.89 (IH, d,J= 6.3 Hz, H-l'), 5.44 (IH, d, J= 6.0 Hz, -OH), 5.33 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, d, J=7.2 Hz, -OH), 4.62 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m: H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b) 硝基苄基部分 8.16 (IH, d,J = 8.4 Hz, H-3", H-5"), 7.56 (IH, d, J = 8.4 Hz, H-2", H-6"), 4.81 (2H, brs, H-7"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-ci6): 腺苷部分 154.4 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 140.3 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.0 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'), 硝基苄基部分 148.3 (s, C-4"), 146.4 (s, C-l"), 128.1 (d, C-2", C-6"), 123.5 (d, C-3", C-5"), 42.7 (t, C-7")。
实施例 9: N6- ^硝基苄基) -腺苷的制备
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第一步， 称取苯并三氮唑 （148 mg) 、 0-硝基苯甲醛 （226 mg) 和腺苷 （251 mg) 置于 lOOmL 三颈瓶中， 加无水乙醇 （40mL) 和催化量冰醋酸， 接加液漏斗 （内装 4A分子筛） ， 接冷凝管， 加热 回流反应 14h; 反应液回收溶剂得粘稠液体， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （30:1〜15:1)洗脱， 得白色固体 （133 mg) 。 第二步，将第一步产物（105 mg)置于 100mL三颈瓶中，加 NaBH4(46 mg)和无水四氢呋喃（60mL)， 加热回流反应 8 h; 待反应液冷却至室温， 倒入冰水混合物中， 用乙酸中和， 用氯仿萃取； 蒸干氯仿 相， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （30:1〜15:1) 洗脱， 得白色固体 N6-( 0-硝基苄基) -腺苷： 正 离子 ESIMS w/z403[M + H]+; ^NMR (300 MHz, DMSO-<¾): 腺苷部分 8.52 (IH, brs, -NH), 8.43 (IH, s, H-2), 8.16 (IH, s， H-8), 5.89 (IH, d, J= 5.7 Hz, Η-Γ), 5.44 (IH, d,J= 6.0 Hz, -OH), 5.32 (IH, t,J= 6.0 Hz, -OH), 5.19 (IH, d, J= 5.1 Hz, -OH), 4.62 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5a')， 3.55 (IH, m, H-5b'); o-硝基苄基部分 8.04 (IH, dd, J= 8.1, 1.2 Hz, H-3"), 7.66 (IH, td, J = 8.1, 1.2 Hz, H-5"), 7.46-7.54 (2H, m, H-4", H-6"), 4.98 (2H, m, H-7"); 13C NMR (125 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 154.4 (C-6), 152.2 (C-2), 148.6 (C-4), 140.7 (C-8), 119.9 (C-5), 87.9 (C-1'), 85.7 (C-4'), 73.5 (C-2'), 70.6 (C-3'), 61.6 (C-5'); o-硝基苄基部分 148.0 (C-2"), 134.8 (C-1"), 133.7 (C-5"), 128.9 (C-3"), 128.0 (C-4"), 124.5 (C-6"), 40.3 (C-7 )。
δ- (^氯苄基) -腺苷
Figure imgf000040_0001
第一步，称取； 氯苯甲醛（3.0g)、盐酸羟胺（2.6g)和无水乙酸钠（3.5g)， 一并溶于乙醇（80mL) 中； 室温下搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水（40mL)混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃取（40mLx3)， 乙酸乙酯相蒸去溶剂， 得淡黄色固体 氯苯甲醛肟 （2.45g) 。
第二步， 氯苯甲醛肟 （2.45g) 溶于 HOAc (25mL) 中， 加 Zn粉 （6.15g) ， 常温搅拌 6h; 反应液过滤除去过量的 Zn粉及 ZnOAc沉淀，滤液蒸干 HOAc溶液，得黄色油状物 氯苯甲胺（ 1.25g)。
第三步， 将 氯苯甲胺 （250mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三乙胺 (3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （10:1) 洗 脱， 得白色固体 N6-(p-氯苄基) -腺苷（245mg)： 正离子 ESIMS 392 [M + H]+ 和 414 [M + Na]+; 负 离子 ESIMS mlz 390 [M_H]—和 426 [M + CI]"; lU NMR (300 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 8.49 (IH, brs: -NH), 8.38 (IH, s, H-2), 8.19 (IH, s, H-8), 5.87 (IH, ά, J = 6.0 Hz, Η-Γ), 5+43 (IH, d, J = 4.3 Hz, -OH), 5.35 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, d, J = 4.5 Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b), 氯苄基部分 7.34 (4H， s, H-2", H-3", H-5", H-6"),
4.67 (2H, brs, H-7"); 1 C NMR (75 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分《Π54.5 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 140.1 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.0 (d, C-1'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'), 氯苄基部分 139.1 (s, C-1"), 131.2 (s, C-4"), 129.0 (d, C-2", C-6"), 128.2 (d, C-3", C-5"), 42.4 6-(p-氟苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000040_0002
第一步， 称取 氟基苯甲醛 （2g) 、 盐酸羟胺 （1.97g) 和无水乙酸钠 （2.64g) , 一并溶于乙醇 (80mL) 中， 室温下搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 加入水 （40mL) 溶解混悬后， 用乙酸乙酯萃取 (40mLx3) ； 乙酸乙酯相蒸去溶剂， 得淡黄色固体 氟基苯甲醛肟 （1.8g) 。
第二步， 氟基苯甲醛肟 （1.8g) 溶于 HOAc (25mL) 中， 加 Zn粉 （5.05g) 常温搅拌 6h; 反 6ε
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1?6Ζ690/πθΖ OAV 第二步， 三氟甲基苯甲醛肟 （970mg) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力!] 10%Pd/C (109mg) 和浓盐 酸 （2mL) ， 常压氢化； 过滤去除 Pd/C, 滤液回收溶剂， 残留物用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固 体 三氟甲基苯甲胺盐酸盐 （863mg) 。
第三步，将 P-三氟甲基苯甲胺盐酸盐（296mg)溶于正丙醇（60mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg ) 和三乙胺（3mL)， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱，得白色固体 N6-(p-三氟甲基苄基) -腺苷（ 268mg):正离子 ESIMS mlz 426[M + H]+和 448 [M + Na]+ 负离子 ESIMS mlz 424 [M - H]-和 460[M + C1]—；】H NMR (300MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分^ 8.57 (1H, brs, -NH), 8.39 (IH, s, H-2), 8.19 (IH, s, H-8), 5.88 (IH, d,J= 6.3Hz, Η-Γ), 5.43 (IH, d, 7= 6.3Hz, -OH), 5.33 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, d, J = 4.8Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.68-3.64 (IH, m, H-5a'), 3.56-3.54 (IH, m, H-5b'); 三氟甲基苄基部分 7.65 (2H, d, J = 8.4Hz,
H-3", H-5"), 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz, H-2", H-6"), 4.78 (IH, brs, H-7"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c¾): 腺 苷部分 (Π54.4 (C-6), 152.4 (C-2), 148.6 (C-4), 140.2 (C-8), 119.8 (C-5), 87.9 (C-1'), 85.9 (C-4'), 73.5 (C-2'), 70.7 (C-3'), 61.7 (C-5')， 三氟甲基苄基部分 145.0 (C-1"), 127.7 (C-2", C-6"), 127.3 (d, J = 32 Hz, C-4"), 124.4 (t, J=271 Hz, -CF3), 125.2 (d, J=4.6Hz, C-3", C-5"), 43.6 (C-7 )。
14: N6- (异丁基) -腺苷的制备
Figure imgf000042_0001
第一步， 称取苯并三氮唑 （148 mg) 、 异丁醛 （108 mg) 和腺苷 （251 mg) 置于 lOOmL三颈 瓶中， 加无水乙醇 （40mL) 和催化量冰醋酸， 接加液漏斗 （内装 4A分子筛） ， 接冷凝管， 加热回流 反应 14 h， 每 30 mm补加异丁醛 （lmL) ； 反应液回收溶剂得粘稠液体， 经硅胶柱色谱分离， 用氯 仿一甲醇 （30:1〜15:1) 洗脱， 得白色固体 （368 mg) 。
第二步， 将第一步产物 （368 mg) 置于 lOOmL三颈瓶中， 力 Q NaBH4 (191 mg) 和无水四氢呋喃 (60mL) ， 加热回流反应 8 h; 待反应液冷却至室温， 倒入冰水混合物中， 用乙酸中和， 用氯仿萃取； 蒸干氯仿相， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（30:1〜15:1)洗脱， 得白色固体 N6- (异丁基) -腺苷 (36 mg): 正离子 ESIMS OT/Z 324[M + H]+; 负离子 ESIMS w/z 322 [M - H]—和 358[M + CI]-; NMR (300 MHz, DMSO-(/6): 腺苷部分 33 (IH, s, H-2), 8.18 (IH, brs, H-8), 7.92 (IH, brs, -NH), 5 + 86 (IH, d, J =
6.3 Hz, H-l'), 5.42 (2H, d,J= 5.1 Hz, 2 X-OH), 5.17 (IH, m, -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m， H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5a')， 3.55 (IH, m, H-5b'); 异丁基部分 (2H, m, H-l"), 1.95 (IH, m, H-2"), 0.87 (6H, d, J= 6.6 Hz, H-3", H-4"); 13C NMR (125 MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分 154.8 (C-6), 152.3 (C-2), 148.2 (C-4), 139.6 (C-8), 119.6 (C-5), 87.9 (C-1'), 85.9 (C-4'), 73.4 (C-2'), 70.6 (C-3'), 61.7 (C-5'); 异丁基部分 J47.1 (C-1"), 27.8 (C-2"), 20.1 (C-4", C-3")。
15: N6- (环己基) -腺苷的制备
Figure imgf000042_0002
第一步， 称取苯并三氮唑 （148 mg) 、 环己基甲醛 （168 mg) 和腺苷 （251 mg) 置于 lOOmL 三颈瓶中， 加无水乙醇 （40mL) 和催化量冰醋酸， 接加液漏斗 （内装 4A分子筛） ， 接冷凝管， 加热 回流反应 14h; 反应液回收溶剂得粘稠液体， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （30:1〜15:1)洗脱， 得白色固体 219 mg。 第二步，将第一步产物（152 mg)置于 100mL三颈瓶中，加 NaBH4(73 mg)和无水四氢呋喃（60mL)， 加热回流反应 8 h; 待反应液冷却至室温， 倒入冰水混合物中， 用乙酸中和， 用氯仿萃取； 蒸干氯仿 相， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （30:1〜15:1) 洗脱， 得白色固体 N6- (环己基) -腺苷 （65 mg) ： 正离子 ESIMS OT/Z 364[M + H]+; 负离子 ESIMS w/z 362 [M— H]—和 398[M + CI]-; ^ NMR (300 MHz, DMSO-4): 腺苷部分 32 (IH, s, H-2), 8.18 (IH, s, H-8), 7.88 (IH, brs, -NH), 5.86 (IH, d, J = 6.3 Hz, Η-Γ), 5.42 (2H, d, J= 6.0 Hz, 2x-OH), 5.17 (IH, d, J = 5.1 Hz, -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5a'), 3.51 (IH, m, H-5b'); 环己基甲基部分 3.32 (2H, m, H-7") 0.89-1.71 (11H, m, H-l"~H-6"); 3C NMR (125 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分 155.5 (C-6), 153.0 (C-2), 148.8 (C-4), 140.3 (C-8), 120.4 (C-5), 88.7 (C-l'), 86.6 (C-4'), 74.1 (C-2'), 71.4 (C-3'), 62.4 (C-5'); 环己 基甲基部分 46.5 (C-7"), 37.9 (C-l"), 31.1 (C-4"), 26.8 (C-3", C-5"), 26.1 (C-2", C-6 )。
实施 16: N6-(4-苯基哌嗪基) -腺苷的制备
Figure imgf000043_0001
将 N-苯基哌啶 （681 mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （300mg) 和三乙胺 (4.5mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-(4-苯基哌嗪基) -腺苷（230mg) ： 正离子 ESIMS «/z 413[M + H]+和 435[M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 411 [M— H]—禾口 447 [M+Cl]— ;】H NMR (300MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 8.43 (IH, s, H-2), 8.27 (IH, s, H-8), 5.92 (IH, d, 5.7Hz, Η- ), 5.47 (IH, m, -OH), 5.31 (IH, m, -OH), 5.20 (IH, m, -OH), 4.57 (IH, m, -OH), 4.37 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.69-3.65 (1H， m, H-5'a'), 3.57-3.55 (1H， m， H-5'b'); 4-苯基哌嗪基部分 7.23 (2H, t, 7.8Hz, H-3", H-5"), 7.00 (2H, d, 8.4Hz, H-2", H-6"), 6.80 (IH, t, 7.2Hz, H-4"), 4.37 (4H, m, H-9", H-ll"), 3.26 (4H, m, H-8", H-12"); 13CNMR (75MHz, DMSO-^6): 腺苷部分 δ 153.3 (s, C-6), 151.9 (d, C-2), 150.4 (s, C-4), 139.1 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.0 (d, C-l'), 85.9 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-6'); 4-苯基哌嗪基^ 151.0 (d, C-l"), 129.1 (d, C-3", C-5"),119.4 (d, C-4"), 116.0 (d, C-2", C-6"), 48.6 (t, C-8", C-9", C-ll", C-12")。
6-(2-呋喃甲基) -腺苷的制备
Figure imgf000043_0002
第一步， 称取 2-呋喃甲醛 （l.Og) 、 盐酸羟胺 （1.27g) 和无水乙酸钠 （1.71g) ， 一并溶于乙醇 (80mL)中， 室温搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水（40mL)混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃取（40mL x3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 2-呋喃甲醛肟 （1.04g) 。
第二步， 2-呋喃甲醛肟（1.04g)溶于 EtOH(50mL)中， 力！] 10% Pd/C (200mg)和浓盐酸（4mL) 常压氢化；过滤去除 Pd/C, 滤液回收溶剂，乙酸乙酯溶解 ,过滤得白色固体 2-呋喃甲胺盐酸盐（ 1.13g)o 第三步， 将 2-呋喃甲胺盐酸盐 （281mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和 三乙胺（3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-(2-呋喃甲基） -腺苷 （220mg) ： 正离子 ESIMS 348[M + H]+, 362[M + Na]+ 和 370[M + K]+; 负离子 ESIMSw/z 346[M-H]— 和 382[M + CI]— ; NMR (300MHz, DMSO-i¾: 腺苷 部分 <?8.38 (IH, s, H-2), 8.30 (1H， brs, -NH), 8.23 (IH, s， H-8), 5.88 (IH, d, J= 6.3Hz, Η-Γ), 5.45 (1H， d, J = 6.0Hz, -OH), 5.36 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, d,■/= 4.5Hz, -OH), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.68-3.64 (IH, m, H-5a'), 3.57-3.40 (IH, m, H-5b'); 2-呋喃甲基部分 7.53 (IH, s, H-5"), 6.34 (IH, m, H-4"), 6.21 (IH, m, H-3"), 4.69 (IH, brs, H-6"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-i¾: 腺苷 部分《Π54.4 (s, C-6), 152. (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 120.0 (s, C-5), 88.1 (d, C-Γ), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'), 2-呋喃甲基部分 152.9 (s, C-2"), 142.0 (d, C-5"), 110.6 (d, C-4"), 106.8 (d, C-3"), 36.6 (t, C-6")。
δ-(5-甲基 -2-呋喃甲基) -腺苷的制备
Figure imgf000044_0001
第一步， 称取 5-甲基 -2-呋喃甲醛 （890mg) 、 盐酸羟胺 （l.Olg) 和无水乙酸钠 （1.33g) ， 一并 溶于乙醇 （80mL) 中， 室温搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙酯 萃取 （40mL x3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 5-甲基 -2-呋喃甲醒肟 （950mg) 。
第二步， 5-甲基 -2-呋喃甲酲肟 （950mg) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力 Π 10% Pd/C (161mg) 和浓盐 酸 （3.2mL) ， 常压氢化； 过滤去除 Pd/C, 滤液回收溶剂， 乙酸乙酯溶解， 过滤得白色固体 5-甲基 -2- 呋喃甲胺盐酸盐 （897mg) 。
第三步，将 5-甲基呋喃 -2-甲胺盐酸盐（207mg)溶于正丙醇（60mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和三乙胺（3mL)，加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂，经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-(5-甲基 -2-呋喃甲基) -腺苷 （227mg) ： 正离子 ESIMS 362[M + H]+, 384[M + Na]+禾卩 400[M + K]+; 负离子 ESIMS mlz 361[M - H]— ; 'Η NMR (300MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 8.37 (IH, s, H-2), 8.20 (2H, brs, -NH, H-8), 5.88 (IH, d, 6.0Hz, Η-Γ), 5.43 (IH, d, J= 6.3.Hz, -OH), 5.35 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, d, J = 4.8Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.68-3.63 (IH, m, H-5a'), 3.57-3.54 (IH, m, H-5b'); 5-甲基 -2-呋喃甲基部分 6.08 (IH, d, J = 3.0Hz, H-3"), 5.93 (IH, d, J = 30Hz, H-4"), 4.60 (2H, brs, H-6"), 2.19 (3H, s, -CH3)。 13C NMR (75 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分 154.5 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.1 (d, C-l'), 86.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); 5-甲基 -2-呋喃甲基部分 151.1 (s, C-5"),
150.6 (s, C-2"), 107.7 (d, C-3"), 106.5 (d, C-4"), 36.7 (t, C-6"), 13.4 (q, -CH3)。
6-(2-噻吩甲基) -腺苷的制备
Figure imgf000044_0002
第一步， 称取 2-噻吩甲醒 （3.0g) 、 盐酸羟胺 （3.27g) 和无水乙酸钠 （4.39g) , 一并溶于乙醇 (80mL)中， 室温搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水（40mL)混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃取（40mL x3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 2-噻吩甲醛肟 （2.75 g)
第二步， 2-噻吩甲醛肟 （2.75 g) 溶于 HOAc (25mL) 中， 加 Zn粉 （8.63g) ， 常温搅拌 6h; 过 滤除去过量的 Zn粉及 ZnOAc, 蒸干 HOAc溶液， 得黄色油状 2-噻吩甲胺 （1.25 g)
第三步， 将 2-噻吩甲胺 （592mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （500mg) 和三乙胺 (7.3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1)洗 脱， 得白色固体 N6-(2-噻吩甲基) -腺苷 （490m g) ： 正离子 ESIMS 364[M + H]+, 386[M + Na]+和 402[M + K]+; 负离子 ESIMS »7/z399[M + Cir; 'HNMRPOOMHZ, DMSO-c¾): 腺苷部分 8.50 (IH, brs: -NH), 8.38 (IH, s, H-2), 8.26 (IH, s, H-8), 5.88 (IH, d, J= 6.3Hz, H-l'), 5.43 (2H, brs, 2x-OH), 5.19 (IH, brs, -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, dd, J = 12.0Hz, 3.6Hz, H-5a'), 3.54 (IH, dd, J= 12.0Hz, 3.6Hz, H-5b'); 2-噻吩甲基部分 7.32 (IH, m, H-5"), 7.02 (IH, m, H-3")
6.92 (IH, m, H-4"), 4.85 (2H, brs, H-6"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c¾: 腺苷部分 (Π54.1 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.1 (d, C-Γ), 86.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); 2-噻吩甲基部分 143.0 (s, C-2"), 126.7 (d, C-4"), 125.6 (d, C-3"), 124.9 (d, C-5"), 38.3 (t, C-6")。
6-(5-甲基 -2-噻吩甲基) -腺苷的制备
Figure imgf000045_0001
第一步， 称取 5-甲基 -2-噻吩甲醛 （2.5g) 、 盐酸羟胺 （2.6g) 和无水乙酸钠 （3.4g) 并溶于 乙醇 （80mL) 中， 室温搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃取 (40mLx3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 5-甲基 -2-噻吩甲醛肟 （2.1 g)
第二步， 5-甲基 -2-噻吩甲醛肟（2.1g)溶于 HOAc (15mL) 中， 加 Zn粉 （5.89g) , 常温搅拌 6h; 过滤除去过量的 Zn粉及 ZnOAc, 蒸干 HOAc溶液， 得黄色油状 5-甲基 2-噻吩甲胺 （960mg)
第三步， 将 5-甲基 -2-噻吩甲胺（262mg)溶于正丙醇（60mL)中， 加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和三乙胺 （3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲 醇（20:1)洗脱， 得白色固体 N6-(5-甲基 -2-噻吩甲基) -腺苷（160mg) ： 正离子 ESIMS M/Z 378[M + H]+ 和 400 [M + Na]+; 负离子 ESIMS m/z 376[M - H]"; !H NMR (300MHz, DMSO-<¾): 腺苷部 分 8.42 (IH, brs, -NH), 8.37 (IH, s, H-2), 8.25 (IH, s H-8), 5.88 (IH, d, 6.3Hz, H-l'), 5.44 (IH, d, 6.0Hz, -OH), 5.36 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, d, 4.8Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.69-3.65 (IH, m, H-5'a), 3.58-3.51 (IH, m, H-5'b); 5-甲基 2-噻吩甲基部分 6.76 (IH, d, 3.3Hz, H-4"), 6.57 (IH, d, 3.3Hz, H-3"), 4.74 (IH, brs, H-7"), 2.33 (IH, s, -CH3); 13C NMR (100MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分 154.2 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 140.6 (d, C-8), 120.0
(s, C-5), 88.1 (d, C-l'), 86.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); 5-甲基 2-噻吩甲基 部分 140.2 (s, C-5"), 138.3 (s, C-2"), 125.5 (d, C-3"), 124.8 (d, C-4"),38.5 (t, C-6"), 15.1 (q, -CH3)
实施例 21: N6-(3-噻吩甲基) -腺苷的制备
Figure imgf000046_0001
第一步， 称取 3-噻吩甲醛 （800mg) 、 盐酸羟胺 （874mg) 和无水乙酸钠 （1.18g) ， 一并溶于乙 醇（50mL)中，室温搅拌反应 6h;反应液回收溶剂，用水（40mL)混悬溶解，再用乙酸乙酯萃取（40mL x3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 3-噻吩甲醛肟 （722mg) 。
第二步， 3-噻吩甲醛肟 （722mg) 溶于 HO Ac (5mL) 中， 力 B Zn粉 (2.23g) ， 常温搅拌 6h; 过 滤除去过量的 Zn粉及 ZnOAc, 蒸干 HOAc溶液， 得黄色油状 3-噻吩甲胺 （323mg) 。
第三步， 将 3-噻吩甲胺 （158mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三乙胺 (3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗 脱， 得白色固体 N6-(3-噻吩甲基) -腺苷 （150 mg) ： 正离子 ESIMS w/z 364[M + H]+, 386[M+Na]+和 402 [M + K]+; 负离子 ESIMS mlz 362[M - H]-和 398[M +C1]+; !H NMR (300MHz, OMS0-d6): 腺苷部 分 8.36 (2H, s, -NH, H-2), 8.22 (IH, s, H-8), 5.88 (IH, d, J = 6.0Hz, H-l'), 5.43 (IH, d,■/= 6.0Hz, -OH), 5.38 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, d, J = 4.5Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.70-3.64 (IH, m, H-5a'), 3.58 (IH, m, H-5b'); 3-噻吩甲基部分 7.43 (IH, dd, J = 4.8Hz, 3.0Hz, H-5"), 7.28 (1H， brs, H-2"), 7.08 (IH, dd, J = 4.8Hz, 0.9Hz, H-4"), 4.68 (2H， brs, H-6")。 13C NMR (75MHz, DMSO-c/ί): 腺苷部分 154.4 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 148 + 6 (s, C-4), 140.9 (d, C-8), 119.9 (s,
C-5), 88.1 (d, C-r), 86.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); 3-噻吩甲基部分 140.1 (s, C-3"), 127.7 (d, C-4"), 126.2 (d, C-5"), 121.8 (d, C-2"), 39.5 (t, C-6)„
实施例 22: N6- 3，4-二羟基苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000046_0002
第一步， 称取 3,4-二羟基苯甲醛 （2.76 g) 、 盐酸羟胺 （2.52 g) 和无水乙酸钠 （3.26 g) ， 一并 溶于乙醇 （80mL) 中， 室温下搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂后， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸 乙酯萃取 （40mLx3) ； 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 3,4-二羟基苯甲醛肟 （2.72 g) 。
第二步， 3,4-二羟基苯甲醛肟 （2.72 g) 溶于乙醇 （70mL) 中， 力卩 10% Pd/C (700 mg) 和浓盐 酸 （8mL) ， 常压氢化； 反应液过滤， 滤液回收溶剂得白色晶体 3,4-二羟基苯甲胺盐酸盐 （2.98 g) 。
第三步， 将 3,4-二羟基苯甲胺盐酸盐 （2.98 g) 溶于正丙醇 （70mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （l g) 和 W, W-二异丙基乙胺 （14mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用 氯仿一甲醇 （15:1〜8:1) 洗脱， 得无色结晶 N6-(3,4-二羟基苄基) -腺苷 （0.95 g) ： 正离子 ESIMS w/z 390[M + H]十； 负离子 ESIMS mlz 388 [M - H]-禾口 424[M + CI]";】H NMR (300MHz, DMS0-t¾:腺苷部分 8.33 (IH, s, H-2), 8.27 (IH, brs, -NH), 8.19 (IH, brs, H-8), 5.87 (IH, d, J = 6.3Hz, H-l'), 5.41 (2H, m, 2x-OH), 5.17 (IH, m, -OH), 4.52-4.61 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m,
H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b); 3,4-二羟基苄基部分 8.75 (IH, s, -OH), 8.64 (IH, s, -OH),6.71 (IH, brs, H-2"), 6.61 (IH, d, J= 7.8Hz, H-5"), 6.57 (IH, d, J = 7.8Hz, H-6"), 4.52-4.61 (2H, m, H-7"); 13C NMR (75 MHz, DMS0-<i6): 腺苷部分 154.5 (C-6), 152.3 (C-2), 148.4 (C-4), 139.8 (C-8), 119.7 (C-5), 87.9 (C-r), 85.9 (C-4'), 73.4 (C-2'), 70.6 (C-3'), 61.6 (C-5'); 3,4-二羟基苄基部分 J144.9 (C-4"), 144.0 (C-3"), 130.8 (C-l"), 115.3 (C-2"), 118.1 (C-6"), 114.7 (C-5"), 42.4 (C-7")。 实施例 23： N6- 3-甲氧基 -4-羟基苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000047_0001
第一步， 称取 3-甲氧基 -4-羟基苯甲醛 （3.04 g) 、 盐酸羟胺 （2.52 g) 和无水乙酸钠 （3.26 g) ， 一并溶于乙醇 （80mL) 中， 室温搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 残留物用水 （40mL) 混悬溶解， 再 用乙酸乙酯萃取 （40mL x3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 3-甲氧基 -4-羟基苯甲醛肟 （2.99 g) 。
第二步， 3-甲氧基 -4-羟基苯甲醛肟 （2.99 g) 溶于乙醇 （70mL) 中， 力卩 10% Pd/C (700 mg) 和 浓盐酸（8mL)，常压氢化；反应液过滤，滤液回收溶剂得白色晶体 3-甲氧基 -4-羟基苯甲胺盐酸盐（3.31 g) 。
第三步， 将 3-甲氧基 -4-羟基苯甲胺盐酸盐 （3.31 g) 溶于正丙醇 （70mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 (1 g) 和 N N-二异丙基乙胺 （14mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分 离，用氯仿一甲醇（15:1)洗脱，得无色结晶 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -腺苷（1.02 g) : 正离子 ESIMS mlz 404[M + H]+; 负离子 ESIMS mlz 402 [M - H]—和 438 [M + CI]"; ¾ NMR (300 MHz, DMSO): 腺苷 部分 8.35 (IH, s, H-2), 8.29 (IH, brs, -NH), 8.20 (IH, brs, H-8), 5.87 (IH, d, J= 6.3 Hz, H-l'), 5.37-5.44 (2H, m, 2x-OH), 5.18 (IH, J = 4.5 Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.11 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, 5'b); 3-甲氧基 -4-羟基苄基部分 8.77 (IH, s, -OH), 6.96 (IH, d, J= 1.5 Hz, H-2"), 6.72 (IH, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, H-6"), 6.66 (IH, d, J = 8.1 Hz, H-5"), 4.60 (2H, m, H-7"), 3.71 (3H, s, -OCH3); 1 C NMR (125 MHz, DMSO-(6): 腺苷部分 154.4 (C-6), 152.3 (C-2), 147.3 (C-4), 139.8 (C-8), 119.8 (C-5), 879 (C-1'), 85.9 (C-4'), 73.4 (C-2')370.6 (C-3'), 61.6 (C-5'); 3-甲氧基 -4-羟基苄基部 分 (Π47.3 (C-4"), 145.3 (C-3"), 130.7 (C-1"), 115.3 (C-2"), 119.8 (C-6"), 112.0 (C-5"), 55.5 (-OCH3), 42.7 6-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苄基) -腺苷 -5'-乙酸酯的制备
Figure imgf000047_0002
第一步，将上述实例中得到的 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -腺苷（l.Og)和 2,2-二甲氧基丙垸（1.50g) 加入到干燥丙酮 （lOOmL) 中， 再加入 (1S) -(+)-樟脑 -10-磺酸 （0.60g) 作为催化剂， 室温反应 5h; 反应液回收溶剂， 加入乙酸乙酯溶解油状物， 再加入 NaHC03水溶液， 两相萃取分离后， 用无水硫酸 钠干燥乙酸乙酯相， 过滤， 回收溶剂。 用乙酸乙酯重结晶得到浅黄色粒状晶体 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄 基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 （l.Og) 。
第二步， 将 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2',3'-(9-丙叉 -腺苷 （200mg) 、 EDCI (172.9mg) 、 DMAP (138.1mg) 和冰醋酸 （32.5mg) —并加入到干燥二氯甲垸 （20mL) 中。 室温搅拌反应 3h; 反应液回 收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （100:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基 苄基; )-2'，3'-(9-丙叉 -腺苷 -5'-乙酸酯 (60mg)。
第三步， 将 N6-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苄基 )-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-乙酸酯（60mg)加入 到甲酸水溶液（20mL， 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（50:1)洗脱，得浅黄色固体 N6-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苄基) -腺苷 -5'-乙酸酉 Si(42mg):
正离子 ESIMS mlz 488[M+H]+ , 510[M+Na]+ , 526[M+K]+; NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷 部分 8.42 (1H, brs, NH), 8.36 (1H, s, H-8), 8.25 (1H, s, H-2), 5.95 (1H, d, J = 4.2Hz, Η-Γ), 5.62 (1H, brs, OH), 5.44 (1H, brs, OH), 4.72 (1H, m, H-2'), 4.33 (1H, dd, J = 11.7, 3.0 Hz, H-5'a), 4.31 (1H, m, H-3'), 4.18 (1H, dd, J= 11.7, 6.0 Hz, H-5'b), 4.11 (1H, m, H-4'); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 J 7.16 (1H, s, H-2"), 6.98 (1H, A, J = 7.8 Hz, H-5" ), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-6"), 4.72 (2H, brs, H-7"), 3.73 (3H, s, OMe); 乙酰基部分 2.22 (3H, s, CH3CO), 2.00 (3H, s, CH3CO)。 13C NMR (75 MHz, DMSO-^6): 腺苷部分 154.5 (C-6), 152.7 (C-2), 148.8 (C-4), 139.9 (C-8), 119.7 (C-5) , 87.9 (C-1'), 81.6 (C-4'), 73.0 (C-2'), 70.4 (C-3'), 64.0 (C-5'); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 150.6 (C-3"), 139.0 (C-1"), 138.0 (C-4"), 122.5 (C-6"), 119.0 (C-5"), 111.8 (C-2"), 55.7 (OMe), 42.8 (C-7"); 乙 酰基部分 170.3 (C-1'"), 168.7 (C-1""), 20.6 (C-2'") , 20.4 (C-2"")。
实施例 25: Νδ- 3-甲氧基 -4-月桂酰氧基苄基) -2'，3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-月桂酸酯的制备
Figure imgf000048_0001
第一步， 将前述实例中得到的 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基)- 2',3'-0-丙叉 -腺苷 （200mg) 、 EDCI (129.8mg) 、 DMAP (110.2mg) 和月桂酸 （99.36mg) —并加入到干燥二氯甲烷 （20mL) 中， 室温 搅拌反应 3h;反应液回收溶剂，经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（100:1)洗脱，得浅黄色固体 N6-(3- 甲氧基 -4-月桂酰氧基苄基) - 2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-月桂酸酯（210mg) ： 正离子 ESIMS 808[M+H]+, 830[M+Na]+, 546[M+K]+。 ¾ NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 8.47 (1H, brs, NH), 8.31 (1H, s, H-8), 8.23 (1H, s, H-2), 6.20 (1H, d, 1.8Hz, H-l'), 5.48 (1H, dd, J= 1.8, 4.5Hz, H-2'), 5.03 (1H, dd, J= 6.0, 3.0Hz, H-3'), 4.35 (1H, m, H-4'), 4.22 (1H, dd, J = 11.4, 4.5 Hz, H-5'a), 4.12 (1H, dd, J = 11.4, 6.3 Hz, H-5'b); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 7.15 (1H, s, H-2"), 6.93 (1H, d,J= 8.1 Hz, H-5"), 6.88 (1H, d,J= 8.1 Hz, H-6"), 4.69 (2H, brs, H-7"), 3.70 (3H, s, OMe); 月桂酰基部分 2.49 (2H, t, 6.9Hz, H-2'"), 2.17 (2H, t, 6.9Hz, H-2""), 1.59 (2H, m, H-3'"), 1.40 (2H, m, H-3""), 1.20 (32H, m), 0.85 (6H, t, 6.6Hz, H-12'", H-12""); 2',3'-6»-丙叉部分 1.53 (3H, s),1.31 (3H,s)„ 13C NMR (75MHz, DMSO-^6): 腺苷部分 154.4 (C-6), 152.6 (C-2), 148.1 (C-4), 139.9 (C-8), 119.8 (C-5) , 89.3 (C-1'), 83.8 (C-4'), 83.3 (C-2'), 81.2 (C-3'), 63.6 (C-5'); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 150.5 (C-3"), 138.8 (C-1"), 138.0 (C-4"), 122.3 (C-6"), 119.0 (C-5"), 111.8 (C-2"), 55.6 (OMe), 42.8 (C-7"); 月桂酰基部分 172.5 (C-1'"), 171.1 (C-1""), 33.1, 31.3, 31.3, 29.0, 29.0, 29.0, 29.0, 29.0, 29.0, 28.94, 28.88, 28.74, 28.74, 28.69, 28.4, 28.3, 25.1, 24.3, 22.1, 22.1, 13.9, 13.9。 丙叉部分 113.3, 26.9, 24.5。
6-(3-甲氧基 -4-辛酰氧基苄基) -腺苷 -5'-辛酸酯的制备
Figure imgf000048_0002
第一步， 将前述实例中得到的 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 （200mg) 、 EDCI (192.9mg) 、 DMAP (138.1mg) 和辛酸 （288.4mg) —并加入到干燥二氯甲垸 （20mL) 中， 室温搅 拌反应 3h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（100:1)洗脱， 得浅黄色固体 N6-(3- 甲氧基 -4-辛酰氧基苄基 )-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-辛酸酯 （240mg) 。
第二步，取 N6-(3-甲氧基 -4-辛酰氧基苄基 )-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-辛酸酯加入到甲酸水溶液（20mL， 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h; 回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （50:1) 洗脱， 得 浅黄色固体 N6-(3-甲氧基 -4-辛酰氧基苄基) -腺苷 -5'-辛酸酯（85mg) ： 正离子 ESIMS w/z 656.5[M+H]+, 678.5[M+Na]+, 696.5[M+K]+。 !H NM (300 MHz, DMSO- ）： 腺苷部分 8.44 (IH, brs, NH), 8.35 (IH, s, H-8), 8.24 (IH, s, H-2), 5.94 (IH, d,J= 5.4 Hz, Η- ), 5.59 (IH, d,J= 5.4 Hz, OH), 5.38 (IH, d,J= 5.4 Hz: OH), 4.70 (IH, m, H-2'), 4.34 (IH, dd,■/= 12.0, 3.3 Hz, H-5'a), 4.28 (IH, m， H-3'), 4.20 (IH, dd,■/= 12.0, 6.0 Hz, H-5'b), 4.10 (IH, m, H-4'); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 (IH, s, H-2"), 6.95 (H, d, J= 7.8 Hz, H-5"), 6.89 (H, d, J= 7.8 Hz, H-6"), 4.70 (IH, m, H-7"), 3.73 (3H, s, OMe); 辛酰基部分 2.52 (2H, t, J = 7.2Hz, H-2'"), 2.28 (2H, t, J = 7.2Hz, H-2""), 1.62 (2H, m, H-3"'), 1.47 (2H, m, H-3""), 1.20 (16H, m), 0.86 (3H, t, J= 6.0 Hz, H-8'"), 0.82 (3H, t, J=6.0 Hz, H-8"")。 13CNMR (75 MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 154.5 (C-6), 152.6 (C-2), 148.2 (C-4), 139.8 (C-8), 119.7 (C-5), 87.9 (C-l'), 81.5 (C-4'), 72.9 (C-2'), 70.3 (C-3'), 63.7 (C-5'); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 150.6 (C-3"), 138.9 (C-l"), 138.0 (C-4"), 122.4 (C-2"), 119.0 (C-5"), 111.8 (C-6"), 42.7 (C-7"), 55.6 (OMe); 辛酰基部分 172.8 (C-l'"), 171.2 (C-l""), 33.3 (C-2'"), 33.2 (C-2""), 31.2 (C-6"'), 31.1 (C-6""), 28.4 (C-4'"), 28.4 (C-4""), 28.4 (C-5'"), 28.3 (C-5""), 24.5 (C-3'"), 24.4 (C-3""), 22.0 (C-7'"), 22.0 (C-7""), 14.0 (C-8'"), 13.9 (C-8'"')。
27: N6-(3-甲氧基 -4-辛酰氧基苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000049_0001
第一步，将前述实例中得到的 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷（500mg)与 EDCI (540.40mg) 、 DMAP (344.40mg)和正辛酸 (406.50mg)一并加入到干燥二氯甲烷中 (20mL) ， 室温搅拌反应 3h; 回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （100:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-正辛酸酯 （165mg) 。
第二步， 将 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2',3'-C»-丙叉 -腺苷 -5'-正辛酸酯 （150mg) 加入到甲酸水溶 液（20mL, 50%V/V)中， 室温搅拌反应 12h; 回收溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（50:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-(3-甲氧基 -4-辛酰氧基苄基) -腺苷 （132mg) ： 正离子 ESIMS m/z 530 [M+H]+, 552 [M+Na]+, 568 [M+K]+ : 】H NMR (300 MHz, DMSO-c/5): 腺苷部分 8.48 (IH, brs, NH), 8.41 (IH, s, H-8), 8.25 (IH, s, H-2), 5.92 (IH, ά, J = 6.0 Hz, Η-Γ), 5.47 (IH, d, J = 3.4 Hz, OH), 5.42 (IH, m, OH), 5.22 (IH, d, J= 2.7 Hz, OH), 4.64 (IH, m, H-2'), 4.18 (IH, m, H-3'), 4.00 (IH, m, H-4'), 3.70 (IH, dd, J = 12.0, 3.3 Hz, H-5'a), 3.58 (IH, dd, J= 12.0, 6.0 Hz, H-5'b); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 7.17 (1H， s, H-2"): 6.96 (H, d, J= 7.8 Hz, H-5"), 689 (H, d, J = 7.8 Hz, H-6"), 4.73 (2H, m, H-7"), 3.73 (3H, s, OMe); 辛酉 基部分 (2H, t, J= 7.2Hz, H-2'"), 1.62 (2H, m, H-3'"), 1.30 (10H, m), 0.84 (3H, t,■/= 6+0 Hz, H-8'"); 13C NMR (75 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 154.5 (C-6), 152.4 (C-2), 148.5 (C-4), 140.0 (C-8), 119.8 (C-5), 88.0 (C-l'), 86.0 (C-4'), 73.6 (C-2'), 70.7 (C-3'), 61.7 (C-5'); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 150.6 (C-3"), 138.9 (C-l"), 138.1 (C-4"), 122.4 (C-2"), 119.0 (C-5"), 111.8 (C-6"), 42.8 (C-7"), 55.7 (OMe); 辛 酰基部分 171.3 (C-l'"), 33.2 (C-2'"), 31.2 (C-6'"), 28.4 (C-4'"), 28.3 (C-5'"), 24.5 (C-3'"), 22.1 (C-7'"), 13.9 CC-8'";>。
实施例 28: N6-(3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄基) -腺苷 -5'-丁酸酯和 N6-(3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄基) -腺 苷的制备
Figure imgf000050_0001
第一步， 将前述实例中得到的 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 （200mg) 、 正 丁酸 （43.7mg) 、 EDCI (130mg) 、 DMAP (HOmg) 一并加入到干燥二氯甲垸 （20mL) 中， 室温搅拌反应 3h; 回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （100:1) 洗脱， 得到 N6-(3-甲 氧基 -4-丁酰氧基苄基 )-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-丁酸酯 （120mg) 和 N6-(3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄 基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 （80mg) 其中， N6-(3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄基 )-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-丁酸 酯的质谱、 氢谱、 碳谱数据如下： 正离子 ESIMS »J/Z584.4[M+H]+, 606.4[M+Na]+, 622.4[M+K]+。 ]HNMR (300 MHz, acetone-<¾): 腺苷部分 8.30 (IH, s, H-8), 8.10 (IH, s, H-2), 7.66 (IH, t, J = 6 Hz, NH), 6.22 (IH, d,J= 1.8Hz, H-l'), 5.56 (IH, dd, J= 1.8, 3.3 Hz, H-2'), 5.14 (IH, dd, J=3.3, 6.3 Hz, H-3'),4.42 (IH, m, H-4'), 4.31 (IH, dd, J = 11.7, 4.8 Hz, H-5'a), 4.21 (IH, dd, J = 11.7， 6.0 Hz, H-5'b); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 7.19 (IH, s, H-2"), 6.98 (IH, d, J= 7.8 Hz, H-6"), 6.94 (IH, d, J = 7.8 Hz, H-5"), 4.87 (2H, brs, H-7"), 3.74 (3H, s, OMe); 丁酰基部分 2.50 (2H, i, J = 7.5 Hz, H-2'"), 2.20 (2H, t, J= 7.2 Hz, H-2""), 1.71 (2H, m, H-3'"), 1.53 (2H, m, H-3""), 1.00 (3H, t, J= 7.5 Hz, H-4'"), 0.85 (3H， t, J = 7.5 Hz, H-4""); 2',3'-0-丙叉部分 1.56 (3H, s, Me), 1.36 (3H, s, Me); 13C NMR (75 MHz, acetone-<¾): 腺苷部分 155.2 (C-6), 151.5 (C-2), 148.8 (C-4), 140.1 (C-8), 120.5 (C-5), 90.6 (C-1'), 85.0 (C-2'), 84.3 (C-3'), 82.1 (C-4'), 63.9 (C-5'); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 ^153,1 (C-3"), 139.2 (C-1"), 139.0 (C-4"), 122.8 (C-2"), 119.7 (C-5"), 112.3 (C-6"), 55.5 (C-OMe),
43.5 (C-7' ; 丁酰基部分 ^ 172.6 (C-1'"), 171.1 (C-1""), 35.5 (C-2'", C-2""), 18.5 (C-3'"), 18.3
(C-3""), 13.1 (C-4'", C-4""); 2'，3'-( -丙叉部分 114.0, 26.8, 24.9„
第二步， 将 N6-(3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄基 )-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-丁酸酯 （120mg) 和 N6-(3-甲氧 基 -4-丁酰氧基苄基 )-2',3'-(9-丙叉 -腺苷 （80mg) ， 分别加入到甲酸水溶液 （20mL， 50 V/V) 中， 室 温搅拌反应 12h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿 -甲醇 （50:1) 洗脱， 分别得 N6-(3- 甲氧基 -4-丁酰氧基苄基) -腺苷 -5'-丁酸酯 （80mg) 和 N6-(3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄基) -腺苷 （60mg) ： 'Η NMR (300 MHz, OMSO-d6):腺苷部分 8.42 (IH, brs, NH), 8.34 (IH, s, H-8), 8.23 (IH, s, H-2), 5.92 (IH, d, J= 5.1 Hz, H-l'), 5.57 (IH, d, J= 5.4 Hz, OH ), 5.36 (IH, d, J= 5.4 Hz, OH), 4+68 (IH, m， H-2'), 4.34 (IH, dd, J= 12.0, 4.5 Hz, H-5'a), 4.27 (IH, m. H-3'), 4.18 (IH, dd, J = 12.0, 6.0 Hz, H-5'b), 4.08 (IH, m, H-4'); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 7.15 (IH, s, H-2"), 6.95 (IH, d, J = 8.1 Hz, H-5"), 6.98 (IH, d, J = 8.1 Hz, H-6"), 4.66 (2H, brs, H-7"), 3.71 (3H, s, OMe), 丁酰基部分 2.49 (2H, t, J= 7.2 Hz, H-2'"), 2.25 (2H, t, J= 6.9 Hz, H-2""), 1.62 (2H, m,J= 7.2 Hz, H-3'"), 1.48 (2H, m, J= 7.2 Hz, H-3""), 0.94 (3H, t,J= 7+5 Hz, H-4'"), 0.82 (3H, t, J = 7+5 Hz, H-4"")„ 13C NMR (75 MHz, DMSO-i¾): 腺苷部分 154.4 (C-6), 152.6 (C-2), 148.7 (C-4), 139.8 (C-8), 119.7 (C-5), 87.9 (C-1'). 81.5 (C-4'), 72.9 (C-2'), 70.2 (C-3'),
63.6 (C-5'); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 150.6 (C-3"), 138.9 (C-1"), 138.0 (C-4"), 122.4 (C-2"), 119.0 (C-5"), 111.8 (C-6"), 55.7 (OMe), 42.7 (C-7"); 丁酰基部分 172.6 (C-1'"), 171.1 (C-1""), 35.0 (C-2'"), 35.2 (C-2""), 18.0 (C-3'"), 17.8(C-3""), 13.3 (C-4'"), 14.3 (C-4"")„ 正离子 ESIMS m/z 474.4[M+H]+, 496.5[M+Na]+, 512.3[M+ ]+o ]H NMR (300 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分 8.45 (IH, brs， NH), 8.38 (IH, s, H-8), 8.21 (IH, s, H-2), 5.89 (IH, d, J = 6.0Hz, H-l'), 5.42 (IH, d, J = 6.0 Hz, OH-2'), 5.37 (IH, m, OH-5' 5.17 (IH, d, J = 4.5Hz, OH-3'), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.14 (1H， m， H-3'), 3.95 (1H， m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.53 (IH, m, H-5'b); 3-甲氧基 -4-取代苄基部分 7.14(1H, s, H-2"), 6.94 (IH, d, J = 8.1 Hz, H-5"), 6.87 (IH, d, J = 8.1 Hz, H-6"), 4.69 (2H, brs, H-7"), 3.71 (3H, s, OMe);丁酰基部分 2.49 61?
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1?6Ζ690/πθΖ OAV 白色固体 3, 4-二甲氧基苯甲胺盐酸盐 1.72g。
第三步，将 3, 4-二甲氧基苯甲胺盐酸盐（504mg)溶于正丙醇（40ml)中，加 6-氯嘌呤核苷（ 143mg) 和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 （2ml) ， 加热至 70°C反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿 一甲醇 （30:1) 洗脱， 得白色固体 N6-(3, 4-二甲氧基苄基) -腺苷 （166mg) ： 正离子 ESIMS 418[M + H]+; 负离子 ESIMS mlz 416 [M - H]-禾卩 452[M + CI]"; !H NMR (400 MHz, DMSO-fi?6): 腺苷部分 8.44 (IH, brs, -NH), 8.41 (IH, s, H-2), 8.22 (IH, brs, H-8), 5.90 (IH, d, J= 5.6 Hz, H-l'), 5.41 (IH, d, J = 6.0 Hz, -OH), 5.36 (IH, m， -OH), 5.17 (IH, m, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'),4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5a'), 3.54 (IH, m, 5b'); 3,4-二甲氧基苄基部分 ^7.00 (IH, d, J = 7.6 Hz, H-5"), 6.84 (IH, brs, H-2"), 7.09 (IH, brd, J= 7.6 Hz, H-6"), 4.60 (2H, m, H-7"), 3.67 (6H, s, 2x-OCH3)。
6-(3，4-亚甲二氧基苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000052_0001
第一步， 称取 3,4-亚甲二氧基苯甲酲 （1.13g) 、 盐酸羟胺 （921 mg) 和无水乙酸钠 （1.21g) ， 一并溶于乙醇 （80mL) 中， 室温下搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂后加入水 （40mL) ， 用乙酸乙酯萃 取 （40mLx3) ， 醋酸乙酯相蒸去溶剂得淡黄色固体 3,4-亚甲二氧基苯甲醛肟 （1.06g) 。
第二步， 3，4-亚甲二氧基苯甲醛肟 （1.06g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 加 10% Pd/C (136mg) 和浓 盐酸 （2.6mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C, 滤液蒸干后， 用乙酸乙酯混悬， 过滤得白色固体 3,4-亚甲二氧基苯甲胺盐酸盐 （900mg) 。
第三步， 将 3, 4-亚甲二氧基苯甲胺盐酸盐 （900mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 (200mg) 和三乙胺 （3mL) ， 加热至 70 。C， 反应 8h; 反应液回收溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用 氯仿—甲醇 （20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-(3,4-亚甲二氧基苄基) -腺苷 （225mg) ： 正离子 ESIMS 402 [M + H]+和 424[M+Na]+; 'Η NMR (300 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分^ 8.46 (IH, brs, -NH), 8.39 (IH, s, H-2), 8.22 (IH, s, H-8), 5.88 (IH, d, J= 6.3Hz, H-l'), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, dd,J= 12.3, 3.6Hz, H-5'a), 3.54 (IH, dd,J= 12.3, 3.6Hz, H-5'b); 3,4-亚甲二氧基苄基 部分 (IH, s, H-2"), 6.81 (2H, m， H-5", H-6"), 4.59 (2H, m, H-7"), 5.94 (2H, s, -OCH70-); 1 C NMR (75 MHz, DMSO-t/e): 腺苷部分 J 154.0 (s, C-6), 151.9 (d, C-2), 148.4 (s, C-4), 140.1 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 87.9 (d, C-Γ), 85.9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); 3,4-亚甲二氧基苄基部分 147.2 (C-4"), 146.0 (s, C-3"),1336 (s, C-l"), 120.5 (d, C-2"), 108.0 (d, C-5"), 107.9 (d, C-6"), 100.8 (-OCH2O-), 42.8 (t, C-7")。
32: N6-(3，4-亚甲二氧基苄基) -腺苷 -5'-辛酸酯的制备
Figure imgf000052_0002
第一步，将前述实例得到的 N6-(3,4-亚甲二氧基苄基) -腺苷（200mg)和 2,2-二甲氧基丙垸（300mg) 加入到 50mL干燥丙酮中， 并加入 （1S) -(+)-樟脑 -10-磺酸 （120mg) 作为催化剂， 室温反应 5h; 反 应液回收溶剂， 加入乙酸乙酯溶解油状物， 再加入 NaHC03水溶液， 萃取。 用无水硫酸钠干燥乙酸乙 酯相， 过滤， 回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗脱， 得到浅黄色固体 N6-(3, 4- 亚甲二氧基苄基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 （1.7g)
第二步，取 N6-(3, 4-亚甲二氧基苄基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷（220mg)、EDCI(190mg)、DMAP(150mg) 和辛酸 （85.5mg) —并加入到 20mL干燥二氯甲垸中， 室温搅拌反应 3h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱 色谱分离， 用氯仿一甲醇 （100:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-(3, 4-亚甲二氧基苄基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-辛酸酯（270mg):正离子 ESIMS mlz 568.4[M+H]+, 584.4[M+Na]+ , 606.4[Μ+Κ]+。】Η NMR (300 MHz, acetone- 6): 腺苷部分 8.27 (H, s， H-8), 8.14 (1H， s, H-2), 6.21 (1H, d， J = 1.8 Hz, Η-Γ), 5.56 (1H， dd, J = 6.3, 1.8 Hz, H-2'), 5.13 (1H, dd, J= 6.3, 3.0 Hz, H-3'), 4.40 (1H, m, H-4'), 4.30 (1H, dd,J= 11.7, 4.8 Hz, H-5a')， 4.20 (1H, dd, J= 11.7, 6.0 Hz, H-5b'); 3,4-亚甲二氧基苄基部分 6.97 (1H, d, J= 1.2 Hz, H-2"),
6.90 (1H, dd, J= 8.1, 1.2 Hz, H-6"), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-5"), 5.58 (2H, s, -OCH20-), 4.77(2H, brs, H-7"); ^？酰基部分 2.22 (2H, dt,J= 7.5, 1.5 Hz, H-2'"), 1.51 (2H, m, H-3'"), 1.25 (8H, m, H-4'", H-5'", H-6'" H-7"'), 0.85 (3H, t, J= 6.9 Hz, H-8'"); 2',3'-0-丙叉部分 1.56 (3H, s, H-l""), 1.35 (3H, s, H-3"")。 13C NMR (75MHz, acetone-t/6): 腺苷部分 155.8 (C-6), 153.6 (C-2), 149.8 (C-4), 140.6 (C-8), 120.5 (C-5), 91.2 (C-l')， 85 + 6 (C-2'), 84.9 (C-3'), 82.7 (C-4'), 64+5 (C-5'); 3,4-亚甲二氧基苄基部分 148.6 (C-3"), 147.5 (C-4"), 134.8 (C-l"), 121.7 (C-6"), 109.0 (C-2"), 108.7 (C-5"), 101.8 (-OCH20-), 44.1 (C-7"), 辛酰基部分 173.3 (C-l'"), 34.2 (C-2'"), 32.4 (C-3'"), 30.2 (C-4'"), 29.6 (C-5'"), 25.5 (C-6'"), 23.2 (C-7"')， 14.2 (C-8'"); 2',3'-( -丙叉部分 114.6 (C-2""), 25.5 (C-l""), 27.4 C-3"")。
第三步， 将 N6-(3, 4-亚甲二氧基苄基) - 2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-辛酸酯 （220mg) 加入到甲酸水溶液 (20mL,50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿 -甲醇（50:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-(3, 4-亚甲二氧基苄基) -腺苷 -5'-辛酸酯 162mg: 正离子 ESIMS mlz 528.4[M+H]+， 550.4[M+Na]+， 568.7[M+K]+。】H NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 8.27 (2H, s， NH, H-8), 8.14 (1H, s, H-2), 5.91 (1H, d, 4+8Hz, H-l'), 5.40 (1H, d, J = 5.4Hz, -OH), 5.35 (1H, d, J = 5+4Hz, OH), 4.66 (1H, ddd,■/= 4.8, 4.8, 5.4Hz, H-2'), 4.35 (2H, brs, H-7"), 4.32 (1H, dd, J= 11.6, 3.3 Hz, H-5a')， 4.26 (1H, m, H-3'), 4.18 (1H, dd, J = 11.6, 6.6 Hz, H-5b'), 4.06 (1H, m, H-4'); 3,4-亚甲二氧基苄基部分
6.91 (1H, s, H-2"), 6.83 (2H, m, H-5", H-6"), 5.94 (2H, s, -0¾120-);辛酰基部分 2.25 (2H, t, J = 6.6 Hz, H-2'"), 1.45 (2H, t, J = 6.6 Hz, H-3'"), 1.17 (8H, m， H-4'"- H-7'"), 0.80 (3H, t, J = 6.9 Hz, H-8'")。 13C NMR (75 MHz, DMSO--c/6): 腺苷部分 154.7 (C-6), 152.7 (C-2), 148 + 8 (C-4), 140.1 (C-8), 119.8 (C-5), 88.2 (C-l'), 81.8 (C-4'), 73.2 (C-2'), 70.1 (C-3'), 64.0 (C-5'); 3,4-亚甲二氧基苄基部分 147.4 (C-3"), 146.2 (C-4"), 134.2 (C-l"), 120.7 (C-6"), 108.2 (C-2"), 108.2 (C-5"), 101.0 (-OCH20-), 43.0 (C-7"); 辛酰 基部分 173.1 (C-l'"), 33.6 (C-2'"), 31.4 (C-3'"), 31.0 (C-4'"), 28.6 (C-5'"), 24.7 (C-6'"), 22.3 (C-7'"), 实施例 33: N6-(3，4-亚甲二氧基苄基) -腺苷 -5'-对甲基苯丙烯酸酯的制备
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第一步， 取前述实例中得到的 N6-(3,4-亚甲二氧基苄基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷（441.0mg) 以及 EDCI (383. Omg) 、 DMAP (305. Omg) 和对甲基苯丙烯酸 （195. Omg) —并加入到干燥二氯甲垸 （20mL) 中， 室温搅拌反应 3h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿 -甲醇（100:1) 洗脱， 得浅黄色 固体 N6-(3,4-亚甲二氧基苄基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-对甲基苯丙烯酸酯（562.0mg):正离子 ESIMS w/z 586.4[M+H]+ , 608.3 [M+Na]+o 'Η NMR (300 MHz, acetone-<i6): 腺苷部分 8.29 (1H, s, H-8), 8.17 (1H, s, H-2), 7.39 (1H, s, NH), 6.24 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-l'), 5.61 (1H, dd, J= 6.0, 2.1Hz, H-2'), 5.20 (1H, dd, J = 6.0, 3.3Hz, H-3') , 4.50 (1H, m, H-4'), 4.44 (1H, dd, J= 15.6, 4.5 Hz, H-5'a), 4.34 (1H, dd, J = 15.7, 6.0 Hz, H-5'b); 3,4-亚甲二氧基苄基部分 6.94 (1H, s, H-2"), 6.98 (1H, d, J = 8.1Hz, H-5"), 6.74 (1H, d, J = 8.1Hz, H-6"), 5.92 (2H, s, -OCH2O-), 4+74 (2H, brs, H-7"); 对甲基苯丙烯酰基部分 7.57 (1H, ά, J = 16.2 Hz, Η-7'"), 7.51 (2H, d, J = 8.1Hz, H-2'", H-6'"), 7.22 (2H, d, 8.1Hz, H-3'", H-5'"), 6.39 (1H, d, J = 16.2Hz, H-8'"), 2.34 ( 3H, s, Me); 2',3'-0-丙叉部分 1.57 (3H, s, Me), 1.37 (3H, s, Me)。 13C NMR (75 ζς "ε- ) 8+01 '6Όΐ 'ο+π Vn ' ^Z-J ^Z-D ^Z-D '^Ζ-Ο) ( ) β ιζ '9.εζ ' ZZ εζ '( ΐ-。 '^J-D ^\-D '^ΐ-3) νθξ 'ξ'Ζί ^LIL ^-^^S H1 - -D 'j ) ΖΌξ '(-O¾DO-) 8 ΐ0ΐ L Wl C Z-D) 0.601 ,9. ) 6
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第一步， N6-(3,4-亚甲二氧基苯基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 （500.0mg) 加入到干燥 THF (25ml) 中， 待完全溶解后， 在室温下缓慢加入 NaH (500.0mg) ， 室温反应 2h; 将正丙基碘 （288.0mg) 加入到干燥 THF (5mL) 中， 用分液漏斗滴加入反应液， 室温反应 4h。 小心加入适量蒸馏水破坏 未反应的 NaH后， 回收溶剂 THF, 再加入蒸馏水 （20mL) ， 用乙酸乙酯 （3X25mL) 萃取； 合 并乙酸乙酯相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤、 浓缩得到粗品； 经硅胶柱色谱分离， 用石油醚一乙酸 乙酯（3:2)洗脱， 得浅黄色固体 N6-(3,4-亚甲二氧基苯基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-正丙醚（268mg)。
第二步， N6-(3,4-亚甲二氧基苯基) -2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-正丙醚（260mg)加入到甲酸水溶液 (20mL, 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h; 回收溶剂， 得到浅黄色粗品。 用无水乙醇重结晶， 得到白色粒状晶体 N6-(3,4-亚甲二氧基苯基) -腺苷 -5'-正丙醚 （210mg) ： ]H NMR (300 MHz, DMSO-cie): 腺苷部分 8.34 (1H, brs, -NH), 8.34 (1H, s, H-8), 8.22 (1H, s, H-2), 5.92 (1H, d, 6.3Hz, H-l'), 5.51 (1H, d,J= 5.7 Hz, OH), 5.24 (1H, d, J = 5.1 Hz, OH), 4.54 (1H, m, H-2'), 4.18 (1H, m, H-3'), 4.02 (1H, m, H-4'), 3.64 (1H, dd, 10.8 Hz, 3.6Hz, H-5a'), 3.54 (1H, dd, 10.8 Hz, 3.6 Hz, H-5b'); 3,4-亚甲二氧基苄基部分 (1H, s, H-2"), 6.81 (2H, s, H-5", H-6"), 5.94 (2H, s, -OCH20-), 4.59 (2H, m, H-7"); 正丙氧基部分 3.37 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-l'"), 1.51 (2H, hex, J = 7.2 Hz, H-2'"), 0.85 (2H, t,J= 7.2 Hz, H-3"')o 13CNMR (75MHz, DMSO-c/tf): 腺苷部分 154.3 (s, C-6), 152.6 (d, C-2), 148.8 (s, C-4), 139.4 (d, C-8), 119.4 (s, C-5), 87.5 (d, C-l'), 83.1 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.3 (d, C-3'), 70.2 (t, C-5'); 3,4-亚甲二氧基苄基部分《Π47.1 (s, C-4"), 145.9 (s, C-3") ,134.0 (s, C-l"), 120.4 (d, C-6"), 107.94 (d, C-2"), 107.88 (d, C-5"), 100.7 (-OCH2O-), 42.7 (t, C-7 ); 丙氧基部分^ 72.3 (C-l'"), 22.4 (C-2'"), 10.5 (C-3"')。
δ-(4-羟基 -3， 5-二甲氧基苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000055_0002
第一步， 称取 4-羟基 -3,5-二甲氧基苯甲醛 （1.82g) 、 盐酸羟胺 （1.26g) 和无水乙酸钠 （1.65g) ， 一并溶于乙醇 （80mL) 中， 室温搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸 乙酯萃取 （40mLx3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 4-羟基 -3,5-二甲氧基苯甲醒肟 （1.7g) 。
第二步， 4-羟基 -3,5-二甲氧基苯甲醛肟 （1.7g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 加 10% Pd/C (183mg) 和浓盐酸 （5.2mL) ， 常压氢化， 过滤去除 Pd/C; 滤液回收溶剂， 乙酸乙酯溶解， 过滤得白色固体 4- 羟基 -3,5-二甲氧基苯甲胺盐酸盐 （1.6g) 。
第三步， 将 4-羟基 -3, 5-二甲氧基苯甲胺盐酸盐 （1.58g) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核 苷 （526mg) 和三乙胺 （7.7mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用 氯仿一甲醇（20:1)洗脱， 得白色固体 N6-(4-羟基 -3, 5-二甲氧基苄基) -腺苷（585mg) ： 正离子 ESIMS m/z 434[M + H]+, 456[M + Na]+和 472[M + K]+； 负离子 ESIMS mil 432 [M - H]-和 468 [M + CI]";】H NMR (300MHz, DMSO-t¾: 腺苷部分 8.36 (IH, s, H-2), 8.28 (IH, brs, -NH), 8.17 (IH, s, H-8), 5.87 (1H: d, J = 6.0Hz, H-l'), 5.42 (IH, d, J= 6.6Hz, -OH), 5.37 (IH, m, -OH), 4.60 (IH, d, J = 5.1Hz, -OH), 4.60 (H: m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.69-3.64 (IH, m, H-5'a), 3.56-3.50 (IH, m, H-5'b), 4-羟 基 -3, 5-二甲氧基苄基部分 8.22 (IH, s, -OH), 6.65 (2H, s, H-2", H-6"), 4.60 (2H, m, H-7"), 3.69 (6H, s, 2x-OCH3); 13CNM (75MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 154.6 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 86 1 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); 4-羟基 -3, 5-二甲氧基苄基部分 147.9 (s, C-3", C-5"), 134.5 (s, C-4"), 130.0 (s, C-1"), 105.3 (d, C-2", C-6"), 43.3 (t, C-7
6-(3，4，5-三甲氧基苄基) -腺苷的制备
Figure imgf000056_0001
第一步， 称取 3,4,5-三甲氧基苯甲醛 （1.2g) 、 盐酸羟胺 （748mg) 和无水乙酸钠 （l.Og) ， 一并 溶于乙醇 （80mL) 中， 室温下搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙 酯萃取 （40mL x 3) ； 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 3,4,5-三甲氧基苯甲醒肟 （1.16g) 。
第二步， 3,4,5-三甲氧基苯甲醛肟 （1.16g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 加 10% Pd/C (116mg) 和浓 盐酸（5.2mL)， 常压氢化；过滤去除 Pd/C, 滤液回收溶剂， 乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固体 3,4,5- 三甲氧基苯甲胺盐酸盐 （l.lg) 。
第三步，将 3,4,5-三甲氧基苯甲胺盐酸盐（327mg)溶于正丙醇（60mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和三乙胺（3mL)，加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（20:1 ) 洗脱， 得白色固体 N6-(3, 4, 5-三甲氧基苄基) -腺苷（470mg)： 正离子 ESIMS 448 [M + H]+ 和 470 [M +Na]+; 负离子 ESIMS mlz 446 [M - H]—和 482 [M + CI]";】H NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 8.38 (IH, brs, -NH), 8.38 (IH, s, H-2), 8.22 (IH, brs, H-8), 5.88 (IH, d, J = 6.1Hz, H-l'), 5.42 (IH, d,J = 6.6 Hz, -OH), 5.37 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, d, J = 4.5Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.64 (IH, m, H-5a')， 3.54 (IH, m, H-5b'); 3,4,5-三甲氧基苄基部分 6.70 (2H, s, H-2", H-6"), 4.60 (2H, m, H-7"), 3.71 (6H, s, -OCH3><2), 3.60 (3H, s, -OCH3); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c/s): 腺苷部分 154.6 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.2 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.9 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); 3,4,5-三甲氧基苄基部分 152.9 (s, C-3", C-5"), 136.5 (s, C-4"), 135.8 (s, C-1"), 104.9 (d, C-2", C-6"), 60.1 (q, -OCH3), 55.9 (q, -OCH3), 43.4 (t， C-7")。
实施例 38: N6- 3，4-二羟基苯基) -乙基卜腺苷的制备
Figure imgf000056_0002
将多巴胺盐酸盐（264mg)溶于正丙醇（50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷（200mg)和三乙胺（5mL)， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液蒸干溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗脱， 得白色 固体 N6-[(3,4-二羟基苯基) -乙基] -腺苷（230 mg):正离子 ESIMS 404 [M + H]+和 426 [M + Na]+; 负 离子 ESIMS mlz 402 [M― H]-禾口 438 [M + C1]"; 'Η NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 J8.34 (IH, s, H-2), 8.23 (IH, s, H-8), 7.78 (IH, brs, -NH), 5.88 (IH, d, J= 5.7 Hz, H-l'), 5.44 (2H, m, 2x-OH), 5.19 (IH, m, -OH), 4.61 (1H， m， H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.96 (1H， m, H-4'), 3.66 (IH, m， H-5'a), 3.56 (IH, m, H-5'b), 多巴胺部分 8.76 (IH, brs, -OH), 8.64 (IH, brs, -OH), 6.62 (IH, s, H-2"), 6.63 (IH, d, 7.2Hz, H-5"), 6.47 (IH, d, J = 7.2 Hz, H-6"), 3.65 (2H, m, H-8"), 2.71 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-7〃)； 13C NM (75MHz, DMSO 腺苷部分 154.6 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 148.3 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.0 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); 多巴胺部分 145.1 (s, C-3"), 143.6 (s, C-4"), 130.3 (s, C-l"), 119.3 (d, C-2"), 116.1 (d, C-5"), 115.6 (d, C-6"), 41.8 (t, C-8"), 34.5 (t, C-7
实施例 39 : N -甲氧基 -4-羟基苯基)-乙基】 -腺苷
Figure imgf000057_0001
将 3-甲氧基 -4-羟基多巴胺 （39 mg ) 溶于正丙醇 （25mL ) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （50mg ) 和 三乙胺 （0.8mL ) ， 加热至 80°C， 反应 10h; 反应液蒸干溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一 甲醇（20: 1〜15 : 1 )洗脱，得白色固体 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苯乙基) -腺苷（60 mg )： 正离子 ESIMS »j/z 418 [M + H]+; 负离子 ESIMS 416 [M - H]—和 452 [M + Cl]+; !H NMR (300 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 8.34 (IH, s, H-2), 8.22 (IH, s, H-8), 7.86 (IH, brs, -NH), 5.87 (IH, d, J = 6.0 Hz, Η-Γ), 5.44-5.39 (2H, m, 2x-OH), 5.17 (IH, d, J = 4.8 Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5 'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); 3-甲氧基 -4-羟基多巴胺部分 8.69 (IH, s, -OH), 6.79 (IH, m, H-2"), 6.66 (IH, d, J = 7.5 Hz, H-5"), 6.61 (IH, brd, J = 7.5 Hz, H-6"), 3.71 (3H, s: -OCH3), 3.65 (2H, m, H-8"), 2.80 (IH, t, J = 7.8 Hz, H-7"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c/s): 腺苷部 分 154.6 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 148.3 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 1 19.8 (s, C-5), 87.9 (d, C-l'), 85.9 (d, C-4'), 73.5 (d， C-2'), 70.7 (d， C-3'), 61.7 (t, C-5'), 3-甲氧基 -4-羟基多巴胺部分 147.4 (s, C-3"), 144.8 (s, C-4"), 130.2 (s, C-l"), 120.8 (d, C-6"), 115.3 (d, C-5"), 112.8 (d, C-2"), 55.5 (q, -OCH3), 41.5 (t, C-8"), 34.6 (t, C-7")。
40: N6-[(3-羟基 -4-甲氧基苯基) -乙基】 -腺苷
Figure imgf000057_0002
将 3-羟基 -4-甲氧基多巴胺 （39mg ) 溶于正丙醇 （25mL ) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （50mg ) 和三乙 胺（0.8mL )， 加热至 80°C， 反应 10h; 反应液蒸干溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（20: 1〜 15: 1 ) 洗脱， 得白色固体 N6-[(3-羟基 -4-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷 （58mg ) ： 正离子 ESIMS «/z 418 [M + H]+和 440 [M + Na]+; 负离子 ESIMS /z 416 [M - H]-禾口 452 [M + CI]"; ]H NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分^ 8.34 ( IH, s, H-2), 8.23 (IH, s, H-8), 7+87 (IH, brs, -NH), 5 + 87 (IH, d, 6.0Hz, H-l'), 5.46 (2H, m, 2x-OH), 5.17 (IH, d, J = 4.8 Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); 3-羟基 -4-甲氧基多巴胺部分 8.82 (IH, s, -OH), 6.80 (IH, d, J = 7.5 Hz, H-5"), 6.68 (IH, s, H-2"), 6.60 (IH, brd, J = 7.5 Hz, H-6"), 3.71 (3H, s, -OCH3), 3.66 (2H, m, H-8"), 2.76 (IH, t, 7.5Hz, H-7"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c¾):腺苷部分 154.6 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 148.3 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.0 (d, C-Γ), 86.0 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.8 (t C-5'); 3-羟基 -4-甲氧基多巴胺部分 J 146.4 (s, C-4"), 146.1 (s, C-3"), 132.1 (s, C-l"), 119.2 (d, C-6"). 116.1 (d, C-2"), 112.4 (d, C-5"), 51.7 (q, -OC¾), 41.6 (t, C-8"), 34.4 (t, C-7")。
6-[(1S，2S)-(1，3-二羟基 -1-苯基) -丙 -2-基】 -腺苷
Figure imgf000058_0001
将（lS,2SH+)-2-氨基小苯基 -1,3-丙二醇（702mg)溶于正丙醇（50mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（300mg)， 加热至 80°C， 反应 10h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-[(1S,25)-(1,3-二羟基 -1-苯基) -丙 -2-基] -腺苷 （350mg) ： 正离子 ESIMS M/Z 418 [M + H]+; 负离子 ESIMS m/z 416 [M - H]_; ]HNMR (300 MHz, DMSO- )： 腺苷部分 8.35 (IH, s, H-2), 8.12 (IH, s, H-8), 6.68 (IH, d,J= 8.7 Hz, -NH), 5.84 (IH, d, J = 6.3 Hz, Η-Γ), 5.42 (IH, d, J = 6.6 Hz, -OH), 5.34 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, d, J= 4.5Hz, -OH), 4.57 (IH, m, H-2'), 4.11 (IH, m, H-3'), 3.93 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.56 (IH, m, H-5'b); (1S,2S)-(1,3-二羟基 -1-苯基) -丙 -2-基部分 <J7.34 (IH, d, J = 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.24 (IH, t,J= 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.14 (IH, t, J= 7.2 Hz, H-4"),5.78 (IH, d, J = 4.2 Hz, -OH) 5.04 (IH, m, H-7"), 4.93 (IH, m, -OH), 4.46 (IH, m, H-8"), 3.65 (IH, m, H-9"a), 3.53 (IH, m, H-9"b) , 140.0 (d, C-8) , 119.8 (s, C-5); 13C NMR (75 MHz, DMSO-i¾: 腺苷部分 154.6 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.3 (s, C-4) , 88.0 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (1S,2S (1,3-二羟 基 -1-苯基) -丙 -2-基部分 J 143.7 (s, C-l"), 127.9 (d, C-2", C-6"), 126.8 (d, C-4"), 126.0 (d, C-3", C-5"), 69.6 (d, C-7"), 60.4 (t, C-9"), 57.2 (d, C-8")。
6-[(lR，2/?)-(l，3-二羟基 -1-苯基) -丙 -2-基】 -腺苷
Figure imgf000058_0002
将 （1Λ,2 )-(-)-2-氨基小苯基 -1,3-丙二醇 （702mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 力 D 6-氯嘌呤核苷 OOOmg) ， 加热至 80°C， 反应 10h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固 体 N6-[(1R,2«)-(1,3-二羟基 -1-苯基) -丙 -2-基] -腺苷 （360mg) ： 正离子 ESIMS 418 [M + H]+; 负离 子 ESIMS m/z 416 [M - H]"; 'Η NMR (300 MHz, DMSO- ): 腺苷部分 8.37 (IH, s, H-2), 8.15 (1H， s, H-8), 6.73 (IH, J=9.0 Hz, -NH), 5.87 (IH, d, J= 6.0 Hz, H-l'), 5.46 (IH, d, J=4.5 Hz, -OH), 5+41 (IH, m: -OH), 5.20 (IH, m, -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.16 (IH, m, H-3'), 3.97 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (1«,2W)-(1,3-二羟基 -1-苯基) -丙 -2-基部分 7.37 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-2", H-6"), 7.25 (2H, t, J= 7.5 Hz, H-3", H-5"), 7.14 (IH, t,J= 7.5 Hz, H-4"), 5.81 (IH, m, OH), 5.07 (IH, m, H-7"), 4.97 (IH, m, -OH), 4.50 (IH, m, H-8"), 3.68 (IH, m, H-9"a), 3.52 (IH, m, H-9"b); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 154.6 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.3 (s, C-4), 140.3 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.1 (d; C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (1R,2W)-(1,3-二羟基 -1-苯基) -丙 -2-基部 分 143.7 (s, C-l"), 127.9 (d, C-2", C-6"), 126.8 (d, C-4"), 126.1 (d, C-3", C-5"), 69.6 (d, C-7"), 60.4 (t, C-9"), 57.2 (d, C-8")。
实施例 43: N6-[(1 -咪唑 -4-基) -乙基] -腺苷 Li
^陴 县都 -[s*2-( ) -HT)]-9N =sf m^
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第一步， 称取苯乙酮（2.40g)、 盐酸羟胺（2.60g)和无水乙酸钠（3.40g) , 一并溶于乙醇（80mL) 中， 室温下搅拌反应 6h; 蒸干溶剂后， 加入水 （40mL) ， 再用乙酸乙酯萃取 （40mL x 3) ； 乙酸乙 酯相回收溶剂， 得淡黄色固体苯乙酮肟 （2.68g) 。
第二步， 苯乙酮肟 （2.68g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 加 10% Pd/C (420mg) 和浓盐酸 （8mL) ， 常压氢化；反应液过滤去除 Pd/C，蒸干滤液，用乙酸乙酯混悬，过滤得白色固体苯乙胺盐酸盐（2.17g)。
第三步， 将苯乙胺盐酸盐 （2.17g) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 力 Π 6-氯嘌呤核苷 （660mg) 和三乙 胺 （9mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液蒸干溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(±)-l- (苯基) -乙基] -腺苷 （468mg) ： 正离子 ESIMS w/z 372 [M + H]+, 394 [M + Na]+ 禾卩 410 [M + K]+; iHNMRpOOMHz, DMS0-(/6): 腺苷部分 8.37 (1H, s, H-2), 8.31 (1H, brs, -NH), 8.16 (1H, s, H-8), 5.86 (1H, d, J= 6.0 Hz, H-l'), 5.43 (1H, dd, J= 6.3, 1.2 Hz, -OH), 5.37 (1H, m, -OH), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz, -OH), 4.57 (1H, m, H-2'), 4.14 (1H, m, H-3'), 3.95 (1H, m, H-4'), 3.66 (1H, m, H-5'a), 3.54 (1H, m, H-5'b); (±)-1- (苯基） -乙基部分 (2H， brd, J = 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H， t,J = 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.17 (1H, t,J= 7.2 Hz, H-4"), 5.51 (1H, m, H-7"), 1.53 (3H, d, J= 6.9 Hz, H-8"); 13C NMR (75 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.0 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (±)-1- (苯基) -乙基 部分《Π45.2 (s, C-l"), 128.3 (d, C-2", C-6"), 126.6 (d, C-4"), 126.2 (d, C-3", C-5"), 48.9 (d, C-7"), 22.6 (q， C-8")。
46: N6-[(±)-l-(4-甲氧基苯基) -乙基】 -腺苷的制备
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第一步， 称取 4-甲氧基苯乙酮 （5g) 、 盐酸羟胺 （4.60g) 和无水乙酸钠 （10.92g) ， 一并溶于乙 醇 （80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液蒸干溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃 取 （40mLx3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 3-甲氧基 -4-羟基苯乙酮肟 （5.03g) 。
第二步， 4-甲氧基苯乙酮肟 （5.03g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力！] 10% Pd/C (510mg) 和浓盐酸 (13.3mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C, 滤液蒸干后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固体 1-(4-甲氧基苯基) -乙胺盐酸盐 （5.6g) 。
第三步，将 1-(4-甲氧基苯基) -乙胺盐酸盐（314mg)溶于正丙醇（50mL)中，加 6-氯嘌吟核苷（200mg) 和三乙胺（3mL)，加热至 70°C， 反应 8h; 反应液蒸干溶剂， 经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(±)-l-(4-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷 （225mg) ： 正离子 ESIMS 402 [M + H] + 和 424 [M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 400 [M-H]—； ^NMR (300 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分 39 (1H, s, H-2), 8.22 (1H, brs, -NH), 8.20 (1H, s, H-8), 5.92 (1H, d, J = 6.0 Hz, H-l'), 5.49 (2H, m, 2x-OH), 5.24 (1H, d, J= 4.5 Hz, -OH), 4.64 (1H， m， H-2'), 4.18 (1H， m， H-3'), 4.01 (1H， m， H-4'), 3.66 (1H， m， H-5'a), 3.55 (1H, m, H-5'b); (±)-l-(4-甲氧基苯基) -乙基部分 (1H, d, J= 8.1 Hz, H-2", H-6"), 6.83 (1H, d,J = 8.1 Hz, H-3", H-5"), 5.49 (1H, m, H-7"), 3.68 (3H, s, -OCH3), 1.52 (1H, d, J= 6.9 Hz, H-8"); 13CNMR (75MHz, DMSO- s): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148 + 6 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (±)-l-(4-甲氧基苯基) -乙基 部分《Π58.1 (s, C-4"), 137.1 (s, C-1"), 127.4 (d, C-2", C-6"), 113.7 (d, C-3", C-5"), 55.1 (q, -OCH3), 48.3 (d, C-7"), 22.5 (q, C-8")。
6-[(±>-l-(4-羟基苯基) -乙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000061_0001
第一步， 称取 4-羟基苯乙酮 （5g) 、 盐酸羟胺 （5.07g) 和无水乙酸钠 （12.05g) ， 一并溶于乙醇 (80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h， 反应液蒸干溶剂后， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃 取 （40mLx3) ； 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 4-羟基-苯乙酮肟 （4.53g) 。
第二步， 4-羟基苯乙酮肟 （4.53g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力卩 10% Pd/C (502mg) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液蒸干得黄色液体 4-羟基苯乙胺 （5.2g) 。
第三步， 将 4-羟基苯乙胺 （288mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌吟核苷 （200mg) 和三乙 胺 （3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液蒸干溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1洗 脱） ， 得白色固体 N6-[(±)-l-(4-羟基苯基) -乙基] -腺苷 （220mg) ： 正离子 ESIMS zw/z 388 [M + H]+和 410 [M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 386 [M-H]-; ]H NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 8+36 (IH, s, H-2), 8.17 (IH, s, H-8), 8.12 (IH, d, J= 8.4 Hz, -NH), 5.88 (IH, d, J = 5.7 Hz, Η-Γ), 5.45 (2H, m, 2x-OH), 5.19 (IH, d, J = 4.5 Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.15 (IH, m, H-3'), 3.97 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5a'), 3.55 (IH, m, H-5'b); (±)-l-(4-羟基苯基) -乙基部分 9.27 (IH, s, -OH), 7.23 (IH, d, J = 8.1 Hz, H-2", H-6"), 6.67 (IH, d, J= 8.1 Hz, H-3", H-5"), 5.42 (IH, m, H-7"), 1.49 (IH, d, J= 6.9 Hz, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分《Π53.8 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.7 (s, C-5), 88.0 (d, C-1'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'),; (±)-l-(4-羟基苯基) -乙 基部分 156.1 (s, C-4"), 135.3 (s, C-1"), 127.3 (d, C-2", C-6"), 114.9 (d, C-3", C-5"), 48.3 (d, C-7"), 22.5 (q, C-8")。
48: Ν6-[(±>-1-(4-氨基苯基) -乙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000061_0002
第一步， 称取 氨基苯乙酮 （5g) 、 盐酸羟胺 （4.18g) 和无水乙酸钠 （9.93g) ， 一并溶于乙醇 (80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂后， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃 取 （40mLx3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 氨基苯乙酮肟 （5.56g) 。
第二步， 氨基苯乙酮肟（5.56 g)溶于 EtOH(50mL)中，加 10% Pd/C(784mg)和浓盐酸（20mL)， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C, 滤液回收溶剂， 再用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固体 1- (^氨 基苯基) -乙胺盐酸盐 （7..5g) 。
第三步，将 1- (^-氨基苯基) -乙胺盐酸盐（363mg)溶于正丙醇（60mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和三乙胺（3mL)，加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(±)-l-(4-氨基苯基) -乙基] -腺苷 （220mg) ： 正离子 ESIMS∞/z 387 [M + H]+和 409 [M + Na]+; 负离子 ESIMS OT/Z 385 [M-H]-和 421 [M+Cl]—; 'Η NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 ^8.34 (IH, s, H-2), 8.15 (IH, s, H-8), 8.00 (IH, d, J = 8.4 Hz, -NH), 5.86 (IH, d, J = 5.7 Hz, Η-Γ), 5.40 (2H, m, 2x-OH), 5.15 (IH, d,■/= 4.5Hz, -OH), 4.58 (IH, m, H-2'), 4.12 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 353 (IH, m, H-5'b); (±)-l-(4-氨基苯基） -乙基部分 J 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2", H-6"), 6.46 (1H， d,J= 8.4 Hz, H-3", H-5"), 5.43 (IH, m, H-7"), 4.88 (IH, brs, -NH2), 1.46 (IH, d, J= 6.9 Hz, H-8"); 13CNMR (75MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 139.7 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.0 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (±)-l-(4- 氨基苯基) -乙基部分 J 147.4 (s, C-4"), 132.1 (s, C-l"), 127.0 (d, C-2", C-6"), 113.7 (d, C-3", C-5"), 48.2 (d, C-7"), 22.4 (q, C-8")。
6-{(±)-1-[4-(2-甲基-丙基) -苯基卜乙基 } -腺苷的制备
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第一步， 称取 4-(2-甲基-丙基) -苯基乙基酮 （5g) 、 盐酸羟胺 （3.34g) 和无水乙酸钠 （7.95g) ， 一并溶于乙醇 （80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂后， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再 用乙酸乙酯萃取 （40mL X 3) ； 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 p-(2-甲基-丙基) -苯基乙基酮肟 (5.43g) 。
第二步， 4-(2-甲基-丙基) -苯基乙基酮肟 （5.43g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力 Π 10%Pd/C (601mg) 和浓盐酸 （15mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C, 滤液回收溶剂后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过 滤得白色固体 4-(2-甲基-丙基) -苯基乙胺 (6.0g) 。
第三步，将 4-(2-甲基-丙基) -苯基乙胺（449mg)溶于正丙醇（60mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和三乙胺 （3mL) ， 在 70°C反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗脱， 得白色固体 Ν6-{(±)-1-[4-(2-甲基-丙基) -苯基] -乙基 } -腺苷（240mg) : 正离子 ESIMS 428 [M + H]+, 450 [M + Na]+禾卩 466 [M+K]+; 负离子 ESIMS mlz 426 [M - H]_; l NMR (300 MHz, DMSO-t6): 腺苷部分 8.36 (IH, s, H-2), 8.25 (IH, brs, -NH), 8.15 (IH, s, H-8), 5.86 (IH, d, ·/= 4.8 Hz, Η-Γ), 5.41 (IH, m, -OH), 5.37 (IH, m, -OH), 5.16 (IH, d, J= 4.8 Hz, -OH), 4.58 (IH, m, H-2'), 4.12 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m， H-5'b); (±)-l-[4-(2-甲基丙基) -苯基] -乙基部分 7.32 (2H, d, J= 7.8 Hz, H-2", H-6"), 7.05 (2H, d, J= 7.8 Hz, H-3", H-5"), 5.49 (IH, m, H-7"), 2.37 (2H, d, J = 7.2 Hz, H-l'"), 1.77 (IH, m, H-2'"), 1.51 (3H, d, J = 7.2Hz, H-3'", H-4'"), 0.82 (6H, d, J = 6.3 Hz, H-8"); 13CNMR (75 MHz, DMSO-d6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.7 (s， C-5), 88.0 (d, C-l'), 85.9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (±)-l-[4-(2- 甲基丙基) -苯基] -乙基部分 142.3 (s, C-1"), 139.4 (s， C-4"), 128.8 (d, C-2", C-6"), 126.0 (d, C-3", C-5"), 48.4 (d, C-7"), 44.3 (t, C-l'"), 29.6 (d, C-2'"), 22.4 (q, C-8"), 22.2 (q, C-3'", C-4"')。
50: N6-[(±)-l-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)-乙基】 -腺苷的制备
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第一步， 称取 3-甲氧基 -4-羟基-苯乙酮 （5g) 、 盐酸羟胺 （4.15g) 和无水乙酸钠 （9.84g) , 一并 溶于乙醇 （80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液蒸干溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解后， 再用乙 酸乙酯萃取 （40mLx3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 3-甲氧基 -4-羟基苯乙酮肟 （5.43g) 。 19
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第一步， 称取 3,4,5-三甲氧基苯乙酮 （5g) 、 盐酸羟胺 （2.87g) 和无水乙酸钠 （6.82g) ， 一并溶 于乙醇 （80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙 酯萃取 （40mLx3) ； 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 3,4,5-三甲氧基苯乙酮肟 （5.36g) 。
第二步， 3,4,5-三甲氧基苯乙酮肟 （5.36g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力 Π 10% Pd/C (505mg) 和浓 盐酸 （13mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液回收溶剂后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得 白色固体 1-(3,4,5-三甲氧基苯基) -乙胺 (5.85g) 。
第三步，将 1-(3,4,5-三甲氧基苯基) -乙胺（520mg)溶于正丙醇（60mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和三乙胺（3mL)，加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(±)-l-(3,4,5-三甲氧基苯基) -乙基] -腺苷（260mg) ： 正离子 ESIMS «/z 462 [M +
H]+; 负离子 ESIMS»J/Z460 [M-H]—和 496 [M+C1]"; NMR (300 MHz, DMS0-<i6): 腺苷部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.23 (IH, d, J= 7.5 Hz, -NH), 8.18 (IH, s, H-8), 5.87 (IH, d, J= 6.0 Hz, Η-Γ), 5.42 (IH, d,J= 6.3 Hz, -OH), 5.36 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, d, J= 4.8 Hz, -OH), 4+59 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (±)-1-(3,4，5-三甲氧基苯基）-乙基部分 6.81 (2H, s, H-2", H-6"), 5.48 (IH, m, H-7"), 3.74 (6H, s, 2x-OCH3), 3.59 (3H, s, -OCH3), 1.50 (3H, d, J = 6.9 Hz,
H-8"); 13CNMR (75 MHz, DMS0-<¾): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (±)-1.(3,4,5- 三甲氧基苯基) -乙基部分 152.8 (s, C-3", C-5"), 140.9 (s, C-1"), 136.3 (s, C-4"), 103.8 (d, C-2", C-6"), 60.0 (q, -OCH3), 55.9 (q, 2x-OCH3), 49.2 (d, C-7"), 22.8 (q, C-8")。
实施例 53: Nfi- ±)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基) -乙基】 -腺苷 -5'-辛酸酯的制备
Figure imgf000064_0002
第一步，称取 6-氯嘌呤腺苷（2.0g)和 2,2-二甲氧基丙烷（5.80g)， 一并加入到干燥丙酮（ lOOmL) 中， 再加入 （1S) -(+)-樟脑 -10-磺酸 （1.60g) 作为催化剂， 室温搅拌反应 llh; 回收溶剂， 加入氯仿 (200mL) ， 再用碳酸氢钠 （3X30mL) 水溶液洗涤。 水相用氯仿反萃一次 （30mL) ， 合并氯仿相。 无水硫酸钠干燥。 回收氯仿， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（100:1)洗脱， 得到白色固体 2',3'-0- 丙叉 -6-氯腺苷 （2.24g) 。
第二步， 将前述实例中得到的 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙胺盐酸盐 （2.0g) 溶于无水乙醇 （70mL) 中， 加 2',3'-(9-丙叉 -6-氯腺苷 （1.60g) 和三乙胺 （1.20g) ， 加热回流 10h; 回收溶剂， 经硅胶柱色谱 分离， 用氯仿一甲醇 (100:1) 洗脱， 得白色固体 2',3'-0-丙叉 N6-(3,4,5-三甲氧基苄基) -腺苷 (1.4g) 。
第三步，将 2',3'-0-丙叉 N6-(3, 4, 5-三甲氧基苄基) -腺苷（700mg)、辛酸（241mg)、 EDCI(537mg)、
DMAP (427.6mg) 一并加入到干燥二氯甲垸 （60mL) 中， 室温反应 2h; 回收溶剂， 残留物经硅胶柱 色谱分离， 用氯仿一甲醇 （100:1) 洗脱， 得浅黄色油状物 N6- [1-(3,4,5-三甲氧基苯基) -乙基 ]-2',3'-C>- 丙叉 -腺苷 -5'-辛酸酯 （450mg) 。
第四步， 将 N6- [1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] -2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-辛酸酯 (450mg) 加入甲酸水 溶液 （20mL 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h后， 回收溶剂。 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 (50:1)洗脱，得白色固体 N6- [1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] -腺苷 -5'-辛酸酯（360mg)：正离子 ESIMS /w/z 588[M+H]+, 610[M+Na] 626 [M+K] 1 H NMR (300MHz, DMSO-t¾: 腺苷部分 8.35 (IH, s, H-8): 8.23 (IH, s, H-2), 8.18 (IH, brd, J = 8.1 Hz, NH), 5.97 (IH, d, J = 4.2 Hz, Η-Γ), 5.61 (IH, brs, -OH), 5.41 (IH, brs, -OH), 4.70 (IH, m, H-2'), 4.34 (IH, dd, J = 11.7 1.8 Hz, H-5'a), 4.32 (IH, m, H-3'), 4.22 (IH, dd, J= 11.7, 5.7 Hz, H-5'b), 4.15 (1H m, H-4'); 34,5-三甲氧基苯基乙基部分 6.83 (2H, s, H-2", H-6"), 5.50 (IH, m, H-7"), 3.75 (6H, s, -OMe), 3.62 (3H, s, -OMe) , 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz, H-8"); 辛 酰基部分 2.25 (2H, t, Η-2'"), 1.45 (2H, m, Η-3'"), 1.14 (8H, m, Η-4'" - Η-7'"), 0.77 (3Η, t, H-8 13C NMR (75 MHz, DMSO-(/6): 腺苷部分 153.8 (C-6), 152.6 (C-4), 148.5 (C-2), 140.9 (C-8), 119.8 (C-5) 88.1 (C-1'), 81.6 (C-4'), 73.1 (C-3'), 70.4 (C-2'), 63.8 (C-5'); 3,4,5-三甲氧基苯基乙基部分 8 (C-3", C-5"), 139.6 (C-1"), 136.3 (C-4"), 103.8 (C-2", C-6"), 59.9 (MeO-4"), 55.9 (MeO-3"',5"'), 49.2 (C-7"), 22.8 (C-8"'); 辛酰基部分 172.8 (C-1'"), 33.4 (C-2'"), 31.2 (C-3'"), 28.4 (C-4'"), 28.4 (C-5'"), 24.5 (C-6'"), 22.1 (C-7'"), 13.9 (C-8
施例 54: N6-[(±)-l-(345-三甲氧基苯基)乙基]腺苷 -5'-对甲氧基苯丙酸酯的制备
Figure imgf000065_0001
第一步 将前述实例得到的 N6- [1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] -2',3'-0-丙叉 -腺苷 （250.7mg) 、 对 甲氧基苯丙酸 （108.1mg) EDCI (191.7mg) DMAP (152.7mg) 一并加入到干燥二氯甲烷（20mL) 中， 室温搅拌反应 2h; 回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （50:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] -2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-对甲氧基苯丙酸酯 （302mg)
第二步 取 N6-[l-(3,45-三甲氧基苯基)乙基] -2',3'-<9-丙叉 -腺苷 -5'-对甲氧基苯丙酸酯 （160mg) 加入到甲酸水溶液 （20mL 50 V/V) 中， 室温搅拌反应 12h; 回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用 氯仿一甲醇（50:1)洗脱， 得浅黄色固体 N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基) -乙基] -腺苷 -5'-对甲氧基苯丙酸酯 ( 120 mg) ： 正离子 ESIMS m/z 624.4[M+H]+, 546.4[M+Na]+, 662.3[Μ+Κ]+ 'Η NMR (300 MHz, DMSO- ): 腺苷部分 37 (IH, s, H-8), 8.24 (2H, brs, H-2, NH), 5.96 (IH, d, J=4.5 Hz, H-l'), 5.63 (1H: d, J= 5.4 Hz, OH), 5.41 (IH, d, J= 5.4 Hz, OH), 4.68 (IH, m, H-2'), 4.34 (IH, dd, J = 12.0, 3.6 Hz, H-5'a), 4.27 (IH, m, H-3'), 4.22 (IH, dd, J= 12.0, 5.7 Hz, H-5'b), 4.10 (IH, m, H-4'); 3,4,5-三甲氧基苯基乙基部 分 6.83 (2H, s, H-2", H-6"), 5.50 (IH, m, H-7"), 3.74 (6H, s, MeO-3", MeO-5"), 3.60 (3H, s, MeO-4"), 1.52 (3H, d, J= 6.6Hz, H-8"); 对甲氧基苯丙酰基部分 7.09-7.06 (2H, d,J= 8.1 Hz, Η-2'", Η-6'"), 6.75 (2Η, d, J= 8.1 Hz, Η-3'", Η-5'"), 3.66 (3H, s, MeO-4'"), 2.74 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-8'"), 2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-7'"); 1 C NMR (75 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 153.8 (C-6), 152.7 (C-2), 148.9 (C-4), 141.0 (C-8), 119.6 (C-5), 88.0 (C-1'), 81.6 (C-4'), 79.3 (C-3'), 73.1 (C-2'), 70.3 (C-5'); 3,45-三甲氧基苯基乙基 部分 152.8 (C-3", C-5"), 139.7 (C-1"), 136.3 (C-4"), 103.8 (C-2", C-6"), 60.0 (MeO-4"), 55.9 (MeO-3", MeO-5"), 49.2 (C-7"), 22.9 (C-8"); 对甲氧基苯丙酰基部分 172.2 (C-9'"), 157.7 (C-4'"), 132.3 (C-1'"), 129.3 (C-2'", C-6'"), 113.8 (C-3'", C-5'"), 55.0 (MeO -4'"), 35.4 (C-8'"), 29.5 (C-7'")。
55: N6-[(±)-l-(345-三甲氧基苯基)乙基】 -腺苷 -5'-正丙醚的制备
Figure imgf000065_0002
第一步， 6-氯腺苷 （lO.Og) 、 2,2-二甲氧基丙垸 （29.0g) ， （Is) -(+)-樟脑 -10-磺酸 （4.05g) , 一并加入到干燥丙酮 （200mL) 中； 室温反应 3h。 反应完毕， 回收溶剂， 加入蒸馏水 （60mL) ， 用 乙酸乙酯 （3X60mL) 萃取反应液。 合并乙酸乙酯相， 无水硫酸钠 （40g) 干燥； 过滤， 浓缩至干， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿洗脱， 得浅黄色固体 6-氯 -2',3'-0-丙叉 -腺苷 （lO.Og) 。
第二步， 将 6-氯 -2',3'-0-丙叉 -腺嘌呤核苷 （0.80g) 、 1-(3,4，5-三甲氧基苯基) -乙胺 （0.730g) 、 三乙胺（1.20g)—并加入到 95%乙醇（50mL)中， 回流反应 8h; 回收溶剂， 加入乙酸乙酯（ 150mL)， 有大量白色针状固体 （三乙胺盐酸盐） 不溶解， 过滤除去。 浓缩滤液得到粗品， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （100:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙基] - 2',3'-0-丙叉 -腺苷 (1.24g) 。
第三步， 将 N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙基] -2',3'-6>-丙叉 -腺苷（240mg)加入到干燥 THF(lOmL) 中， 待完全溶解后， 在室温下缓慢加入 NaH (240mg) ， 室温反应 2h。 将正丙基碘 （137.5mg) 加入 到干燥 THF (5mL) 中， 用分液漏斗滴加至反应液， 室温反应 4h。 小心加入适量蒸馏水破坏未反应 的 NaH后， 回收溶剂 THF， 加入蒸馏水 （20mL) , 用乙酸乙酯 （3X25mL) 萃取； 合并乙酸乙酯相， 无水硫酸钠干燥， 过滤、 浓缩得到粗品； 经硅胶柱色谱分离， 用石油醚一乙酸乙酯 （3:2) 洗脱， 得 浅黄色固体 N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] -2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-正丙醚 （205mg) 。
第四步， N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙基] -2',3'-(9-丙叉 -腺苷 -5'-正丙醚（200.0mg)加入到甲酸水 溶液 （20mL， 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h后， 回收溶剂； 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 (50:1)洗脱，得白色固体 N6- [1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] -腺苷 -5'-正丙醚（120mg)： 正离子 ESIMS mlz 504[M+H]+, 526[M+Na]+, 542[M+K]+;】H NMR (300 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分 8.37 (IH, s, H-8), 8.22 (IH, brs, H-2), 8.14 (IH, brs, NH), 5.94 (1H， d,■/= 4.5 Hz, Η-Γ), 5.53 (IH, brs, OH), 5.26 (IH, brs, OH), 4.54 (IH, m, H-2'), 4.20 (IH, m, H-3'), 4.03 (IH, m, H-4'), 3.64 (1H， dd, J = 12.0, 3.6 Hz, H-5'a), 3.54 (IH, dd, J = 12.0, 5.7 Hz, H-5'b); 3,4,5-三甲氧基苯基乙基部分 6.82 (2H, s, H-2", H-6"), 5.52 (IH, m, H-7"), 3.75 (6H, s, MeO-3", MeO-5"), 3.61 (3H, s, MeO-4"), 1.51 (3H, d, 6.6 Hz, H-8"); 正丙基部分 3.37 (2H, t,J= 6.0 Hz, Η-Ι'"), 1.52 (2H, m, Η-2'"), 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz, H-3'"); 13C NMR (75 MHz, DMSO- ): 腺苷部分 J 153.7 (C-6), 152.6 (C-2), 148.9 (C-4), 139.0 (C-8), 119.3 (C-5), 87.6 (C-1'), 83.2 (C-4'), 73.8 (C-3'), 70.4 (C-2'), 70.2 (C-5'); 3,4,5-三甲氧基苯基乙基部分 152.7 (C-3", C-5"), 141.0 (C-1"), 136.2 (C-4"), 103.8 (C-2", C-6"), 59.9.4 (MeO-4"), 55.8 (MeO-3", MeO-5"), 49.2 (C-7"), 22.8 (C-8"); 正丙基部分 72.4 (C-1'"), 22.5 (C-2'"), 10.6 (C-3'")。
施例 56: N6- [(±)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基】 -腺苷 -5'-正癸醚的制备
Figure imgf000066_0001
第一步， 将前述实例中得到的 Νδ-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] - 2',3'-0-丙叉 -腺苷 （240mg) 加 入到干燥 THF (10ml) 中， 待完全溶解后， 在室温下缓慢加入 NaH (240mg) ， 室温反应 2h， 将正 癸基碘 （167.0mg) 加入到干燥 THF (5mL) 中， 用分液漏斗滴加至反应液， 室温反应 4h; 小心加入 适量蒸馏水破坏未反应的 NaH后， 回收溶剂 THF， 加入蒸馏水 （20mL) ， 用乙酸乙酯 （3X25mL) 萃取； 合并乙酸乙酯相， 无水硫酸钠干燥， 过滤、 浓缩得到粗品； 经硅胶柱色谱分离， 用石油醚一乙 酸乙酯 （3:2) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] - 2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-正癸醚 (150mg) 。
第二步， N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] - 2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-正癸醚 （150.0mg) 加入到甲酸 水溶液 （20mL， 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h后， 回收溶剂； 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲 醇 （50:1) 洗脱， 得白色固体 N6- [1-(3，4,5-三甲氧基苯基)乙基] -腺苷 -5'-正癸醚 （98.0mg) ： 正离子 ESIMS mlz 602[M+H]+, 624[M+Na]+, 640[M+ ]+; 'Η NMR (300 MHz, acetone-<i6): 腺苷部分 8.27 (IH, s, H-8), 8.22 (IH, brs, H-2), 7.17 (IH, brd, J = 4.8 Hz, NH), 6.09 (IH, d, J = 4.8 Hz, Η-Γ), 4.68 (IH, m, H-2'), 4.45 (IH, m, H-3'), 4.18 (IH, m, H-4'), 3.74 (I H, dd, J = 12.0, 3.6 Hz, H-5'a), 3.63 (IH, dd, J = 12.0, 5.7 Hz, H-5'b); 3,4,5-三甲氧基苯基乙基部分 6.86 (2H, s, H-2", H-6"), 5.58 (IH, m, H-7"), 3.78 (6H, s, MeO-3", MeO-5"), 3.67 (3H, s, MeO-4"), 1.62, 1.63 (3H, d, 6.9 Hz, H-8"); 正癸基部分 3.48 (2H, t, J = 6.3 Hz, H-l'")5 1.55 (2H, m, H-2'"), 1.23 (14H, m), 0.85 (3H, t, J = 6.6 Hz, H-10'"); 13C NMR (75 MHz, acetone-(/6): 腺苷部分 154.9 (C-6), 153.5 (C-2), 150.0 (C-4), 141.4 (C-8), 120.5 (C-5), 89.3 (C- Γ), 84.8 (C-4'), 76.0 (C-3'), 71.9 (C-2'), 71.1 (C-5'); 3,4,5-三甲氧基苯基乙基部分 154.9 (C-3", C-5"), 139.5 (C-l"), 138.0 (C-4"), 104.73, 104.67 (C-2", C-6"), 60.4 (MeO-4"), 56.3 (MeO-3", MeO-5"), 50.6 (C-7"), 23.1 (C-8"); 正癸基部分 72.1 (C- l'"), 32.6 (C-2'"), 30.6 - 29.0 (CH2x6), 26.9 (C-9"'), 23.3 (C- 10'")。
57: Ν6-[( )-1- (苯基:) -乙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000067_0001
将 （R)- l -苯基乙胺 （509mg ) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg ) 溶于乙醇 （50mL ) 中， 加热回流反应 8h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 乙醇洗脱， 得白色 N6-[(R)- 1 - (苯基) -乙基] -腺苷（320mg ) ： 正离子 ESIMS mlz 372 [M + H]十; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-c 6): 腺苷部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.31 (1H: d, J = 6.9 Hz, -NH), 8.17 (IH, s, H-8), 5.89 (IH, d, J = 6.0 Hz, Η- Γ), 5.45 (2H, m, 2x-OH), 5.21 (IH, d, J = 4.5 Hz, -OH), 4.62 (IH, m, H-2'), 4.61 (IH, m, H-3'), 3 97 (1H， m， H-4'), 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.56 (IH, m, H-5'b); (苯基) -乙基部分 7.43 (2Η, A, J = 1.2 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.16 (IH, t, J = 7.2 Hz, H-4"), 5.48 (1H， m, H-7"), 1.53 (3H, d, J = 6.9 Hz, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO- ): 腺苷部分 J 153.9 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.1 (d， C-l'), 86.0 (d， C-4'), 73.5 (d， C-2'), 70.7 (d， C-3'), 61.7 (t, C-5'); (苯基) -乙基部分 145.2 (s, C-l"),
128.2 (d, C-2", C-6"), 126.5 (d, C-4"), 126.2 (d, C-3", C-5"), 48.8 (d, C-7"), 22.5 (q, C-8")。
(苯基) -乙基卜腺苷的制备
Figure imgf000067_0002
将 (5 1 -苯基乙胺 （509mg ) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg ) 溶于乙醇 （50mL ) 中， 加热回流反应 8h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 乙醇洗脱， 得 N6-[(S)-1- (苯基) -乙基] -腺苷 （315mg ) ： 正离子 ESIMS mlz 372 [M + H]+禾卩 394 [M + Na]+; ]H NMR (300 MHz, DMSO- 6): 月 έ苷部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.31 (IH, d, J = 7.5 Hz, -NH), 8.16 (IH, s, H-8) , 5.89 (IH, d, J = 6.0 Hz, Η- Γ), 5.44 (IH, J = 6.0 Hz, -OH), 5.37 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, d, J = 4.5 Hz, -OH), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.15 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.67 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (S)-l- (苯基) -乙基部分 (2H, d, J = 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.16 (IH, t, J = 7.2 Hz, H-4"), 5.51 (IH, m, C-7"), 1.53 (3H, d, J = 6.9 Hz, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 1 19.7 (s, C-5), 87+9 (d, C-l'), 85.9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); (S)- l - (苯基) -乙基部分 145.2 (s, C- l"), 128.2 (d, C-2", C-6"), 126.5 (d, C-4"), 126.2 (d, C-3", C-5"), 48.8 (d, C-7"), 22.5 (q, C-8")。
实施例 59 : N6-[(/?)-l-(4-甲基苯基) -乙基卜腺苷的制备
Figure imgf000068_0001
将 (i?)-l-(4-甲基苯基) -乙胺 （568mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 力卩 6-氯嘌吟核苷 （300mg) ， 加 热至 80°C， 反应 7h; 反应液回收溶剂后， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-[(ii)-l-(4- 甲基苯基) -乙基] -腺苷（325mg):正离子 ESIMS»7/z 386 [M + H]十和 408 [M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 384 [M-H]—； ¾ NMR (300 MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分 J8.36 (1H, s, H-2), 8.27 (1H, brs, -丽) , 8.14 (1H; s, H-8), 5 + 85 (1H, d, J= 6.3 Hz, H-l'), 5.42 (1H, d, J= 6.3 Hz, -OH), 5.38 (1H, m, -OH), 5.17 (1H, ά, J = 4.8 Hz, -OH), 4.58 (1H, m, H-2'), 4.12 (1H, m, H-3'), 3.94 (1H, m, H-4'), 3.63 (1H, m, H-5'a), 3.52 (1H, m, H-5'b); (W)-l-(4-甲基苯基) -乙基部分 7.30 (2H, s, H-2", H-6"), 7.07 (2H, s, H-3", H-5"), 5.49 (1H, m, H-7"), 2.22 (3H, s, -CH3), 1.50 (3H, s, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.1 (d, C-Γ), 86.0 (d, C-4')， 73.5 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (W)-l-(4-甲基苯基) -乙基部分 142.2 (s, C-l"), 135.6 (s, C-4"), 128.8 (d, C-2", C-6"), 126. l(d, C-3", C-5"), 48.6 (d, C-7"), 22.5 (q, C-8"), 20.7 (q, -CH3)。
60: N6-[(S)-l-(4-甲基苯基) -乙基卜腺苷的制备
Figure imgf000068_0002
将 （5)-1-(4-甲基苯基）乙胺 （568mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 GOOmg) ， 加 热至 80°C， 反应 7h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-[(S)-l-(4- 甲基苯基) -乙基] -腺苷（320mg):正离子 ESIMS »J/Z 386 [M + H]+和 408 [M + Na]+; 负离子 ESIMS M/Z 384 [M-H]—;】H NMR (300 MHz, DMSO-(6): 腺苷部分 36 (1H, s, H-2), 8.26 (1H, brs, -丽) , 8.14 (1H; s, H-8), 5.86 (1H, d, J= 6.0 Hz, H-l'), 5.42 (1H, d, J= 6.3 Hz, -OH), 5.36 (1H, m, -OH), 5.17 (1H, ά, J = 4.8 Hz, -OH), 4.57 (1H, m, H-2'), 4.12 (1H, m, H-3'), 3.94 (1H, m, H-4'), 3.64 (1H, m, H-5'a), 3.54 (1H, m, H-5'b); (5 l-(4-甲基苯基) -乙基部分 7.30 (2H, s, H-2", H-6"), 7.07 (2H, s, H-3", H-5"), 5.48 (1H, m, H-7"), 2.22 (3H, s, -CH3), 1.50 (3H, s, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-(e): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.7 (s, C-5), 87.9 (d, C-l 85.9 (d， C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (S)-l-(4-甲基苯基) -乙基部分 142.2 (s, C-l"), 135.6 (s, C-4"), 128.7 (d, C-2", C-6"), 126.1(d, C-3", C-5"), 48.6 (d, C-7" ), 22.5 (q, C-8"), 20.7 (q, -CH3)。
61: N6-[(5)-l-(4-甲氧基苯基) -乙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000068_0003
将 (S)-4-甲氧基苯乙胺 （475mg) 溶于正丙醇 （70mL) 中， 力卩 6-氯嘌呤核苷 GOOmg) 和三 乙胺 （4.5mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 Ν6-[(5 1-(4-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷 （345mg) ： 正离子 ESIMS 402 [M + H]+和 424 [M + Na]+; lH NMR (300 MHz, DMSO-^6): 腺苷部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.23 (IH, brs, -NH), 8.18 (IH, s, H-8), 5.90 (IH, d, J = 6.3 Hz, H-l'), 5.46 (IH, d, J = 6.3 Hz, -OH), 5.42 (IH, m, -OH), 5.20 (IH, d, J= 4.5 Hz, -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.16 (IH, m, H-3'), 3.98 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b); (S)-l-(4-甲氧基苯基) -乙基部分 (IH, d, J = 8.4 Hz, H-2", H-6"), 6.84 (IH, d,J= 8.4 Hz, H-3", H-5"), 5.48 (IH, m, H-7"), 3.71 (3H, s, -OCH3), 1.51 (3H, d, 7.2Hz, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-^6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.7 (s, C-5) , 88.0 (d, C-1'), 85.9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (5 l-(4-甲氧基苯基) -乙基部分 158.0 (s, C-4"), 137.1 (s, C-1"), 127.3 (d, C-2", C-6"), 113.6 (d, C-3", C-5"), 55.0 (q, -OCH3), 48.2 (d, C-7"), 22.5 (q， C-8")。
基苯基) -乙基 1-腺苷的制备
Figure imgf000069_0001
将 (R)-4-甲氧基苯乙胺 （475mg) 溶于正丙醇 （70mL) 中， 力 Π 6-氯嘌呤核苷 （300mg) 和三 乙胺 （4.5mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得 白色固体 N6-[(R)-l-(4-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷 （350mg) ： 正离子 ESIMS M/Z 402 [M + H]+和 424 [M + Na]+; ln NMR (300 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 8.36 (IH, s, H-2), 8.24 (IH, brs, -NH), 8.15 (IH, s, H-8), 5.86 (IH, d, J=6.3 Hz, H-l'), 5.42 (IH, d, J= 6.3 Hz, -OH), 5.37 (IH, m, -OH), 5.17 (1H: d,J= 4.5 Hz, -OH), 4.49 (IH, m, H-2'), 4.12 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m， H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (i?)-l-(4-甲氧基苯基) -乙基部分 7.35 (IH, d, J= 8.4 Hz, H-2", H-6"), 6.83 (IH, d,J= 8.4 Hz, H-3", H-5"), 5.46 (IH, m, H-7"), 3.78 (3H, s, -OCH3), 1.50 (3H, d, J = 7.2 Hz, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.2 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'), (R)-l-(4- 甲氧基苯基) -乙基部分 158.1 (s, C-4"), 137.1 (s, C-1"), 127.4 (d, C-2", C-6"), 113.6 (d, C-3", C-5"): 55.1 (q, -OCH3), 48.3 (d, C-7"), 22.5 (q, C-8")。
6-[(D>-2- (羟基 )-1- (苯基) -乙基卜腺苷的制备
Figure imgf000069_0002
将 D-苯甘氨醇（425mg)溶于正丙醇（50mL) 中， 加 6-氯嘌吟核苷（300mg) , 加热至 80°C， 反应 10h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1〜15:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(D)-2- (羟基 )-1- (苯基) -乙基] -腺苷（330mg)： 正离子 ESIMS w/z 388 [M + H]+和 410 [M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 386 [M - H]—；】H NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 8.39 (IH, s, H-2), 8.14 (IH, s, H-8), 8.11 (IH, d, J= 8.4 Hz, -NH), 5.86 (IH, d, J= 6.0 Hz, H-l'), 5.43 (IH, d, J= 6.0 Hz, -OH) 5.35 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, d, J= 4.5 Hz, -OH), 4.95 (IH, m -OH), 4.57 (IH, m， H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (D)-2- (羟基 )-1- (苯基) -乙基部分^ 7.41 (2H, d, J= 7.5 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t, J= 7.5 Hz, H-3", H-5"), 7.18 (IH, t, J= 7.5Hz, H-4"), 5.35 (IH, m, H-7"), 3.68 (2H, m, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-i/6): 腺苷部分 154.5 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 119.9 (s, C-5) , 88.0 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (D)-2- (羟基 )-1- (苯基) -乙基部分 141.6 (s, C-l"), 128.2 (d, C-3", C-5"), 127.1 (d, C-2", C-6"), 126.9 (d, C-4"), 64.8 (t, C-8"), 56.2 (d, C-7")。
6-[(L)-2- (羟基 )-1- (苯基) -乙基卜腺苷的制备
Figure imgf000070_0001
将 L-苯甘氨醇（425mg)溶于正丙醇（50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷（300mg) ， 加热至 80°C, 反应 10h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1〜15:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(L)-2- (羟基 )-1- (苯基) -乙基] -腺苷 (325mg) ： 正离子 ESIMS Μ/Ζ 388 [M + H]+和 410[M +Na]+; 负离子 ESIMS mlz 386 [M - H]— ;】H NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.14 (IH, s， H-8), 8.10 (IH, d, J= 8.7 Hz, -NH), 5.86 (IH, d, J= 6.0 Hz, H-l'), 5.42 (IH, d, J= 6.3 Hz, -OH), 5.38 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, d, J = 4.8 Hz, -OH), 4.95 (IH, t, J = 5.7 Hz, -OH), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.12 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.66 (3H, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (L)-2- (羟基）-1- (苯 基） -乙基部分 7.41 (2H, d, J= 7.5 Hz, H-2", H-6"), 7.28 (2H, t, J= 7.5 Hz, H-3", H-5"), 7.18 (IH, t, J = 7.5 Hz, H-4"), 5.40 (IH, m, H-7"), 3.69 (2H, m H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分^ 154.4 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 120.0 (s, C-5), 88.1 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (L)-2-羟基 -1-苯基乙基部分 141.6 (s, C-l"), 128.1 (d, C-2", C-6"), 127.1 (d, C-3", C-5"), 126.8 (d, C-4"), 64.7 (t, C-8"), 56.1 (d, C-7")。
氧基苯基) -乙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000070_0002
将 （W)-l-(3-甲氧基苯基) -乙胺 （635mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （300mg) ， 加热至 80°C， 反应 6h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-[(ii)-l-(3- 甲氧基苯基) -乙基] -腺苷（335mg)：正离子 ESIMS /z 402 [M + H]+, 负离子 ESIMS «/z 400 [M - H]-; 'HNMR (300 MHz, DMSO-(/5): 腺苷部分 8.39 (IH, s, H-2), 8.30 (IH, brd, J= 4.8 Hz, -NH), 8.18 (IH, s, H-8), 5.90 (IH, d, J= 6.3 Hz, H-l'), 5.46 (2H, m, 2x-OH), 5.21 (IH, m, -OH), 4.63 (IH, m, H-2'), 4.17 (IH, m, H-3'), 3.98 (IH, m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.58 (IH, m， H-5'b); (W)-l-(3-甲氧基苯基） -乙基部分 7.19 (IH, t, J= 7.5Hz, H-5"), 7.03 (IH, brs, H-2"), 7.00 (IH, brd, J = 7+5 Hz, H-6"), 674 (IH, dd, J= 7.5, 1.5Hz, H-4"), 5.49 (IH, m, H-7"), 3.70 (3H, s, -OCH3), 1.52 (IH, d, J= 6.6 Hz, H-8"); 13CNMR (75 MHz, DMSO-i6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.1 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (R)-l-(3-甲氧基苯基) -乙基部分 159.3 (s, C-3"), 146.9 (s, C-l"), 129.3 (d, C-5"), 118.5 (d, C-6"), 112.2 (d, C-2"), 111.7 (d, C-4"), 55.0 (q, -OCH3), 48.9 (d, C-7"), 22.6 (q, C-8")„
66: N6-[(S)-l-(3-甲氧基苯基) -乙基卜腺苷的制备
Figure imgf000071_0001
将 （5)-1-(3-甲氧基苯基) -乙胺 （635mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （300mg) ， 加热至 80°C， 反应 6h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-[(S)-l-(3- 甲氧基苯基) -乙基] -腺苷（340mg)：正离子 ESIMS M/Z 402 [M + H]+; 负离子 ESIMS «/z 400 [M - H]-; 'Η NMR (300 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分 8.40 (1H, s, H-2), 8.28 (1H, brs, -NH), 8.18 (1H, s, H-8), 5.91 (1H, d, J= 6.0 Hz, Η-Γ), 5.47 (1H, m, -OH), 5.42 (1H, m, -OH), 5.21 (1H, d, J= 3.9 Hz, -OH), 4.62 (1H, m, H-2'), 4.17 (1H, m, H-3'), 3.98 (1H, m, H-4'), 3.66 (1H, m, H-5'a), 3.56 (1H, m, H-5'b); (5 l-(3-甲氧基苯 基） -乙基部分 7.19 (1H, t,J= 7.5 Hz, H-5"), 7.02 (1H, brs, H-2"), 7.00 (1H, brd, J= 7.5 Hz, H-6"), 6.74 (1H, d, J= 7.5 Hz, H-4"), 5.49 (1H, m, H-7"), 3.70 (4H, m, H-5a', -OC¾), 1.52 (3H, d,J= 6.9 Hz, H-8"); 13C NMR (75MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.7 (s, C-5), 88.0 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (5 l-(3-甲氧基苯 基) -乙基部分 159.3 (s, C-3"), 146.9 (s, C-l"), 129.3 (d, C-5"), 118.5 (d, C-6"), 112.2 (d, C-2"), 111.7 (d, C-4"), 55.0 (q, -OCH3), 48.9 (d, C-7"), 22.6 (q, C-8")。
6-[(S)-l-(4-硝基苯基) -乙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000071_0002
将 (5 1—(4-硝基苯基) -乙胺 （638mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 力卩 6-氯嘌呤核苷 （300mg) ， 加 热至 80°C， 反应 10h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-[(S)-l-(4- 硝基苯基)—乙基] -腺苷 （350mg) ： 正离子 ESIMS M/Z417 [M + H]+ 禾卩 439 [M +Na]+; 负离子 ESIMS mlz 415 [M - H] fP 451[M + CI]"; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 8.53 (1H, brs, -NH), 8.40 (1H, s, H-2), 8.14 (1H， m， H-8), 5.87 (1H， d, J= 6.0 Hz, H-l'), 5.41 (1H, d, J= 6.3 Hz, -OH), 5.29 (1H, m, -OH), 5.16 (1H, d,J= 4.8 Hz, -OH), 4.56 (1H, m, H-2'), 4.13 (1H, m, H-3'), 3.94 (1H, m, H-4'), 3.66 (1H, m, H-5'a), 3.54 (1H, m, H-5'b); (S)-l-(4-硝基苯基) -乙基部分 (2H, d, J= 8.4 Hz, H-3", H-5"), 7.68 (2H, d,J= 8.4 Hz, H-2", H-6"), 5.56 (1H, m, H-7"), 1.56 (3H, d, J = 7.2 Hz, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-t6): 腺苷部分 (s, C-6), 152.3 (d， C-2), 148.7 (s, C-4), 140.1(s, C-8), 119.8 (s， C-5), 87.9 (d, C-l'), 85.9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); (S)-l-(4-硝基苯基) -乙基部分 153.4 (s, C-4"), 146.3 (s, C-l"), 127.4 (d, C-2", C-6"), 123.6 (d, C-3", C-5"), 48.8 (d, C-7"), 22.1 (t, C-8")。
实施例 68: N6-[(R)-l-(4-氯苯基)-乙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000072_0001
将 （W)-l-(4-氯苯基) -乙胺 （490mg) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加热回流 反应 12h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色 N6-[(W)-l-(4-氯苯基) -乙基] -腺 苷 (345mg) ： 正离子 ESIMSOT/Z406 [M + H]+和 428 [M + Na]+; iHNMRpOOMHz, DMSO-i/6): 腺苷 部分 8.38 (2H, m, H-2, -NH), 8.16 (IH, s, H-8), 5.88 (IH, d, J = 6.0 Hz, H-l'), 5.43 (IH, d, J = 6.0 Hz, -OH), 5.38 (IH, m, -OH) , 5.19 (IH, d,■/= 4.2 Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b); (R)-l-(4-i(苯基) -乙基部分 J 7.44 (IH, d, J = 8.4 Hz, H-2", H-6"), 733 (IH, ά, J = 8.4 Hz, H-3", H-5"), 5.45 (IH, m, H-7"), 1.51 (3H, d, J= 7.2 Hz, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-t¾: 腺苷部分《Π53.8 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.0 (d, C-Γ), 85.9 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (W)-l-(4-氯苯基) -乙基 部分《Π44.2 (s， C-l"), 131.1 (s, C-4"), 128.2 (d, C-2", C-6"), 128.1 (d, C-3", C-5"), 48.4 (d, C-7"), 22.3 (q, C-8")。
69: N6-[( -l-(4-氯苯基) -乙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000072_0002
将 (5 1-(4-氯苯基) -乙胺 （490mg) 和 6-氯嘌吟核苷 （300mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加热回流 反应 12h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色 N6-[(S)-l-(4-氯苯基) -乙基] -腺 苷 (340mg) ： 正离子 ESIMS»7/z406 [M + H]+和 428 [M + Na]+; ^NMRpOOMHz, DMSO-i/6): 腺苷 部分 8.41 (IH, s, H-2), 8.38 (IH, brs, -NH), 8.18 (IH, s, H-8), 5.92 (IH, d, J = 5.4 Hz, H-l'), 5.47 (IH, d, J= 5.7 Hz, -OH), 5.40 (IH, m, -OH), 5.22 (IH, d, J=3.6 Hz, -OH), 4.62 (IH, m, H-2'), 4.18 (IH, m, H-3'), 3.99 (IH, m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.56 (IH, m, H-5'b); (5 l-(4-氯苯基) -乙基部分 7.45 (IH, d,J = 7.8 Hz, H-2", H-6"), 7.33 (IH, d, J = 7.8 Hz, H-3", H-5"), 5.47 (IH, m, H-7"), 1.53 (3H, d, J = 6.3 Hz, H-8"); 13CNMR (75 MHz, DMSO-^6): 腺苷部分 153.8 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 139.9 (d, C-8) , 119.7 (s, C-5), 88.0 (d, C-l'), 85.9 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (5 l-(4-氯 苯基) -乙基部分 144.3 (s, C-l"), 131.1 (s, C-4"), 128.2 (d, C-2", C-6"), 128.1 (d, C-3", C-5"), 48.4 (d, C-7"), 22.3 (q, C-8")。
70: N6-[(R)-l-(4-氟苯基)-乙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000072_0003
将 （W)-l-(4-氟苯基) -乙胺 （438mg) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加热回流 反应 12h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色 Ν6-[( )-1-(4-氟苯基) -乙基] -腺 苷 (325mg) ： 正离子 ESIMS»J/Z390 [M + H]+和 412 [M + Na]+; iHNMRpOOMHz, DMSO-i¾): 腺苷 部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.35 (IH, brs, -NH), 8.17 (IH, s, H-8), 5.89 (IH, d, ·/= 6.0 Hz, Η-Γ), 5.42 (2H, m, 2x-OH), 5.18 (IH, m, -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.15 (IH, m, H-3'), 3.97 (IH, m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (R)-l (4-氟苯基) -乙基部分 7.48 (2H, m, H-2", H-6"), 7.10 (2H, m, H-3", H-5"), 5.55 (IH, brs, H-7"), 1.52 (IH, d, J = 6.6 Hz, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-4): 腺苷部分
153.8 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 141.4 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.0 (d, C-l'), 85.9 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (Λ)-1-(4-氟苯基) -乙基部分 161.0 (d, J = 240.5 Hz, C-4"),
139.9 (s, C-l"), 128.1 (d,J= 8.3 Hz, C-2", C-6"), 114.9 (d, J= 20.5 Hz, C-3", C-5"), 48.2 (d, C-7"), 22.5 (q, C-8")。
71: N6-[(S)-l-(4-氟苯基) -乙基卜腺苷的制备
Figure imgf000073_0001
将 (5 1-(4-氟苯基) -乙胺 （438mg) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg) 溶于 （50mL) 乙醇中， 加热回流 反应 12h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色 N6-[(S)-l-(4-氟苯基) -乙基] -腺 苷（330mg) ： 正离子 ESIMS w/z390 [M + H]+; 'HNMRPOO MHZ, DMSO-t/6): 腺苷部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.35 (IH, brs, -NH), 8.16 (IH, s, H-8), 5.88 (IH, d, J= 5.7 Hz, H-l')， 5.43 (IH, d, J= 4.8 Hz, -OH), 5.35 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, m, -OH), 4.58 (IH, m, H-2'), 4.15 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.66 (1H: m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (5)-l-(4-氟苯基) -乙基部分 7.48 (2H, m, H-2", H-6"), 7.10 (2H, t,J= 8.4 Hz, H-3", H-5"), 5.47 (IH, m, H-7"), 1.52 (IH, d, J= 6.6 Hz, H-8"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c/6): 腺苷 部分 (Π53.8 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 141.4 (s, C-8), 119.7 (s, C-5), 87.9 (d, C-l'), 85+9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); (5)-l-(4-氟苯基) -乙基部分 J 160.9 (s, J = 240.4 Hz, C-4"), 139.8 (d, C-l"), 128.1 (d, J = 8.0 Hz, C-2", C-6"), 114.8 (d, J = 21.6 Hz, C-3", C-5"), 48.2 (d,
Figure imgf000073_0002
72: N6-[(±)-l- (苯基) -丙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000073_0003
第一步， 称取 1-苯丙酮（5g)、盐酸羟胺（5.15g)和无水乙酸钠（12.23g)， 一并溶于乙醇（80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液蒸干溶剂， 用水（40mL)混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃取（40mL X 3)； 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 1-苯丙酮肟 （4.75g) 。
第二步， 1-苯丙酮肟（4.75 g)溶于 EtOH(50mL)中，加 10% Pd/C ( 674mg)和浓盐酸（ 16.8mL)， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液蒸除溶剂后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固体 1-苯基 丙胺盐酸盐 （5.40g) 。
第三步， 将 1-苯基丙胺盐酸盐 （359mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和 三乙胺（3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(±)-l- (苯基) -丙基] -腺苷 （215mg) ： 正离子 ESIMS «/z 386 [M + H]+: 负离子 ESIMS mlz 420 [M+Cl]";】H NMR (300 MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 8.36 (IH, s, H-2), 8.31 (IH, brs, -NH), 8.14 (IH, s, H-8), 5.86 (IH, d, J= 6.0 Hz, H-l'), 5.40 (IH, m, -OH), 5.36 (IH, m, -OH), 5.15 (IH, d, J=4.5 Hz, -OH), 4.58 (IH, m, H-2'), 4.12 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.56 (1H: m, H-5'b); (±)-1- (苯基) -丙基部分 7.44 (2H, d, J = 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t, J = 7.4 Hz, H-3", H-5"), 7.18 (IH, t, J= 7.4 Hz, H-4"), 5.25 (IH, m, H-7"), 1.95 (IH, m, H-8"a), 1.83 (IH, m, H-8"b), 0.89 (3H, t, J= 6.6 Hz, H-9"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 154.3 (s, C-6), 152.2 (d, C-2), 148.4 (s, C-4), 139.7 (d, C-8), 119.7 (s, C-5), 87.9 (d, C-Γ), 85.9 (d, C-4'), 73.4 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); (±)-1- (苯基) -丙基部分 144.2 (s, C-1"), 128.1 (d, C-2", C-6"), 1267 (d, C-3", C-5"), 126.6 (d, C-4"), 55.2 (d, C-7"), 29.0 (t, C-8"), 11.5 (q, C-9")。
73: Nfi-[(±)-l-(4-羟基苯基) -丙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000074_0001
第一步， 称取 1-(4-羟基) -苯丙酮 （5g) 、 盐酸羟胺 （4.60g) 和无水乙酸钠 （10.9g) ， 一并溶于 乙醇 （80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂后， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙 酯萃取 （40mL x3) , 乙酸乙酯相蒸除溶剂， 得淡黄色固体 1-(4-羟基苯基) -丙酮肟 （2.72g) 。
第二步， 1-(4-羟基苯基) -丙酮肟 （2.72 g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力!] 10% Pd/C (350mg) 和浓 盐酸 （7.25mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液蒸除溶剂后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤 得白色固体 1-(4-羟基苯基 -丙胺盐酸盐 （3.1g) 。
第三步，将 1-(4-羟基苯基 -丙胺盐酸盐（392mg)溶于正丙醇（60mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和三乙胺（3mL)，加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(±)-l-(4-羟基苯基) -丙基] -腺苷 （225mg) ： 正离子 ESIMS zw/z 402 [M + H]+和 424 [M + Na]+; 负离子 ESIMS /w/z 400 [M-H]-和 436 [M+Cl]"; lH NMR (300 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 8.34 (IH, s, H-2), 8.14 (2H, s, H-8, -NH), 5.85 (IH, d, J =5.7 Hz, Η- ), 5.40 (IH, m, -OH), 5.15 (2H, m, 2x-OH), 4+58 (IH, m, H-2'), 4.12 (IH, m, H-3'), 3.93 (IH, m, H-4'), 3.67 (IH, m, H-5'a), 3.56 (1H， m,
H-5'b), (±)-1-(4-羟基苯基)-丙基部分 9.19 (IH, s, -OH), 7.23 (IH, d, J= 8.1 Hz, H-2", H-6"), 6.65 (IH, d,J= 8.1 Hz, H-3", H-5"), 5.40 (IH, m, H-7"), 1.90 (IH, m, H-8"a), 1.78 (IH, m, H-8"b), 0.85 (3H, t,J = 6.6 Hz, H-9"); 13C NMR (75 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分《Π54.3 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.8 (s, C-5) , 88.2 (d, C-1'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (±)-1-(4-羟基苯基)-丙基部分 156.1 (s, C-4"), 134.4 (s, C-1"), 127.9 (d, C-2", C-6"), 115.0 (d, C-3",
C-5"), 54+7 (d, C-7"), 29.1 (t, C-8"), 11.5 (q, C-9")。
74: N6-[(±)-l-(4-甲氧基苯基) -丙基] -腺苷的制备
Figure imgf000074_0002
第一步， 称取 1-(4-甲氧基苯基) -丙酮 （5g) 、 盐酸羟胺 （3.55g) 和无水乙酸钠 （8.44g) ， 一并 溶于乙醇 （80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂后， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙 酸乙酯萃取 （40mLx3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 1-(4-甲氧基苯基) -丙酮肟 （4.60g) 。
第二步， 1-(4-甲氧基苯基) -丙酮肟 （4.60 g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力卩 10% Pd/C (546mg) 和 浓盐酸 （13.6mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液蒸干， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白 色固体 1-(4-甲氧基苯基) -丙胺盐酸盐 （5.0g) 。 第三步，将 l-(4-甲氧基苯基) -丙胺盐酸盐（424mg)溶于正丙醇（60mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和三乙胺（3mL)，加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(±)-l-(4-甲氧基苯基) -丙基] -腺苷 （230mg) ： 正离子 ESIMS «/z 416 [M + H] + 和 438 [M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz U [M-H]—； ^NMR (300 MHz, DMSO-(/6): 腺苷部分 35 (1H, s, H-2), 8.22 (1H, d, J = 8.1 Hz, -NH), 8.14 (1H, s, H-8), 5.86 (1H, d, J = 6.3 Hz, H-l'), 5.40 (2H, m, 2x-OH), 5.15 (1H, ά, J = 4.2 Hz, -OH), 4.58 (1H, m, H-2'), 4.12 (1H, m, H-3'), 3.93 (1H, m, H-4'), 3.66 (1H, m, H-5'a), 3.54 (1H, m, H-5'b); (±)-l-(4-甲氧基苯基) -丙基部分 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2", H-6"), 6.83 (2H, d,J= 8.4 Hz, H-3", H-5"), 5.17 (1H, m, H-7"), 3.69 (3H, s, -OCH3), 1.93 (1H, m, H-8"a), 1.80 (1H, m, H-8"b), 0.86 (3H, t, J= 6.9 Hz, H-9"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 154.3 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.4 (s, C-4)， 139.8 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.1 (d, C-Γ), 85.9 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (±)-l-(4-甲氧基苯基) -丙基部分 158.0 (s, C-4"), 136.1 (s, C-l"), 127.9 (d, C-2", C-6"), 113.5 (d, C-3", C-5"), 55.0 (q, -OCH3), 54.6 (d, C-7"), 29.0 (t, C-8"), 11.5 (q, C-9")。
75: N6-[( ?)-l- (苯基) -丙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000075_0001
将 苯丙胺 （1.41g) 溶于正丙醇 （70mL) 中， 加 6-氯嘌吟核苷 （lg) 和三乙胺 （15mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗脱， 得白色固 体 N6-[(R)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 (1.15g) ： 正离子 ESIMS OT/Z 386 [M + H]+和 408 [M + Na]+; HNMR (300 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 8.36 (1H, s, H-2), 8.32 (1H, d,J= 8.4 Hz, -NH), 8.14 (1H, s, H-8), 5.85 (1H, d, J= 6.3 Hz, H-l'), 5.40 (1H, d, J= 6.0 Hz, -OH), 5.37 (1H, m, -OH), 5.15 (1H, d, J= 4.2 Hz, -OH), 4.58 (1H, m, H-2'), 4.12 (1H, m, H-3'), 3.94 (1H, m, H-4'), 3.66 (1H, m, H-5'a), 3.55 (1H, m, H-5'b); (R)-l- (苯基) -丙基部分 7.44 (2H, d,J= 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.28 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.17 (1H, t,J= 7.2 Hz, H-4"), 5.26 (1H, m, H-7"), 1.94 (1H, m, H-8"a), 1.84 (1H, m, H-8"b), 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz, H-9"); 13C NMR (75 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分《Π54.4 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.2 (d, C-l'), 86.1 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (R)-l- (苯基) -丙基部分 144.2 (s, C-l"), 128.2 (d, C-2", C-6"), 126.8 (d, C-3", C-5"), 126.7 (d, C-4"), 55.3 (d, C-7"), 29.1 (t, C-8"), 11.6 (q, C-9")。
76: N6-[(R)-1- (苯丙基)] -腺苷 -2'，3'，5'-三乙酸酯的制备
Figure imgf000075_0002
称取 N6-[(R)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 （220mg) 加入到干燥吡啶 （6.0 mL) 中， 加入适量分子筛， 再 加入乙酸酐 （l.OmL) ； 室温搅拌反应 12h; 回收溶剂， 加入乙酸乙酯和硫酸铜水溶液萃取； 用无水 硫酸钠干燥乙酸乙酯相； 过滤， 回收溶剂乙酸乙酯； 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （200:1) 洗 脱， 得浅黄色固体 N6-[(R)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -2',3',5'-三乙酸酯 （218mg) ： 正离子 ESIMS m/z 512[M+H]+, 534[M+Na]+, 550[M+K]+。 !H NMR (300 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 8+38 (2H, brs, NH, H-8), 8.19 (1H, s, H-2), 6.20 (1H, d, J = 5.1 Hz, H-l'), 6.04 (1H, t, J = 5.4 Hz, H-2'), 5.61 (1H, t, J = 5.4 Hz, H-3'), 4.36 (1H, dd, J = 11.4, 36 Hz, H-5'a), 4.35 (1H, m, H-4'), 4.22 (1H, dd, J = 11.4, 6.3 Hz, H-5'b), (苯基) -丙基部分 7.44 (2Η, d, J= 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t, J= 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.17 (1H, t,J= 7.2 Hz, H-4" ), 5.23 (1H, m, H-7"), 1.85 (2H, m, H-8"), 0.89 (3H, t, J= 7.2 Hz, H-9"); 乙 酰基部分 2.10 (3H, s, CH3CO), 2.01 (3H, s, CH3CO), 2.00 (3H, s, CH3CO); 13C NMR (75 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 154.3 (C-6), 152.7 (C-2), 148.5 (C-4), 140.0 (C-8), 119.6 (C-5), 85.6 (C-1'), 79.5 (C-4'), 71.8 (C-3'), 70.1 (C-2'), 62.9 (C-5'); (苯基) -丙基部分 144.1 (C-1"), 128.2 (C-2",C-6"),
126.7 (C-3"), 126.6 (C-5"), 124.1 (C-4"), 55.2 (C-7"), 29.0 (C-8"), 11.5 (C-9"); 乙酰基部分 170.1 (C=0)， 169.5 (C=0)， 169.3 (C=0), 20.5, 20.4, 20.2。
77: N6-[(R)-1- (苯基) -丙基】 -腺苷 -5'-乙酸酯的制备
Figure imgf000076_0001
第一步，将 Ν6-[(5)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-(9-丙叉 -腺苷（330mg)与乙酸（56.0mg)、 EDCI ( 298.0mg ) 和 DMAP (237.0mg) 一并加入到干燥二氯甲垸 （25mL) 中， 室温搅拌 4h; 在反应液中加入蒸馏水 (30mL) ， 用二氯甲烷萃取 （3X30mL) ； 合并氯仿相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液； 经硅 胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （200:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-[(R)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-乙酸酯 （305mg) 。
第二步，将 N6-[(^)-l- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-乙酸酯（300mg)加入到甲酸水溶液（20mL， 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h; 回收溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （50:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(W)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-乙酸酯（248mg)： 正离子 ESIMS /w/z 428 [M + H]+, 450[M + Na]+; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分 8.34 (1H, s, H-2), 8.28 (1H, brd, J= 8.1 Hz,而), 8.17 (1H, brs H-8), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz, H-l'), 5.55 (1H, d,J= 5.7 Hz, OH), 5.35 (1H, d, J= 5.1 Hz, OH), 4.64 (1H, m, H-2'), 4.29 (1H, dd, J= 11.7, 3.3 Hz, H-5'a), 4.14 (1H, dd, J= 11.7, 6.0 Hz, H-5'b) , 4.23 (1H, m, H-3'), 4.06 (1H, m, H-4'); (LR)-l- (苯基） -丙基部分 7.43 (2H, d, J= 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.17 (1H, t,J= 7.8 Hz, H-4"), 5.25 (1H, m, H-7"), 1.98 (1H, m, H-8"a), 1.82 (1H, m, H-8"b), 0.89 (3H, t, J= 6.0 Hz, H-9"); 乙酰基部分 1.98 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c¾): 腺 苷部分 154.3 (s, C-6), 152.6 (d, C-2), 148.8 (s, C-4), 139.6 (d, C-8), 119.6 (s, C-5), 87.9 (d, C-1'), 81.6 (d, C-4'), 73.0 (d, C-3'), 70.4 (d, C-2'), 64.0 (t, C-5'); (1«)-1-(苯基)-丙基部分 144.3 (s, C-1"), 128.2 (d, C-2", C-6"), 126.7 (d, C-3", C-5"), 126.6 (d, C-4"), 55.3 (d, C-7"), 29.1 (t, C-8"), 11.5 (q, C-9");乙酰基部分 78: N6-[(S)-1- (苯基) -丙基】 -腺苷的制备
Figure imgf000076_0002
将 （ -苯丙胺 （1.41g) 溶于正丙醇 （70mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （lg) 和三乙胺 （15mL) ， 加 热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗脱， 得白色固 体 N6-[(5 1- (苯基) -丙基] -腺苷（ l.lg):正离子 ESIMS »ί/ζ 386 [Μ + H]+; ]H NMR (300 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 37 (1H, s, H-2), 8.32 (1H, d,J= 7.5Hz, -NH), 8.14 (1H, s, H-8), 5.86 (1H, d, J=6.0 Hz, H-l') 5.42 (1H, d, J= 6.0 Hz, -OH), 5.36 (1H, m, -OH), 5.16 (1H, d, J= 3.9 Hz, -OH), 4.58 (1H, m, H-2'), 4.12 (1H, m, H-3'), 3.94 (1H, m, H-4'), 3.65 (1H, m, H-5'a), 3.54 (1H, m, H-5'b); (S 1- (苯基) -丙基部分 7.44 (2H, d,J= 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.28 (2H, t,J= 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.17 (1H, t, J= 7.2 Hz, H-4"), 5.24 (1H, m, H-7"), 1.95 (1H, m, H-8"a), 1.83 (1H, m, H-8"b), 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz, H-9"); 13C NMR (75 MHz, DMSO- ): 腺苷部分 J 154.4 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (S 1- (苯基) -丙基部分 144.3 (s, C-1"), 128.3 (d, C-2", C-6"), 126.8 (d, C-3", C-5"), 126.7 (d, C-4"), 55.3 (d, C-7"), 29.1 (t, C-8"), 11.6 (q, C-9")。
实施例 79: N6- S)-1- (苯基) -丙基] -腺 -2'，3'，5'-三乙酸酯的制备
Figure imgf000077_0001
称取 N6-[(S)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 (200mg) 、 冰醋酸 (140.2mg) 、 EDCI (197+Omg) 、 DMAP (158.5mg) 加入到干燥二氯甲烷 （15mL) 中， 室温搅拌 3h。 在反应液中加入蒸馏水 （40mL) ， 用 二氯甲垸 （3X30mL) 萃取反应液， 合并二氯甲垸相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 回收溶剂； 经硅胶柱 色谱分离， 用氯仿—甲醇 （200:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-[(S 1- (苯基) -丙基] -腺苷 -2',3',5'-三乙酸酯 (290mg) ： 正离子 ESIMS mlz 512 [M + H]+， 534[M + Na]+, 550[M + Κ]+; 'Η NMR (300 MHz, acetone-i/g): 腺苷部分 8.27 (2H, s, H-8, H-2), 7.56 (1H, brs, NH), 6.27 (1H, d, J = 5.1 Hz, Η-Γ), 6.12 (1H, dd, J= 5.1, 5.4, H-2'), 5.76 (1H, dd, J= 4.8, 4.8 Hz, H-3'), 4.44 (1H, m, H-4'), 4.46 (1H, dd, J= 12.6, 3.3 Hz, H-5'a), 4.34 (1H, dd,■/ = 12.6, 6.3 Hz, H-5'b); (5 1-(苯基)-丙基咅^分 7.49 (2H, d, J ^ 7.8 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t, J= 7.8 Hz, H-3", H-5"), 7.17 (1H, t, J= 7.8 Hz, H-4"), 5.39 (1H, m, H-7"), 1.97 (2H, m, H-8"), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz, H-9"); 乙酰基部分 2.10 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.98 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, acetone-c/6): 腺苷部分 155.2 (s, C-6), 153.8 (d, C-2), 149.6 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 120.5 (s, C-5), 87.1 (d, C-1'), 80.9 (d, C-4'), 73.5 (d, C-3'), 71.3 (d, C-2'), 63.7 (t, C-5'); (S)-l- (苯基) -丙基 部分 (H44.5 (s, C-1"), 129.0 (d, C-2", C-6"), 127.50 (d, C-3", C-5"), 127.46 (d, C-4"), 56.4 (d, C-7"), 30.3 (t， C-8"), 11.5 (q, C-9"); 乙酰基部分 170.7, 170.1, 170.0, 20.6, 20.4, 20.3„
实施例 80: N6- l -l- (苯基) -丙基】 -腺苷 -5'-乙酸酯的制备
Figure imgf000077_0002
第一步，将 Ν6-[(5 1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-6»-丙叉 -腺苷（330mg)与乙酸（55.90mg)、EDCI(297.40mg) 和 DMAP (236.90mg) 一并加入到干燥二氯甲烷 （15mL) 中， 室温搅拌 4h; 在反应液中加入蒸馏水 (30mL) ， 用二氯甲烷萃取 （3X30mL) ； 合并氯仿相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液； 经硅 胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （200:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-[(S)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-乙酸酯 （320mg) 。
第二步，将 N6-[(^)-l- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-乙酸酯（240mg)加入到甲酸水溶液（20mL， 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h; 回收溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （50:1) 洗脱， 得白色固体 Ν6-[(5)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-乙酸酯（180mg)： 正离子 ESIMS /w/z 428 [M + H]+, 450[M + Na]+; ¾ NMR (300 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 34 (1H, s, H-2), 8.28 (1H, brd, J= 8.1 Hz, NH), 8.17 (1H, brs H-8), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz, H-l'), 5.55 (1H, d,J= 5.7 Hz, OH), 5.35 (1H, d, J= 5.1 Hz, OH), 4.64 (1H, m, H-2'), 4.29 (1H, dd, J= 11.7, 3.3 Hz, H-5'a), 4.14 (1H, dd,J= 11.7, 6.0 Hz, H-5'b) , 4.23 (1H, m, Η-3'), 4.06 (1H, m, H-4'); (苯基) -丙基部分 7.43 (2H, d, J= 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t, J
= 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.17 (1H, t,J= 7.8 Hz, H-4"), 5.25 (1H, m, H-7"), 1.98 (1H, m, H-8"a), 1.82 (1H, m, H-8"b), 0.89 (3H, t,■/= 6.0 Hz, H-9"); 乙酰基部分 1.98 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c¾): 腺 苷部分 154.3 (s, C-6), 152.6 (d, C-2), 148.8 (s, C-4), 139.6 (d, C-8), 119.6 (s, C-5), 87.9 (d, C-1'), 81.6 (d, C-4'), 73.0 (d, C-3'), 70.4 (d, C-2'), 64.0 (t, C-5'); (1S)-1- (苯基) -丙基部分 144.3 (s, C-1"), 128.2 (d， C-2", C-6"), 126.7 (d, C-3", C-5"), 126.6 (d, C-4"), 55.3 (d, C-7"), 29.1 (t, C-8"), 11.5 (q， C-9");乙酰基部分 170.3, 20.6。
实施例 81: Nfi- S)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-对甲苯丙酸酯的制备
Figure imgf000078_0001
第一步， 将 N6-[(5)-l- (苯基) -丙基] -腺苷 （2.50g) 与 2,2-二甲氧基丙垸 （5.40g) 和（15)-(+)-樟脑 -10-磺酸（1.50g)—并加入到干燥丙酮（lOOmL)中，室温反应 3h; 回收溶剂丙酮，加入蒸馏水（40mL)， 用氯仿 （3X30mL) 萃取； 合并氯仿相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液； 经硅胶柱色谱分离， 用 氯仿一甲醇 （200:1) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-[( -l- (苯基) -丙基 ]-2',3'-C>-丙叉 -腺苷 （2.4g) 。
第二步， 将 N6-[(S 1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 （330mg) 与对甲基苯丙酸 （152.80mg) 、 ECDI (297.40mg) 和 DMAP (236.90mg) 一并加入到干燥二氯甲烷 （20mL) 中， 室温搅拌 4h; 向反 应液中加入 30ml蒸馏水后， 用二氯甲垸萃取 （3X30mL) ； 合并氯仿相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （200:1 ) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-[(S)-1- (苯基) -丙 基] -2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-对甲基苯丙酸酯 （369.0mg) 。
第三步， 将 N6-[(5 1- (苯基) -丙基 ]-2'，3'-(9-丙叉 -腺苷 -5'-对甲基苯丙酸酯 （369mg) 加入到甲酸水 溶液（20mL， 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h; 回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（50:1) 洗脱，得浅黄色固体 N6-[(5 1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-对甲基苯丙酸酯（174mg) :正离子 ESIMS M/Z 532 [M + H]十， 554[M + Na]+;】H NMR (300 MHz, acetone-c¾): 腺苷部分 8.19 (1H, s, H-2), 8.17 (1H, brs H-8), 7.19 (1H, brs, NH), 6.03 (1H, d, J= 4.2 Hz, Η-Γ), 4.81 (1H, dd, J=4.2, 4.8, H-2'), 4.46 (1H, dd,J = 5.4, 4.8 Hz, H-3'), 4.37 (1H, dd, J= 11.7, 3.3 Hz, H-5'a), 4.28 (1H, dd, J= 11.7, 4.8 Hz, H-5'b) , 4.23 (1H, m, H-4'); (15 1-(苯基)-丙基部分 7.50 (2H, d, J = 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.28 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.18 (1H, t, J= 7.8 Hz, H-4"), 5.39 (1H, m, H-7"), 1.98 (2H, m, H-8"), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz, H-9"); 对甲基苯丙酰基部分 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz, Η-3'", Η-5'"), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz, H-2'", H-6'"), 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-7'"), 2.60 (2H, t, J= 7.5 Hz, H-8'"), 2.23 (3H, s, Me); 13C NMR (75 MHz: acetone-i¾: 腺苷部分 155.5 (s, C-6), 153.5 (d, C-2), 149.7 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 120.8 (s, C-5), 89.8 (d, C-1'), 82.9 (d, C-4'), 74.8 (d, C-3'), 71.7 (d, C-2'), 64.4 (t, C-5'); (1S)-1- (苯基) -丙基部分 (Π44.9 (s, C-1"), 129.0 (d, C-2", C-6"), 127.6 (d, C-3", C-5"), 127.6 (d, C-4"), 56.4 (d, C-7"), 30.2 (t, C-8"), 11.6 (q, C-9");对甲基苯丙酰基部分 172.8 (C-9'"), 138.4 (C-4'"), 138.6 (C-1'"), 129.8 (C-2'", C-6'"), 129.0 (C-3'", C-5'"), 36.3 (C-7'"), 31.0 (C-8'"), 20.9 (Me)。
实施例 82: N6-[(S)-1- (苯基) -丙基卜腺苷 -5'-对甲苯丙烯酸酯的制备
Figure imgf000078_0002
第一步， 将 N5-[(S)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 （330mg) 与对甲基苯丙烯酸 （150mg) 、 EDCI (297.40mg) 和 DMAP (236.90mg) 一并加入到干燥二氯甲垸 （15mL) 中， 室温搅拌 4h; 向反 应液中加入蒸馏水 （30mL) ， 用二氯甲垸萃取 （3X30mL) ； 合并氯仿相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩后，经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（200:1)洗脱，得浅黄色固体 N6-[(S)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0- 丙叉 -腺苷 -5'-对甲苯丙烯酸酯 （235mg) 。
第二步， 将 Ν6-[(5)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-对甲苯丙烯酸酯 （230mg)加入到甲 酸水溶液 （20mL, 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h; 回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一 甲醇 （50:1) 洗脱， 得黄色固体 N6-[(S)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-对甲苯丙烯酸酯 （185mg) ： 正离 子 ESIMS mlz 530 [M + H]+, 552[M + Na]+, 568 [M + K]+; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-i/6): 腺苷部 分 J 8.36 (1H, s, H-2), 8.25 (1H, brd, J = 7.5 Hz, NH), 8.14 (1H, brs, H-8), 5.91 (1H, d, J = 4.2 Hz, H-l'), 5.54 (1H, d, J= 6.0 Hz, OH), 5.38 (1H， d, J = 5.4 Hz, OH), 4.70 (1H, dd， J = 4.2, 4.8, H-2'), 4.30 (1H, dd, J= 5.4, 4+8 Hz, H-3'), 4.45 (1H, dd, J= 11.7, 3.3 Hz, H-5'a), 4.30 (1H, dd, J= 11.7, 4.8 Hz, H-5'b) , 4.15 (1H, m, H-4'); (5 1- (苯基） -丙基部分 7.42 (2H, d, J = 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.23 (2H, t, J= 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.14 (1H, t,J= 7.8 Hz, H-4"), 5.25 (1H, m, H-7"), 1.98 (2H, m, H-8"), 0.88 (3H, t,J= 7.2 Hz, H-9〃)； 对甲基苯丙烯酰基部分 7.59 (2H, A,J= 8.1 Hz, Η-3'", Η-5'"), 7.23 (2Η, d,J= 8.1 Hz, Η-2'", Η-6'"), 7.60 (1Η, ά, J = 16.2 Hz, Η-7'"), 6.59 (1H, d, J = 16.2 Hz, H-8'"), 2.32 (3H, s, Me); 1 CNMR (75 MHz, acetone- 6): 腺苷部分 155.3 (s, C-6), 153.5 (d, C-2), 149.6 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 120.6 (s, C-5), 89.7 (d, C-l'), 83.0 (d, C-4'), 75.0 (d, C-3'), 71.8 (d, C-2'), 64.5 (t, C-5'); (苯基) -丙基部分 144.5 (s, C-l"), 129.0 (d, C-2", C-6"), 127.5 (d, C-3", C-5"), 127.5 (d, C-4"), 56.3 (d, C-7"), 30.2 (t, C-8"), 11.5 (q, C-9"); 对甲基苯丙烯酰基部分 167.0 (C-9'"), 145. 8 (C-7"')3 141.5 (C-4'"), 1323 (C-l'"), 130.3 (C-2'", C-6'"), 129.0(C-3"', C-5'"), 117.2 (C-8"')321.4 (Me)。
6-[(1S)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-正丙醚的制备
Figure imgf000079_0001
第一步， 将 N6-[(1S 1- (苯基) -丙基] -腺苷（4.0g)以及 2,2-二甲氧基丙垸（8.67g)和（15)-(+)- 樟脑 -10-磺酸 （2.42g) —并加入到干燥丙酮 （60mL) 中， 室温反应 12h; 回收溶剂， 加入饱和 碳酸氢钠水溶液 （60mL) ， 用乙酸乙酯 （3X40mL) 萃取， 合并乙酸乙酯相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 回收溶剂滤液得到粗品； 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （100:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(15 1- (；苯基) -丙基] - 2',3'-(9-丙叉 -腺苷 （3.2g) 。
第二步， N6-[(1S)-1- (苯基) -丙基] - 2',3'-0-丙叉 -腺苷 （425.5mg) 加入到干燥 THF (15ml) 中， 待完全溶解后， 在室温下缓慢加入 NaH (425.0mg) ， 室温反应 2h; 将正丙基碘 （220. Omg) 加入到干燥 THF (5mL) 中， 用分液漏斗滴加入反应液， 室温反应 4h; 小心加入适量蒸馏水破 坏未反应的 NaH后， 回收溶剂 THF， 加入蒸馏水 （20mL) ， 用乙酸乙酯 （3X25mL) 萃取； 合 并乙酸乙酯相， 无水硫酸钠干燥， 过滤、 浓缩得到粗品； 经硅胶柱色谱分离， 用石油醚一乙酸 乙酯（3:2)洗脱， 得浅黄色固体 N6-[(LS 1- (苯基) -丙基 ]-2'，3'-C»-丙叉 -腺苷 -5'-正丙醚（205mg) 。 第三步， N6-[(1S)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-正丙醚（200mg) 加入到甲酸水溶液 (20mL， 50%V/V) 中，室温搅拌反应 12h; 回收溶剂，经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（50:1) 洗脱，得白色固体 N6-[(1S)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-正丙醚（ 80mg )： ¾ NMR (300 MHz, DMSO-^): 腺苷部分 8.31 (IH, s, H-2), 8.19 (IH, brs H-8), 5.91 (IH, d, J= 4.2 Hz, Η- ), 5.51 (IH, d, J = 5.4 Hz, OH), 5.24 (IH, J= 4.8 Hz, OH), 4.51 (IH, m, H-2'), 4.18 (IH, m, H-3'), 4.02 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5'a), 3.53 (IH, m, H-5'b); (1S)-1- (苯基) -丙基部分 7.45 (2H, d,J= 6.9 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t,J=，2 Hz, H-3", H-5"), 7.16 (IH, t, ·/= 7.2 Hz, H-4"), 5.24 (IH, s, H-7"), 1.95-1.80 (2R m, H-8"a, H-8"b), 0.85 (3H,m, H-9"); 丙基部分 3.37 (2H, m, Η-Ι'"), 1.52 (2H, m， Η-2'"), 0.90 (3H, m, H-3'"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c ): 腺苷部分 154.2 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 148.8 (s, C-4), 138.9 (d, C-8), 119.3 (s, C-5), 87.5 (d, C- ), 83.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-3'), 70.3 (d, C-2'), 70.2 (t C-5'); 1S-1- (苯基) -丙基部分 J144.3 (s, C-l"), 128.1 (d， C-2", C-6"), 126.7 (d, C-3", C-5"), 126.5 (d: C-4"), 55.2 (d, C-7"), 29.0 (t， C-8"), 10.9 (q, C-9"); 丙基部分 71.7, 23.5, 11.5。
6-[(1S)-1- (苯基) -丙基卜腺苷 -5'-正癸醚的制备
第一步， 将前述实例中得到的 N6-[(1S)-1- (苯基;) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 OO.Omg) 加入到干燥 THF(15mL)中，待完全溶解后，在室温下缓慢加入 NaH(356.0mg)，室温反应 2h;将正癸基碘（340.0mg ) 加入到干燥 THF (5mL) 中， 再用分液漏斗滴入反应液中， 室温反应 4h; 反应完毕后， 小心加入适量 蒸馏水破坏未反应的 NaH， 回收溶剂 THF; 加入蒸馏水 （20mL) ， 用乙酸乙酯 （3X25mL) 萃取， 合并乙酸乙酯相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤、 浓缩得到粗品； 经硅胶柱色谱分离， 用石油醚一乙酸乙 酯 （3:2) 洗脱， 得浅黄色固体 N6-[(LS 1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-(9-丙叉 -腺苷 -5'-正癸醚 （245mg) 。
第二步， N6-[(15)-l- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-正癸醚（240mg)加入到甲酸水溶液（20mL， 50 V/V) 中， 室温搅拌反应 12h， 回收溶剂； 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （50:1) 洗脱， 得白 色固体 N6-[(1S 1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-正癸醚 （124mg) ： 正离子 ESIMS 526 [M + H]+, 548[M + Na]+, 554[M + K]+; 'HNMR (300 MHz, acetone-<¾): 腺苷部分 8.24 (IH, s, H-8), 8.18 (IH, d, J = 7.5 Hz, H-2), 7.12 (IH, brd, J= 8.7 Hz, NH), 6.05 (IH, d,J= 4.2 Hz, H-l'), 4.98 (IH, m, -OH), 4.65 (IH, dd, J = 4.8, 4.2 Hz, H-2'), 4.51 (IH, m, -OH), 4.22 (IH, dd, J= 4.5, 4.5 Hz, H-3'), 4.16 (IH, dt, J=3.3, 3.6, H-4'), 3.73 (IH, dd, J = 10.8, 3.3 Hz, H-5'a), 3.63 (IH, dd, J = 10.8, 3.6 Hz, H-5'b); (苯基） -丙基部分
7.51 (2H, d,J= 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.29 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.19 (IH, t, J= 7.2 Hz, H-4"), 5.39 (IH, m, H-7"), 2.07 (IH, m, H-8"a), 1.97 (IH, m, H-8"b), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz, H-9"); 正癸氧基部 分 3.49 (2H, brt, J= 6.3 Hz, H-l'"), 1.58 (2H, hex, H-2'"), 1.30 (14H, m), 0.85 (3H, t, J= 6.9 Hz, H-9")。 13CNMR (75 MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分^ 155.5 (s, C-6), 153.5 (d, C-2), 150.0 (s, C-4), 139.5 (d, C-8), 120.6 (s, C-5), 89.3 (d, C-l'), 84.7 (d, C-4'), 75.9 (d, C-5'), 72.1 (d, C-2'), 71.1 (t, C-3'); (15 1- (苯基) -丙基 部分 145.0 (s, C-l"), 129.0 (d, C-2", C-6"), 127.64 (d, C-3", C-5"), 127.56 (d, C-4"), 56.5 (d, C-7"), 30.8 (t, C-8"), 11.4 (q, C-9"); 正癸氧基部分 71.9 (t, C-l'"), 326, 30.4, 30.3, 30.2, 30..2, 30.1, 269, 23.3, 14.3 (q, C-3〃'）。
基) -丙基】-腺苷 -5'-邻硝基苯基醚的制备
Figure imgf000081_0001
第一步， 将前述实例中得到的 N6-[(1R)-1- (苯基) -丙基 ]-2'，3'-<9-丙叉 -腺苷 （500.0mg) 加入到干燥 THF (40mL) 中， 待完全溶解后， 在室温下缓慢加入 NaH (500.0mg) ， 室温反应 2h; 将邻硝基氟苯
(414.5mg) 加入到干燥 THF (5mL) 中， 用分液漏斗滴加入反应液， 室温反应 4h; 小心加入适量蒸 馏水破坏未反应的 NaH后， 回收溶剂 THF; 加入蒸馏水 （20mL) ， 用乙酸乙酯 （3X25mL) 萃取， 合并乙酸乙酯相， 无水硫酸钠干燥， 过滤、 浓缩得到粗品； 经硅胶柱色谱分离， 用石油醚一乙酸乙酯 (3:2) 洗脱， 得黄色固体 N6-[(1R)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-邻硝基苯基醚 （246mg) 。
第二步， N6-[(1R)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-C»-丙叉 -腺苷 -5'-邻硝基苯基醚（246mg)加入到甲酸水溶液
(20mL， 50%V/V) 中， 室温搅拌反应 12h; 回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （50:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(1R)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-邻硝基苯基醚（80mg)。正离子 ESIMS «/z 428 [M + H]+, 450[M +Na]+, 466[M + K]+; !HNMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 (1H, s, NH), 8.23 (1H: s， H-8), 8.16 (1H, s， H-2), 5.96 (1H， d, J = 5.7 Hz, H-l'), 5.62 (1H， d， J = 5.7 Hz, -OH), 5.41 (IH, d, J = 4.8 Hz, -OH), 4.65 (IH, m, H-2'), 4.45 (IH, m, H-3'), 4.45-4+36 (2H, m, H-5'), 4.26 (IH, m, H-4'); (1R)-1- (苯 基） -丙基部分 7.44 (2H, A, J = 1.2 Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t， J = 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.10 (IH, t, J = 7.2 Hz, H-4"), 5.26 (IH, m, H-7"), 1.84 (2H, m, H-8"), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz, H-9");硝基苯部分 7.88 (IH, dd,J= 8.4, 1.2 Hz, H-3'"), 7.62 (IH, t, J= 7.8 Hz, H-5"'),7.38 (IH, d,J= 8.4 Hz, H-4'"), 7.18 (IH, d, J= 7.8 Hz, H-6"')o13CNMR (75 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 154.2 (s, C-6), 152.6 (d, C-2), 148.9 (s, C-4): 138.7 (d, C-8), 119.3 (s, C-5), 87.2 (d, C-l'), 82.1 (d, C-4'), 73.2 (d, C-5'), 70.2 (d, C-2'), 69.2 (t, C-3');
(1 -1-(苯基)-丙基部分 144.2 (s, C-l"), 128.1 (d, C-2", C-6"), 126.7 (d, C-3", C-5"), 126.5 (d, C-4"), 55.1 (d, C-7"), 29.0 (t, C-8"), 11.4 (q, C-9"); 硝基苯部分 151.1 (s, C-l'"), 139.4 (d, C-5'"), 134.6 (s, C- 2"'), 125.1 (d, C-3'"), 120.9 (d, C-4'"), 115.2 (d, C-6'")。
6-[(LR)-1- (苯基) -丙基】 -腺苷 -5'-正丙醚的制备
Figure imgf000081_0002
第一步， N6-[(1R)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-<9-丙叉 -腺苷 （500.0mg) 加入到干燥 THF (40ml) 中， 待 完全溶解后， 在室温下缓慢加入 NaH (500.0mg) ， 室温反应 2h; 将正丙基碘 （699. lmg) 加入到干 燥 THF (lOmL)中， 用分液漏斗滴加入反应液， 室温反应 4h; 小心加入适量蒸馏水破坏未反应的 NaH 后， 回收溶剂 THF, 加入蒸馏水 （20mL) ， 用乙酸乙酯 （3X25mL) 萃取， 合并乙酸乙酯相， 无水 08
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第一步， 称取 1-(4-甲氧基苯基) -丁酮 （800mg) 、 盐酸羟胺 （619mg) 和无水乙酸钠 （1.47g) ， 一并溶于乙醇 （80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂后， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再 用乙酸乙酯萃取（40mLx 3)，乙酸乙酯相回收溶剂，得淡黄色固体 1-(4-甲氧基苯基) -丁酮肟（870mg)。
第二步， 1-(4-甲氧基苯基) -丁酮肟 （870mg) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力 Π 10% Pd/C (95mg) 和 浓盐酸 （2.38mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C, 回收溶剂， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色 固体， 1-(4-甲氧基苯基) -丁胺盐酸盐 （965mg) 。
第三步，将 1-(4-甲氧基苯基) -丁胺盐酸盐（453mg)溶于正丙醇（60mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和三乙胺（3mL)，加热至 70°C，反应 8h;反应液回收溶剂，经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（20:1 )， 得白色固体 N6-[(±)-l-(4-甲氧基苯基) -丁基] -腺苷（240mg)：正离子 ESIMS »J/Z430 [M + H]+和 352 [M + Na]+;】H NMR (300 MHz, DMSO- d6): 腺苷部分 8.37 (IH, s, H-2), 8.21 (IH, m, -NH), 8.17 (IH, brs, H-8), 5.89 (IH, d, J = 6.3 Hz, H-l'), 5.48 (2H, m, 2 -OH), 5.22 (IH, d, J = 4.8 Hz, -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.16 (IH, m, H-3'), 3.98 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.56 (1H„ m, H-5'b); (±)-l-(4-甲氧基苯 基) -丁基部分 7.36 (2H, d,J= 8.4 Hz, C-2", C-6"), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz, C-3", C-5"), 5.32 (IH, m, H-7"), 3.76 (3H, s, -OH3), 1.91 (IH, m, H-8"a), 1.72 (IH, m, H-8"b), 1.24 (2H, m, H-9"), 0.86 (3H, t,J = 7.5 Hz, H-10"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<¾)： 腺苷部分 154.3 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 119.8 (s, C-5) , 88.2 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t， C-5'); (±)-1-(4-甲氧基苯基) -丁基部分 158.1 (s, C-4"), 136.3 (s, C-1"), 127.9 (d, C-2", C-6"), 113.7 (d, C-3", C-5"), 55.1 (q, -OCH3), 52.6 (d, C-7"), 38.2 (t, C-8"), 19.6 (t, C-9"), 13.7 (q, C-10")。
89: N6-[(?)- (苯基) -丁基】 -腺苷的制备
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将 （W)-l-苯基丁胺 （470mg) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加热回流反 应 10h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 乙醇洗脱， 得白色 N6-[(R)-1- (苯基) -丁基] -腺苷 (340mg) ： 正离子 ESIMS »J/Z 400 [M + H]+和 422 [M +Na]+; 'HNMRpOO MHz, DMS0-4): 腺 苷部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.32 (1H， d, J = 7.8 Hz, -NH), 8.16 (IH, s, H-8), 5.88 (1H， d, J = 6.0 Hz, H-l'), 5.39 (2H, brs, 3x-OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.15 (IH, m, H-3'), 3.97 (IH, m, H-4'), 3.67 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (R)-l- (苯基) -丁基部分 7.45 (2H, d, J= 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.37 ( 2H, t, J = 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.16 (IH, t, J = 7.2 Hz, H-4"), 5.40 (IH, brm, H-7"), 1.97 (IH, m, H-8"a), 1.75 (IH, m, H-8"b), 1.34 (2H, m, H-9"), 0.88 (3H, t, J = 6.6Hz, H-10"); 13C NMR (75 MHz, DMSO- : 腺苷部分 154.3 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.7 (s, C-5), 88.0 (d, C-1'), 85.9 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d， C-3'), 61.7 (t, C-5'); (苯基) -丁基部分 144.4 (s, C-1"), 128.2 (d, C-2", C-6"), 126.7 (d, C-3", C-5"), 1266 (d, C-4"), 53.0 (d, C-7"), 38.0 (t, C-8"), 28
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1?6Ζ690/πθΖ OAV 92: Nfi-{(±)-[l- (苯基 )-2- (甲基）】 -丙 -1-基} -腺苷的制备
Figure imgf000085_0001
第一步，称取苯基异丁酮（5g)、盐酸羟胺（3.87g)和无水乙酸钠（9.20g)， 一并溶于乙醇（80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解后， 再用乙酸乙酯萃取 （40mL x 3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体苯基异丁酮肟 （5.5g) 。
第二步， 苯基异丁酮肟（5.5 g)溶于 EtOH OmL)中，力！] 10% Pd/C ( 715mg)和浓盐酸（ 18mL)， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液回收溶剂后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固体 1-苯基 -2-甲基丙胺盐酸盐 （6.0g) 。
第三步，将 1-苯基 -2-甲基丙胺盐酸盐（390mg)溶于正丙醇（60mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和三乙胺（3mL)，加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（20:1 ) 洗脱， 得白色固体 Ν6-{(±)-[1- (苯基 )-2- (甲基）] -丙 -1-基} -腺苷（220mg) ： 正离子 ESIMS «/z 400 [M + H]+和 422 [M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 398 [M-H]-； ¾ NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 J 8.35 (1H, s, H-2), 8.31 (1H, brs, -NH), 8.15 (1H, s, H-8), 5.84 (1H, d, J= 6.3 Hz, H-l'), 5.39 (2H, m, 2x-OH), 5.15 (1H, d, J = 4.5 Hz, -OH), 4.57 (1H, m, H-2'), 4.12 (1H, m, H-3'), 3.93 (1H, m, H-4'), 3.66 (1H, m, H-5'a), 3.55 (1H, m, H-5'b); (±)-[1- (苯基 )-2- (甲基） ]-丙-1-基部分 7.47 (2H, d, J= 7.5 Hz, H-2", H-6"), 7.28 (2H, t, J= 7.5 Hz, H-3", H-5"), 7.17 (1H, t, J= 7.5 Hz, H-4"), 5.00 (1H， m, H-7"), 2.27 (1H, m, H-8"), 1.01 (3H, d, J= 6.6 Hz, H-9"), 0.70 (3H, d, J= 6.6 Hz, H-10"), 13CNMR (75 MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 154.4 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.7 (s, C-5), 88.1 (d, C- ), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (±)-[1- (苯基 )-2- (甲基) ] -丙 -1-基部分 143.3 (s, C-l"), 128.1 (d, C-2", C-6"), 127.6 (d, C-3", C-5"), 126.7 (d, C-4"), 60.3 (d, C-7"), 32.5 (t, C-8"), 20.1 (q, C-9", C-10
93: Nfi-[(±)- (环己基苯基) -甲基] -腺苷的制备
Figure imgf000085_0002
第一步， 称取环己基苯基甲酮 （3g) 、 盐酸羟胺 （2.20g) 和无水乙酸钠 （5.23g) ， 一并溶于乙 醇 （80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃 取 （40mL x 3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体环己基苯基甲酮肟 （3.25g) 。
第二步， 环己基苯基甲酮肟 （3.25g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力 Π 10% Pd/C (339mg) 和浓盐酸 (8.45mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液回收溶剂后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白 色固体环己基苯基甲胺 （3.5g) 。
第三步， 将环己基苯基甲胺 （474mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三 乙胺 （3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗脱， 得白色固体 N6- [(土 )- (环己基苯基）甲基] -腺苷 （245mg) ： 正离子 ESIMS M/Z 440 [M + H]+, 462 [M+Na]+ 禾 Π 478 [Μ+Κ]+; 负离子 ESIMS mlz 438 [M-H]-和 474 [M+Cl]"; ]H NMR (300 MHz, DMS0-<i6): 腺苷部分 8.35 (IH, s, H-2), 8.28 (IH, brd, J = 7.5 Hz, -NH), 8.16 (IH, s, H-8), 5.87 (IH, d, J = 6.0 Hz, H-l'), 5.43 (2H, m, 2x-OH), 5.18 (IH, d, J = 4.2 Hz, -OH), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (士) -(环己基苯基）甲基部分 7.45 (2H, d, 7.8Hz, H-2", H-6"), 7.27 (2H, t, J = 7.8 Hz, H-3", H-5"), 7.17 (IH, t, J = 7.8Hz, H-4"), 5.10 (IH, m, H-7"), 1.99-085 (11H, m, H-l"'~H-6'"); 13C NM (75 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 154.4 (s, H-6), 152.3 (d, C-2), 148.4 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.7 (s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 85.9 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (士 )-(环己基苯基）甲基部分 J 142.9 (s, C-1"), 128.1 (d， C-2", C-6"), 127.7 (d, C-3", C-5"), 126.7 (d, C-4"), 58.8 (d, C-7"), 41.5 (d, C-1'"), 30.0 (t， C-2"', C-6'"), 26.0 (t, C-4'"), 25.4 (t, C-3'", 94: N6-[(±)-l-(l，2-二苯基) -乙基卜腺苷的制备:
Figure imgf000086_0001
第一步， 称取 1,2-二苯基乙酮 （5g) 、 盐酸羟胺 （3.52g) 和无水乙酸钠 （8.36g) , 一并溶于乙 醇 （80mL) 中， 在 60°C搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙酸乙酯萃 取 （40mLx3) ； 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 1,2-二苯基乙酮肟 （5.39g) 。
第二步， 1,2-二苯基乙酮肟 （5.39g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力！] 10% Pd/C (541mg) 和浓盐酸 (13.47mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液回收溶剂后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白 色固体 1-(1,2-二苯基) -乙胺 (5.9g) 。
第三步， 将 1-(1,2-二苯基) -乙胺 （490mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三乙胺（3mL)，加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(±)-l-(l,2-二苯基)-乙基] -腺苷 （250g) ： 正离子 ESIMS ffj/z 448 [M + H]+, 470 [M+Na]+ 禾!] 486 [M+K]+; 负离子 ESIMS mlz 446 [M-H]—和 482 [M+Cl]— ; ]H NMR (300 MHz, DMS0-<i6): 腺苷部分 8.48 (IH, d, J= 8.7 Hz, -NH), 8.34 (IH, s, H-2), 8.08 (IH, brs, H-8), 5.82 (IH, d, J = 5.7 Hz, H-l'), 5.39 (IH, m, -OH), 5.32 (IH, m, -OH), 5.14 (IH, d, J= 4.5 Hz, -OH), 4.55 (IH, m, H-2'), 4.11 (IH, m, H-3'), 3.92 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5'a), 3.52 (IH, m, H-5'b); (±)-l-(l,2-二苯基) -乙基部分 7.51 (2H, d,■/ = 7.8 Hz, H-2", H-6"), 7.32 (2H, ά, J = 7.8 Hz, H-2'", H-6'"), 7.29 (2H, t, J = 7.8 Hz, H-3", H-5"), 7.26 (IH, t J = 7.8 Hz, H-4"), 7.21 (2H, J = 7.8 Hz, H-3'", H-5'"), 7.10 (IH, J = 7.8 Hz, H-4'"), 5.64 (IH, m, H-7"), 3.09 (IH, m, H-7"'a), 3.05 (IH, m, H-7"'b); 13C NMR (75 MHz, DMS0-<¾): 腺苷部 分 154.2 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.5 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.2 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (±)-l-(l,2-二苯基) -乙基部分 (Π44.0 (s, C-1"), 139.3 (s, C-1'"), 129.3 (d, C-2'", C-6'"), 128.4 (d, C-2", C-6"), 128.3 (d, C-3'", C-5'", C-4'"), 126.9 (d, C-3", C-5") 126.3 (d, C-4"), 55.2 (d, C-7"), 42.1 (d, C-7"')。
6- (二苯基甲基) -腺苷的制备
Figure imgf000086_0002
第一步， 称取二苯甲酮 （l.Og) 、 盐酸羟胺 （670mg) 和无水乙酸钠 （900mg) , —并溶于乙醇 (80mL)中，室温下搅拌反应 6h;反应液蒸干溶剂，加水（40mL)混悬溶解后，用乙酸乙酯萃取（40mL x3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体二苯甲酮肟 （900mg) 。
第二步，二苯甲酮肟（900mg)溶于 EtOH(50mL)中，力卩 10% Pd/C ( 1 OOmg )和浓盐酸（1.84mL)， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C, 滤液回收溶剂后， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得白色固体二苯甲胺 盐酸盐 （2.17g) 。
第三步， 将二苯甲胺盐酸盐 （583mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三 乙胺 （9mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗脱， 得白色固体 N6- (二苯甲基) -腺苷 （240mg) ： 正离子 ESIMS»¾/z434 [M + H]+和 456[M+Na]+， 负离子 ESIMS mlz 432 [M - H]_ ; !H NMR (300 MHz, DMSO- e): 腺苷部分 8.72 (IH, d, J = 9.3 Hz, -NH), 8.42 (IH, s, H-2), 8.23 (IH, s, H-8), 5.89 (1H， ά, J = 6.0 Hz, Η-Γ), 5.44 (IH, d, J = 5.7 Hz, -OH), 5.33 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, ά, J = 4.2Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.15 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.67 (IH, m, H-5'a), 3.54 (1H， m， H-5'b);二苯甲基部分 (4H， <!,■/= 7.5Hz, H-2", H-2'", H-6", H-6'"), 7.31 (4H， t,J= 7.5Hz, H-3", H-3'", H-5", H-5'"), 7.23 (2H, t, J = 7.5Hz, H-4", H-4'"), 6.82 (IH, brs， H-7"); 13CNM (75 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 1490 (s， C-4), 140.3 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.2 (d, C-Γ), 86.1 (d, C-4'), 73.8 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); 二苯甲 基部分 142.6 (s, C-l", C-l'"), 128.6 (d, C-2", C-6", C-2"', C-6'"), 127.8 (d, C-3", C-5", C-3'", C-5'"), 127.2 (d, C-4", C-4'"), 57.0 (d, C-7")。
96: N6-[(±)-(6-甲氧基 -1，2，3，4-四氢萘 -1-基)】 -腺苷的制备
Figure imgf000087_0001
第一步， 称取 6-甲氧基 -1,2,3，4-四氢萘 -1-酮（3.52g)、 盐酸羟胺（2.60g)和无水乙酸钠（3.40g)， 一并溶于乙醇 （80mL) 中， 室温下搅拌反应 6h; 反应液蒸干溶剂， 用水 （40mL) 混悬溶解， 再用乙 酸乙酯萃取（40mLx3);乙酸乙酯相回收溶剂，得淡黄色固体 6-甲氧基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-酮肟（3.74g；)。
第二步， 6-甲氧基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-酮肟 (1.87g) 溶于 EtOH (50mL) 中， 加 10% Pd/C (150mg) 和浓盐酸 （4mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C, 滤液回收溶剂， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得 白色固体 6-甲氧基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-胺盐酸盐 （2.13g) 。
第三步， 将 6-甲氧基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-胺盐酸盐 （298mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤 核苷 （200mg) 和三乙胺 （3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液蒸干溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(±)-(6-甲氧基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-基)] -腺苷 （240mg) ： 正 离子 ESIMS mlz 428 [M + H]+和 450[M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 462 [M+Cl]"; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-(6): 腺苷部分 35 (IH, s, H-2), 8.24 (IH, brs, H-8), 7.96 (IH, d, J = 8.7 Hz, -NH), 5.89 (IH, d, J = 6.3 Hz, H-l'), 5.44 (IH, d, J= 6.9 Hz, -OH), 5.40 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, d, J=4.8 Hz, -OH), 4.62 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5 'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (±)-(6-甲氧基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-基)部分 (IH, d, J = 9.0Hz, H-8"), 6.65 (2H, m, H-5", H-7"), 5.58 (IH, m, H-l"), 3.69 (3H, m, -OCH3), 2.73 (2H, m, H-4"), 1.96 (2H, m, H-3"), 1.94, 1.72 (IH, m, each, H-2"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 154.4 (s, C-6), 152.6 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.6 (s, C-5), 88.2 (d, C-l'), 86.1 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.9 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (±)-(6-甲氧基 -1,2,3 ,4-四氢 萘 -1-基) 158.0 (s, C-6"), 138.7 (s, C-4"a), 130.1 (d, C-8"), 129.1 (d, C-8"a), 113.1 (d, C-5"), 112.4 (d, C-7"), 56.1 (q, -OCH3), 47.2 (d, C-l"), 29.9 (t, C-2"), 29.4 (t, C-3"), 20.6 (t, C-4")。 。
实施例 97: N6-[(±)-(5-羟基 -1，2，3，4-四氢萘 -1-基)】 -腺苷的制备
Figure imgf000088_0001
第一步， 称取 5-羟基 -1，2,3,4-四氢萘 -1-酮 (500mg)、盐酸羟胺 (377mg)和无水乙酸钠 (507mg)， 一并溶于乙醇 （80mL) 中， 室温下搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂， 用 40mL水混悬溶解， 乙酸乙酯 萃取 （40mL x3) ， 乙酸乙酯相回收溶剂， 得淡黄色固体 5-羟基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-酮肟 （531mg) 。
第二步， 5-羟基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-酮肟 (531mg) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力卩 10% Pd/C (50mg) 和浓盐酸 （4mL) ， 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C， 滤液回收溶剂， 用乙酸乙酯溶解混悬， 过滤得 白色固体 5-羟基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-胺盐酸盐 （590mg) 。
第三步， 将 5-羟基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-胺盐酸盐 （279mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核 苷 （200mg) 和三乙胺 （3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用 氯仿一甲醇 （20:1) 洗脱， 得白色固体 N6-[(±)-(5-羟基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-基)] -腺苷 （230mg) ： 正离子 ESIMS mlz 414 [M + H]+禾口 436[M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 412 [M-H]—禾口 448 [M+Cl]"; 'H NMR (300 MHz, DMSO- ): 腺苷部分 (1H， s, H-2), 8.24 (IH, s, H-8), 7.96 (IH, d, J= 8.1 Hz, -NH), 5.89 (IH, d, J= 6.0 Hz, Η-Γ), 5.45 (IH, d, J = 5.7 Hz, OH), 5.43 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, d, J = 45Hz, -OH), 4.63 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.67 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (±)-(5-羟 基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-基)部分 9.24 (IH, s, -OH), 6+87 (IH, t, J= 7.8 Hz, H-7"), 6.64 (IH, d, J= 7.8 Hz, H-8"), 6.61 (IH, d,J= 7.8 Hz, H-6"), 5.58 (IH, m, H-l"), 2.57 (2H, m, H-4"), 1.94 (2H, m, H-3"), 1.94, 1.70 (IH, m, each; H-2"); 13CNMR (75 MHz, DMS0-<i6): 腺苷部分 154.4 (s, C-6), 152.6 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 119.6 (s, C-5), 88.2 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.9 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (±)-(5-羟基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-基)部分 154.8 (s, C-5"), 139.3 (d, C-7"), 125.9 (d, C-8"), 124.3 (s, C-8"a), 118.2 (s, C-4"a), 112.6 (d, C-6"), 47.9 (d, C-1"), 29.4 (t, C-2"), 23.1 (t, C-3"), 20.2 (t, C-4")„
98: N6- (芴 -9-基) -腺苷的制备
Figure imgf000088_0002
第一步， 9-芴酮肟（400mg) 溶于 EtOH (50mL) 中， 力卩 10% Pd/C (33mg)和浓盐酸（0.86mL) , 常压氢化； 反应液过滤去除 Pd/C, 滤液回收溶剂， 用乙酸乙酯混悬溶解， 过滤得黄色固体 9-芴胺盐酸 盐 （240mg) 。
第三步， 将 9-芴胺盐酸 （304mg) 溶于正丙醇 （60mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三乙胺 (3mL) ， 加热至 70°C， 反应 8h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （20:1) 洗 脱， 得白色固体 N6- (芴 -9-基) -腺苷 (208mg) ： 正离子 ESIMS mlz 432 [M + H]+ 和 454 [M + Na]十; 负 离子 ESIMS mlz 430 [M-H]-禾口 466 [M+Cl]"; lU NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 J8.46. (IH, d, J = 8.1 Hz, -NH), 8.38 (2H, s, H-2, H-8), 5.94 (IH, d, J = 5+4 Hz, H-l'), 5.52 (IH, d, J = 5.7 Hz, -OH), 5.44
(IH, m, -OH), 5.25 (IH, d,■/= 4.8 Hz, -OH), 4.66 (IH, m, H-2'), 4.19 (IH, m, H-3'), 4.01 (IH, m, H-4'), 3.67 (IH, m, H-5'a), 3.56 (IH, m, H-5'b); 9-芴部分 7.86 (2H, d, J= 7.5 Hz, H-4", H-5"), 7.46 (2H, d,J = 7.5 Hz, H-l", H-8'"), 7.40 (2H, t, J= 7.5 Hz, H-2", H-7"), 7.26 (2H, t,J= 7.5 Hz, H-3", H-6'"), 6.69 (IH, d,J= 8.1 Hz, H-9"); 1 C NMR (75 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分《Π55.1 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.8 (s, C-4), 140.3 (d, C-8), 120.2 (s, C-5), 88. 1 (d, C-1'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t C-5'); 9-芴部分 145.0 (s, C-8"a, C-9"a), 140.3 (s, C-4"a, C-5"a ), 128.3 (d, C-1", C-8"), 127.5 (d, C-3". C-6"), 124.8 (d, C-2", C-7"), 120.2 (d, C-4", C-5"), 54.9 (d, C-9")„
99 : N6-{(lS，2/?)-[2-羟基 -(1，2-二苯基)】 -乙基 腺苷的制备
Figure imgf000089_0001
将（1& 2W)-2-氨基 -1,2-二苯基乙醇 （896mg ) 和 6-氯嘌呤核苷 GOOmg ) 溶于乙醇 （50mL ) 中， 加热至回流反应 18h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色 Ν6-{(1&2«)-[2-羟 基 -(1 ,2-二苯基)] -乙基 } -腺苷 ( 400mg ) ： 正离子 ESIMS m/z 464 [M + H]+ 和 486 [M + Na]+; 负离子 ESIMS m/z 462 [M - H]- 和 498[M + C1]—；】H NMR (300 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 8.33 (1H, s, H-2), 8. 1 1 (1H, s, H-8), 8.06 (1H, brs, -NH), 5.82 (1H, d, J = 6.0 Hz, Η- Γ), 5.40 (1H, d, J = 6.0 Hz, -OH), 5.3 1 (1H, m, -OH), 5.14 (1H, d, J = 4.5Hz, -OH) , 4.53 (1H, m, H-2'), 4.08 (1H, m, H-3'), 3.91 (1H, m, H-4'), 3.62 (1H, m, H-5'a), 3.5 1 (1H, m, H-5'b); (l&2W)-[2-羟基 -(1,2-二苯基)] -乙基部分 7.40 (4H, m， H-2", Η-6", Η-2'", Η-6'"), 7.22 (4Η, m, H-3", H-5", Η-3'", Η-5'"), 7. 15 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-4", H-4'"), 5.53 (1H, m, -OH), 5.5 1 (1H, m, H-7"), 5.08 (1H, m, H-7'"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c¾) : 腺苷部分 153.6 (s, C-6), 152.2 (d, C-2), 148.4 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 1 19.7 (s, C-5), 88.0 (d, C-1 '), 85.9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); (lS,2R)-[2-羟基 -(1 ,2-二苯基)] -乙基 J 143.4 (s, C-1'"), 141.2 (s, C-1"), 128.4 (C-2'", C-6'"), 127.7 (d, C-2", C-6"), 127.6 (d, C-3'", C-5'"), 127.0 (d, C-3", C-5", C-4'"), 126.7 (d, C-4"), 74.4 (d, C-7'"), 59.2 (d, C-7")。
100 : N6-{(l/?，2S)-[2-羟基 -(1，2-二苯基)】 -乙基 腺苷的制备
Figure imgf000089_0002
将 (LR, 2S 2-氨基 -1,2-二苯基乙醇 （896mg ) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg ) 溶于乙醇 （50mL ) 中， 加热至回流反应 18h ; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色 Ν6-{(1Λ,25 [2-羟基 -(1,2-二苯基)] -乙基 } -腺苷 （390mg ) ： 正离子 ESIMS 464 [M + H]+; 负离 子 ESIMS m/z 462 [M - H]— 禾卩 498[M + CI]"; 'Η NMR (300 MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分 ^ NMR (300 MHz, DMSO-c?6): 腺苷部分 8.33 (1H, s, H-2), 8. 10 (1H, s, H-8), 8.07 (1H, brs, -NH), 5.81 (1H, d, J = 6.0 Hz, H- l'), 5.38 (1H, d, J = 6.0 Hz, -OH), 5.3 1 (1H， m， -OH), 5.14 (1H, d, J = 4.5 Hz, -OH) , 4.54 (1H, m, H-2'), 4.09 (1H, m, H-3'), 3.91 (1H, m, H-4'), 3.64 (1H, m, H-5'a), 3.53 (1H, m, H-5'b); (LR,2S)-[2-羟基 -(1 ,2-二苯基)] -乙基部分 7.39 (4H, m, H-2", Η-6", Η-2'", Η-6'"), 7.22 (4Η, m, H-3". H-5", Η-3'", Η-5'"), 7.16 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-4", H-4"'), 5.52 (1H, m, -OH), 5.48 (1H, m, H-7"), 5.08 (1H, m, H-7'",); 13C NMR (75 MHz, DMSO-i¾): 腺苷部分 153.6 (s, C-6), 152.2 (d, C-2), 148.4 (s, C-4), 140.1 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.1 (d, C-Γ), 86.0 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (1 25 [2-羟基-(1,2-二苯基)]-乙基部分 143.4 (s, C-1'"), 141.2 (s， C-1"), 128.4 (C-2"', C-6"'), 127.7 (d, C-2", C-6"), 127.6 (d, C-3'", C-5'"), 127.0 (d, C-3", C-5", C-4'"), 126.7 (d, C-4"), 74.4 (d, C-7'"), 59.2 (d, C-7")。
101: N6-{(l/?，2 -[l-羟基 -l-(3-羟基苯基)】 -丙 -2-基} -腺苷的制备
Figure imgf000090_0001
将间羟胺重酒石酸盐 （(-；) -a-(l-氨乙基 )-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐， 400mg) 溶于 50%的乙醇溶液 (50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （241mg) 和滴加三乙胺 （3.6mL) ， 加热回流反应 18h; 反应液过滤， 滤液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （4:1) 洗脱， 得淡黄色 Ν6-{(1 ,25 [1-羟基 -1-(3- 羟基苯基)] -丙 -2-基} -腺苷 (350mg) ： 正离子 ESIMS mlz 418 [M + H]+ 和 440 [M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 416 [M - H]- 和 452[M + CI]";】H NMR (300 MHz, DMSO-i/6): 腺苷部分 35 (IH, s, H-2), 8.22 (IH, s, H-8), 7.33 (IH, brd, J = 8.7 Hz, -NH), 5.87 (IH, d, J= 5.7 Hz, Η-Γ), 5.43 (IH, d， J = 6.3 Hz, -OH), 5.39 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, d, J= 4.5 Hz, -OH), 4.74 (IH, t, J= 4.5Hz, -OH), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b), (1R,2S)-[1-羟基 -l-(3-羟 基苯基)] -丙 -2-基部分 9.25 (IH, s, -OH), 7.07 (IH, t, J= 7.5 Hz, H-5"), 6.84 (2H, m, H-2", H-6"), 6.56 (IH, dd, J= 7.5 Hz, 1.5Hz, H-4"), 5.42 (m, IH, H-7"), 4.90 (IH, m, H-8"), 1.05 (1H， d,J= 6.6 Hz, H-9"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-^6): 腺苷部分 154.0 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 148.4 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 708 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (1 25)-[1-羟基 -l-(3-羟基苯基)] -丙 -2-基部分 157.1 (s, C-3"), 145.1 (s, C-1"), 128.9 (d, C-5"), 117.0 (d, C-6"), 113.7 (d: C-2"), 113.2 (d, C-4"), 73.9 (d, C-7"), 51.3 (d, C-8"), 14.4 (q, C-9")。
102： N- 6-腺苷 )-(L)-苯丙氨酸的制备
Figure imgf000090_0002
将 L-苯丙氨酸（231mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1, 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 (192mg ) ， 加热回流反应 8h; 向反应液体中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷 )-(L)- 苯丙氨酸 （240mg) ： 正离子 ESIMS»i/z416 [M + H]+, 438 [M+Na]+和 454 [M + K]+， 负离子 ESIMS m/z 41A [M_H]—和 450 [M + CI]"; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 8.36 (IH, s, H-2), 8.18 (1H: s, H-8), 7.80 (IH, brs, -NH), 5.86 (IH, d, J = 6.0 Hz, H-l'), 5.45 (IH, m, -OH), 5.33 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, m, -OH), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5 'a), 3.52 (IH, m, H-5'b); L-苯丙氨酸部分 7.26 (2H, d, J= 6.9 Hz, H-2", H-6"), 7.22 (2H, t, J= 6.9 Hz, H-3", H-5"), 7.12 (IH, t, J= 6.9 Hz, H-4"), 4.87 (IH, m, H-8"), 3.23 (2H, m, H-7"); 13CNMR (75 MHz, DMSO-t¾: 腺苷部 'itS 154.4 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 140.3 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.2 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); L-苯丙氨酸部分 173.7 (s, C-9"), 138.4 (s,C-l"), 129.2 (d, C-2", C-6"), 128.3 (d, C-3", C-5"), 126.5 (d, C-4"), 54.8 (d, C-8"), 36.4 (t, C-7")。
103 N-(6-腺苷 )-(D)-苯丙氨酸的制备
Figure imgf000091_0001
将 D-苯丙氨酸（231mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1， 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 (192mg)， 加热至回流反应 8h; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷) -(D)- 苯丙氨酸（235mg) ： 负离子 ESIMS/w/z414 [M-H]— ^HNMRpOO MHz, DMSO-<¾): 腺苷部分 8.27 (IH, s, H-2), 8.21 (IH, s, H-8), 5.85 (IH, d, J= 6.3 Hz, Η-1'), 5.63 (IH, m, -OH), 5.46 (IH, m, -OH), 5.34 (IH, m, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.26 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.53 (IH, m, H-5'b); D-苯丙氨酸部分 7.04 (5H， m, H-2"〜H-6")， 4.13 (IH, m, H-8"), 3.22 (IH, m, H-7"a), 3.18 (IH, m, H-7"b); 13C MR (75 MHz, DMSO-<¾): 腺苷部分 J153.7 (s, C-6), 152.6 (d, C-2), 148.1 (s, C-4), 139.7 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.2 (d, C-1'), 86.0 (d, C-4'), 73.8 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); D-苯丙氨 酸部分 173.4 (s, C-9"), 139.0 (s, C-1"), 129.7 (d, C-2", C-6"), 127.7 (d, C-3", C-5"), 125.7 (d, C-4"), 55.9 (d, C-8"), 37.0 (t, C-7")。
104: N-(6-腺苷) -(L)-苯丙氨酸乙酯的制备
Figure imgf000091_0002
将 L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐 （322mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和 三乙胺 （3mL) ， 加热至 80°C， 反应 10h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 (20:卜 15:1)洗脱， 得白色固体 N-(6-腺苷) -(L)-苯丙氨酸乙酯 (160mg) ： 正离子 ESIMS mlz 444 [M + H]+, 466 [M+Na]和 482 [M+K]+; 负离子 ESIMS mlz 442 [M - H]— ; NMR (300 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分 (J 8.39 (IH, s, H-2), 8.17 (IH, s, H-8), 8.13 (IH, brs, -NH), 5.87 (IH, d, J = 5.7 Hz, H-l'), 5.44 (IH, brd, J = 5.7 Hz, -OH), 5.29 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, brd, J = 4.2 Hz, -OH), 4.96 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, brs, J = 12.0 Hz, H-5'a), 3.52 (IH, m, H-5b'); L-苯丙氨酸乙酯部分 7.29 (2H, d, J = 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.24 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.17 (IH, t,J= 7.2 Hz, H-4"), 6.48 (IH, d,J= 8.1 Hz, H-6"), 4.58 (IH, m, H-8"), 4.07 (2H, q,J = 7.2 Hz, -OCH2CH3), 3.26 (2H, m, H-7"), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz, -OCH7C¾); 13C NMR (75 MHz, DMSO-i/6): 腺苷部分 154.0 (s， C-6), 152.0 (d， C-2), 148.7 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 119.7 ( s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); L-苯丙氨酸乙酯部分 171.9 (s, C-9"), 137.8 (s, C-1"), 129.0 (s, C-2", C-6"), 128.2 (s, C-3", C-5"), 126.4 (d, C-4"), 60.5 (t, -OCH2CH3), 54.6 (d, C-8"), 36.2 (d, C-7"), 14.0 (q, -OCH，C )。 -(6-腺苷) -(D)-苯丙氨酸甲酯的制备
Figure imgf000092_0001
将 D-苯丙胺酸甲酯盐酸盐 （302mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 力 Π 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三 乙胺（3mL)，加热至 80°C， 反应 10h; 反应液回收溶剂后，经硅胶柱色谱分离，用氯仿一甲醇（15:1〜 10:1)洗脱， 得白色固体 N-(6-腺苷) -(D)-苯丙氨酸甲酯（155mg)： 正离子 ESIMS 430 [M + H]+ 和 452 [M + Na]+;】H NMR (300 MHz, DMSO-i/6): 腺苷部分 8.39 (IH, s, H-2), 8.18 (2H, -NH, H-8), 5.88 (IH, d,J= 5.7 Hz, H-l'), 5.46 (IH, m, -OH), 5.29 (IH, m, -OH), 5.19 (IH, m, -OH), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); D-苯丙胺酸甲酯部分 7.29 (2H, d,J= 7.2 Hz, H-2", H-6"), 7.24 (2H, t,J= 7.2 Hz, H-3", H-5"), 7.15 (IH, t,J= 7.2 Hz, H-4"), 5.00 (IH, m, H-8"), 3.62 (3H, s, -OCH3), 3.24 (2H， m, H-7"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-fi?6): 腺苷部分 154.1 (s, C-6), 152.0 (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 87.9 (d, C-1'), 85.8 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); D-苯丙胺酸甲酯部分 172.5 (s, C-9"), 137.9 (s, C-1"), 128.0 (d, C-2", C-6"), 128.2 (d, C-3", C-5"), 126.4 (d， C-4"), 54.5 (d, C-8"), 52.0 (q, -OCH3), 36.1 (t, C-7")。
106: N-(6-腺苷 )-(D)-酪氨酸的制备
Figure imgf000092_0002
将 D-酪氨酸（254mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1, 6mL)混合溶剂中， 加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 (192mg)， 加热至回流反应 8h; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷) -(D)- 酪氨酸（240mg) ： 负离子 ESIMS »J/Z430 [M -H]—和 466[M + C1]—;】HNMR (300 MHz, DMSO-c¾)： 腺 苷部分 8.27 (IH, s, H-2), 8.20 (IH, s, H-8), 7.07 (IH, d, J=5.7 Hz, -NH) , 5.84 (IH, d, J= 6.3 Hz, H-l'), 5.56 (IH, m, -OH), 5.47 (IH, m, -OH), 5.27 (IH, m, -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.94 (1H: m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5'a), 3.53 (IH, m, H-5'b); D-酪氨酸部分 9.06 (IH, s, -OH), 6.80 (2H, d, J = 8.1 Hz, H-2", H-6"), 6.48 (2H, d,J= 8.1 Hz, H-3", H-5"), 4.21 (IH, m, H-8"), 3.23 (IH, m, H-7"a), 3.07 (IH, m, H-7"b) 13CNMR (75MHz, DMSO-<ifi): 腺苷部分 153.7 (s, C-6), 152.6 (d, C-2), 148.0 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 1199 (s， C-5), 882 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.8 (d， C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); D-酪氨酸 部分 <Π 73.8 (s, C-9"), 155.7 (s, C-4"), 130.5 (d, C-2", C-6"), 128.7 (s, C-l〃),114.7 (d, C-3", C-5"), 56.1 (d, C-8"), 36.1 (t, C-7
实施例 107: N-(6-腺苷) -(L)-酪氨酸的制备
Figure imgf000093_0001
将 L-酪氨酸（254mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1, 6mL)混合溶剂中， 加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 (192mg)， 加热至回流反应 8h; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷) -(L)- 酪氨酸（250mg):负离子 ESIMS»7/z430 [M - H]； ^NMR (300 MHz, DMSO-<¾): 腺苷部分 8.27 (IH, s, H-2), 8.20 (1H， s, H-8), 7.04 (IH, bs, -NH), 5.85 (IH, d, J= 6.3 Hz, Η-Γ), 5.65 (IH, m, -OH), 5.47 (IH, m, -OH), 5.37 (IH, m, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.64 (IH, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b); L-酪氨酸部分 J9.14 (IH, s, -OH), 6.79 (2H, d,J= 8.4 Hz, H-2", H-6"), 6.48 (2H, d, J= 8.4 Hz, H-3", H-5"), 4.20 (IH, m, H-8"), 3.24 (IH, dd, J= 13.5, 6.0Hz, H-7"a), 3.12 (IH, dd, J = 13.5， 3.6 Hz, H-7"b); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c ): ^苷部分 153.8 (s, C-6), 152.7 (d, C-2), 148.1 (s， C-4), 139.8 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.2 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.8 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.9 (t, C-5'); L-酪氨酸部分^ 174.0 (s, C-9"), 155.7 (s, C-4"),130.5 (d, C-2", C-6"), 128.9 (s, C-l"),114.9 (d, C-3", C-5"),56.3 (d, C-8"), 36.3 (t, C-7")。
施例 108: N-(6-腺苷) -(D)-酪氨酸乙酯的制备
Figure imgf000093_0002
将 D-酪氨酸乙酯盐酸盐 （686mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和 三乙胺 （3mL) ， 加热至 80°C， 反应 10h; 反应液体回收溶剂经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 (8:1)洗脱， 得白色固体 N-(6-腺苷) -(D)-酪氨酸乙酯（250mg)： 正离子 ESIMS «/z 460 [M + H]+; 负离子 ESIMS m/z 458 [M - H]—禾口 494 [M + CI]"; 'Η NMR (300 MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分 8.39 (IH, s, H-2), 8.17 (IH, H-8), 8.00 (IH, d, 7.5Hz, -NH), 5.87 (IH, d, J =5.7 Hz, H-l'), 5.43 (IH, d, J = 6.3Hz, -OH), 5.30 (IH, m, -OH), 5.16 (IH, d, J=4.8Hz, -OH), 4.57 (IH, m, H-2'), 4.12 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.66 (1H， m, H-5'a), 3.53 (IH, m, H-5'b); D-酪氨酸乙酯部分 9.17 (IH, s, -OH), 7.07 (2H, d,J= 7.8 Hz, H-2", H-6"), 6.62 (2H, d, J = 7.8 Hz, H-3", H-5"), 4.86 (IH, m, H-8"), 4.05 (2H, q, J = 7.5 Hz, -OCH2CH3), 3.10 (2H, m, H-7"), 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz, -OCH7C¾); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c ): 腺苷部分 153.8 (s, C-6), 151.7 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.0 (d, C-8), 119.5 (s, C-5), 87.6 (d, C-1'), 85.6 (d, C-4'), 73.2 (d, C-2'), 70.3 (d, C-3'), 61.3 (t, C-5'); D-酪氨酸乙酯部分
171.9 (s, C-9"), 155.6 (s, C-4"), 129.7 (d, C-2", C-6"), 127.5 (s, C-1"), 114.7 (d, C-3", C-5"), 60.2 (t, -OCHzCH,).54.7 (d, C-8"), 35.2 (t, C-7"), 13.8 (q, -OCH?CH 。
实施例 109: N-(6-腺苷) -(L)-酪氨酸乙酯的制备
Figure imgf000094_0001
将 L-酪氨酸乙酯盐酸盐 （686mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三乙胺 (3mL) ， 加热至 80°C， 反应 10h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （8:1) 洗 脱，得白色固体 N-(6-腺苷) -(L)-酪氨酸乙酯（ 260mg )：正离子 ESIMS mlz 460 [M + H]+; 负离子 ESIMS »¾/ζ458 [M -H]-和 494 [M + Cl]+; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-(6): 腺苷部分 39 (IH, s, H-2), 8.17 (IH, s, H-8), 8.01 (IH, brd, J = 6.9 Hz, -NH), 5.87 (IH, d, J= 6.0 Hz, Η-Γ), 5.43 (IH, d,J= 6.0 Hz, -OH), 5.29 (IH, m, -OH), 5.16 (IH, d,■/= 4.5 Hz, -OH), 4.58 (IH, H-2'), 4.12 (IH, m, H-3'), 3.93 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b); (L)-酪氨酸乙酯部分 9.17 (1H， s, -OH), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz, H-2", H-6"), 6.62 (2H, d, J = 8.1 Hz, H-3", H-5"), 4.84 (IH, m, H-8"), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz, -OCH2CH3)), 3.10 (2H, m, H-7"), 1.11 (3H, t,J= 7.2 Hz, -OCH2CH2); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c¾): 腺 苷部 ^ 154.2 (d, C-6), 152.2 (d, C-2), 148 + 8 (s, C-4), 140.4 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 86.0 (d C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (L)-酪氨酸乙酯部分 172.3 (s, C-9"), 156.1 (s, C-4"), 130.2 (d, C-2", C-6"), 127.9 (s, C-1"), 115.2 (d, C-3", C-5"), 60.7 (t, -OCH2CH3), 55.1 (d, C-8"), 35.7 (t, C-7"), 14.2 (q, -OC¾CH o ―
实施例 110: N- 6-腺苷 ML)-3-羟基酪氨酸的制备
Figure imgf000094_0002
将左旋多巴 （3-羟基 -L-酪氨酸， 276mg) 溶于 1,4-二氧六环和水 （1:1， 6mL) 混合溶剂中， 加 6- 氯嘌呤核苷 （200mg) 和 K2C03 (192mg) ， 加热回流反应 8h; 向反应液体中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄 色固体 N-(6-腺苷) -(L)-3-羟基酪氨酸（200mg)： 正离子 ESIMS M/Z 448 [M + H]+, 470 [M + Na]+禾卩 486 [M + K]+, 负离子 ESIMS/w/z446 [M-H]—和 482 [M + Cl]— ; 'HNMR POO MHZ, DMSO- ;):腺苷部分 8.36 (IH, s, H-2), 8.19 (IH, s, H-8), 7.62 (IH, d, 6.3Hz, -NH), 5.87 (IH, d,■/= 6.0 Hz, H-l')， 5.44 (IH, brs, -OH), 5.34 (IH, brs, -OH), 5.16 (IH, brs, -OH), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m， H-4'), 3.66 (IH, A,J= 12.0 Hz, H-5'a), 3.53 (IH, d, J= 12.0 Hz, H-5'b); 左旋多巴部分 8.70 (2H, brs, 2χΟΗ), 6.65 (IH, s, H-2"), 6.57 (IH, d, J= 8.1 Hz, H-5"), 6.48 (IH, d,J= 8.1 Hz, H-6"), 4.78 (IH, m, H-8"), 3.05 (2H, m, H-7"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-4):腺苷部分 154.3 (s, C-6), 152.2 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 119.9 ( s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 86.0 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); 左 旋多巴部分 173.7 (s， C-9"), 144.9 (s， C-3"), 143.7 (s, C-4"), 129.0 (s, C-1"), 119.9 (d, C-2"), 116.6 (d, C-5"), 115.4 (d, C-6"), 54.9 (d, C-8"), 35.9 (t, C-7")。
实施例 111: N-(6-腺苷 )-(L)-色氨酸的制备
Figure imgf000095_0001
将 L-色氨酸（858mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1， 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（300mg) 和 K2CO3 (290mg) ， 加热回流反应 8h; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03; 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷 )-(L)- 色氨酸 （260mg) ： 正离子 ESIMS 454 [M + H]+; 负离子 ESIMS /w/z 453 [M - H]-; NMR (300 MHz, DMSO-t¾: 腺苷部分 8.29 (IH, s, H-2), 8.25 (IH, s, H-8), 6.17 (2H, m, 2x-OH), 5.90 (IH, d, J = 6.0 Hz, H-l'), 5.67 (IH, m, -OH), 4.57 (H, m, H-2'), 4.19 (IH, m, H-3'), 4.00 (IH, m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.57 (IH, m, H-5'b); (L)-色氨酸部分 10.79 (IH, s, -NH), 7.37 (IH, d, J= 7.8 Hz, H-4"), 7.25 (IH d, J= 7.8 Hz, H-7"), 7.05 (IH, d, J= 6.0 Hz, -NH), 7.02 (IH, s, H-2"), 6.94 (IH, t, J= 7.5 Hz, H-6"), 6.78 (IH, X, J = 7.5 Hz, H-5"), 4.57 (IH, m, H-9"), 3.55 (IH, m, H-8"a), 3.30 (IH, m, H-8"b); 13C NMR (75 MHz, DMSO-(/6): 腺苷部分 154.0 (s, C-6), 152.7 (d, C-2), 148.1 (s, C-4), 139.7 (d, C-8), 120.0 (s, C-5), 88.3 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 74.0 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (L)-色氨酸部分 174.4 (s, C-10"), 136.0 (s, C-7a"), 128.4 (C-3a"), 123.5 (C-2"), 120.5 (d, C-6"), 118.7 (d, C-5"), 118.0 (d, C-4"), 111.3 (d, C-7"), 111.2 (s, C-3"), 55.8 (d, C-9"), 27.2 (t， C-8")。
112： N-(6-腺苷 )-(D)-色氨酸的制备 将 D-色氨酸 (285mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1， 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷 (200mg) 和 K2C03 (192mg)， 加热至回流反应 8h; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷) -(D)- 色氨酸 （255mg) ： 正离子 ESIMS ffj/z 454 [M + H]+; 负离子 ESIMS w/z 453 [M - H]-; NMR (300 MHz, DMSO-(/6): 腺苷部分 28 (IH, s, H-2), 8.24 (IH, s, H-8), 5.89 (1H， d, J= 6.0 Hz, H-l'), 4.60 (H, m, H-2'), 4.17 (IH, m, H-3'), 3.99 (IH, m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.57 (1H， m, H-5'b); (D)-色氨酸部 分 10.75 (IH, s, -NH), 7.38 (IH, d,■/= 7.8 Hz, H-4"), 7.25 (IH, d, J= 7.8 Hz, H-7"), 7.06 (IH, d, J= 6.0 Hz, -NH), 7.04 (IH, s, H-2"), 6.95 (IH, t,J= 7.5 Hz, H-6"), 6.82 (IH, t,J= 7.5 Hz, H-5"), 4.57 (IH, m, H-9"), 3.53 (IH, m, H-8"a), 3.28 (IH, m, H-8"b); 13C NMR (75 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 154.5 (s, C-6), 153.2 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.3 (d, C-8), 120.5 (s, C-5), 88.8 (d, C-1'), 86.6 (d, C-4'), 74.3 (d, C-2'), 71.3 (d, C-3'), 62.4 (t, C-5'); (D)-色氨酸部分 175.0 (s, C-10"), 136.5 (s, C-7a"), 128.8 (C-3a"), 124.0 (C-2"), 121.1 (d, C-6"), 119.2 (d, C-5"), 118.6 (d, C-4"), 111.7 (d, C-7"), 111.7 (s, C-3"), 56.2 (d, C-9"), 27.8 (t, C-8")。
113: N-(6-腺苷 )-(L)-色氨酸乙酯的制备
Figure imgf000095_0002
将 L-色氨酸乙酯盐酸盐 （752mg) 溶于正丙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg) 和三 乙胺（3mL )， 加热至 80°C， 反应 10h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（8 : 1 ) 洗脱，得白色固体 N-(6-腺苷) -(L)-色氨酸乙酯（260mg )：正离子 ESIMS w/z 483 [M + H]+和 521 [M + K]+; 负离子 ESIMS Μ/Ζ 481 [M - H]_; ]H NMR (300 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.17 (IH, s, H-8), 7.97 (IH, d, J = 8.1 Hz, -NH), 5.87 (IH, d, J = 5.7 Hz, H- l'), 5.44 (IH, d, J = 5.7 Hz, -OH), 5.29 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, d, J = 4.8 Hz, -OH), 4.57 (IH, m, H-2'), 4.11 (IH, m, H-3'), 4.94 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b); L-色氨酸乙酯部分 10.81 (IH, s, -NH), 7.54 (IH, d, J = 7.5 Hz, H-7"), 7.31 (IH, d, J = 7.5 Hz, H-4"), 7.20 (IH, s, H-2"), 7.05 (IH, t, J = 7.5 Hz, H-5"), 6.97 (IH, t, J = 7.5 Hz, H-6"), 4.96 (IH, m, H-9"), 4.06 (2H, q, J = 7.5 Hz, -OCH2CH3), 3.35 (2H, m, H-8"), 1.10 (3H， t, J = 7.5 Hz, -OCH2CH2); 13C NMR (75 MHz, DMSO-i¾): 腺苷部分 154.2 (s, C-6), 152.2 (d, C-2), 148.8 (s, C-4), 140.4 (d, C-8), 1 19.9 (s, C-5), 88.1 (d, C-Γ), 86.0 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61 + 7 (t, C-5'); L-色氨酸乙酯部分 172.5 (s, C- 10"), 136.3 (d, C-2"), 127.2 (s, C-7"a), 124.0 (d, C-3"a), 121.1 (d, C-4"), 1 18.6 (d, C-5"), 118.2 (d, C-7"), 1 11.6 (s, C-3"), 1 10.0 (d, C-6"), 60.7 (t, -OCH2CH3), 54.2 (d, C-9"), 26.8 (t, C-8"), 14.1 (q, -OCH2CH2) - 施例 114 : N-(6-腺苷) -(D)-色氨酸乙酯的制备
Figure imgf000096_0001
将 D-色氨酸乙酯盐酸盐 （752mg ) 溶于正丙醇 （50mL ) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg ) 和三乙 胺 （3mL ) ， 加热至 80°C， 反应 10h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （8 : 1 ) 洗脱， 得白色固体 N-(6-腺苷) -(D)-色氨酸乙酯 （265mg ) ： 正离子 ESIMS 483 [M + H]+和 505 [M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 481 [M - H]—和 517 [M + CI]-;】H NMR (300 MHz, DMSO-^6): 腺苷部分 8.40(1H, s, H-2), 8.19 (IH, s, H-8), 7.97 (IH, d,■/ = 7.2 Hz, -NH), 5.89 (IH, d,■/ = 5.7 Hz, H-l'), 5.48 (IH, d, J = 5.7 Hz, -OH), 5.34 (IH, m, -OH), 5.21 (IH, ά, J = 4.8 Hz, -OH), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.67 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); D-色氨酸乙酯部分 J 10.83 (IH, s, -NH), 7.55 (IH, d, 7.5Hz, H-7"), 7.32 (IH, d, J = 7 5 Hz, H-4"), 7.22 (I H, s, H-2"), 7.06 (IH, t, J = 7.5 Hz, H-5"), 6.98 (IH, t, J = 1.5 Hz, H-6"), 5.00 (IH, m, H-9"), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz, -OCH2CH3), 3.39 (2H, m, H-8"), 1.1 1 (3H, t, J = 7.2 Hz, -OCH?CHQ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-i¾): 腺苷部分 154.1 (s, C-6), 152.1 (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 1 19.8 (s, C-5), 88.0 (d, C- Γ), 85.9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); D-色氨酸乙酯部分 172.4 (s, C- 10"), 136.2 (d, C-2"), 127.1 (s, C-7"a), 123.9 (d, C-3"a), 121.0 (d, C-4"), 118.5 (d, C-5"), 1 18.1 (d, C-7"), 111.5 (s, C-3"), 110.0 (d, C-6"), 60.6 (t, -OCH2CH3), 54.1 (d, C-9"), 26.8 (t, C-8"), 14.0 (q, -OCH7CH 。 ―
实施例 115 : N-(6-腺苷 >-5-羟色氨酸的制备
Figure imgf000097_0001
将 5-羟色氨酸（308mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1, 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 (192mg) ， 加热至回流反应 8h; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩 后， 经反相 ODS柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得深棕色固体 N-(6-腺苷) -5- 羟色氨酸（265mg) ： 负离子 ESIMS mlz 469 [M - H]-; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分 8.24 (IH, s, H-2), 8.20 (IH, s, H-8), 7.16 (IH, d, J = 6.0 Hz, -NH), 5.83 (IH, d, J = 6.3 Hz, H-l'), 4.33 (IH, m, H-2'), 4.11 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5'a), 3.52 (IH, m, H-5'b), 5-羟色氨酸部分 10.26 (IH, brs, -OH), 7.00 (IH, d, J= 9.0 Hz, H-7"), 6.87 (IH, d,J= 1.5 Hz, H-2"), 6.75 (IH, d, J=2.0 Hz, H-4"), 6.45 (IH, dd, J = 9.0Hz, 2.0Hz, H-6"), 5.51 (2H, brs, 2><OH), 4.57 (IH, t, J = 5.4Hz, H-9"), 3.43 (IH, m, H-8"a), 3.16 (IH, m, H-8'b); 13C MR (75 MHz, DMSO-<¾): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 152.6 (d, C-2), 148.0 (s, C-4), 139.7 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.2 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.8 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); 5-羟色氨酸部分 174.6 (s, C-10"),150.2 (s, C-5"), 130.5 (s, C-7a"), 129.1 (s, C-3a"), 123.9 (d, C-2"), 111.3 (d, C-6"), 111.0 (d, C-7"), 110.3 (d, C-4"), 102.8 (s, C-3"), 55.5 (d, C-8"), 27.4 (t, C-9")。
116 N- 6-腺苷 )-(D)-组氨酸的制备
Figure imgf000097_0002
将 D-组氨酸（217mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1， 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 (192mg)， 加热回流反应 8h; 向反应液体中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷) -(D)- 组氨酸（230mg) : 正离子 ESIMS M/Z406 [M + H]+,428 [M+Na] 444 [M + K]+: 负离子 ESIMS mlz 404 [M - H]-和 440 [M + CI]"; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-i¾: 腺苷部分 8.38 (IH, s, H-2), 8.21 (IH, s, H-8), 7.85 (IH, d, J= 6.9 Hz, -NH), 5.89 (IH, d, J = 6.3 Hz, H-l'), 5.75 (3H, m, 3x-OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.15 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.67 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); D-组氨酸部分 7.71 (IH, s, H-2"), 6.89 (IH, s, H-5"), 4.89 (IH, m, H-7"), 3.17 (2H, m, H-6"); 13C NMR (75 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 J154.2 (s, C-6), 152.2 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.3 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.1 (d, C-l'), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); D-组氨酸部分 173.5 (s, C-8"), 134.8 (d, C-2"), 133.6 (s, C-4"), 116.7 (d, C-5"), 53.4 (d, C-7"), 28.4 (t, C-6")。
117 N-(6-腺苷 )-(L)-组氨酸的制备
Figure imgf000098_0001
将 L-组氨酸（217mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1， 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 (192mg) ， 加热回流反应 8h; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷) -(L)- 组氨酸 （230mg) ： 正离子 ESIMS OT/Z [M + H]+; 负离子 ESIMS∞/z [M - H]_; ¾ NMR (300 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 8.37 (IH, s, H-2), 8.21 (IH, s, H-8), 7.88 (IH, brd, 7=7.5 Hz, -NH), 5.90 (IH, d,J = 6.3Hz, H-l'), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.15 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.67 (IH, dd,J= 12.0, 3.3 Hz, H-5'a), 3.55 (IH, dd, J= 12.0, 3.3 Hz, H-5'b); L-组氨酸部分《Π.70 (IH, m, H-2"), 6.89 (IH, s, H-5"), 4.90 (IH, m, H-7"), 3.17 (2H, m, H-6"); 13C NMR (75 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 154.2 (s, C-6), 152.2 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 85.9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); L-组氨酸部分 173.3 (s, C-8"), 134.8 (d, C-2"), 133.7 (s, C-4"), 116.6 (d, C-5"), 53.3 (t, C-7"), 28.3 (t, C-6")o
118： N- 6-腺苷 )-(L)-脯氨酸的制备
Figure imgf000098_0002
将 L-脯氨酸（161mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1， 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 (192mg)， 加热至回流反应 8h; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷) -(DL)- 脯氨酸（205mg) ： 正离子 ESIMS«/z 366 [M + H]+, 388 [M + Na]+禾卩 404 [M + K]+; 负离子 ESIMSM/Z 364 [M - H]— ;】H NMR (300 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 8.38, 8.31 (IH, s, H-2), 8.24, 8.16 (IH, s, H-8), 5.90, 5.88 (IH, d,J= 6.6 Hz, H-l'), 4.60, 4.61 (IH, m, H-2'),4.16, 4.13 (IH, m, H-3'), 3.94 (IH, m， H-4'), 3.78, 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.58, 3.54 (IH, m, H-5'b); (DL)-脯氨酸部分 5.53, 4.60 (IH, m, H-2"), 4.15 (2H, m, H-5"), 2.32, 2.28 (2H, m, H-3"), 2.00, 1.80 (2H, m, H-4"); 13C NMR (75 MHz, OMSO-d6): 腺苷 部分《Π53.1, 152.5 (s, C-6), 152.3, 152.0 (d, C-2), 150.0, 149.5 (s, C-4), 139.8, 139.6 (d, C-8), 120.5, 120.2 (s, C-5), 88.1,88.1 (d, C-1'), 86.1, 86.0 (d, C-4'), 73.9, 73.7 (d, C-2'), 70.9, 70.8 (d, C-3'), 61.9, 61.8 (t, C-5'); (DL)-脯氨酸部分^ 174.4, 174.2 (s, C-1"), 61.0, 60.2 (C-2"), 49.3, 47.8 (C-5"), 31.0, 29.0 (C-3"), 24.6, 22.2 (C-4")。
119： N- 6-腺苷 )-(D)-脯氨酸的制备
Figure imgf000098_0003
将 D-脯氨酸（161mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1， 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) L6
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1?6Ζ690/πθΖ OAV 122： N- 6-腺苷) -(D)-苏氨酸的制备
Figure imgf000100_0001
将 D-苏氨酸（167mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1， 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 (192mg) ， 加热回流反应 8h; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷) -(D)- 苏氨酸（215mg)：正离子 ESIMS mlz 370 M + H]+，负离子 ESIMS mlz 368 [M - H]—； NMR (300 MHz, DMSO-t¾: 腺苷部分 8.45 (IH, s, H-2), 8.23 (IH, s, H-8), 7.02 (IH, d, J= 7.8 Hz, -NH), 5.89 (IH, d,J = 6.3 Hz, Η- ), 5.46 (IH, d, J= 6.3 Hz, -OH), 5.31 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, d,■/= 4.2 Hz, -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.65 (IH, m, H-5'a), 3.56 (IH, m, H-5'b); D-苏氨酸部分 4.69 (IH, m, H-2"), 4.29 (IH, m, H-3"), 1.17 (3H, d, J= 6.6 Hz, H-4"); 13CNMR (75 MHz, DMSO-<ie): 腺 苷部分 154.9 (s, C-6), 152.5 (d, C-2), 148.8 (s, C-4), 140.8 (d, C-8), 120.2 (s, C-5), 88.4 (d, C-1'), 86.2 (d, C-4'), 73.8 (d, C-2'), 70.9 (d, C-3'), 61.9 (t, C-5'); D-苏氨酸部分 172.8 (s, C-1"), 66.9 (d, C-3"), 58.9 (d, C-2"), 21.0 (q, C-4")。
123： N- 6-腺苷 )-(L)-苏氨酸的制备
Figure imgf000100_0002
将 L-苏氨酸（167mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1， 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 (192mg) ， 加热回流反应 8h; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45%) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷) -(L)- 苏氨酸 （210mg) ： 正离子 ESIMS ffj/z 370 [M + H]+; 负离子 ESIMS OT/Z 368 [M - H]-; NMR (300 MHz, DMSO-t¾: 腺苷部分 8.45 (IH, s, H-2), 8.24 (IH, s, H-8), 7.03 (IH, d, ·/= 8.4 Hz, -NH), 5.92 (IH, d, J = 5.7 Hz, Η-Γ), 5.48 (3H, m, 3x-OH), 4.62 (IH, m, H-2'), 4.17 (IH, m, H-3'), 3.97 (IH, m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.56 (IH, m, H-5'b); L-苏氨酸部分 4.69 (IH, d, J = 7.5 Hz, H-2"), 4.31 (IH, m, H-3"), 1.17 (3H, d, J= 6.6 Hz, H-4"); 13CNMR (75 MHz, DMSO-i ): 腺苷部分 154.8 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 140.6 (d, C-8), 120.0 (s, C-5), 88.1 (d, C-1'), 86.0 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); L-苏氨酸部分 J172.6 (s, C-1"), 66.7 (d, C-3"), 58.7 (d, C-2"), 20.8 (q, C-4")-
124： N-(6-腺苷) -(L)-丝氨酸的制备
Figure imgf000100_0003
将 L-丝氨酸（147mg)溶于 1,4-二氧六环和水（1:1， 6mL)混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg) 和 K2C03 ( 192mg )， 加热回流反应 8h; 向反应液体中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45% ) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷 )-(L)- 丝氨酸 （210mg ) ： 正离子 ESIMS »¾/z 356 [M + H]+; 负离子 ESIMS 354[M - H]—; ¾ NMR (300 MHz, DMS0-<i6): 腺苷部分 (IH, s, H-2), 8.24 (IH, s, H-8), 7.43 (IH, d, 7.2Hz, -NH), 5.91 (IH, d, J = 5.7 Hz, Η- Γ), 5.43 (3H, m, 3 -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.16 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); L-丝氨酸部分 4.71 (1H， m， H-2"), 3.88 (2H, m, H-3"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分 154.3 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 140.4 (d, C-8), 120.0 (s, C-5), 88.0 (d, C-1'), 86.0 (d, C-4'), 73.7 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'), L-丝氨酸部分 172.4 (s, C-1"), 61.5 (t， C-3"), 55.9 (d, C-2")。
125： N- 6-腺苷) -(D)-丝氨酸的制备
Figure imgf000101_0001
将 D-丝氨酸（147mg )溶于 1 ,4-二氧六环和水（1 : 1， 6mL )混合溶剂中，加 6-氯嘌呤核苷（200mg ) 和 K2C03 ( 192mg ) ， 加热回流反应 8h; 反应液体中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS 柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45% ) 洗脱， 得淡黄色固体 N-(6-腺苷) -(D)- 丝氨酸 （200mg ) ： 正离子 ESIMS ffj/z 356 [M + H]+; 负离子 ESIMS w/z 354 [M - H]_; NMR (300 MHz, DMSO-<¾): 腺苷部分 8.42 (IH, s, H-2), 8.22 (IH, s, H-8), 7.42 (IH, d, J = 7.8 Hz, -NH), 5.89 (IH, d, J = 6.3 Hz, Η- Γ), 5.46 (IH, m, -OH), 5.34 (IH, m, -OH), 5.20 (IH, m, -OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4. 14 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.67 6(1H, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b); D-丝氨酸部分 S4.71 (IH, m, H-2"), 3.87 (2H, m, H-3"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<¾): 腺苷部分 154.3 (s, C-6), 152.2 (d, C-2), 148.7 (s, C-4), 140.5 (d, C-8), 120.0 (s, C-5), 88.1 (d, C- 1 '), 86.0 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t， C-5'), D-丝氨酸部分 172.3 (s, C-1"), 61.4 (t， C-3"), 55.8 (d, C-2")。
126 : N-(6-腺苷) -甘氨酸的制备
Figure imgf000101_0002
将甘氨酸 （105mg ) 溶于 1 ,4-二氧六环和水 （1 : 1， 6mL ) 混合溶剂中， 加 6-氯嘌呤核苷 （200mg ) 和 K2C03 ( 192mg ) ， 加热回流反应 8h ; 向反应液中滴加 HOAc中和过量的 K2C03， 反应液浓缩后， 经反相 ODS柱色谱分离， 用甲醇 /水系统 （0%、 15%、 45% ) 洗脱， 得白色固体 N-(6-腺苷) -甘氨酸 ( 180mg ) ： 正离子 ESIMS 326 [M + H]+; 负离子 ESIMS w/z 324 [M— H]—； ¾ NMR (300 MHz, DMSO-c/6): 腺苷部分 J 8.39 (IH, s, H-2), 8.22 (IH, s, H-8), 8.00 (IH, brs, -NH), 5.89 (IH, d, J = 6.3Hz, H- l'), 5.43 (3H, m, 3 x-OH), 4.61 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m， H-4'), 3.66 (IH, dd, J = 12.0, 3.3 Hz, H-5'a), 3.55 (IH, dd, J = 12.0, 3.3 Hz, H-5'b);甘氨酸部分 4.10 (2H, m, H-2"); 1 C NMR (75 MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分 154.5 (s, C-6), 152.2 (d, C-2), 148.6 (s, C-4), 140.2 (d, C-8), 119.9 (s, C-5), 88.0 (d, C- 1'), 85.9 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); 甘氨酸部分 171.7 (s, C-1"), 41.8 (t, C-2")。
实施例 127: N-(6-腺苷) -(D)-脯氨醇的制备
Figure imgf000102_0001
将 （D)-脯氨醇（425mg)溶于正丙醇（50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷（300mg) ， 加热至 80°C 反应 6h; 反应液静置冷却， 析出白色固体， 过滤得白色固体 N-(6-腺苷; )-(D)-脯氨醇 （300mg) ： 正离子 ESIMS mlz 352 [M + H]+ 和 374 [M+Na]+; 负离子 ESIMS M/Z 350 [M - H]-; NMR (300 MHz, DMSO-c/e): 腺苷部分 (IH, s, H-2), 8.20 (IH, s, H-8), 5.89 (IH, A, J =63 Hz, Η-Γ), 5.43 (IH, d,J= 5.7 Hz, -OH), 5.40 (IH, m， -OH), 5.18 (IH, d, J= 4.8 Hz, -OH), 4.58 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); (D)-脯氨醇部分 4.90 (IH, m, -OH), 4.85 (IH, brs, H-2"), 4.38 (IH, m, H-5"a), 3.97 (IH, m, H-5"b), 3.65 (IH, m, H-l"a), 3.43 (IH, m, H-l"b), 2.10-1.90 (4H, m, H-3", H-4")。
) -(L)-脯氨醇的制备
Figure imgf000102_0002
将 （L)-脯氨醇（425mg)溶于正丙醇（50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷（300mg) ， 加热至 80°C 反应 6h; 反应液静置冷却， 析出白色固体， 过滤得白色固体 N-(6-腺苷 )-(L)-脯氨醇 （300mg) ： 正离子 ESIMS mlz 352 [M + H]+ 和 374 [M+Na]+; 负离子 ESIMS Μ/Ζ 350 [M - H]—; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 (IH, s, H-2), 8.20 (IH, s, H-8), 5.89 (IH, d, J=6.0 Hz, Η-Γ), 5.44 (IH, d, J= 6.0 Hz, -OH), 5.30 (IH, m， -OH), 5.18 (IH, d, J = 4.5 Hz, -OH), 4.57 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b); (L)-脯氨醇部分 4.90 (IH, m, -OH), 4.84 (IH, m, H-2"), 4.39 (IH, m, H-5"a), 4.00 (IH, m, H-5"b), 3.64 (IH, m, H-l"a), 3.43 (IH, m, H-l"b), 2.10-1.90 (4H， m, H-3", H-4"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-(/6): 腺苷部分 J 152.7 (s, C-6), 152.0 (d, C-2), 149.7 (s, C-4), 139.3 (d, C-8), 120.1 (s, C-5), 87.9 (d, C-Γ), 85.9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); (L)-脯氨醇部分 60.9 (t, C-l"), 59.6 (d, C-2"), 49.5, 47.7 (t, C-5"), 27.6, 26.6 (t, C-3"), 23.7, 21.3 (t, C-4")。
6-[(l，3-二羟基) -丙 -2-基】 -腺苷的制备
Figure imgf000102_0003
将丝氨醇 （383mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤核苷 （300mg) ， 加热至回流反应 12h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 Νδ-[(1,3-二羟基) -丙 -2-基] - 腺苷（290mg ) ： 正离子 ESIMS w/z 342 [M + H]+; 负离子 ESIMS w/z 340 [M— H]—; ¾ NMR (300 MHz, DMSO- e): 腺苷部分 8.36 (IH, s, H-2), 8.20 (IH, s, H-8), 7.10 (IH, brd, J = 8.1 Hz, -丽) , 5.88 (IH, d, J = 6.0 Hz, H- l'), 5.44 (IH, d, J = 6.0 Hz, -OH), 5.40 (IH, m, -OH), 5.18 (IH, d, J = 4.2 Hz, -OH), 4.60 (IH, H-2'), 4.12 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.56 (IH, m, H-5'b); (1,3-二羟基） -丙 -2-基部分 4.75 (2H, brs, 2x -OH), 4.28 (IH, brs, H-2"), 3.56 (4H, m, H-l", H-3"); 13C NMR (75 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 154.7 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.4 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.0 (d, C- l '), 86.0 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'): (1 ,3-二羟基) -丙 -2-基部分 60.2 (t, C-l", C-3"), 53.8 (d, C-2") =
-(1-羟基 -4-甲基) -戊 -2-基】 -腺苷的制备
Figure imgf000103_0001
将 L-亮氨醇（492mg )与 6-氯嘌呤核苷（300mg )溶于乙醇（50mL ) 中， 加热回流反应 12h; 反应液回收溶剂，经凝胶柱色谱分离，用乙醇洗脱，得白色固体 N6-[(L)-(1 -羟基 -4-甲基) -戊 -2-基] - 腺苷（310mg ) ： 正离子 ESIMS «/z 368 [M + H]+ 禾卩 390 [M + Na]+; 负离子 ESIMS 366 [M - H]— ;】H NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 (IH, s, H-2), 8.17 (IH, s, H-8), 7.39 (IH, d， J = 8.7 Hz, -NH), 5.86 (IH, d,■/ = 6+3 Hz, H- l'), 5.44 (2H, m, 2x-OH), 5.17 (IH, d,■/ = 4+5 Hz, -OH), 4.62 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.52 (IH, m, H-5'b); (L)-(l-羟 基 -4-甲基） -戊 -2-基部分 (IH, m, -OH), 4.45 (I H, m, H-2"), 3.45 (IH, m, H- l a"), 3.37 (IH, m, H- l"b), 1.55 (2H, m, H-3"), 1.42 (IH, m, H-4"), 0.86 (6H, i, J = 6.6 Hz, H-5", H-6"); 13C NMR (75 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 154.9 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.3 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.2 (d, C- l'), 86.1 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.8 (d, C-3'), 61.8 (t, C-5'); (L)-(l -羟基 -4-甲基) - 戊 -2-基部分 (t, C-l"), 49.7 (d, C-2"), 24.5 (t, C-3"), 23.5 (d, C-4"), 22.0 (q, C-5", C-6")。
-(1-羟基 -3-甲基) -戊 -2-基】 -腺苷的制备
Figure imgf000103_0002
将 L-异亮氨醇（492mg )与 6-氯嘌呤核苷（300mg )溶于乙醇（50mL )中， 加热回流反应 12h ; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-[(L)-(1-羟基 -3-甲基) -戊 -2-基] - 腺苷 （315mg ) ： 正离子 ESIMS «/z 368 [M + H]+ 和 390 [M + Na]+; 负离子 ESIMS w/z 366 [M _ H]—；】H NMR (300 MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 J 8.33 (IH, s， H-2), 8.17 (IH, s, H-8), 7.28 (IH, brd, J = 9.3 Hz, -NH), 5.86 (IH, d, J = 6.3 Hz, H-l'), 5.44 (2H, m, 2x -OH), 5.17 (IH, d, J = 4.8 Hz, -OH), 4.62 (IH, m, H-2'), 4. 13 (IH, m, H-3'), 3.95 (1H， m, H-4'), 3.66 (IH, m， H-5'a), 3.53 (IH, m, H-5'b), (L)-(l - 羟基 -3-甲基) -戊 -2-基部分 4.59 (IH, m, -OH), 4.21 (IH, m, H-2"), 3.53 (2H, m, H-l"), 1.75 (IH, m, H-3"), 1.49 (1H， m, H-4a"), 1.09 (IH, m, 4b"), 0.89 (3H, d, J= 6.6 Hz, -CH3), 0.82 (3H, t, J= 7.2 Hz, C-5"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c¾): 腺苷部分 155.1 (s, C-6), 152.4 (d, C-2), 148.3 (s, C-4), 139.9 (d, C-8), 119.8 (s, C-5), 88.3 (d, C-1'), 86.1 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.9 (d, C-3'), 61.9 (t, C-5'); (L)-(l-羟基 -3-甲基) -戊 -2-基部分 61.3 (t, C-1"), 55.7 (d, C-2"), 35.3 (t, C-3"), 25.3 (d, C-4"), 15.6 (q, C-5"), 11.4 (q, -CH3)。
6-[(L)-(1-羟基 -4-甲硫基) -丁 -2-基】 -腺苷的制备
Figure imgf000104_0001
将 L-蛋氨醇 （568mg) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加热回流反应 12h; 反应液回收溶剂后， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-[(L)-(1-羟基 -4-甲硫基) -丁 -2- 基] -腺苷（325mg)： 正离子 ESIMS∞/z 386 [M + H]+ 和 408 [M + Na]+; 负离子 ESIMS /z 384 [M - H]—； 'HNMR (300 MHz, DMSO-c/5): 腺苷部分 8.34 (IH, s, H-2), 8.18 (IH, s, H-8), 7.50 (IH, brd, J = 8.4 Hz, -NH), 5.86 (IH, d,J= 6.3 Hz, H-l'), 5.40 (2H, m, 2x-OH), 5.17 (IH, d,J= 4.5 Hz, -OH), 4.60 (IH, m, H-2'), 4.13 (IH, m, H-3'), 3.94 (1H， m， H-4'), 3.65 (1H， m, H-5'a), 3.54 (IH, m, H-5'b), (L)-(l- 羟基 -4-甲硫基) -丁 -2-基部分 4.76 (IH, m, -OH), 4.40 (IH, m, H-2"), 3.52 (IH, m, H-la"), 3.42 (IH, m, H-lb"), 2.48 (2H, m, H-4"), 2.0 (3H, s, - SCH3), 1.92 (IH, m, H-3"a), 1.83 (IH, m, H-3"b); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 154.8 (s, C-6), 152.3 (d, C-2), 148.4 (s, C-4), 139.8 (d, C-8), 119.8 (d, C-5), 88.1 (d, C-1'), 85.9 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.7 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'), (L)-(l-羟基 -4- 甲硫基) -丁 -2-基部分 63.1 (t, C-1"), 50.9 (d, C-2"), 30.5 (t, C-4"), 30.3 (t, C-3"), 14.7 (q, -SCH3)。
6-甲基 -Νδ-苯甲基 -腺苷的制备
Figure imgf000104_0002
将 Ν-甲基苄胺（509mg)和 6-氯嘌呤核苷（300mg)溶于乙醇（50mL) 中， 加热回流反应 2h; 反应液回收溶剂，经凝胶柱色谱分离，用乙醇洗脱，得白色固体 N6-甲基 -N6-苯甲基 -腺苷（315mg)： 正离子 ESIMS m/z 372 [M + H]+和 394 [M + Na]+; 负离子 ESIMS m/z 370 [M - H]_; !H NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 8 + 41 (IH, s, H-2), 8.27 (IH, s, H-8), 5.95 (IH, d, J= 6.0 Hz, H-l'), 5.48 (IH, d, J= 6.0 Hz, -OH), 5.36 (IH, m, -OH), 5.21 (IH, d, J=4.8 Hz, -OH), 4.63 (IH, m, H-2'), 4.17 (1H: m, H-3'), 3.98 (IH, m, H-4'), 3.68 (IH, m, H-5'a), 3.56 (IH, m, H-5'b); 苯甲基和甲基部分 7.29 (2H, t J= 7.8 Hz, H-3", H-5"), 7.24 (2H, d, J= 7.8 Hz, H-2", H-6"), 7.23 (IH, t, H-4"), 5.47 (2H, brs, H-7"), 3.33 (3H, brs, -CH3); 13CNMR (75 MHz, DMSO-<¾): 腺苷部分 154.2 (s, C-6), 151.9 (d, C-2), 150.2 (s: C-4), 138.9 (d, C-8), 119.6 (s, C-5), 87.8 (d, C-1'), 85.9 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); 苯甲基和甲基部分 138.0 (s, C-1"), 128.6 (d, C-3", C-5"), 127.3 (d, C-2", C-6"), 127.1 (
C-4"), 52.7 (t, C-7"), 35.7 (q, -CH3)。
6-乙基 -N6-苯甲基 -腺苷的制备
Figure imgf000105_0001
将 N-乙基苄胺 （568mg) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加热回流反应 4h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 乙醇洗脱， 得白色固体 N6-乙基 -N6-苯甲基 -腺苷 （330mg) ： 正离子 ESIMS w/z 386 [M + H]+和 424[M + K]+; 负离子 ESIMS w/z 384 [M— H]—; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-cie): 腺苷部分 8.40 (1H, s, H-2), 8.26 (1H, s, H-8), 5.94 (1H, d, J= 6.0 Hz, Η- ), 5.47 (1H, d, J = 6.3 Hz, -OH), 5.36 (1H, m, -OH), 5.20 (1H, d, J=4.8 Hz, -OH), 4.62 (1H, m, H-2'), 4.17 (1H, m, H-3'), 3.98 (1H, m, H-4'), 3.68 (1H， m, H-5'a), 3.57 (1H, m， H-5'b); 苯甲基和乙基部分 7.32-7.20 (5H, m, H-2"~ H-6"), 5.09 (2H, brs, H-7"), 4.01 (2H, brs, H-l'"), 1.15 (3H, brt, J = 1.2 Hz, C-2'"); 13CNMR (75 MHz, DMSO-i¾: 腺苷部分 153.7 (s, C-6), 151.9 (d, C-2), 150.2 (s, C-4), 139.1 (d, C-8), 119.4 (s, C-5), 87.8 (d, C-1'), 85.8 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61 + 6 (t, C-5'); 苯甲基和乙基部分 (Π38.5 (s, C-1"), 128.5 (d, C-2", C-6"), 127.3 (d, C-3", C-5"), 127.0 (d， C-4"), 50.0 (t, C-7"), 42.3 (t, C-1"), 13.0 (q， C-2
135: N6-甲基 -N6-[( ,2/?)-(l-羟基 -1-苯基) -丙 -2-基】 -腺苷的制备
Figure imgf000105_0002
将 （+)-麻黄碱盐酸盐（847mg)溶于乙醇（50mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（300mg)和三乙胺（4.5mL)， 加热回流反应 18h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-甲基 -Ν6-[(15",2Α)-1-羟基 -1-苯基-丙 -2-基] -腺苷（350mg):正离子 ESIMS M/Z416 [M + H]+和 438 [M+Na]+; 负离子 ESIMS mlz 414 [M-H]-和 450 [M + CI]—； ¾ NMR (300 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 8.39 (1H， s, H-2), 8.21 (1H, s, H-8), 5.93 (1H, d, J= 6.3 Hz, H-l'), 5.45 (2H, m, 2x-OH), 5.19 (1H, d, J= 4.5 Hz, -OH), 4.60 (1H, m, H-2'), 4.16 (1H, m, H-3'), 3.98 (1H, m, H-4'), 3.68 (1H, m, H-5'a), 3.58 (1H, m, H-5'b); (1&2^)-(1-羟基-1-苯基)-丙-2-基部分 7.43 (2H, brd, J = 7.5 Hz, H-2", H-6"), 7.34 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-3", H-5"), 7.25 (1H, t, J= 7.5 Hz, H-4"), 6.25 (1H, brs, -OH), 5.34 (1H, brs, H-7"), 4.68 (1H, brs, H-8"), 3.14 (3H, brs, -CH3), 0.98 (1H, d, J = 6.3 Hz, H-9"); 1 C NMR (75 MHz, DMSO-O: 腺苷部 分 155.2 (s, C-6), 151 + 5 (d, C-2), 149.7 (s, C-4), 138.1 (d, C-8), 120.0 (s, C-5), 87.8 (d, C-1'), 85.8 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); (1&2W)-1- (羟基 -1-苯基) -丙 -2-基部分 143.8 (s, C-1"), 128.1 (d, C-2", C-6"), 127.3 (d, C-3", C-5"), 127.2 (d, C-4"), 74.2 (d, C-7"), 57.2 (d, C-8"), 28.4 (q, C-9"), 14.9 (q, -CH3)。
136: N6-甲基 -N6-[(1W，2 ?M1-羟基 -1-苯基) -丙 -2-基】 -腺苷的制备
Figure imgf000106_0001
将伪麻黄碱盐酸盐（847mg)和 6-氯嘌呤核苷（300mg)溶于乙醇（50mL)中，滴加三乙胺（4mL)， 加热回流反应 6h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-甲基- Ν6-[(1Λ,2Λ)-1-羟基 -1-苯基-丙 -2-基] -腺苷（350mg)： 正离子 ESIMS »J/Z416 [M + H]+和 438 [M + Na]+; Ή NMR (300 MHz, DMSO-<¾): 腺苷部分 8.39 (1H, s, H-2), 8.21 (1H, s, H-8), 5.93 (1H, d, J = 6.0 Hz, Η-Γ), 5.43 (3H, m, 3x-OH), 4.61 (1H, m, H-2'), 4.16 (1H, m, H-3'), 3.98 (1H, m, H-4'), 3.68 (1H, m, H-5'a), 3.57 (1H, m, H-5'b); (1R,2«)-1-羟基 -1-苯基-丙 -2-基部分 7.44 (2H, ά, J = 6.6 Hz, H-2", H-6"), 7.34 (2H, t, J= 6.6 Hz, H-3", H-5"), 7.25 (1H, t, J = 6.6 Hz, H-4"), 6.26 (1H, brs, -OH), 5.44 (1H, m, H-7"), 4.67 (1H, m, H-8"), 3.15 (3H, brs, -CH3), 0.98 (3H, d, J = 6.3 Hz, H-9"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-(/6): 腺苷部分 155.2 (s, C-6), 151.6 (d, C-2), 149.7 (s, C-4), 138.1 (d, C-8), 120.0 (s, C-5), 87.8 (d, C-l'), 85.8 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.7 (t, C-5'); (1«,2W)-1-羟基 -1-苯基-丙 -2-基部分 J 143.8 (s, C-l"), 128.1 (d, C-2", C-6"), 127.3 (d, C-3", C-5"), 127.2 (d, C-4"), 74.2 (d, C-7"), 57.2 (d, C-8"), 28.3 (q, -CH3), 14.9 (q, C-9")。
137: N6-甲基 -N6-[(±)-(l-羟基 -1-苯基) -丙 -2-基卜腺苷的制备
Figure imgf000106_0002
将 （土) -麻黄碱盐酸盐（847mg)溶于乙醇（50mL)中，加 6-氯嘌呤核苷（300mg)和三乙胺（4.5mL)， 加热回流反应 18h;反应液回收溶剂，经凝胶柱色谱分离，用乙醇洗脱，得白色固体 N6-甲基 -N6-[(±)-(l- 羟基 -1-苯基) -丙 -2-基] -腺苷 （360mg) ： 正离子 ESIMS mlz 416 [M + H]+和 438 [M + Na]+; 负离子 ESIMS mlz 414 [M _H]—； ¾ NMR (300 MHz, DMSO-t/6): 腺苷部分 8.40 (1H, s, H-2), 8.15 (1H, s, H-8), 5.88 (1H, d,J= 6.3 Hz, H-l'), 5.52 (1H, m, -OH), 5.42 (1H, m, -OH), 5.17 (1H, d, J = 4.5 Hz, -OH), 4.54 (1H, m, H-2'), 4.13 (1H, m, H-3'), 3.94 (1H, m, H-4'), 3.68 (1H, m, H-5'a), 3.58 (1H, m, H-5'b); (±)-(1-羟 基 -1-苯基) -丙 -2-基部分 7.44 (2H, brd, J = 7.5 Hz, H-2", H-6"), 7.22 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-3", H-5"), 7.14 (1H, t,J= 7.5 Hz, H-4"), 6.14 (1H, brs, -OH), 5.34 (1H, brs, H-7"), 4.83 (1H, brs, H-8"), 3.08 (3H, brs, -CH3), 1.22 (1H, d, J = 6.3 Hz, H-9"); 13C NMR (75 MHz, OMSO-d6): 腺苷部分 154.1 (s, C-6), 151.6 (d, C-2), 149.8 (s, C-4), 138.5 (d， C-8), 119.8 (s, C-5), 87.9 (d, C-l'), 85.8 (d, C-4'), 73.4 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); (±)-(1-羟基 -1-苯基) -丙 -2-基部分 143.8 (s, C-l"), 127.8 (d, C-2", C-6"), 126.9 (d, C-3", C-5"), 126.5 (d, C-4"), 75.1, 73.6 (d, C-7"), 56.9 (d, C-8"), 30.1 (q, C-9"), 13.2 (q, -CH3)。 实施例 138: N6-(2-羟基乙基) -N6-苄基 -腺苷的制备
Figure imgf000107_0001
将 N-苄基 -1-羟基 -乙胺 （635mg) 和 6-氯嘌呤核苷 GOOmg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加热回流 反应 6h; 反应液回收溶剂至少量后， 静置析出白色结晶 N6-(2-羟基乙基) -N6-苄基 -腺苷 （340mg) ： 正离子 ESIMS mlz 402 [M + H]+禾口 424 [M + Na]+; 'Η NMR (300 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 8.41 (IH, s, H-2), 8.27 (IH, s, H-8), 5.95 (IH, d, J=5.7 Hz, H-l'), 5.48 (IH, m, -OH), 5.36 (IH, m, -OH), 5.21 (IH, m, -OH), 4.63 (IH, m, H-2'), 4.17 (IH, m, H-3'), 3.99 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5'b); 苄基部分 7.30-7.23 (5H, m, H-2"~H-6"), 5.16 (2H, brs, H-7"); 2-羟基乙基部分 5.63 (2H, brs, Η-Ι'"), 4.80 (IH, m, -OH), 3.68 (2H, m, H-2'"); 1 C NMR (75 MHz, DMSO- 6): 腺苷部分 154.1 (s, C-6), 151.9 (d, C-2), 150.3 (s, C-4), 139.1 (d, C-8), 119.5 (s, C-5), 87+8 (d, C-l'), 85.8 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); 苄基部分 138.5 (s, C-l"), 128.5 (d, C-2", C-6"), 127.2 (d, C-3", C-5"), 127.0 (d, C-4"), 52.6 (t, C-7"); 2-羟基乙基部分 (t, C-2'"), 48.5 (t, C-l'")。
6-乙基 - N6-(2-羟基乙基) -腺苷的制备
Figure imgf000107_0002
将 2-羟基乙基胺 （374mg) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg)溶于乙醇 （50mL) 中， 加热回流反应 7h; 反应液冷却过滤后得白色固体 N6-乙基 -N6-(2-羟基乙基) -腺苷 （285mg) ： 正离子 ESIMS w/z 340 [M + H]+ 和 362 [M +Na]+, 负离子 ESIMS mlz 338 [M - H]_; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-(/6): 腺苷部分 8.36 (IH, s, H-2), 8.20 (IH, s, H-8), 5.90 (IH, d, J =6.0 Hz, H-l'), 5.45 (IH, d, J =6.0 Hz, -OH), 5.38 (IH, m, -OH), 5.17 (IH, ά, J = 4.8 Hz, -OH), 4.76 (IH, t, J = 4.8 Hz, -OH), 4.59 (IH, m, H-2'), 4.15 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.67 (3H, m, H-5'a), 3.55 (IH, m, H-5b'); 2-羟基乙基和乙基部分 4.18 (2H, brm, Η-1'"), 3.79 (2H, brm, H-l"), 3.67 (2H, m， H-2"), 1.18 (2H, brt, J = 6.3 Hz, H-2'"); 13C NMR (75 MHz, DMSO- e): 腺苷部分 153.5 (s, C-6), 151.8 (d, C-2), 150.0 (s, C-4), 138.9 (d, C-8), 119.5 (s, C-5), 87.9 (d, C-l'), 85.8 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); 2-羟基乙基和乙基部分 59.1 (t, C-2"), 50.0 (t, C-l"), 44.5 (t, C-l'"), 13.9 (q, C-2"')。
6,N6-双 (2-羟基丙基) -腺苷的制备
Figure imgf000107_0003
将双 (2-羟丙基) -胺 （569mg) 和 6-氯嘌呤核苷 （300mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加热回流反应 7h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6,N6-双 (2-羟基丙基) -腺苷 (325mg) ： 正离子 ESIMS z 384 [M + H]+ 禾卩 406 [M + Na]+; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-4): 腺苷 部分 8.36, 8.35 (IH, s, H-2), 8.20, 8.18 (IH, s, H-8), 5.89 (IH d, J = 6.0 Hz, Η- ), 5.43 (1H， d, J = 6.0 Hz, -OH), 5.36 (IH, m, -OH), 5.16 (IH, d,■/= 4.8 Hz, -OH), 4.57 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.95 (IH, m, H-4'), 3.66 (IH, m, H-5'a), 3.55 (1H， m, H-5'b); 双 (2-羟基丙基)部分 95 (IH, m, -OH), 4.76 (IH, m, -OH), 4.01 (4H, m, H-l", H-l'"), 3.74 (2H, m, H-2", H-2'"), 1.06 (6H, m, H-3", H-3'"); 1 C NMR (75 MHz, DMSO-<¾): 腺苷部分 154.3, 154.1 (s, C-6), 151.61, 151.58 (d, C-2), 150.0, 149.96 (s, C-4), 138.78, 138.65 (d, C-8), 119.74, 119.63 (s, C-5), 87.8 (d, C-l'), 85.8 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3 61.6 (t, C-5'); 双 (2-羟基丙基） 部分 64.6 (d, C-2", C-2'"), 57.3 (t, C-l", C-l'"), 21.1 (q, C-3", C-3'")。
6-甲基 -N6-环己基 -腺苷的制备
Figure imgf000108_0001
将 N-甲基环己胺 （475mg) 禾卩 6-氯嘌呤核苷 （300mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加热回流反应 6h;反应液回收溶剂，经凝胶柱色谱分离，用乙醇洗脱，得白色固体 N6-甲基 -N6-环己基 -腺苷（305mg): 正离子 ESIMS m/z 364 [M + H]+ 和 386 [M + Na]+; 负离子 ESIMS m/z 362 [M - H]—; NMR (300 MHz, DMSO-c/e): 腺苷部分 (IH, s, H-2), 8.21 (IH, s, H-6), 5.90 (IH, d, J =5.7 Hz, H-l'), 5.45 (1H: d,J= 5.4 Hz, -OH), 5.39 (IH, m, -OH), 5.19 (IH, d, J = 4.2 Hz, -OH), 4.57 (IH, m, H-2'), 4.14 (IH, m, H-3'), 3.96 (IH, m, H-4'), 3.67 (IH, m, H-5'a), 3.55 (1H， m, H-5'b); 环己基和甲基部分 3.23 (4H, m, H-l", -C¾), 1.80-1.10 (10H, m, H-2"~H-6"); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<i6): 腺苷部分 153.9 (s, C-6), 151.7 (d, C-2), 150.0 (s, C-4), 138.5 (d, C-8), 119.8 (C-5), 87.9 (d, C-l'), 85.8 (d, C-4'), 73.6 (d, C-2'), 70.6 (d, C-3'), 61.6 (t, C-5'); 环己基和甲基部分 55.3 (d, C-l"), 29.5 ( q, -CH3), 25.4 (t, C-2", C-3", C-5", C-6"), 25.1 (t, C-4")。
142: N6-[(?)-l- (苯基) -乙基】 -腺嘌呤的制备
Figure imgf000108_0002
将 (R)-l-苯基乙胺 （708mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤 （300mg) ， 加热回流反应 24h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-[(R)-1- (苯基) -乙基] -腺嘌呤 (375mg) ： ¾ NMR (300 MHz, DMSO-i/6): 腺嘌呤部分 ^11.89 (IH, brs, -NH), 8.16 (IH, s, H-2), 8.13 (IH, s, H-8), 8.01 (IH, d, J = 8.4 Hz, -NH); (R)-l- (苯基） -乙基部分 7.44 (2H, d, J= 7.5 Hz, Η-2', Η-6'), 7.27 (2H, t, J= 7.5 Hz, H-3', H-5'), 7.16 (IH, t,J= 7.5 Hz, H-4'), 5.53 (IH, brs, H-7'), 1.53 (3H, d, J= 6.9 Hz, H-8'); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<¾): 腺嘌吟部分 δ 153.2 (C-6), 152.3 (C-2), 151.0 (C-4), 139.2 (C-8), 117.6 (C-5); (苯基) -乙基部分 145.3 (C-l'), 128.2 (C-2', C-6'), 126.5 (C-4'), 126.2 (C-3',
C-5'), 48.8 (C-7'), 22.7 (C-8')。
实施例 143: N6-[( -l- (苯基) -乙基】 -腺嘌呤的制备
Figure imgf000109_0001
将 (5 1-苯基乙胺 （708mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤 （300mg) ， 加热回流反应 24h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 Ν6-[(5)-1- (苯基) -乙基] -腺嘌呤 (380mg) ： ¾ NMR (300 MHz, OMSO-d6): 腺嘌吟部分 ^12.68 (1H, brs, -NH), 8.15 (1H, s, H-2), 8.13 (1H, s, H-8), 8.02 (1H, d, J= 8.4 Hz, -NH); (S)-l- (苯基) -乙基部分 7.43 (2H, d, J= 7.2 Hz, Η-2', Η-6'), 7.27 (2H, t,J= 7.2 Hz, Η-3', Η-5'), 7.16 (1H, t,J= 7.2 Hz, H-4'), 5.52 (1H, brs, H-7'), 1.53 (3H, d,J= 6.9 Hz, H-8'); 13C NMR (75 MHz, DMSO-(/6): 腺嘌呤部分 δ 153.2 (C-6), 152.3 (C-2), 151.0 (C-4), 139.2 (C-8), 117.6 (C-5); (5 1- (苯基) -乙基部分 δ 145.4 (C-l')， 128.2 (C-2', C-6'), 126.5 (C-4'), 126.2 (C-3', C-5'), 48.8 (C-7'), 22.7 (C-8')。
144: N6-[(/?)-l- (苯基) -丙基】-腺嘌呤的制备
Figure imgf000109_0002
将 (R)-l-苯基丙胺 （789mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤 （300mg) ， 加热回流反应 24h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 N6-[(R)-1- (苯基) -丙基] -腺嘌呤 (395mg) ： 】H NMR (300MHz, DMSO-i¾: 腺嘌呤部分 ^12.70 (1H, brs, -NH), 8.12 (1H, s, H-2), 8.11 (1H, s, H-8), 7.97 (1H, d, 8.4 Hz, -NH); (苯基） -丙基部分 7.45 (2H, d,J= 7.2 Hz, Η-2', Η-6'), 7.27
(2Η, t,J= 7.2 Hz, Η-3', Η-5'), 7.16 (1Η, m, Η-4'), 5.26 (1H, brs, Η-7'), 1.93 (1H, m, H-8'a), 1.88 (1H, m, H-8'b), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz, H-9'); 13C NMR (75 MHz, DMSO-<i6): 腺嘌呤部分 153.6 (C-6), 152.3 (C-2), 150.9 (C-4), 139.1 (C-8), 117.7 (C-5); (苯基) -丙基部分 144.4 (C-l'), 128.1 (C-2', C-6'),
126.7 (C-3', C-5'), 126.5 (C-4'), 55.1 (C-7'), 29.2 (C-8'), 11.4 (C-9')。
145: N6-[( -l- (苯基) -丙基】 -腺嘌呤的制备
Figure imgf000109_0003
将 ( -1-苯基丙胺 （789mg) 溶于乙醇 （50mL) 中， 加 6-氯嘌呤 （300mg) ， 加热回流反应 24h; 反应液回收溶剂， 经凝胶柱色谱分离， 用乙醇洗脱， 得白色固体 Ν6-[(5)-1- (苯基) -丙基] -腺嘌呤 (400mg) ： 正离子 ESIMS m/z; 负离子 ESIMS m/z; NMR (300 MHz, DMSO- 6): 腺嘌呤部分 12.37 (1H, brs, -NH), 8.14 (1H, s， H-2), 812 (1H, s, H-8), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz, -NH); (苯基） -丙基 部分^ 7.46 (2H, d,J= 7.2 Hz, Η-2', Η-6'), 7.27 (2Η, t, J = 7.2 Hz, Η-3', Η-5'), 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz, H-4'), 5.25 (1H, brs, H-7'), 1.93 (1H, m, H-8'a), 1.82 (1H, m, H-8'b), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz, H-9'); 13C NMR (75MHz, DMSO-c¾): 腺嘌呤部分 153.6 (C-6), 152.3 (C-2), 150.8 (C-4), 139.1 (C-8), 117.6 (C-5); (5 1- (苯基) -丙基部分 5144.4 (C-l'), 128.1 (C-2', C-6'), 126.7 (C-3', C-5'), 126.5 (C-4'), 55.1 (C-7'), 29.3 (C-8'), 11.4 (C-9')。
实施例 146: Ν6-[(Λ)-1- (苯基) -丙基】 -N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺嘌呤的制备
Figure imgf000110_0001
第一步， 称取 2,3-二氢呋喃 （168mg) 和 6-氯嘌呤 （150mg) ， 溶于乙酸乙酯 （10ml) 中， 搅拌 lOmin, 然后滴加三氟乙酸 （160mg) ； 滴加完毕， 室温下继续搅拌反应 lh; 用氨水调节 pH值至中 性后， 用水 （10ml) 洗涤乙酸乙酯 3次， 加入无水乙酸钠 （500mg) 干燥 2h， 过滤； 乙酸乙酯溶液回 收溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇（200:1)洗脱， 得浅黄色固体 6-氯 -N9- (四氢呋喃 -2-基) - 腺嘌呤 (200mg) 。
第二步， 将 6-氯 -N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺嘌吟 （200mg) 溶于乙醇 （50ml) 中， 力 Π 苯基丙胺
(362mg) ， 回流反应 24h; 反应液回收溶剂后， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （80:1) 洗脱， 得黄色油状物 Ν5-[( )-1- (苯基) -丙基] -N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺嘌呤 （245mg) ： 正离子 ESIMS mlz; 负 离子 ESIMS m/z: lH NMR (300 MHz, acetone-t¾: N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺嘌呤 8.18 (IH, s, H-2), 8.05
(IH, s, H-8), 7.03 (IH, d, ·/ = 8.1Hz, -NH), 6.26 (IH, m, H-l'), 4.21 (IH, m, H-4'a), 3.94 (IH, m, H-4'b), 2.49 (2H, m, H-3'), 2.23 (IH, m, H-2'a), 2.00 (IH, m, H-2'b); N6-(W)-1- (苯基） -丙基部分 7.51 (2H, d, J = 7.2Hz, H-2", H-6"), 7.29 (2H， t， J = 7.2Hz, H-3", H-5"), 7.19 (IH, t, J = 7.2Hz， H-4"), 5.40 (1H， brs, H-7"), 2.00 (2H, m, H-8"), 0.98 (3H, t,J= 7.2Hz, H-9"); 13C NMR (75 MHz, acetone-c¾: N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺嘌呤 (Π55.2 (C-6), 153.1 (C-2), 149.3 (C-4), 139.1 (C-8), 120.6 (C-5), 85.7 (C-1'), 69.5 (C-4'),
32.2 (C-2'), 24.9 (C-3'); N6-(W)-1- (苯基) -丙基部分 144.6 (C-1"), 128.7 (C-2", C-6"), 127.3 (C-3", C-4", C-5"), 56.1 (C-7"), 30.0 (C-8"), 11.3 (C-9")。
147: N6-[(S)-1- (苯基) -丙基】 -N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺嘌呤的制备
Figure imgf000110_0002
第一步， 称取 2,3-二氢呋喃 （170mg) 和 6-氯嘌呤 （150mg) ， 溶于乙酸乙酯 （10ml) 中， 搅拌
10mm, 然后滴加三氟乙酸 （163mg) ； 滴加完毕， 室温下继续搅拌反应 lh; 用氨水调节 PH值至中 性； 用水 （10ml) 洗涤乙酸乙酯 3次， 加入无水乙酸钠 （500mg) 干燥 2h， 过滤； 乙酸乙酯溶液回收 溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （200:1) 洗脱， 得浅黄色固体 6-氯 -N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺 嘌吟 (200mg) 。
第二步， 将 6-氯 -N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺嘌呤 （200mg) 溶于乙醇 （50ml) 中， 力 Q (S) -1-苯基丙胺
(362mg) ， 回流反应 24h; 反应液回收溶剂， 经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （80:1) 洗脱， 得 黄色油状物 N6-[(5)-l- (苯基) -丙基)] -N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺嘌呤 （242mg) ： 正离子 ESIMS «/ζ; 负离 子 ESIMS mlz; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-i¾): N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺嘌呤 8.25 (IH, s, H-2), 8.1620 (IH, brs, -NH), 8.16 (IH, s, H-8), 6.22 (IH, m， Η-Γ), 4.11 (IH, m, H-4'a), 3.87 (IH, m, H-4'b), 2.37 (2H, m, H-3'), 2.16 (IH, m, H-2'a), 1.95 (IH, m, H-2b'); N6-(S)-1- (苯基) -丙基部分 7.44 (2H, ά, J = 7.2Hz,
H-2", H-6"), 7.27 (2H, t,J= 7.2Hz, H-3", H-5"), 7.16 (IH, t,J= 7.2Hz, H-4"), 5.25 (IH, brs, H-7"), 1.95 (IH, m, H-8"a), 1.82 (IH, m, H-8"b), 0.89 (3H, J=7.5Hz, H-9"); 13CNMR (75 MHz, DMSO-<¾): N9- (四氢 呋喃 -2-基) -腺嘌呤 154.2 (C-6), 152.3 (C-2), 149.0 (C-4), 138.9 (C-8), 119.5 (C-5), 84.3 (C-1'), 68.6 (C-4'), 31.1 (C-2'), 24.3 (C-3'); N6-(5)-l- (苯基) -丙基部分 144.3 (C-1"), 128.1 (C-3", C-5"), 126.7 (C-2", C-6"), 126.5 (C-4"), 55.1 (C-7"), 29.0 (C-8"), 11.4 (C-9")。
实施例 148: N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2'-脱氧 -3'，5'-二乙酰腺苷的制备
Figure imgf000111_0001
第一步， 称取 2'-脱氧腺苷 （3.6g ) 、 醋酸酐 （5.47g) 、 三乙胺 （4.07g) 和 DMAP ( 0.16g) , 一 并加入到干燥乙腈 （40mL ) 中， 回流反应 8h; 向反应液中加入蒸馏水 （40mL ) , 用乙酸乙酯 （40mL 3 ) 萃取， 乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥， 过滤； 滤液浓縮至干得到粗品， 经硅胶柱色谱纯化， 用 氯仿一甲醇 （100: 1 ) 洗脱， 得到 3',5'-二乙酰 -2'-脱氧腺苷 （4.0g ) 。
第二步， 将 3',5'-二乙酰 -2'-脱氧腺苷 （1.2g ) 和亚硝酸叔丁酯 （7.42g ) —并加入到三溴甲垸 （20 mL ) 中， 加热回流反应 2h; 减压浓缩反应液， 除去过量的亚硝酸叔丁酯， 残余物经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （80: 1 ) 洗脱， 得到 3',5'-二乙酰 -2'-脱氧 -6-溴腺苷 （595mg ) 。
第三步，3',5'-二乙酰 -2'-脱氧 -6-溴腺苷（398.0mg )、香草胺单盐酸盐（379.3mg )和三乙胺（253.0mg ) 一并加入到无水乙醇 （20mL ) 中， 加热回流反应 5h; 反应液回收溶剂得到粗品， 经硅胶柱色谱纯化， 用氯仿一甲醇 （50: 1 ) 洗脱， 得到 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2'-脱氧 -3',5'-二乙酰腺苷 （340mg ) ： ¾ NMR (300 MHz, acetone- 6): 2'-脱氧腺苷部分 δ 8.29 (IH, s, H-8), 8.16 (IH, s, H-2), 7.33 (IH, t, J = 6.0 Hz, NH), 6.44 (IH, dd, J = 7.8, 6.3 Hz, Η-Γ), 5.48 (IH, m, H-3'), 4.36 (IH, dd， J = 6.3, 12.9 Hz, H-5'a), 4.30 (IH, dd, J = 6.0, 12.9 Hz, H-5'b), 4.29 (IH, m, H-4'), 3.21 (IH, ddd, J = 7.5, 7.8, 15.0 Hz, H-2'a), 2.59 (IH, ddd, J = 2.4, 6.0, 15.0, H-2'b); 3-甲氧基 -4-羟基苄基部分 δ 7.63 (IH, brs, OH), 7.05 (IH, d, J = 1.5
Hz, H-2"), 6.87 (1H， dd, J = 7.8, 1.5 Hz, H-6"), 6.74 (IH, d, J = 7.8 Hz, H-5"), 4.76 (2H, brs, H-7"), 3.75 (3H, s, 0Me.) 乙酰基部分 ^2.09 (3H， s， CH3C0)， 2.01 (3H, s， CH3C0); 13C NMR (300 MHz, acetone-<i6): 2'-脱氧腺苷部分 δ 155.9 (C-6), 153.6 (C-2), 149.1 (C-4), 139.9 (C-8), 121.2 (C-5), 85.2 (C-1 '), 83.1 (C-4'): 75.6 (C-3'), 64.5 (C-5'), 37.0 (C-2'); 3-甲氧基 -4-羟基苄基部分 δ 148.2 (C-3"), 146.5 (C-4"), 132.0 (C-l"): 121.2 (C-2"), 115.6 (C-6"), 112.3 (C-5"), 56.1 (OMe), 44.2 (C-7"), 乙酰基部分 3170.8, 170.7, 20.9, 20.6。 实施例 149 : N6- 3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2'-脱氧腺苷的制备
Figure imgf000111_0002
取前述实例中得到的 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2'-脱氧 -3',5'-二乙酰腺苷 （240mg ) ， 加入到氨的 甲醇溶液 （2.0mol/L， mL ) 中， 室温搅拌反应 6h; 反应液回收溶剂得到粗品， 经硅胶柱色谱纯化， 用氯仿一甲醇（ 10: 1 )洗脱，得到 N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2'-脱氧腺苷（200mg )： ¾ NMR (300 MHz, acetone-(/6): 2'-脱氧腺苷部分 8.25 (IH, s, H-8), 8.16 (IH, s, H-2), 7.50 (IH, t, J = 6.8 Hz, NH), 6.42 (IH, dd, J = 5.7, 8.7 Hz, Η-Γ), 4.64 (IH, m, H-3'), 4.61 (IH, m, OH), 4.09 (IH, m, H-4'), 3.80 (IH, dd, J = 12.3, 2.4 Hz, H-5'a), 3.68 (IH, brd, J = 12.3 Hz, H-5'b), 2.90 (IH, ddd, J = 5.4, 8.7, 12.9 Hz, H-2'a), 2.33 (IH, brdd, J = 4.5, 12.9 Hz, H-2'b); 3-甲氧基 -4-羟基苄基部分 ό 7.73 (IH, brs, OH), 7.03 (IH, ά, J = 0.9 Hz, H-2"), 6.85 (IH, dd, J =8.1, 0.9 Hz, H-6"), 6.73 (IH, d, J = 8.1 Hz, H-5"), 5.79 (IH, brs, OH), 4.76 (2H, brs, H-7"); 3.73 (3H, s, OMe); 13C NMR (300 MHz, acetone-^): 2'-脱氧腺苷部分 δ 155.9 (C-6), 153.0 (C-2), 148.9 (C-4), 140.9 (C-8), 121.5 (C-5), 90.1 (C-Γ), 87.4 (C-4'), 73.2 (C-3'), 63.7 (C-5'), 41.2 (C-2'); 3-甲氧基 -4-羟基苄基部分 δ 148.2 (C-3"), 146.5 (C-4"), 131.7 (C-1"), 121.3 (C-2"), 115.6 (C-6"), 112.3 (C-5"), 56.1 (OMe), 44.3 (C-7")。
实施例 150: N6- (对甲基苄基 )-2'-脱氧 -3'，5'-二乙酰腺苷的制备
Figure imgf000112_0001
第一步，取前述实例制备得到的 3',5'-二乙酰 -2'-脱氧 -6-溴腺苷（500mg)、对甲基苄胺（304.4mg) 和三乙胺 （190.6mg) ， 一并加入无水乙醇 （40mL) 中， 加热回流反应 5h; 减压浓缩回收乙醇； 残留 物经硅胶柱色谱分离， 用氯仿一甲醇 （50:1) 洗脱， 得到浅黄固体 N6- (对甲基苄基 )-2'-脱氧 -3',5'-二乙 酰腺苷（380mg): ^NMR (300 MHz, CDC13): 2'-脱氧腺苷部分 (IH, s， H-8), 7.82 (IH, s, H-2), 6.60 (IH, brs, NH), 6.38 (IH, dd, J = 7+8, 7.2 Hz, H-l'), 5.40 (IH, m, H-3'), 4.38 (IH, m, H-5'a), 4.35 (IH, m H-5'b), 4.38 (IH, m, H-4'), 2.90 (IH, m, H-2'a), 2.56 (IH, m, H-2'b); 对甲基苄基部分 7.23 (2H, d,J = 7.5 Hz, H-2", H-6"), 7.09 (2H, d, ·/= 7.5 Hz, H-3", H-5"), 4.80 (2H, s, H-7"), 2.30 (3H, s, Me), 乙酰基部 分 2.10 (3H, s, CH3C0), 2.05 (3H, s, CH3CO); 1 C NMR (300 MHz, acetone-i¾): 2'-脱氧腺苷部分 S 155.8 (C-6), 153.6 (C-2), 149.1 (C-4), 139.9 (C-8), 121.2 (C-5), 85.2 (C-Γ), 83.1 (C-4'), 75.6 (C-3'), 64.5 (C-5'), 37.1 (C-2'); 对甲基苄基部分 137.8 (C-l"), 137.0 (C-4"), 129.7 (C-2", C-6"), 128.3 (C-3", C-5"), 44.0 (C-7"), 21.0 (Me); 乙酰基部分 3170.8, 170.7, 20.9, 20.6。
151: N6- (对甲基苄基 )-2'-脱氧腺苷的制备
Figure imgf000112_0002
取前述实例中制备得到的 N6- (对甲基苄基 )-2'-脱氧 -3',5'-二乙酰腺苷 （300mg) ， 加入到氨的甲醇 溶液 （2.0mol/L， 5mL) 中， 室温搅拌 6h; 反应液回收溶剂得到粗品， 经硅胶柱色谱纯化， 用氯仿一 甲醇 （10:1) 洗脱， 得到 N6- (对甲基苄基 )-2'-脱氧腺苷 （240mg) ： ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2'- 脱氧腺苷部分 8.34 (2Η, brs, H-8, NH), 8.18 (IH, s, H-2), 6.34 (IH, dd, J= 7.5, 5.7 Hz, H-l'), 5.29 (IH, d, J=4.2 Hz, OH), 5.20 (IH, brs, OH), 4.40 (IH, m, H-4'), 3.87 (IH, m, H-3'), 3.61 (IH, m, H-5'a), 3.51 (IH, m, H-5'b), 2.72 (IH, m, H-2'a), 2.26 (IH, m, H-2'b); 对甲基苄基部分 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz, H-2", H-6"), 7.07 (2H, d, J= 8.1 Hz, H-3", H-5"), 4.64 (2H, s, H-7"), 2.23 (3H, s, Me); 13C NMR (300 MHz, DMS0-c6): 2'-脱氧腺苷部分 154.5 (C-6), 152.3 (C-2), 148.3 (C-4), 139.5 (C-8), 119.7 (C-5), 88.0 (C-l'), 84.0 (C-4'), 71.0 (C-3'), 61.9 (C-5'), 38.9 (C-2'); 对甲基苄基部分 137.0 (C-l"), 135.6 (C-4"), 128.7 (C-2", C-6"), 127.1 (C-3", C-5"), 42.6 (C-7"), 20.6 (Me)- 实施例 152: N6-邻羟基苄基 )-2'-脱氧 -3'，5'-二乙酰腺苷的制备
Figure imgf000112_0003
第一步， 取 3',5'-二乙酰 -2'-脱氧 -6-溴腺苷 （500mg) 、 邻羟基苄胺单盐酸盐 OOmg) 和三乙胺 (318mg) ， 一并加入到无水乙醇 （40mL) 中， 加热回流反应 5h; 减压浓缩回收乙醇得到粗品； 经 硅胶柱色谱纯化， 用氯仿一甲醇 （50:1) 洗脱， 得到浅黄固体 N6- (邻羟基苄基 )-2'-脱氧 -3',5'-二乙酰腺 苷（380mg): 'HNMR (300 MHz, CDC13): 2'-脱氧腺苷部分 δ 8.41 (1H， s, H-8), 7.92 (IH, s, H-2), 7.06 (IH brs, NH), 6.38 (IH, dd,■/= 7.5, 6.0 Hz, H-l'), 5.39 (IH, m, H-3'), 4.39-4.29 (3H, m, H-4', H-5'), 2.88 (IH, m, H-2'a), 2.60 (IH, m, H-2'b); 邻羟基苄基部分 11.2 (IH, brs, OH), 7.21-7.16 (2H, m, H-4", H-6"), 6.92 (IH, brs, J = 7.8 Hz, H-3"), 6.82 (IH, brt, J = 7.8 Hz, H-5"), 4.63 (2H, brd, J = 6 Hz, H-7"); 乙酰基 部分 S 2. 1 1 (3H, s, CH3CO), 2.05 (3H, s, CH3CO); 13C NMR (300 MHz, CDC13): 2'-脱氧腺苷部分 ^153.8 (C-6), 152.1 (C-2), 148.4 (C-4), 138.2 (C-8), 120.0 (C-5), 84.6 (C- 1 '), 82.5 (C-4'), 74.4 (C-3'), 63.7 (C-5'), 37.5 (C-2'); 邻羟基苄基部分 3 155.8 (C-2"), 124.9 (C- 1"), 131.0 (C-6"), 129.8 (C-4"), 120.0 (C-3"), 1 18.3 (C-5"), 41.2 (C-7"); 乙酰基部分 ό 170.4, 170.3, 20.8, 20.7。
实施例 153 : Ν6-邻羟基苄基 )-2'-脱氧腺苷的制备
Figure imgf000113_0001
取前述实例中得到的 Ν6- (邻羟基苄基 )-2'-脱氧 -3'，5'-二乙酰腺苷 （280mg ) ， 加入到氨的甲醇溶液 ( 2.0mol/L, 5mL ) 中， 室温搅拌 6h ; 反应液回收溶剂得到粗品， 再经硅胶柱色谱纯化， 用氯仿一甲 醇（10 : 1 ) 洗脱， 得到 N6- (邻羟基苄基 )-2'-脱氧腺苷： ^ NMR POO MH^ DMSO-^ -脱氧腺苷部分 δ 8.37 (IH, s, H-2), 8.21 (IH, s, H-8), 8.20 (IH, brs,丽)， 6.35 (IH, brs, Η- Γ), 5.30 (IH, brs, OH), 5. 1 8 (IH, brs, OH), 4.41 (IH, brs, H-3'), 3.87 (IH, brs, H-4'), 3.60 (IH, m, H-5'a), 3.53 (IH, m, H-5'b), 2.72 (1H: m, H-2'a), 2.28 (IH, m, H-2'b); 邻羟基苄基部分 δ 9.90 (IH, brs, OH), 7.08-7.04 (2H， m， H-4", H-6"), 6.79 (IH, m, H-3"), 6.70 (IH, m, , H-5"), 4.60 (2H, s, H-7"); 13C NMR (300 MHz, OMSO-d6): 2'-脱氧腺 苷部分 3154.4 (C-6), 152.1 (C-2), 148.2 (C-4), 139.6 (C-8), 120.0 (C-5), 88.0 (C- 1 '), 83.9 (C-4'), 70.9 (C-3'), 61.8 (C-5'), 38.9 (C-2'); 邻羟基苄基部分 ό 154.9 (C-2"), 128.1 (C-4"), 127.7 (C-6"), 125.6 (C- 1") 1 18.9 (C-3"), 1 15.3 (C-5"), 43.0 (C-7")。
154 : Nfi-(3，4-亚甲二氧基苄基) -3'，5'-二乙酰 -2'-脱氧腺苷的制备
Figure imgf000113_0002
取 3',5'-二乙酰 -2'-脱氧 -6-溴腺苷 （420mg ) 、 胡椒胺单盐酸盐 （320mg ) 和三乙胺 （267mg ) — 并加入到无水乙醇 （30mL ) 中， 加热回流反应 5h ; 反应液减压浓缩回收乙醇得到粗品； 再经硅胶柱 色谱纯化， 用氯仿一甲醇 （40: 1 ) 洗脱， 得到浅黄固体 N6-(3,4-亚甲二氧基苄基) -3',5'-二乙酰 -2'-脱氧 腺苷 ( 460mg )： 】H NMR (300 MHz, CDC13): 2'-脱氧腺苷部分 δ 8.34 (IH, brs, H-2), 7.86 (IH, brs, H-8), 6.62 (IH, m, NH), 6.38 (IH, dd, J = 6.3, 7.5 Hz, Η-Γ), 5.38 (IH, m, H-3'), 4.38-4.27 (3H, m, H-4', H-5'), 2.90 (IH, m, H-2'a), 2.61 -2.54 (IH, m, H-2'b); 3,4-亚甲二氧基苄基部分 δ 6.81 (IH, brs, H-2"), 6.78 (IH, brd, J = 8.4 Hz, H-6"), 6.71 (IH, t, J = 8.4 Hz, H-5"), 5.88 (2H, s, OCH20), 4.72 (2H, s, H-7"); 乙酰基部 分 δ 2.09 (3Η, s, CH3CO), 2.04 (3Η, s, CH3CO); 13C NMR (300 MHz, acetone-<i6): 2'-脱氧腺苷部分 δ 155.4 (C-6), 153.3 (C-2), 149.7 (C-4), 139.7 (C-8), 120.7 (C-5), 85.0 (C- 1 '), 82.9 (C-4'), 75.3 (C-3'), 64.2 (C-5'), 36.7 (C-2'); 3,4-亚甲二氧基苄基部分 S 148.2 (C-3"), 147.1 (C-4"), 134.5 (C-1"), 121.3 (C-6"), 108.6 (C-2"), 108.4 (C-5"), 101.5 (OCH20), 43.7 (C-7"); 乙酰基部分 3170.5, 170.4, 20.6, 20.3。
实施例 155 : N6-(3，4-亚甲二氧基苄基) -2'-脱氧腺苷的制备
Figure imgf000114_0001
将 N 6-(3,4-亚甲二氧基苄基) -2'-脱氧 -3',5'-二乙酰腺苷 （190mg ) 加入到氨的甲醇溶液 （2.0mol/L， 5mL ) 中， 室温搅拌 6h; 反应液体回收溶剂得到粗品， 再经硅胶柱色谱纯化， 用氯仿一甲醇 （10: 1 ) 洗脱， 得到 N6-(3,4-亚甲二氧基苄基) -2'-脱氧腺苷 ( 140mg ) ： 】H NMR (300 MHz, DMSO-A): 2'-脱氧 腺苷部分 δ 8.35 (2Η, brs, H-2, NH), 8. 19 (IH, s, H-8), 6.34 (IH, dd, J = 6.6, 7.3 Hz, Η- Γ), 5.29 (IH, d， ·/ = 1.8Hz, OH), 5. 18 (IH, t, J = 6.0 Hz, OH), 4.39 (IH, m, H-3'), 3.87 (IH, d, J = 2.4 Hz, H-4'), 3.61 (IH, ddd, •7 = 4+5, 4 8, 1 1.7 Hz, H-5'a), 3.49 (IH, ddd, J = 4.5, 6.6, 1 1.7 Hz, H-5'b), 2.72 (IH, ddd, J = 6.0, 7.8, 13 + 5 Hz, H-2'a), 2.24 (IH, ddd, J = 2.4, 5.7, 13.5 Hz, H-2'b); 3,4-亚甲二氧基苄基部分 ό 6.90 (IH, s, H-6"), 6.80 (2H, s, H-2", H-5"), 5.93 (2H, s， OCH20), 4.60 (2H, s， H-7"); 13C NMR (300 MHz, DMSO-c¾: 2'-脱 氧腺苷部分 δ 154.4 (C-6), 152.4 (C-2), 148.3 (C-4), 139.6 (C-8), 1 19.8 (C-5), 88. 1 (C-4'), 84.0 (C-1'), 71.0 (C-3'), 61.9 (C-5'), 42.7 (C-2'); 3,4-亚甲二氧基苄基部分 3 147.2 (C-3"), 146.0 (C-4"), 134.0 (C-1"), 120.4 (C-6"), 108.0 (C-2"), 107.9 (C-5"), 100.8 (OCH20), 39.5 (C-7")。
实施例 156 : N6-[l-(3，4，5-三甲氧基苯基) -乙基】-2'-脱氧 -3'，5'-二乙酰腺苷的制备
Figure imgf000114_0002
将 3',5'-二乙酰 -2'-脱氧 -6-溴腺苷 ( 420mg ) 、 1 -(3,4,5-三甲氧基苯基)乙胺单盐酸盐 ( 327mg ) 和 三乙胺 （240mg ) —并加入到无水乙醇 （40mL ) 中， 加热回流反应 5h; 反应液体减压浓缩回收乙醇 得到粗品； 经硅胶柱色谱纯化， 用氯仿一甲醇 （100: 1 ) 洗脱， 得到浅黄固体 N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯 基) -乙基 ]-2'-脱氧 -3',5'-二乙酰腺苷（ 560mg )： ]H NMR (300 MHz, CDC13): 2'-脱氧腺苷部分 δ 8.27 (IH, s, H-2), 7.86 (IH, s, H-8), 6.35 (IH, m, NH), 6.33 (IH, m, Η-Γ), 5.33 (IH, m, H-3'), 4.35-4.24 (3H, m, H-4': H-5'), 2.88 (IH, m， H-2'a), 2.5 1 (IH, m, H-2'b); l -(3 ,4,5-三甲氧基苯基） -乙基部分 δ 6.58 (2Η, s, H-2", H-6"), 5.47 (IH, brs, H-7"), 3.73 (6H, s, OMe), 3.71 (3H, s, OMe), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz, C-8"); 乙酰基 部分 δ 2.02 (3H, s), 1 .97 (3H， s); 13C NMR (300 MHz, acetone-<i6) : 2'-脱氧腺苷部分 3154.7 (C-6), 153.3 (C-2), 149.6 (C-4), 139.6 (C-8), 120.5 (C-5), 84.9 (C- 1 '), 82.8 (C-4'), 75.2 (C-3'), 64.2 (C-5'), 36.7 (C-2'); l-(3,4,5-三甲氧基苯基) -乙基部分 δ 153.9 (C-3", C-5"), 141.0 (C-1"), 137.7 (C-4"), 104.3 (C-2", C-6"), 60. 1 (OMe), 56.0 (OMe), 50.2 (C-7"), 22.8 (C-8"),； 乙酰基部分 3170.5, 170.5, 20.6, 20.4。
实施例 157: N6- l-(3，4，5-三甲氧基苯基) -乙基】-2'-脱氧腺苷的制备
Figure imgf000114_0003
将前述实例中得到的 N6-[l -(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] -2'-脱氧 -3',5'-二乙酰腺苷 （240mg ) ， 加入 到氨的甲醇溶液 （2.0mol/L， 5mL ) 中， 室温搅拌 6h; 反应液回收溶剂得到粗品， 再经硅胶柱色谱纯 化，用氯仿一甲醇（10 : 1 )洗脱，得到 N6-[l-(3，4，5-三甲氧基苯基) -乙基 ]-2'-脱氧腺苷（160mg ) : !H NMR (300 MHz, acetone- 6): 2'-脱氧腺苷部分 δ 8. 18 (IH, s, H-2), 8.17 (IH, s, H-8), 7.18 (IH, m, NH), 6.40 (IH, dd, J = 5.1, 8.7, H- l'), 5.62 (IH, brs, OH), 4.62 ( IH, m, H-3'), 4.42 (IH, brs, OH), 4.06 (IH, brs, H-4') 3.75 (IH, m, H-5'a), 3.66 (IH, m, H-5'b), 2.85 (IH, m, H-2'a), 2.30 (IH, m, H-2'b); l-(3,4,5-三甲氧基苯 基) -乙基部分 δ 6.88 (2Η, s, H-2", H-6"), 5.62 (1H， brs, H-7"), 3.79 (6H, s, OMe), 3.62 (3H, s, OMe), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz, C-8"); 13C NMR (300 MHz, acetone-<i6): 2'-脱氧腺苷部分 δ 155.3 (C-6), 154.3 (C-2), 149.3 (C-4), 141.2 (C-8), 121.6 (C-5), 90.2 (C- 1 '), 87.4 (C-4'), 73.3 (C-3'), 63.8 (C-5'), 41.2 (C-2'); l-(3,4,5-三甲氧基苯基) -乙基部分 δ 152.9 (C-3", C-5"), 140.8 (C-1"), 138.3 (C-4"), 104.9 (C-2", C-6"), 60.4 (OMe), 56.5 (OMe), 50.7 (C-7"), 23.0 (C-8")。 药理实验
实验例 1 : N6-取代腺苷衍生物和 N6-取代腺嘌呤衍生物协同戊巴比妥钠诱导小鼠入睡试验 实验名称： 协同闳下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠入睡实验
实验方法： 小鼠给予受试物或溶剂对照， 间隔一定时间后腹腔注射阈下剂量 （90 %〜100 %小鼠翻 正反射不消失的最大剂量） 的戊巴比妥钠（22 mg/kg ) ， 观察 15 min 内翻正反射消失的动物只数。 以翻正 反射消失^ !!! !!作为入睡标准。 N=7-10。 入睡率 （％) 等于入睡动物数占该组动物总数的百分数。 具 体结果见表 1。
表 1 腹腔注射给受试物协同戊巴比妥钠诱导小鼠入睡试验结果
( %) 对照组 一 0
唑吡坦 (Zolpidem) 2 75
N6-(4-羟基苄基) -腺苷 1 63
N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -腺苷 1 100
N6-(3,4-二羟基苄基) -腺苷 1 87
N6-(2-呋喃甲基) -腺苷 5 71
N6-P-噻吩甲基) -腺苷 5 71
N6-(p-三氟甲基苄基) -腺苷 5 57
N6-(3,4-亚甲二氧基苄基) -腺苷 5 100
N6-(p-三氟甲氧基苄基) -腺苷 5 43
N6-(p-氟苄基) -腺苷 5 71
N6-(4-苯基哌嗪基) -腺苷 5 50
N6-(4-羟基 -3, 5-二甲氧基苄基) -腺苷 5 86
N6-CP-氯苄基) -腺苷 1 50
N6 p-硝基苄基) -腺苷 1 63
N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -腺嘌呤 1 38
N6-(o-羟基苄基) -腺苷 1 88
N6-(o-甲氧基苄基) -腺苷 1 100
N6-(m-氨基苄基) -腺苷 1 100
N6- 2-呋喃甲基) -腺苷 5 71
N6-[(±)- l - (苯基) -乙基] -腺苷 5 100
N6 3,4-二羟基苄基) -腺苷 5 100
噻吩甲基) -腺苷 5 71
N6-(p-三氟甲基苄基) -腺苷 5 57
N6-(3, 4-亚甲二氧基苄基) -腺苷 5 100
N6-(p-三氟甲氧基苄基) -腺苷 5 43
N6-(p-氟苄基) -腺苷 5 71
N-(6-腺苷 )-(L)-色氨酸 5 14 N6-(4-羟基 -3, 5-二甲氧基苄基) -腺苷 5 86
N-(6-腺苷) -5-羟色氨酸 5 17
N-(6-腺苷 )-(D)-苯丙氨酸 5 17
N-(6-腺苷 )-(D)-酪氨酸 5 17
N6- [(1H-吲哚 -3-基) -乙基] -腺苷 5 86
N6-C2-噻吩甲基；) -腺苷 5 29
N-(6-腺苷) -(L)-丝氨酸 5 29
N-(6-腺苷) -(D)-丝氨酸 5 14
Ν6-[(1Η-咪唑 -4-基) -乙基] -腺苷 1 88
N6-[(3-羟基 -4-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷 1 50
N6-[(3-甲氧基 -4-羟基苯基) -乙基] -腺苷 1 88
N6-(p-氯苄基) -腺苷 1 50
N6-(p-硝基苄基) -腺苷 1 63
N6-(o-羟基苄基) -腺苷 1 88
N6-(3,4-二甲氧基苄基)腺苷 1 100
N6-(4-甲氧基 -3-羟基苄基)腺苷 1 86
N6-(o-硝基苄基) -腺苷 1 100 实验例 2: N6-取代腺苷衍生物和 N6-取代腺嘌呤衍生物对戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响 实验名称： 协同戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠实验
实验方法：给小鼠灌胃或腹腔注射受试物或溶剂对照， 间隔一定时间后腹腔注射阈上剂量的戊巴比妥 钠 （38 mg/kg) 并开始计时， 观察并记录小鼠翻正反射消失时间和翻正反射恢复的时间， 计算动物的睡眠 吋间。 本实验以翻正反射消失>1 mm作为入睡标准。 N=8-10。 睡眠延长率 （％) = (给药组动物睡眠时间 -对照组睡眠时间） /对照组睡眠时间 X 100 % 具体结果见表 2和表 3。
表 2 腹腔注射受试物对戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间的影响 睡眠延长率 组别 齐 LI量 (mg/kg)
( % ) 溶剂对照
Ν6- η-甲基苄基) -腺苷 1 84
N6-(p-甲基苄基) -腺苷 1 51
N6-(p-三氟甲基苄基) -腺苷 5 23
N6-(p-氟苄基) -腺苷 5 73
N6-(p-硝基苄基) -腺苷 1 16
N6-(m-氨基苄基) -腺苷 1 101
N6-(p-氨基苄基) -腺苷 1 165
N6-(p-三氟甲氧基苄基） 5 44
N6-(3,4-二羟基苄基) -腺苷 5 32
N6-(3, 4-亚甲二氧基苄基) -腺苷 5 175
N6-(4-羟基 -3, 5-二甲氧基苄基) -腺苷 5 336
N6-(3,4,5-三甲氧基苄基) -腺苷 1 112
N6-(5-甲基 -2-呋喃甲基) -腺苷的制备 5 7
N6-P-噻吩甲基) -腺苷 5 12
N6-(4-苯基哌嗪基) -腺苷 5 34
N6-[(±)-l- (苯基) -乙基] -腺苷 5 254
N6-[(3-羟基 -4-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷 1 1
N6-[(3-甲氧基 -4-羟基苯基) -乙基] -腺苷 1 13 N6-[(3,4-二羟基苯基) -乙基] -腺苷 1 98
N6- [(1H-咪唑 -4-基) -乙基] -腺苷 1 43
N6- [(1H-吲哚 -3-基) -乙基] -腺苷 5 147
N-(6-腺苷) - (L)-脯氨酸 5 29
N-(6-腺苷 )-(L)-丝氨酸 5 15
N-(6-腺苷) -(D)-丝氨酸 5 0
N-(6-腺苷 )-(D)-苯丙氨酸 5 19
N-(6-腺苷 )-(L)-苯丙氨酸 5 44
N-(6-腺苷) -(D)-酪氨酸 5 82
N-(6-腺苷 )-(L)-酪氨酸 5 66
N-(6-腺苷 )-(L)-色氨酸 5 69
N-(6-腺苷) -(D)-色氨酸 5 89
N-(6-腺苷) -5-羟色氨酸 5 60 表 3 灌胃给受试物对戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间的影响 剂 量 睡 眠 延 组别
(mg/kg) 长率（％)
N6-(3,4-二羟基苄基) -腺苷 4 74
N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -腺苷 4 87
N6-(4羟基苄基) -腺苷 1 90
N6-(m-氨基苄基) -腺苷 5 50
N6-(p-氨基苄基) -腺苷 5 171
N6- m-甲基苄基；) -腺苷 5 174
N6-[(3,4-二羟基苯基) -乙基] -腺苷 5 69
N6- (二苯基甲基) -腺苷 5 16
N6-[(±)-(6-甲氧基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-基)] -腺苷 5 170
N6-[(±H5-羟基 -1,2,3,4-四氢萘 -1-基)] -腺苷 5 39
N6- [(土 M环己基苯基) -甲基] -腺苷 5 17
N6- (芴 -9-基) -腺苷 5 53
N6-(3-甲氧基 -4-月桂酰氧基苄基) -腺苷 -2 ',3 '-0-丙叉 -5 '月
5 27 桂酸酯
N6-(3-甲氧基 -4-辛酰氧基苄基) -腺苷 -5 '-辛酸酯 5 184
N6-(3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄基) -腺苷 -5 '-丁酸酯 5 11
N6-(3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄基 )-2',3 '-0-丙叉 -腺苷 -5 '-丁酸
5 21 酯
N6-(3, 4-亚甲二氧基苄基) - 2',3 '-0-丙叉 -腺苷 -5 '-辛酸酯 5 4
N6-(3,4-亚甲二氧基苄基) -腺苷 -5 '-辛酸酯 5 26
N6-[(1R)-1- (苯基) -丙基 ]-2',3'-0-丙叉 -腺苷 -5'-乙酸酯 5 18
N6-(3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄基) -腺苷 5 11
N6-[(R)-l-(4-甲基苯基) -乙基] -腺苷 5 99
N6-[(S)-l-(4-甲基苯基) -乙基] -腺苷 5 19
N6-[(S)-l-(3-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷 5 39
N6-[(R)-l-(3-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷 5 160
N6-[(±)-l-(4-羟基苯基) -乙基] -腺苷 5 50
N6-{(L)-[2- (羟基 )小 (苯基)] -乙基 腺苷 5 67
N6-[(±)-(l,2-二苯基) -乙基] -腺苷 5 36
N6-[(±)-l- (苯基;) -丙基] -腺苷 2.5 135
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、 N6-[(R)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 2.5 183
N6-[(S;>-1- (苯基;) -丙基] -腺苷 2.5 49
N6-[(R)-l-(4-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷 5 66
N6-[(±)-l-(4-甲氧基苯基) -丙基] -腺苷 2.5 86
N6-[(±)-l-(4-氨基苯基) -乙基] -腺苷 2.5 132
N6-[(±)-l- (苯基) -丁基)] -腺苷 5 57
N6-[(±)-l-(4-甲氧基苯基) -丁基)] -腺苷 5 80
N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2'-脱氧 -3',5'-二乙酰腺苷 5 71
N6- (对甲基苄基 )-2 '-脱氧 -3',5'-二乙酰腺苷 5 9
N6- (对甲基苄基 )-2 '-脱氧腺苷 5 34
N6-(3,4-亚甲二氧基苄基 )-2 '-脱氧 -3 ',5 '-二乙酰腺苷 5 29
N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] -腺苷 -5 '-辛酸酯 5 130
N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基)]乙基 -腺苷 -5 '-对甲氧基苯丙酸
5 76
N-(6-腺苷 )-(D)-苯丙氨酸甲酯 5 2
N-(6-腺苷 )-(D)-酪氨酸乙酯 5 32
N-(6-腺苷) -(L)-酪氨酸乙酯 5 36
N-(6-腺苷) -(L)-色氨酸乙酯 5 7
N-(6-腺苷) -(D)-色氨酸乙酯 5 16
N6- (苯基丙基) -腺苷 -2 ',3 ',5 '-三乙酸酯 5 339
N6-[(1S,2SM1,3-二羟基 -1-苯基) -丙 -2-基] -腺苷 5 33
N6-[(1R,2R)-(1,3-二羟基 -1-苯基) -丙 -2-基] -腺苷 5 4
N6-[(l,3-二羟基) -丙 -2-基] -腺苷 5 184
N6-[(L)-(1-羟基 -3-甲基) -戊 -2-基] -腺苷 5 36
N6-[(LH1-羟基 -4-甲硫基;) -丁 -2-基] -腺苷 5 53
N6-{(l S,2R)-[2-羟基 -(1,2-二苯基)] -乙基 腺苷 5 46
N6-{(lR,2S)-[2-羟基 -(1,2-二苯基)] -乙基 } -腺苷 5 38
N6-甲基 -N6-[(1S,2R)-(1-羟基 -1-苯基) -丙 -2-基] -腺苷 5 39
N6-甲基 -N6-[(±)-(l-羟基 -1-苯基) -丙 -2-基] -腺苷 5 92
N6-[(R)-1- (苯基) -丙基] -腺嘌呤 5 42
N6-[(R)-1- (苯基) -乙基] -腺嘌呤 5 21
N6-[(R)-1- (苯基)-丙基] -N9- (四氢呋喃 -2-基) -腺嘌呤 5 2
N6-[(S)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -2',3',5'-三乙酸酯 5 41
N6- [(±)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙基] -腺苷 -5'-正癸醚 5 2
N6-[(lS)-l-(苯基) -丙基] -腺苷 -5'-正癸醚 5 4
N6-[(lS)-l-(苯基) -丙基] -腺苷 -5'-正丙醚 5 4
N6-(3,4-亚甲二氧基苄基) -腺苷 -5'-正丙基醚 5 36
N6-[(1R)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-邻硝基苯醚 5 87
N6-[(1R)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-正丙醚 5 318
N6-[l-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基] -2 '-脱氧腺苷 5 9
N6-[(lS)-l-(苯基) -丙基] -腺苷 -5'-乙酸酯 5 24
N6-[(S)-1- (苯丙基)] -腺苷 -5'-对甲苯丙烯酸酯 5 50
N6-[(1R)-1- (苯基) -丙基] -腺苷 -5'-乙酸酯 5 590
N6- [(±)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙基] -腺苷 -5'-正丙醚 5 14
N6-(4-羟基 -3, 5-二甲氧基苄基) -腺苷 5 121
Ν6-[(1Η-吲哚 -3-基) -乙基] -腺苷 5 78
N6- n-甲基苄基;) -腺苷 5 136
N6-[(±)-l- (苯基) -乙基] -腺苷 5 201
N6-甲基 -N6-苯甲基 -腺苷的制备 5 27
N6-乙基 -N6-苯甲基 -腺苷 5 7
N6-乙基 - N6-(2-羟基乙基) -腺苷 5 5 N6,N6-双 (2-羟基丙基;) -腺苷 5 5
N6-甲基 -N6-环己基 -腺苷 5 55
N6-[(R)-l-(4-氯苯基) -乙基] -腺苷 5 103
N6-[(S)-l-(4-氯苯基) -乙基] -腺苷 5 33
N6-[(R)-l-(4-氟苯基) -乙基] -腺苷 5 136
N6-[(S)-l-(4-氟苯基) -乙基] -腺苷 5 24
N6-(2-羟基乙基) -N6-苄基 -腺苷 5 18
N6-甲基 - N6-[(1R,2RM1-羟基 -1-苯基) -丙 -2-基] -腺苷 5 44
N6-[(RM苯基 )-丁基] -腺苷 5 163
N6-[(3-甲氧基 -4-羟基苯基) -乙基] -腺苷 5 119
N6-(p-硝基苄基) -腺苷 5 29
N6-(o-羟基苄基) -腺苷 5 92

Claims

权 利 要 求
1、 式 （VI ) 所示的化合物， 包括其酯- 盐:
Figure imgf000120_0001
Z
( VI )
其中，
n为选自 0-4的整数，
X选自取代或非取代的苯基、 取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代 的吡咯基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代 的咪唑基、 取代或非取代的吲哚基、 取代或非取代的 I 咪唑、 取代或非取代的 1 ^吲哚、 取代或非 取代的 C3-8环垸基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基；
Y选自氢 （H) 或取代或非取代 C1-6的直链或支链脂肪基；
R选自氢 （H) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基、 取代或非取代的 C3-8的环 烷基、 取代或非取代的苯基 （Ph ) 、 C00R ' 并且 R' 选自氢或 C1-6烷基；
Z选自核糖基、 酯化的核糖基、 醚化的核糖基、 2'-脱氧核糖基、 酯化的 2'-脱氧核糖基、 醚化 的 2'-脱氧核糖基、 四氢呋喃基或取代的或非取代的脂肪基；
Figure imgf000120_0002
的基团还可选自（5Λ") -5-羧基吡咯 -2-基、 （55) -5-羧基吡咯 -2-基、 （5Λ") -5- 羟甲基吡咯 -2-基或（55 -5_羟甲基吡咯 -2-基、 取代或非取代的苯基哌嗪基、 氨基酸残基、 氨基酸残 基的酯；
Figure imgf000120_0003
表示的取代基还可选自取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取 代的吡咯基、 取代或非取代的咪唑基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非 取代的吲哚基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代的 C3-8环垸基；
并且， 上述进一步取代基团选自 Η、 羟基 （0Η) 、 氨基 （ΝΗ2 ) 、 硝基 （Ν ) 、 苯基 （Ph ) 、 亚 甲二氧基（0CH20 ) 、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C 1-16垸酰基、 C1-16 垸酰氧基； 上述 C 1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的烷硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基 中的垸基可以是直链或支链的； 取代或非取代的， 并且更进一步的取代基选自 ¾素、 羟基和氨基。
2、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （I ) 所示
Figure imgf000121_0001
( I )
其中， n为选自 0-4的整数，
X选自取代或非取代的苯基、 取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代 的吡咯基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代 的咪唑基、 取代或非取代的吲哚基、 取代或非取代的 I 咪唑、 取代或非取代的 1 ^吲哚、 取代或非 取代的 C3-8环烷基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基；
Y选自氢 （H) 或取代或非取代 C1-6的直链或支链脂肪基；
R选自氢 （H) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基、 取代或非取代的 C3-8的环 垸基、 取代或非取代的苯基 （Ph ) 、 C00R ' 并且 R' 选自氢或 C1-6垸基；
I 表示的基团还可选自（5ff) -5-羧基吡咯 -2-基、 （55) -5-羧基吡咯 -2-基、 （5ff) -5- 羟甲基吡咯 -2-基或（55 -5-羟甲基吡咯 -2-基、 取代或非取代的苯基哌嗪基、 氨基酸残基、 氨基酸残 基的酯；
Figure imgf000121_0002
表示的取代基还可选自取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取 代的吡咯基、 取代或非取代的咪唑基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非 取代的吲哚基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代的 C3-8环垸基；
并且， 上述进一步取代基团选自 H、 羟基 （0H) 、 氨基 （NH2 ) 、 硝基 （N02 ) 、 苯基 （Ph ) 、 亚 甲二氧基（0CH20 ) 、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C 1-16垸酰基、 C1-16 垸酰氧基； 上述 C 1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16垸酰氧基 中的烷基可以是直链或支链的； 取代或非取代的， 并且更进一步的取代基选自 ¾素、 羟基和氨基。
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1- 16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
3、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （A ) 所示
Figure imgf000122_0001
Rl选自 H、羟基、氨基、硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16 的烷硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的烷硫基， C1-16烷酰基、 C1-16垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16 不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
4、 根据权利要求 3的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Aa) 所示
Figure imgf000122_0002
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的烷基， C1-10的垸氧基， C1-10的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的 垸硫基， C1-10烷酰基、 C1-10垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的 取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7-12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7—12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
5、 根据权利要求 4的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Aal) 所示
Figure imgf000122_0003
(Aal)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷 硫基， Cl-6垸酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
6、 根据权利要求 4的化合物， 其特 ， 所述化合物如式 （Aa2 ) 所示
Figure imgf000123_0001
( IAa2 )
R1 和 R2独立的选自 H、 C l-6的垸基、 C1-6垸酰基；
R5选自氢、 C7—12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7—12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
7、 根据权利要求 3的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Ab ) 所示
Figure imgf000123_0002
( Ab )
Y选自 H、 Cl-7的垸基、
R2 、 R3和 R5独立的选自氢、 C7—12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯 基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C7—12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
8、 根据权利要求 7的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Abl ) 所示
Figure imgf000123_0003
(Abl )
R5选自氢、 C7—12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7—12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
9、 根据权利要求 2的化合物， ， 所述化合物如式 （B) 所示
Figure imgf000124_0001
(B)
W选自氧原子、 硫原子、 氮原子；
R1选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的烷氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的烷硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16 不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
10、 根据权利要求 9的化合物， 其 征在于， 所述化合物如式 （Ba) 所示
Figure imgf000124_0002
(Ba)
W选自氧原子、 硫原子、 氮原子；
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1-10的烷氧基， C1-10 的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的烷基， C1-10的垸氧基， C1-10的垸硫基， C1-10烷酰基、 C1-10垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7-12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7-12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
11、 根据权利要求 10的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Bal) 所示
Figure imgf000125_0001
(Bal)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C 1-6的垸氧基， C1-6的烷 硫基， C1-6烷酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷硫基， C1-6垸 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
12、 根据权利要求 11的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Bal l ) 所示
Figure imgf000125_0002
(Bal l)
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
13、 根据权利要求 11的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Bal2 ) 所示
Figure imgf000125_0003
(Bal2)
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
14、 根据权利要求 10的化合物， 其特征在于， 所述化合物如 （Ba2 ) 所示
Figure imgf000126_0001
( Ba2 )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C 1-6的垸氧基， C1-6的烷 硫基， C1-6烷酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷硫基， C1-6垸 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
15、 根据权利要求 14的化合物， 其特征在于， 所述化合物如 （Ba21 ) 所示
Figure imgf000126_0002
( Ba21 )
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
16、 根据权利要求 14的化合物， 其特征在于， 所述化合物如 （Ba22 ) 所示
Figure imgf000126_0003
( Ba22 )
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
17、 根据权利要求 10的化合物， 其特征在于， 所述化合物如 （Ba3 ) 所示
Figure imgf000127_0001
(Ba3)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷 硫基， C1-6垸酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
18、 根据权利要求 17的化合物， 其特征在于， 所述化合物如 （Ba31) 所示
Figure imgf000127_0002
(Ba31)
R1选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
19、 根据权利要求 17的化合物， 其特征在于， 所述化合物如 （Ba32) 所示
Figure imgf000127_0003
( Ba32 )
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
20、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （C) 所示
Figure imgf000128_0001
(C)
Rl选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16 不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
21、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （D) 所示
Figure imgf000128_0002
(D)
R1选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的烷硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16 不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
22、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （E) 所示
Figure imgf000129_0001
(E)
Rl选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的烷硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16 不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
23、 根据权利要求 2的化合物， 征在于， 所述化合物如式 （ F ) 所示
Figure imgf000129_0002
(F)
Rl选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和烷基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16 不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
24、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （ G ) 所示
Figure imgf000130_0001
(G)
Rl选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16 不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
25、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （H ) 所示
Figure imgf000130_0002
(H)
Rl选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16 不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
26、 根据权利要求 25的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Ha) 所示
Figure imgf000131_0001
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1- 10的烷氧基， C1-10 的烷硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的烷基， C1-10的垸氧基， C1-10的垸硫基， C1-10烷酰基、 C1-10垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7-12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7-12饱和烷酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
27、 根据权利要求 26的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Hal ) 所示
Figure imgf000131_0002
( Hal )
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C 1-6的垸氧基， C1-6的垸 硫基， C1-6垸酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷 酰基、 C1-6垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
28、 根据权利要求 2的化合 ， 其特征在于， 所述化合物如式 （J) 所示
Figure imgf000131_0003
W选自氧原子、 硫原子、 氮原子; Rl选自 H、羟基、氨基、硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的烷硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和烷基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16 不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
29、 根据权利要求 28的化 ， 其特征在于， 所述化合物如式 （Ja) 所示
Figure imgf000132_0001
W选自氧原子、 硫原子、 氮原子；
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的烷硫基， C1-10垸酰基、 C1-10烷酰氧基； 上述 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的 垸硫基， C1-10烷酰基、 C1-10垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的 取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7-12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7—12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
30、 根据权利要求 29的化 ， 其特征在于， 所述化合物如式 （Jal) 所示
Figure imgf000132_0002
(Jal)
W选自氧原子、 硫原子、 氮原子；
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
31、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （K) 所示
Figure imgf000133_0001
(K)
Rl选自 H、羟基、氨基、硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16 不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
32、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （M) 所示
Figure imgf000133_0002
(M)
R1选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16 不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
33、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （N) 所示
Figure imgf000134_0001
(N)
Rl选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16 的烷硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16 不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
34、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （0) 所示
Figure imgf000134_0002
(0)
R1选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16 不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
35、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （P) 所示
Figure imgf000135_0001
( P )
Rl选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1- 16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16 不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
36、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Q ) 所示
Figure imgf000135_0002
(Q)
R选自 C1-4垸基、 羟基取代 Cl-4烷基；
R1选自 H、羟基、氨基、 硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的烷硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1- 16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16 不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
37、 根据权利要求 36的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Qa) 所示
Figure imgf000136_0001
( Qa)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1- 10的烷氧基， C1-10的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基； 上述 C1-10的烷基， C1-10的垸氧基， C1-10的 垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的 取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7—12饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7—12饱和烷酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
38、 根据权利要求 37的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Qal ) 所示
Figure imgf000136_0002
( Qal )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C 1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C 1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 烷酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
39、 根据权利要求 38的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Qal l ) 所示
Figure imgf000136_0003
( Qal l )
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
40、 根据权利要求 38的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Qal2 ) 所示
Figure imgf000137_0001
( Qal2 )
Rl选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲基氧、 乙基氧、 丙基氧、 异丙基氧、 甲硫基、 乙酰 氧基、 丙酰氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟、 氯、 溴、 亚甲二氧基。
41、 根据权利要求 36的化合物， 征在于， 所述化合物如式 （Qb ) 所示
Figure imgf000137_0002
( Qb )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的垸基， C1- 10的垸氧基， C1-10的垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10烷酰氧基； 上述 C1-10的垸基， C1-10的烷氧基， C1-10的 垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的 取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7-12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7—12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
42、 根据权利要求 41的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Qbl ) 所示
Figure imgf000137_0003
( Qbl )
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C 1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C 1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷酰基、 C1-6 垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
43、 根据权利要求 41的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Qb2 ) 所示
Figure imgf000138_0001
( Qb2 )
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C 1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C 1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷酰基、 C1-6 垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
44、 根据权利要求 36的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Qc ) 所示
Figure imgf000138_0002
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-10的烷基， C1- 10的垸氧基， C1-10的烷硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基： 上述 C1-10的垸基， C1-10的垸氧基， C1-10的 垸硫基， C1-10垸酰基、 C1-10垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的 取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7—12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7—12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
45、 根据权利要求 44的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Qcl ) 所示
Figure imgf000138_0003
( Qcl )
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C 1-6的垸氧基， C1-6的烷硫基， Cl-6垸酰基、 Cl-6垸酰氧基； 上述 Cl-6的垸基， C 1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 烷酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
46、 根据权利要求 44的化合物， 物如式 （Qc2 ) 所示
Figure imgf000139_0001
( Qc2 )
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C 1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C 1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
47、 根据权利要求 2的化合物， 征在于， 所述化合物如式 （R ) 所示
Figure imgf000139_0002
R6和 R7独立的选自 C1-4垸基、 羟基取代的 C1-4垸基；
R1选自 H、羟基、氨基、硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16 的烷硫基， C1-16烷酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1- 16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16 不饱和烷酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
48、 根据权利要求 47的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Ra) 所示
Figure imgf000139_0003
R6和 R7独立的选自羟基、 羟甲基；
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸 硫基， C1-6垸酰基、 C1-6烷酰氧基； 上述 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7-12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7—12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
49、 根据权利要求 47的化合物， ， 所述化合物如式 （Rb) 所示
Figure imgf000140_0001
R6和 R7独立的选自羟基、 羟甲基，
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷 硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7-12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7-12饱和烷酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
50、 根据权利要求 2的化合物， 征在于， 所述化合物如式 （S) 所示
Figure imgf000140_0002
X选自取代或非取代的环己基、 取代或非取代的苯基；
R1以及环己基和苯基上的取代基独立的选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸 基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取 代或非取代的， 并且进一步的取代基选自 ¾素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16 不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基,
R3可以相互连接成环。
51、 根据权利要求 50的化合物， 其特 ， 所述化合物如式 （Sa) 所示
Figure imgf000141_0001
R1和 R1' 独立的选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸氧 基， C1-6的烷硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸 硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代 基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7—12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7—12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
52、 根据权利要求 51的化合物， 如式 （Sal) 所示
Figure imgf000141_0002
(Sal)
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的烷基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸酰基、 C1-6 烷酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
53、 根据权利要求 51的化合物 其特征在于， 所述化合物如式（Sa2) 所示
Figure imgf000141_0003
(Sa2)
Rl选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸硫基， C1-6烷酰基、 C1-6 垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基。
54、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （T) 所示
Figure imgf000142_0001
R1选自 H、羟基、氨基、硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的垸氧基， C1-16 的烷硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16烷酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16 不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
55、 根据权利要求 54的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Ta) 所示
Figure imgf000142_0002
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸 硫基， C1-6烷酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的烷硫基， C1-6垸 酰基、 C1-6垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7-12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， C7-12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。 56、 根据权利要求 54的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （Tb ) 所示
Figure imgf000143_0001
R1选自 H、 羟基、 氨基、 硝基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-6的垸基， C1-6的垸氧基， C1-6的垸 硫基， C1-6垸酰基、 C1-6垸酰氧基； 上述 C1-6的垸基， C1-6的烷氧基， C1-6的垸硫基， C1-6垸 酰基、 C1-6垸酰氧基中的烷基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R5选自氢、 C7—12饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯 基、 硝基苯基， （ 12饱和垸酰基， 苯丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟 基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。
57、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （U ) 所示
Figure imgf000143_0002
AA为氨基酸
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1- 16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16 不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
58、 根据权利要求 57的化合物， 其特征在于， AA选自苯丙氨酸、 酪氨酸、 色氨酸、 组氨酸、 脯 氨酸、 缬氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 色氨酸、 甘氨酸、 脯氨醇。
59、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （II ) 所示
Figure imgf000143_0003
(Π)
其中，
Rl选自 H、羟基、氨基、硝基、苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16 的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取代的， 并且进一步的取代基选 自卤素、 羟基和氨基；
R2、 R3或 R5独立的选自氢、 C1-16饱和垸基， C1- 16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对 甲基苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯 丙酰基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基， R2 和 R3可以相互连接成环。
60、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 （III ) 所示
Figure imgf000144_0001
其中， n为选自 0-4的整数，
X选自取代或非取代的苯基、 取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代 的吡咯基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代 的咪唑基、 取代或非取代的吲哚基、 取代或非取代的 I 咪唑、 取代或非取代的 1/^吲哚、 取代或非 取代的 C3-8环烷基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基；
Y选自氢 （H) 或取代或非取代 C1-6的直链或支链脂肪基；
R选自氢 （H) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基、 取代或非取代的 C3-8的环 垸基、 取代或非取代的苯基 （Ph ) 、 C00R ' 并且 R' 选自氢或 C1-6垸基；
Figure imgf000144_0002
表示的基团还可选自（5ff) -5-羧基吡咯 -2-基、 （55 -5-羧基吡咯 -2-基、 （5ff) -5- 羟甲基吡咯 -2-基或（55) -5-羟甲基吡咯 -2-基、 取代或非取代的苯基哌嗪基、 氨基酸残基、 氨基酸残 基的酯；
Figure imgf000144_0003
表示的取代基还可选自取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取 代的吡咯基、 取代或非取代的咪唑基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非 取代的吲哚基、 取代或非取代的笏基、 取代或非取代的 C3-8环垸基；
并且， 上述进一步的取代基选自 Η、 羟基、 氨基、 硝基、 苯基、 亚甲二氧基、 卤素、 C1-16的垸 基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基； 上述 C1-16的垸基， C1-16 的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16垸酰基、 C1-16垸酰氧基中的垸基是直链或支链的， 取代或非取 代的， 并且更进一步的取代基选自卤素、 羟基和氨基；
R3或 R5独立的选自氢、 C1- 16饱和烷基， C1-16不饱和烷基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基 苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和垸酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰 基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。 1、 根据权利要求 60的化合物， 其 ， 所述化合物如式（IIIA)所示
Figure imgf000145_0001
(ΠΙΑ)
R3或 R5独立的选自氢、 C1- 16饱和烷基， C1-16不饱和垸基， 苯丙基、 对羟基苯丙基、 对甲基 苯丙基、 苯丙烯基、 对羟基苯丙烯基、 硝基苯基， C1-16饱和烷酰基， C1-16不饱和垸酰基， 苯丙酰 基、 对羟基苯丙酰基、 对甲基苯丙酰基、 苯丙烯酰基、 对羟基苯丙烯酰基、 硝基苯酰基。 2、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式（IV)所示
Figure imgf000145_0002
其中， n为选自 0-4的整数，
X选自取代或非取代的苯基、 取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代 的吡咯基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代 的咪唑基、 取代或非取代的吲哚基、 取代或非取代的 1/^咪唑、 取代或非取代的 1/^吲哚、 取代或非 取代的 C3-8环垸基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基；
Y选自氢 （H) 或取代或非取代 C1-6的直链或支链脂肪基；
R选自氢 （H) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基、 取代或非取代的 C3-8的环 垸基、 取代或非取代的苯基 （Ph ) 、 C00R ' 并且 R' 选自氢或 C1-6垸基；
Figure imgf000145_0003
表示的基团还可选自（5ff) -5-羧基吡咯 -2-基、 （55) -5-羧基吡咯 -2-基、 （5ff) -5- 羟甲基吡咯 -2-基或（55 -5-羟甲基吡咯 -2-基、 取代或非取代的苯基哌嗪基、 氨基酸残基、 氨基酸残 基的酯；
Figure imgf000146_0001
表示的取代基还可选自取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取 代的吡咯基、 取代或非取代的咪唑基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非 取代的吲哚基、 取代或非取代的笏基、 取代或非取代的 C3-8环垸基。 3、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述化合物如式（V)所示
Figure imgf000146_0002
(V)
其中，
n为选自 0-4的整数，
X选自取代或非取代的苯基、 取代或非取代的呋喃基、 取代或非取代的噻吩基、 取代或非取代 的吡咯基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代 的咪唑基、 取代或非取代的吲哚基、 取代或非取代的 I 咪唑、 取代或非取代的 1 ^吲哚、 取代或非 取代的 C3-8环垸基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链垸基；
Y选自氢 （H) 或取代或非取代 C1-6的直链或支链脂肪基；
R选自氢 （H) 、 羟基、 取代或非取代的 C1-16的直链或支链烷基、 取代或非取代的 C3-8的环 垸基、 取代或非取代的苯基 （Ph ) 、 C00R ' 并且 R' 选自氢或 C1-6垸基；
Figure imgf000146_0003
的基团还可选自（5ff) -5-羧基吡咯 -2-基、 （55) -5-羧基吡咯 -2-基、 （5^ -5- 羟甲基吡咯- -基或（55 -5-羟甲基吡咯 -2-基、 取代或非取代的苯基哌嗪基、 氨基酸残基、 氨基酸残 基的酯；
Figure imgf000146_0004
表示的取代基还可选自取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取 代的吡咯基、 取代或非取代的咪唑基、 取代或非取代的萘基、 取代或非取代的四氢萘基、 取代或非 取代的吲哚基、 取代或非取代的芴基、 取代或非取代的 C3-8环垸基；
并且， 上述进一步取代基团选自 H、 羟基 （0H) 、 氨基 （N¾ ) 、 硝基 （N02 ) 、 苯基 （Ph ) 、 亚 甲二氧基（0CH20 ) 、 卤素、 C1-16的垸基， C1-16的烷氧基， C1-16的垸硫基， C 1-16烷酰基、 C1-16 垸酰氧基； 上述 C 1-16的烷基， C1-16的垸氧基， C1-16的垸硫基， C1-16烷酰基、 C1-16烷酰氧基 中的垸基可以是直链或支链的； 取代或非取代的， 并且更进一步的取代基选自 ¾素、 羟基和氨基。 64、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述化合物选自如下群组：
(1) Ν6- (苄基) -腺苷
(2) Ν6- ( Ρ-羟基苄基) -腺苷
(3) Ν6- 羟基苄基） - -腺苷
(4) Ν6- (Ρ-甲基苄基） - -腺苷
(5) Ν6- (m-甲基苄基） - -腺苷
(6) Ν6- (P-氨基苄基）- -腺苷
(7) Ν6- (m-氨基苄基）- -腺苷
(8) Ν6- (P-硝基苄基）- -腺苷
(9) Ν6- 硝基苄基） - -腺苷
(10) N6-(p-氯苄基） -腺苷
(11) N6-(p-氟苄基） -腺苷
(12) N6-(p-三氟甲氧基苄基） -腺苷
(13: N6-(p-三氟甲基苄基) -腺苷
(14) N6- (异丁基） -腺苷
(15) N6- (环己基） -腺苷
(16) N6- (4-苯基哌嗪基） -腺苷
(17) N6-(2-呋喃甲基） -腺苷
(18) N6- (5-甲基- 2-呋喃甲基） -腺苷
(19) N6-(2-噻吩甲基） -腺苷
(20) N6- (5-甲基 -2-噻吩甲基） -腺苷
(21) N6-(3-噻吩甲基） -腺苷
(22) N6-(3,4-二羟基苄基) -腺苷
(23) N6- (3-甲氧基 -4-羟基苄基） -腺苷
(24) N6-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苄基） -腺苷 -5'-乙酸酯
(25) N6- (3-甲氧基 -4-月桂酰氧基苄基） -2'， 3' -0-丙叉 -腺苷 -5'-月桂酸酯
( 26 ) N6- (3-甲氧基 -4-辛酰氧基苄基） -腺苷 -5'-辛酸酯
(27) N6- (3-甲氧基 -4-辛酰氧基苄基） -腺苷
(28) N6- (3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄基） -腺苷 -5'-丁酸酯和 N6- (3-甲氧基 -4-丁酰氧基苄基） -腺苷
(29) N6-(4-甲氧基 -3-羟基苄基） -腺苷
(30) N6- (3， 4-二甲氧基苄基） -腺苷
(31) N6-(3， 4-亚甲二氧基苄基） -腺苷
(32) N6-(3, 4-亚甲二氧基苄基） -腺苷 -5'-辛酸酯
( 33) N6- (3， 4-亚甲二氧基苄基) -腺苷 -5'-对甲基苯丙烯酸酯
(34) N6-(3, 4-亚甲二氧基苄基） -N6-正丙基 -腺苷 -2'， 3', 5'-三正丙基醚
(35) N6-(3, 4-亚甲二氧基苄基） -腺苷 -5'-正丙基醚
(36) N6-(4-羟基 -3， 5-二甲氧基苄基） -腺苷
(37) N6-(3, 4， 5-三甲氧基苄基） -腺苷
(38) N6-[(3，4-二羟基苯基) -乙基] -腺苷
(39) N6-[ (3-甲氧基 -4-羟基苯基） -乙基] -腺苷
(40) N6-[ (3-羟基 -4-甲氧基苯基） -乙基] -腺苷
(41) N6-[(1S, 2S)-(1, 3-二羟基 -1-苯基） -丙 -2-基] -腺苷
(42) N6-[(1R, 2R)-(1, 3-二羟基 -1-苯基） -丙- 2-基]-腺苷
(43) N6-[(1H-咪唑 -4-基） -乙基] -腺苷
(44) N6-[(1H-吲哚 -3-基） -乙基] -腺苷
(45) N6-[(±)-l- (苯基） -乙基] -腺苷
(46) N6-[(±)-l-(4-甲氧基苯基） -乙基] -腺苷
( 47) N6- [ (±) -1- (4-羟基苯基） -乙基] -腺苷
(48) N6-[(±)-l-(4-氨基苯基） -乙基] -腺苷 (49) N6- {(±)-1-[4-(2-甲基-丙基） -苯基] -乙基卜腺苷
(50) N6- [ (±)-1-(3_甲氧基 -4-羟基苯基) -乙基] -腺苷
(51) N6-[ (±)-1-(3, 4-二甲氧基苯基） -乙基] -腺苷
(52) N6-[ (±)- 1- (3， 4， 5-三甲氧基苯基） -乙基] -腺苷
(53) N6- [(±)-1-(3,4, 5-三甲氧基苯基） -乙基] -腺苷 -5'-辛酸酯
(54) N6-[ (±)-1-(3， 4， 5-三甲氧基苯基）乙基]腺苷 _5'-对甲氧基苯丙酸酯
(55) N6-[ (±)- 1- (3, 4， 5-三甲氧基苯基）乙基卜腺苷- 5'-正丙醚
(56) N6- [ (±) - 1- (3， 4, 5-三甲氧基苯基）乙基] -腺苷 _5'-正癸醚
(57) N6-[ (R)-l- (苯基) -乙基] -腺苷
(58) N6-[ (s)-i- (苯基） -乙基] -腺苷
(59) N6-[ (R)-l-(4-甲基苯基） -乙基] -腺苷
(60) N6-[ (S)-l-(4-甲基苯基） -乙基] -腺苷
(61) N6- [(S)-l-(4-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷
(62) N6- [ (R)-l-(4_甲氧基苯基) -乙基] -腺苷
(63) N6- [ (D)_2- (羟基 )-1- (苯基) -乙基] -腺苷
(64) N6-[ (L)-2- (羟基）-1- (苯基) -乙基] -腺苷
(65) N6-[ (R)-l-(3-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷
(66) N6-[ (S)-l-(3-甲氧基苯基) -乙基] -腺苷
(67) N6-[ (S) -1- (4-硝基苯基） -乙基] -腺苷
(68) N6- [ (R)-l-(4-氯苯基) -乙基] -腺苷
(69) N6- [ (S)_l-(4-氯苯基) -乙基] -腺苷
(70) N6-[ (R)-l-(4-氟苯基) -乙基] -腺苷
(71) N6-[ (S)-l-(4-氟苯基) -乙基] -腺苷
(72) N6-[ (±)-1- (苯基） -丙基] -腺苷
(73) N6-[ (±) -1- (4-羟基苯基） -丙基] -腺苷
(74) N6-[ (±)-1-(4-甲氧基苯基) -丙基] -腺苷
(75) N6- [ (R)-l- (苯基） -丙基] -腺苷
(76) N6-[ (R)-l- (苯丙基）] -腺苷 -2'， 3', 5'-三乙酸酯
(77) N6-[ (R)-l- (苯基） -丙基] -腺苷 -5'-乙酸酯
(78) N6-[ (s)-i- (苯基） -丙基] -腺苷
(79) N6-[ (S)-l- (苯基） -丙基] -腺 -2'， 3'， 5'-三乙酸酯
(80) N6-[ (1S)-1- (苯基） -丙基] -腺苷 -5'-乙酸酯
(81) N6- [ (S)-l- (苯基） -丙基] -腺苷 -5'-对甲苯丙酸酯
(82) N6- [ (S)-l- (苯基） -丙基] -腺苷 _5'-对甲苯丙烯酸酯
(83) N6-[ (1S)-1- (苯基） -丙基] -腺苷 -5'-正丙醚
(84) N6-[ (1S)-1- (苯基） -丙基] -腺苷 -5'-正癸醚
(85) N6-[ (1R)-1- (苯基） -丙基] -腺苷 -5'-邻硝基苯基醚
(86) N6-[ (1R)-1- (苯基） -丙基] -腺苷 -5'-正丙醚
(87) N6- [(±)-1- (苯基) -丁基] -腺苷
(88) N6- [ (±)-1-(4_甲氧基苯基) -丁基] -腺苷
(89) N6-[ (R)- (苯基） -丁基] -腺苷
(90) N6-[ (S)- (苯基） -丁基] -腺苷
(91) N6-[ (±)-1- (萘 -2-基) -乙基）] -腺苷
(92) N6-{ (±)-[1- (苯基 )-2- (甲基) ] -丙 -1-基} -腺苷
(93) N6-[ (土) - (环己基苯基） -甲基] -腺苷
(94) N6- [ (±)- 1- (1， 2-二苯基）-乙基]-腺苷）
(95) ) N6 - (二苯基甲基) -腺苷
(96) N6- [(±)-(6-甲氧基 -1， 2, 3， 4-四氢萘 -1-基）] -腺苷
(97) N6-[ (±)-(5-羟基 -1， 2， 3, 4-四氢萘 -1-基）] -腺苷
(98) N6-(芴 -9-基) -腺苷
(99) N6-{ (IS, 2R)- [2-羟基-（1,2-二苯基）] -乙基 } -腺苷
(100) N6-{(1R, 2S)- [2-羟基-（1, 2-二苯基）] -乙基 } -腺苷
(101) N6-{(1R，2S)-[1-羟基 -1-(3-羟基苯基）] -丙 -2-基} -腺苷
(102) N-(6-腺苷） -(L)-苯丙氨酸
(103) N- (6-腺苷） -(D)-苯丙氨酸
(104) N- (6-腺苷） -(L)-苯丙氨酸乙酯
(105) N- (6-腺苷） -(D)-苯丙氨酸甲酯
(106) N- (6-腺苷） -(D)-酪氨酸
(107) N- (6-腺苷） -(L)-酪氨酸
(108) N- (6-腺苷） -(D)-酪氨酸乙酯
(109) N- (6-腺苷） -(L)-酪氨酸乙酯
(110) N- (6-腺苷） -(L) -3-羟基酪氨酸
(111) N- (6-腺苷） -(L)-色氨酸
(112) N- (6-腺苷） -(D)-色氨酸
(113) N- (6-腺苷） -(L)-色氨酸乙酯
(114) N- (6-腺苷） -(D)-色氨酸乙酯
(115) N- (6-腺苷） -5-羟色氨酸
(116) N- (6-腺苷） -(D)-组氨酸
(117) N- (6-腺苷） -(L)-组氨酸
(118) N- (6-腺苷） -（L)-脯氨酸
(119) N- (6-腺苷） -(D)-脯氨酸
(120) N- (6-腺苷） -（L)-缬氨酸
(121) N- (6-腺苷） -(D)-缬氨酸
(122) N- (6-腺苷） -(D)-苏氨酸
(123) N- (6-腺苷） -(L)-苏氨酸
(124) N- (6-腺苷） -(L)-丝氨酸
(125) N- (6-腺苷） -(D)-丝氨酸
(126) N- (6-腺苷） -甘氨酸
(127) N- (6-腺苷） -(D)-脯氨醇
(128) N- (6-腺苷） -(L)-脯氨醇
(129) N6-[(l，3-二羟基） -丙 -2-基] -腺苷
(130) N6-[(L)-(1-羟基 -4-甲基) -戊 -2-基] -腺苷
(131) N6-[(L)-(1-羟基 -3-甲基) -戊 -2-基] -腺苷
(132) N6-[ (L) - (1-羟基 -4-甲硫基） -丁 _2_基] -腺苷
(133) N6-甲基 -N6-苯甲基 -腺苷
(134) N6-乙基 -N6-苯甲基 -腺苷
(135) N6-甲基 -N6- [ (IS, 2R) _ (1_羟基 _1_苯基） -丙 _2_基] -腺苷
(136) N6-甲基- -[(11?，21 -(1-羟基-1-苯基）-丙-2-基]-腺苷
(137) N6-甲基 -N6-[(±)-(l-羟基 -1-苯基） -丙 -2-基] -腺苷
(138) N6-(2-羟基乙基） -N6-苄基 -腺苷
(139) N6-乙基- N6- (2-羟基乙基）-腺苷
(140) N6, N6-双（2-羟基丙基）-腺苷
(141) N6-甲基 -N6-环己基 -腺苷
(142) N6- [(R)- 1- (苯基）-乙基]-腺嘌呤
(143) N6- [(S)- 1- (苯基）-乙基]-腺嘌呤
(144) N6-[(R)-1- (苯基） -丙基] -腺嘌呤
(145) N6- [(S)- 1- (苯基）-丙基]-腺嘌呤
(146) N6-[(R)_1- (苯基） -丙基] -N9- (四氢呋喃 -2-基） -腺嘌呤
(147) N6-[(S)-1- (苯基） -丙基] -N9- (四氢呋喃 -2-基） -腺嘌呤
(148) N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2'-脱氧 -3'， 5'-二乙酰腺苷
(149) N6-(3-甲氧基 -4-羟基苄基) -2'-脱氧腺苷
(150) -(对甲基苄基）-2'-脱氧-3'，5'-二乙酰腺苷
(151) N6- (对甲基苄基）-2'-脱氧腺苷
(152) N6- (邻羟基苄基）-2'-脱氧 -3'， 5'-二乙酰腺苷
(153) N6- (邻羟基苄基）-2'-脱氧腺苷
(154) N6- (3， 4-亚甲二氧基苄基） _3'， 5'-二乙酰 -2'-脱氧腺苷
(155) N6-(3，4-亚甲二氧基苄基) -2'-脱氧腺苷
(156) N6-[l-(3, 4， 5-三甲氧基苯基） -乙基 ]-2'-脱氧 -3'， 5'-二乙酰腺苷
(157) N6-[l-(3, 4， 5-三甲氧基苯基） -乙基 ] -2' -脱氧腺苷。
65. 一种药物组合物， 其特征在于， 含有治疗有效量的权利要求 1-64 中任一项的化合物， 以 及药学上可接受的载体。
66. 权利要求 1-64中任一项的化合物在制备镇静、 催眠、 抗惊厥、 抗癫痫、 抗帕金森氏疾病、 或防治痴呆的药物或保健品中的应用。
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