CN1217952C - 化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中R2表示C1-3烷基、卤素或氢；R3表示1-6个碳原子的直链或支链烷基；条件是，当R3表示C1-3烷基、R2表示C1-3烷基时，R1不能表示被一个或多个选自卤素、C1-3烷基、三氟甲基、硝基、氰基、-CO2Rc、-CONRcRd、-CORc、-SORe、-SO2Re、-SO3H、-SO2NRcRd、-ORc、-NHSO2Re、-NHCORc和-NRcRd的取代基选择性取代的苯基；其盐及其溶剂化物，特别是其生理可接受的溶剂化物和盐。这些化合物是腺苷A1受体的激动剂。

Description

化合物
本发明涉及新的腺苷衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其在药物中的用途。
因此，本发明提供对腺苷A1受体具有激动剂活性的式(I)化合物：
Figure C9881297700071
其中R2表示C1-3烷基、卤素或氢；
R3表示1-6个碳原子的直链或支链烷基；
R1表示下列基团之一：
(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥接的环烷基，所述环烷基选择性地被一个或多个选自OH、卤素、-(C1-3)烷氧基的取代基所取代，其中的(alk)表示C1-3亚烷基并且n表示0或1；
(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4-6元脂族杂环基团，该基团选择性地被一个或多个选自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(＝O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb彼此独立地表示H或C1-3烷基)或＝O的取代基所取代；当杂环中含有硫原子时，所述硫原子可以选择性地被(＝O)n所取代，其中的n是1或2；
(3)直链或支链的C1-12烷基，在烷基链中可选择性地含有一个或多个O、S(＝O)n(其中n是0、1或2)或取代的N基团，所述烷基可选择性地被一个或多个下列基团所取代：苯基、卤素、羟基或NRaRb，其中Ra和Rb均表示C1-3烷基或氢；
(4)稠合的二环芳环
其中B表示含有一个或多个O、N或S原子的5或6元芳族杂环基团，其中，所述二环通过环A的环原子与式(I)的氮原子相连接，环B选择性地被-CO2-(C1-3烷基)所取代；
(5)选择性地被一个或多个下列取代基取代的苯基：
-卤素、-SO3H、-(alk)n-OH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(选择性地被一个或多个卤素所取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alk)n-CONRcRd、-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)n-ORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n是0或1，alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基；
(6)被5或6元芳族杂环基团取代的苯基，所述芳族杂环基团选择性地被C1-3烷基或NRcRd所取代；
Rc和Rd彼此独立地表示氢或C1-3烷基，或者当它们是NRcRd基团的一部分时，Rc和Rd与氮原子合在一起可以形成可选择性含有其它杂原子的5或6元杂环，所述杂环可以选择性地进一步被一个或多个C1-3烷基所取代；
Re表示C1-3烷基；
条件是，当R3表示C1-6烷基、R2表示C1-3烷基时，R1不能表示被一个或多个选自卤素、C1-3烷基、三氟甲基、硝基、氰基、-CO2Rc、-CONRcRd、-CORc、-SORe、-SO2Re、-SO3H、-SO2NRcRd、-ORc、-NHSO2Re、-NHCORc和-NRcRd的取代基选择性取代的苯基，
其盐及其溶剂化物，特别是其生理可接受的溶剂化物和盐。
优选以上通式(I)的腺苷A1激动剂对腺苷受体的活性大于对其它腺苷受体亚型、特别是A3的活性。更优选化合物对A3受体的活性很弱或没有活性。
应当理解，式(I)化合物中的R1和/或R2可以含有一个或多个不对称碳原子，本发明包括式(I)化合物的所有非对映体及其混合物。或者，本发明化合物的立体化学构型如上式(I)中所描述。
本文所用术语“烷基”是指直链或支链的烷基。R1和R2中的适宜烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。
本文所用术语“C2-6链烯基”是指含有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基。烯丙基是适宜的C2-6链烯基的例子。
本文所用术语“亚烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基，例如亚甲基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
脂族杂环基团是指4-6个碳原子的环状基团，其中有一个或多个碳原子被彼此独立地选自氮、氧或硫的杂原子所代替。该基团可以按照上述定义被选择性取代。
术语芳族杂环基团是指含有5-10个碳原子的单环或二环芳族环系，其中有一个或多个碳原子被彼此独立地选自氮、氧或硫的杂原子所代替，该环系可以按照上述定义被选择性取代。
式(I)化合物的可药用盐包括从可药用无机酸或有机酸衍生的盐。适宜酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸或苯磺酸。式(I)化合物的特别适宜的可药用盐是盐酸盐。其它酸，例如草酸，虽然本身不是可药用的，但可用作获取本发明化合物及其可药用酸加成盐的中间体。溶剂化物可以是，例如水合物。
R3优选表示C1-3烷基，特别是甲基或乙基，更优选甲基。
R2优选表示氢、甲基或卤素，更优选氢或甲基。
R1可以表示(alk)n-C5-7-环烷基，包括桥接的环烷基，其中n是0或1，并且所述环烷基是未取代的或被至少一个选自卤素(特别是氟)、-(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)和OH的取代基所取代。优选当被取代时，取代基是氟并且环烷基是单取代的。优选n表示0。
或者，R1可以表示取代或未取代的脂族杂环基团，当被取代时，取代基选自C1-3烷基、-CO2-(C1-4)烷基、＝O、-CO(C1-3)烷基、-S(＝O)n-(C1-3)烷基(其中n是1或2)、-CONRaRb(其中Ra和Rb如上所定义)，并且当在环中存在杂原子S时，该S原子可以选择性地被(＝O)n所取代，其中n是1或2。更优选取代基是-CO2C(1-4)烷基或甲基。
脂族杂环基团可以是未取代的，或者当取代基是-CO2-(C1-4)烷基时，杂原子是氮并且取代基直接连接在所述环氮原子上。
优选杂环是6元环，并更优选仅含有一个O、N或S杂原子。
或者，R1可以表示1-6个碳原子的直链或支链烷基，在链中选择性地含有至少一个S(＝O)2、O或取代的N。该烷基可以是未取代的或被至少一个选自OH、苯基和氟的基团所取代。
或者，R1可以表示被一个或多个选自OH、卤素、(O)m(alk)nCO2Rc和-(alk)nOH的取代基所取代的苯基。优选苯基在2，4位被二取代。优选两个取代基均是卤素，特别是氟和氯。例如，特别优选的组合是2-氟和4-氯。
或者，R1表示被5-四唑基取代的苯基，所述四唑基本身又可以被C1-3烷基选择性取代。
或者，R1表示稠合的基团。
其中B表示呋喃环，所述呋喃环被-CO2(C1-3)烷基选择性取代，更优选是在2位被取代。
应当理解，本发明包括上述具体的和优选的基团的所有各种组合。
特别优选的本发明化合物包括：
5’-O-甲基-N-(四氢呋喃-3-R-基)-腺苷
N-(2R-羟基-(R)-环戊基)-5’-O-甲基-腺苷
5’-O-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-腺苷
N-(2S-甲氧基-(S)-环戊基)-5’-O-甲基-腺苷
5’-O-甲基-N-(2S-甲基-四氢呋喃-3R-基)-腺苷
N-(3-氯-4-羟基-苯基)-5’-O-甲基-腺苷
5’-O-甲基-N-(1R-甲基-2-苯基-乙基)-腺苷
N-叔丁基-5’-O-甲基-腺苷
N-(2S-氟-(S)-环戊基)-5’-O-甲基-腺苷
N-(2，3-二羟基-丙基氨基)-5’-O-甲基-腺苷
N-rel-[(1S，4R)-二环[2.2.1]庚-2R-基]-5’-O-甲基-腺苷
4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯
5’-O-甲基-N-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-腺苷
3-{4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-(E)-丙烯酸
N-(4-羟基甲基-苯基)-5’-O-甲基-腺苷
{4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯氧基}-乙酸
5-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸甲酯
5’-O-甲基-N-(四氢噻喃-4-基)-腺苷
N-rel-[(1R，5R)-二环[3.2.0]庚-6S-基]-5’-O-甲基-腺苷
4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-2-酮
5’-O-甲基-N-(1S-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-腺苷
N-(2-羟基-1R-甲基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷
N-(2-氟-1R-甲基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷
N-(1S-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷
N-(3-氨基-丙基)-5’-O-甲基-腺苷
2-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-乙磺酸酰甲胺
N-环戊基-2-甲基-5’-O-甲基-腺苷
N-环丙基甲基-2-甲基-5’-O-甲基-腺苷。
本发明的化合物可用作脂肪分解的抑制剂，即，它们可以降低血浆游离脂肪酸浓度。因此，该化合物可用于治疗高脂血症。此外，由于它们具有抗脂解活性，该化合物可以降低升高的血糖、胰岛素和酮体的水平，因此可用于治疗糖尿病。由于抗脂解剂具有降低血脂和降低血纤维蛋白原的活性，该化合物还具有抗动脉粥样硬化活性。本发明化合物的抗脂解活性通过其在口服给药的饥饿大鼠中降低非酯化脂肪酸(NEFA)浓度的能力得到了证实，所用方法参见P.Strong等，临床科学(Clinical Science)(1993)，84，663-669。
除抗脂解活性外，本发明的化合物还可通过降低心率和传导独立地影响心脏功能。因此，该化合物可用于治疗多种心血管疾病，例如心律失常、特别是心肌梗塞后的心律失常以及心绞痛。
此外，本发明的化合物还可用作心脏保护剂，可用于治疗局部缺血性心脏病。本文所用术语“局部缺血性心脏病”包括与心肌缺血和再灌注有关的损伤，例如，与冠脉旁路移植术(CABG)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、心麻痹、急性心肌梗塞、血栓形成、稳定和不稳定型心绞痛以及心脏手术、包括心脏移植有关的损伤。本发明的化合物还可用于治疗其它器官的缺血性损伤。本发明的化合物还可用于治疗由大范围的动脉粥样化疾病所引起的其它疾病，例如外周血管疾病(PVD)和中风。
本发明的化合物还可抑制肾素的释放，从而可用于治疗高血压和心衰。该化合物还可用作CNS药物(例如催眠剂、镇静剂、镇痛剂和/或可用于治疗癫痫的抗惊厥剂)。
此外，本发明的化合物还可用于治疗睡眠呼吸暂停。
式(I)化合物及其可药用酸加成盐可用作镇痛剂。因此，该化合物可用于治疗或预防疼痛。它们可用于改善患有疼痛的患者、特别是人的状况。它们可用于缓解患者的疼痛。因此，式(I)化合物及其可药用酸加成盐可用作治疗急性疼痛如肌与骨骼的疼痛、手术后的疼痛和手术疼痛，慢性疼痛如慢性炎症疼痛(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)，神经病性疼痛(例如疱疹后神经痛、与糖尿病有关的神经病、三叉神经痛和交感性持续疼痛)以及与癌症有关的疼痛和纤维肌痛的首选镇痛剂。式(I)化合物还可用于治疗或预防与偏头痛有关的疼痛、紧张性头痛和偏头神经痛以及与功能性肠疾病(例如IBS)有关的疼痛、非心脏病性胸痛和非溃疡性消化不良。
因此，本发明提供用于治疗、特别是用于对患有治疗中降低血浆游离脂肪酸浓度或降低心率和传导具有益处的疾病的人类或动物进行治疗的式(I)化合物或其生理可接受的盐或溶剂化物，或者所述治疗涉及局部缺血性心脏病、外周血管疾病或中风的治疗或对患有CNS疾病、睡眠呼吸暂停或疼痛的患者的治疗。
另一方面，本发明提供对患有治疗中降低血浆游离脂肪酸浓度或降低心率和传导具有益处的疾病的人类或动物、患有或易患局部缺血性心脏病、外周血管疾病或中风的患者或患有CNS疾病、睡眠呼吸暂停或疼痛的患者进行治疗的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物或其生理可接受的盐或溶剂化物。
就上述局部缺血治疗而言，现已发现，根据本发明的一个特别出人意料的方面，不仅在局部缺血前给药式(I)化合物可以针对心肌梗塞产生保护作用，而且当式(I)化合物在局部缺血事件之后和再灌注之前给药时，也能够提供保护作用。这就意味着本发明的方法不仅可用于有计划的或预期的局部缺血情况(例如心脏手术中)，而且还可用于突发的或意外的局部缺血情况(例如心脏病发作和不稳定型心绞痛)。
应当理解，所述的治疗包括急性治疗或预防，以及缓解已经建立的症状。
另一方面，本发明还提供含有至少一种式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物以及可药用载体和/或赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供用于对患有降低血浆游离脂肪酸浓度或降低心率和传导具有益处的疾病的人类或动物、患有或易患局部缺血性心脏病、外周血管疾病或中风的患者或患有CNS疾病、睡眠呼吸暂停或疼痛的患者进行治疗的药物组合物，该组合物含有至少一种式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物作为活性成分，并且含有可药用载体和/或赋形剂。
此外，本发明还提供制备药物组合物的方法，该方法包括，将至少一种式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与可药用载体和/或赋形剂混合。
本发明的组合物可以配制成用于局部、口服、颊部、胃肠外或直肠给药的形式，或适于通过吸入或吹入进行给药的形式。优选口服给药。组合物可以是缓释的形式。
对于局部给药，药物组合物可以是经皮贴剂的形式。
用于口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂如粘合剂，例如淀粉或聚乙烯吡咯烷酮的胶浆；填充剂，例如乳糖、微晶纤维素或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或硬脂酸；崩解剂，例如土豆淀粉、交联羧甲基纤维素钠或淀粉甘醇酸钠；湿润剂如十二烷基硫酸钠。可以将片剂按照本领域已知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如水或油混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者是用于在临用前用水或其它适宜的载体构建的干燥产品。所述液体制剂可以含有常规的添加剂如助悬剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或羧甲基纤维素；乳化剂，例如脱水山梨醇单油酸酯；非水载体(包括食用油)，例如丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。如需要，该制剂还可含有缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂(例如甘露醇)。
对于颊部给药，组合物可以是通过常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可将式(I)化合物配制成用于通过快速浓注或连续输注进行胃肠外给药的形式，其可以以单位剂量形式存在于安瓿中，或存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以是在油或含水载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有助悬剂、稳定剂和/或分散剂等辅剂。或者，活性成分可以是用于在临用前用适宜载体如无菌无热源的水构建的粉末形式。
式(I)化合物还可以是栓剂的形式，例如，含有常规栓剂基质如可可脂或载体甘油酯的栓剂。
对人(约70kg体重)给药时，本发明化合物的推荐剂量为1mg-2g、优选1mg-100mg活性成分/单位剂量，可以每天给药1-4次。应当理解，根据患者的年龄和病情，可能需要对剂量进行常规的改变。剂量还取决于给药途径。
另一方面，本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在生产用于对患有降低血浆游离脂肪酸浓度或降低心率和传导具有益处的疾病的人类或动物、患有或易患局部缺血性心脏病、外周血管疾病(PVD)或中风的患者或患有CNS疾病、睡眠呼吸暂停或疼痛的患者进行治疗的药物中的用途。
式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物可以通过以下描述的方法进行制备，所述方法构成了本发明的又一个方面。在以下描述中，若无另外说明，基团R1、R2和R3均如式(I)化合物中所定义。
根据第一种一般方法(A)，式(I)化合物可以通过将式(II)化合物
Figure C9881297700151
其中L表示离去基如卤素(例如氯原子)，P1和P2表示氢或适宜的保护基(例如乙酰基)，与式R1NH2的化合物或其盐在碱性条件下反应制得。
式(II)化合物可用于通过与R1NH2反应直接制备式(I)化合物，反应在不合溶剂或含有醇(例如低级链烷醇如异丙醇、叔丁醇或3-戊醇)、醚(例如四氢呋喃或二氧六环)、取代的酰胺(例如二甲基甲酰胺)、卤代烃(例如氯仿)或乙腈等溶剂的条件下、优选在升高的温度(例如高达溶剂的回流温度)下、在适宜的酸清除剂如无机碱如碳酸钠或碳酸钾或有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶的存在下进行。
如需要，在该反应中或之后可就地脱除P1和P2保护基。例如，当P1和P2表示乙酰基时，可用胺如氨或叔丁基胺在溶剂如甲醇中脱除。
式(II)化合物可以通过将式(III)化合物
其中P3表示适宜的保护基如C1-3烷基或乙酰基，P1、P2和R3如上所定义，与式(IV)化合物反应制得
其中L和R2如上所定义。
该反应可以在适宜的溶剂如乙腈中、在硅烷基化试剂如三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯和碱如二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下进行。或者，可以首先将式(IV)化合物用适宜的硅烷基化试剂如六甲基乙硅氮烷(hexamethyldisilazane)进行硅烷基化，然后将硅烷基化的中间体与式(III)化合物和适宜的Lewis酸如三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯在适宜的溶剂如乙腈中反应。
式(IV)化合物是本领域已知的，或者可以从已知化合物用与制备已知的式(IV)化合物类似的方法制备。
式(III)化合物可以从优选保护的化合物通过将任选保护基用P1和P2代替进行制备；例如，当P1和P2表示乙酰基时，式(III)化合物可以从其中P4和P5表示C1-3烷基并且P3如上所定义的式(V)化合物通过酸催化脱除亚烷基保护基(例如用氯化氢的甲醇溶液)然后就地用例如乙酸酐在碱如吡啶的存在下、在溶剂如二氯甲烷中酰化制得。
式(V)化合物是已知化合物，或者可以通过与现有技术中用于制备已知的式(V)化合物的方法类似的方法制备。本领域技术人员可以理解，上述所有化合物中的乙酰基均可以用适宜的保护基，例如其它的酯代替。
通过类似的方法，式(I)或(II)的化合物还可以从其中P4和P5所定义的亚烷基代替了P1和P2的化合物制得。该反应代表了一种保护基与另一种保护基的互换，所述反应是本领域技术人员熟知的。
另一种方法(B)包括将式(I)化合物通过修饰其中的R1、R2或R3基团转变成不同的式(I)化合物。
某些式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物是新的中间体并构成了本发明的另一个方面。
式R1NH2的化合物是已知化合物，或者可以从已知化合物用常规方法制得。
式(I)化合物的特定光学异构体可以通过常规方法制得，例如，从适宜的不对称原料用本文所述的方法之一进行合成，或者通过将式(I)化合物的异构体混合物通过常规方法，例如分级结晶或色谱法进行分离。
在上述的一般方法中，所得到的式(I)化合物可以是盐的形式，优选可药用盐的形式。如需要，可将所述的盐用常规方法转变成相应的游离碱。
式(I)化合物的可药用酸加成盐可以通过将式(I)化合物与适宜的酸在适宜溶剂如乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯或醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)的存在下反应制得。可药用碱加成盐可以按照类似的方式通过将式(I)化合物的溶液用适宜的碱处理制得。可药用盐还可以从其它的盐、包括式(I)化合物的其它可药用盐用常规方法制得。
通过以下非限定性的中间体和实施例对本发明进行进一步的说明。温度为℃。
标准的HPLC条件如下：
标准的自动制备型HPLC柱、条件和洗脱剂
用Supelco ABZ+5μM 100mm×22mm(内径)柱进行自动制备型高效液相色谱(autoprep.HPLC)，用由i)0.1％甲酸的水溶液和ii)0.05％甲酸的乙腈溶液组成的溶剂混合物洗脱，洗脱剂用ii)在溶剂混合物中的百分数表示，流速为4ml/分钟。若无另外说明，所用洗脱剂在20分钟内的梯度为0-95％(ii)。
LC/MS系统(运行时间5.5分钟)
该系统采用ABZ+PLUS，3.3cm×4.6mm(内径)柱，洗脱剂：A-0.1％v/v甲酸；和B-95∶5乙腈∶水+0.07％v/v甲酸，流速为1.5ml/分钟。采用如下梯度方案：100％A 0.2分钟；A+B混合物，在3.5分钟内从0-100％B；保持100％B 1分钟；在0.2分钟内回到100％A。该系统采用微量“平台”质谱仪，采用电喷雾解离模式，阳离子和阴离子切换，质量范围80-1000a.m.u.。
HPLC系统
分析HPLC系统采用BDS-C18 5μ 5591柱，用乙腈/水洗脱，开始为30％乙腈/水，在10分钟内增加至60％乙腈，流速1.0ml/分钟。该系统用二极管阵列检测器在226nm UV下监测。
快速色谱用Merck硅胶(Merck 9385)或Merck氧化铝(Merck 1077)进行。
中间体1
乙酸4R-乙酰氧基-5-甲氧基-2R-甲氧基甲基-四氢呋喃-3R-基酯
将乙酰氯(29.4ml)加入到甲醇(1806ml)中，加入(3aR，4R，6R，6aR)-4-甲氧基-6-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯[Gudmundsson等；药物化学杂志(JMed.Chem.)(1997)40(S)，785-793)(90.3g)，然后将混合物加热回流5天，在此期间内，持续蒸除甲醇并补充新的甲醇以使反应接近完全。加入吡啶(117ml)，通过蒸除溶剂将甲醇用乙酸乙酯代替直至溶剂的沸点达到76℃。将体积减少至400ml，将混合物冷却至22℃，加入乙酸酐(136ml)，然后将混合物于22℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，加入固体碳酸氢钠直至pH＞7。搅拌30分钟后，分出水层并再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，真空蒸发，然后与甲苯共沸。于0.042毫巴下蒸馏得到无色油状的标题化合物(43.6g)。
TLC SiO2[异己烷∶乙酸乙酯 1∶1]2个斑点(α和β异头物)，Rf＝0.6，0.7。
中间体2
乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃 -3R-基酯
将6-氯嘌呤(3.53g)、1，1，1，3，3，3-六甲基乙硅氮烷(12ml)和甲苯(40ml)在氮气氛下加热回流105分钟。真空蒸除溶剂。将残余物加入无水乙腈(50ml)中并用乙酸4R-乙酰氧基-5-甲氧基-2R-甲氧基甲基-四氢呋喃-3R-基酯(2.00g)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(1.9ml)处理，然后加热回流4.5小时。将形成的溶液冷却至20℃，倒入8％碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸镁干燥然后真空蒸发，将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用环己烷-乙酸乙酯(5∶1-3∶1梯度)洗脱得到标题化合物(2.3g)。
质谱m/z 385(MH+)。
中间体3
6-氯-9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并 [3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤
将6-氯-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤[H Guilford，PO Larsson，K Mosbach.Cham.Scr.，1972，2(4)，165-170](6.0g)溶于无水二氧六环(150mL)并在10分钟内于室温下分批加入氢化钠(60％油分散液，0.75g)。将混合物搅拌0.5小时，然后加入干燥的苄基三乙基氯化铵(1.5g)。再经过0.25小时后，加入硫酸二甲酯(3mL；4.0g；31.6mmol)然后继续搅拌过夜得到略微混浊的溶液。总共24小时后，加入乙酸(1.5mL)，然后将溶液蒸发至干，将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机相干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用环己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到无色油状标题化合物(2.5g)。
TLC SiO2[EtOAc∶环己烷：2∶1]Rf＝0.50。
中间体3(另一种方法)
6-氯-9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并 [3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤
将6-氯-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤(0.50g)，氧化银(I)(0.40g)和碘甲烷(10mL)的混合物在丙酮(10mL)中搅拌回流4小时，然后室温放置40小时。将混合物再次回流6小时，然后冷却至室温16小时。用hyflo滤除沉淀并将滤液真空浓缩然后通过快速硅胶色谱纯化，用环己烷-乙酸乙酯(2∶1至1∶1)洗脱得到无色油状标题化合物(151mg)。
TLC SiO2[EtOAc∶环己烷：1∶1]Rf＝0.2。
中间体4
(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-甲氧基甲基-四氢呋喃- 3，4-二醇
将冷的三氟乙酸(6m1)加入到用冰冷却的6-氯-9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤(1.5g)中。加入水(0.6ml)并将混合物于4℃搅拌3小时。将冷却的溶液分批加入到冷的8％碳酸氢钠溶液(40ml)中并加入固体碳酸氢钠将混合物碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥然后真空浓缩得到白色泡沫状标题化合物(1.3g；98％)。
TLC SiO2[EtOAc∶环己烷 1∶2]Rf＝0.20。
中间体5
(1R，2R)-2-[9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃 并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-环戊醇
将6-氯-9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤(350mg)，(1R，反)-2-羟基环戊基胺盐酸盐(155mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.61ml)的异丙醇(5ml)溶液在氮气氛下回流搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用甲苯∶乙醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱得到白色泡沫(395mg)。
TLC SiO2[甲苯∶乙醇∶三乙胺 90∶10∶1]Rf＝0.41。
中间体6
4-[9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4- d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯甲酸甲酯
将6-氯-9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤(1.0g)、4-氨基苯甲酸甲酯(1.11g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.54mL)的异丙醇(25mL)溶液在氮气氛下回流搅拌。在6天和13天后补加两次二异丙基乙基胺(每次1.03mL)。总共17天后，将溶液浓缩并通过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶2)洗脱。由此得到白色泡沫状标题化合物(668mg)。
TLC SiO2[EtOAc∶环己烷 1∶2]Rf＝0.11。
中间体7
{4-[9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4- d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-甲醇
将4-[9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯甲酸甲酯(100mg)的THF(5ml)溶液在氮气氛下加入到氢化锂铝(10mg)的THF(4ml)悬浮液中。将得到的混合物室温搅拌3小时。在6小时内补加两次氢化锂铝(0.705mmol)。总共21小时后，向反应混合物中加入水(0.05ml)，然后加入氢氧化钠溶液(3N，0.05ml)，然后再次加入水(0.15ml)。将混合物搅拌1小时，过滤(hyflo)除去固体并用甲醇洗涤。将滤液和洗涤液真空浓缩得到黄色固体。将其通过快速硅胶色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(1∶9)洗脱得到黄色油状标题化合物(33mg)。
TLC硅胶[EtOAc]Rf＝0.30。
中间体8
乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氯-2-甲基-嘌呤-9-基)-5R-甲氧基甲基- 四氢呋喃-3R-基酯
将6-氯-2-甲基-9H-嘌呤盐酸盐[Robins等；有机化学杂志(J.Org.Chem)，1956，21，695-696](18.4g)于20℃下加入到搅拌中的乙酸4R-乙酰氧基-5-甲氧基-2R-甲氧基甲基-四氢呋喃-3R-基酯(中间体1)(20.0g)的乙腈(200ml)溶液中。分两次加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(34.2ml)，将温度保持在15+5℃。于20℃搅拌5分钟后，于3分钟内滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(73.7ml)，将温度保持在20℃。将混合物升温至60℃2小时，然后通过套管转移至含有碳酸钾(84g)的水(400ml)中。将混合物用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，将有机层用0.5M盐酸(200ml)和碳酸钾水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)然后真空蒸发。将油状残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(16.5g)。
TLC SiO2[乙酸乙酯∶环己烷 1∶1]Rf＝0.2
质谱m/z 399[MH+]
中间体9
2，5’-O-二甲基-2’，3’-O-(1-甲基亚乙基)肌苷
将2-甲基-2’，3’-(1-甲基亚乙基)肌苷[A Yamazaki等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1967，32，3258](4.0g)的无水二甲基甲酰胺(31ml)溶液滴加到用冰冷却的氢化钠(60％油分散液，1.09g)的二甲基甲酰胺(8ml)悬浮液中。将形成的悬浮液室温搅拌2小时，再次冷却至0℃并用碘甲烷(0.82ml)处理。将反应混合物室温搅拌20小时，加入乙酸(1.54ml)并继续搅拌24小时。真空蒸除溶剂并将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(97∶3∶0.5至95∶5∶0.5)洗脱得到浅棕色泡沫状标题化合物(1.16g)。
TLC SiO2[二氯甲烷/甲醇/氨 90∶10∶1]Rf＝0.38。
中间体10
1-(6-氯-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-5-O-甲基-2，3-O-(1-甲基 亚乙基)-β-D-呋喃核糖
将三氯氧磷(0.8ml)加入到中间体9(1.16g)和4-二甲基氨基吡啶(462mg)的混合物的无水乙腈(15ml)溶液中，然后将其回流搅拌2.75小时。将冷却的溶液真空浓缩，然后将残余物用2N碳酸钠(75ml)调至碱性。将含水混合物用乙酸乙酯萃取(x2)，将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩成棕色的油，将其通过快速硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到无色油状标题化合物(436mg)。
TLC SiO2(环己烷/乙酸乙酯 1∶1)Rf＝0.29。
中间体11
1-(6-氯-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-5-O-甲基-β-D-呋喃核糖
将冰冷的中间体2(415mg)用冰冷的三氟乙酸(4.2ml)和水(0.42ml)的混合物处理并将反应混合物于0℃搅拌1.5小时。真空蒸除过量的三氟乙酸并将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(Merck 9385，二氯甲烷/甲醇/氨130∶10∶1)得到白色固体状标题化合物(276mg)。
TLC硅胶(二氯甲烷/甲醇/氨 90∶10∶1)Rf＝0.48。
中间体11还可以通过如下方法制备。
将叔丁基胺(3.5ml)加入到冷的乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氯-2-甲基-嘌呤-9-基)-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-3R-基酯(中间体8)(4.75g)的甲醇(53ml)悬浮液中，然后将混合物于0℃搅拌1.5小时。将混合物过滤，将残余物用甲醇洗涤然后于50℃下真空干燥得到白色粉末状标题化合物(0.9g)。将母液真空浓缩并将残余物用二异丙基醚(25ml)研制另外得到白色粉末状标题化合物(2.6g)。
实施例1
5’-O-甲基-N-(四氢呋喃-3-R-基)-腺苷
将(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-甲氧基甲基-四氢呋喃-3，4-二醇(125mg)、(3R)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐(62mg)、N，N二异丙基乙基胺(0.27ml)和异丙醇(5ml)的混合物加热回流24小时然后冷却至室温。加入硅胶(Merck 7734)并将混合物真空浓缩。将固体残余物通过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(19∶1)洗脱。将得到的白色固体用乙酸乙酯重结晶得到白色粉末状标题化合物(90mg)。
元素分析实测值：C，50.3；H，5.9；N，19.5。C15H21N5O5·0.3H2O计算值：C，50.5；H，6.1；N，19.6％。
mp＝179-180℃
按照与实施例1类似的方法，用中间体4制得如下实施例的化合物，所用的反应时间和化学计量取决于胺的反应性。
实施例2
5’-O-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-腺苷
元素分析实测值：C，52.7；H，6.5；N，18.9。C16H23N5O5计算值：C，52.6；H，6.3；N，19.2％。
mp＝133-134℃
实施例3
N-(2S-甲氧基-(S)-环戊基)-5’-O-甲基-腺苷
元素分析实测值：C，53.1；H，6.7；N，18.3。C17H25N5O5·0.25H2O计算值：C，53.2；H，6.7；N，18.2％。
Nmr in d6-DMSO 8.36δ( 1H，s，CH)，8.26δ( 1H，brs，CH)，7.81δ( 1H，brd，NH)，5.96δ( 1H，d，CH)，5.6δ( 1H，brd，OH)，5.37δ( 1H，brd，OH)，4.7-4.55δ( 2H，brm，2xCH)，4.18δ( 1H，brm，CH)，4.05δ( 1H，m，CH)，3.85δ( 1H，m，CH)，3.6δ( 2H，m，CH2)，3.33δ( 3H，s，OMe)，3.28δ( 3H，s，OMe)，2.1-1.5δ( 6H，2xm，3xCH2).
实施例4
5’-O-甲基-N-(2S-甲基-四氢呋喃-3R-基)-腺苷
TLC SiO2[EtOAc∶MeOH 9∶1]Rf＝0.30
mp＝156-159℃
实施例5
N-(3-氯-4-羟基-苯基)-5’-O-甲基-腺苷
mp＝225-230℃
LC/MS：Rt＝2.45分钟；质谱m/z 408(MH+)
实施例6
5’-O-甲基-N-(1R-甲基-2-苯基-乙基)-腺苷
元素分析实测值：C，58.5；H，6.3：N，17.0。C20H25N5O4·0.6H2O实测值：C，58.6；H，6.4；N，17.1％。
LC/MS：Rt＝2.63分钟；质谱m/z 400(MH+)
实施例7
5’-O-甲基-N-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-腺苷
LC/MS：Rt＝2.57分钟；质谱m/z 440(MH+)
实施例8
3-{4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌 呤-6-基氨基]-苯基}-(E)-丙烯酸
TLC SiO2[CH2Cl2∶EtOH∶880NH3 5∶8∶1]Rf＝0.15
mp＝257-263℃
实施例9
{4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤- 6-基氨基]-苯氧基}-乙酸
元素分析实测值：C，48.9；H，4.6；N，14.9。C19H21N5O7计算值：C，48.8；H，5.4；N，15.0％。
mp＝210-215℃
实施例10
5-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤- 6-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸甲酯
LC/MS：Rt＝2.67分钟；质谱m/z 456(MH+)
实施例11
5’-O-甲基-N-(四氢噻喃-4-基)-腺苷
元素分析实测值：C，49.8；H，6.2；N，18.0；S，8.4。C16H23N5O4S·0.25H2O计算值：C，49.8；H，6.1；N，18.1；S 8.3％。
TLC SiO2[EtOAc∶MeOH：19∶1]Rf＝0.46
实施例12
N-rel-[(1R，5R)-二环[3.2.0]庚-6S-基]-5’-O-甲基-腺苷
TLC SiO2[EtOAc∶MeOH：30∶1]Rf＝0.21
元素分析实测值：C，56.4；H，6.9；N，17.5。C18H25N5O4·0.05H2O·0.2异丙醇的计算值：C，56.4；H，7.0；N，17.7％。
实施例13
5’-O-甲基-N-(1S-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-腺苷
TLC SiO2[CH2Cl2∶MeOH∶880NH3 120∶8∶1]Rf＝0.30
Nmr d6-DMSO 8.33δ( 1H，brs，CH)8.25-8.10δ( 1H，2xbrs，CH)7.45δ( 1H，brd，NH)，5.92δ( 1H，d，CH)5.55δ( 1H，brd，OH)5.3δ( 1H，brd，OH)5.1，4.4δ( 1H，2xbrs，CH)4.62δ( 1H，brs，CH)4.18δ( 1H，m，CH)4.02δ( 1H，m，CH)3.5-3.2δ( 11H，m+3xs，CH+2xCH2+2xOCH3)1.95δ( 1H，m，CH)0.92δ( 6H，2xd，2xCH3).
实施例14
N-(2-羟基-1R-甲基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷
元素分析实测值：C，49.2；H，6.2；N，20.4。C14H21N5O5计算值：C，49.6；H，6.2；N，20.6％。
mp＝232-233℃
实施例15
N-(2-氟-1R-甲基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷
TLC SiO2[EtOAc∶MeOH 30∶1]Rf＝0.21
HPLC Rt＝9.4分钟
实施例16
N-(1S-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-5’-O-甲基-腺苷
TLC SiO2[EtOAc∶MeOH 30∶1]Rf＝0.16
HPLC Rt＝10.0分钟
实施例17
N-(2R-羟基-(R)-环戊基)-5’-O-甲基-腺苷
将(1R，2R)-2-[9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-环戊醇(235mg)在冰浴中冷却，然后用冰冷的三氟乙酸∶水(10∶1，2.75ml)处理。1小时后，将溶液真空浓缩并将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶1，然后是90∶10∶1)洗脱。将粗产物用温热的乙酸乙酯研制，然后用冷的乙醚研制得到白色固体状标题化合物(130mg)。
元素分析实测值：C，52.8；H，6.6；N，19.2。C16H23N5O5计算值：C，52.6；H，6.3；N，19.2％.
mp＝202-204℃
实施例18
N-(3-氨基-丙基)-5’-O-甲基-腺苷
该化合物按照与实施例17类似的方法制备。
元素分析实测值：C，45.6；H.6.2；N，21.6。C20H25N5O4·1.7H2O计算值：C，45.6；H.6.9；N，22.7％。
LC/MS：Rt＝1.69分钟；质谱m/z 339(MH+)
实施例19
N-叔丁基-5’-O-甲基-腺苷
将乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-3R-基酯(1.15g)溶于甲醇(15ml)，冷却至0-5℃，然后加入叔丁基胺(10ml)。将溶液于0-5℃放置1小时，然后真空蒸发至干得到白色固体(0.99g)，将其通过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇(99∶1-4∶1)洗脱得到白色固体状中间体2和白色固体状的标题化合物(44mg)。
质谱m/z 338(MH+)
Nmr CDCl3 8.28δ( 1H，s，CH)，8.04δ( 1H，s，CH)，6.5δ( 1H，vbrs，OH)，6.0δ( 1H，d，CH)，5.82δ( 1H，brs，OH)，4.5-4.35δ( 3H，m，3xCH)，3.8-3.55δ( 3H，brs+m，NH+CH2)，3.385( 3H，s，OMe)，1.57δ( 9H，s，t-But).
实施例20
N-(2S-氟-(S)-环戊基)-5’-O-甲基-腺苷
将乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-3R-基酯(50mg)、(1S，2S)-2-氟环戊基胺盐酸盐(71mg)和二异丙基乙基胺(0.14ml)在异丙醇(5ml)中于80℃加热17小时。将溶液在氮气流下蒸发并通过autoprep HPLC纯化得到无色固体状标题化合物(33mg)。
质谱m/z 368(MH+)
Nmr d4-MeOD 8.4δ( 1H，s，CH)，8.3δ( 1H，s，CH)，6.08δ( 1H，d，CH)，5.05δ( 1N，dm，CH，JF-CH 50Hz)，4.70δ( 1H，br，CH)，4.56δ( 1H，t，CH)，4.32δ( 1H，t，CH)，4.2δ( 1H，m，CH)，3.69δ( 2H，m，CH2)，3.45( 3H，s，-OMe)，2.4-1.65( 6H，m，3xCH2).
按照与实施例20类似的方法，用中间体20制得如下化合物。
实施例21
N-(2，3-二羟基-丙基氨基)-5’-O-甲基-腺苷
质谱m/z 356(MH+)
Nmr d4-MeOD 8.33δ(1H，s，CH)，8.26δ(1H，s，CH)，6.04δ(1H，d，CH)，4.65δ(1H，t，CH2)，4.34δ(1H，t，CH)，4.24δ(1H，q，CH)，3.94δ(1H，m，CH)，3.58-3.68δ(6H，m，3xCH)，3.40δ(3H，s，-OMe).
实施例22
N-rel-[(1S，4R)-二环[2.2.1]庚-2R-基]-5’-O-甲基-腺苷
质谱m/z 376(MH+)
Nmr d4-MeOD 8.36δ( 1H，brs，CH)，8.24δ( 1H，s，CH)，6.04δ( 1H，d，CH)，4.54δ( 1H，t，CH)，4.42-4.20δ( 2H，brs+t，2xCH)，4.15δ( 1H，m，CH)，3.64δ( 2H，ddd，CH2)，3.40δ( 3H，s，-OMe)，2.60δ( 1H，t，CH)，2.36-2.10δ( 2H，m+t，2xCH)，1.76-1.36( 6H，m，CH2)，1.1δ( 1H，ddd，CH).
实施例23
4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤- 6-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯
质谱m/z 437(MH+)
Nmr d4-MeOD 8.33δ( 1H，s，CH)，8.25δ( 1H，s，CH)，6.05δ( 1H，d，CH)，4.58δ( 1H，t，CH)，4.33δ( 2H，t+brs，2xCH)，4.15δ( 3H，q+m，CH2+CH)，3.7δ( 2H，m，CH2)，3.45δ( 3H，s，-OMe)，3.1δ( 2H，brt，CH2)，1.6δ( 4H，m，CH2)，1.28δ( 3H，t，CH3).
实施例24
N-(4-羟基甲基-苯基)-5’-O-甲基-腺苷
将冷的三氟乙酸(4.0ml)和水(0.4ml)加入到冰冷的{4-[9-(6R-甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-甲醇(370mg)中并搅拌1.5小时。然后将其滴加到冰冷的碳酸氢钠溶液(8％，40ml)中并补加碳酸氢钠直至pH值保持在pH8-9。将其用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥(硫酸钠)然后浓缩得到白色固体(~300mg)。将其通过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/0.88氨(923∶70∶7)洗脱得到白色固体状标题化合物。
TLC SiO2[二氯甲烷，甲醇，0.88氨(923∶70∶7)]Rf＝0.14
LC/MS：Rt＝2.23分钟；质谱m/z 338(MH+)。
实施例25
2-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-2-甲基- 9H-嘌呤-6-基氨基]-乙磺酸酰甲胺
将1-(6-氯-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-5-O-甲基-β-D-呋喃核糖(0.15g)和2-氨基乙磺酸酰甲胺盐酸盐(0.13g)的混合物在含有二异丙基乙基胺(0.3ml)的异丙醇(12ml)中在氮气氛下于95℃搅拌42小时。将溶液冷却至室温然后真空浓缩得到黄色胶状物(0.47g)，将其通过快速硅胶色谱纯化两次，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(100∶8∶1-75∶8∶1)和二氯甲烷∶乙醇∶氨(100∶8∶1)洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(52mg)。
质谱m/z 417(MH+)
元素分析实测值：C，42.6；H，5.6；N，19.6。C15H24N6O6S计算值：C，43.3；H，5.8；N，20.2％。
以下化合物按照与实施例26类似的方法，从1-(6-氯-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-5-O-甲基-β-D-呋喃核糖制得。
实施例26
4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-2-甲基- 9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-2-酮
TLC SiO2[CH2Cl2∶MeOH∶880NH3 94∶6∶1]Rf＝0.05
LC/MS：Rt＝1.95分钟；质谱m/z 393(MH+)
实施例27
N-环戊基-2-甲基-5’-O-甲基-腺苷
TLC SiO2[CH2Cl2∶MeOH∶880NH3 94∶6∶1]Rf＝0.21
LC/MS：Rt＝2.28分钟；质谱m/z 364(MH+)
实施例28
N-环丙基甲基-2-甲基-5’-O-甲基-腺苷
将乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氯-2-甲基-嘌呤-9-基)-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-3R-基酯(50mg)、环丙基甲基胺(0.043ml)和二异丙基乙基胺(0.13ml)在异丙醇(5ml)中加热回流120小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入甲醇氨(4ml)，振摇然后放置1天。在氮气流下蒸除溶剂，将残余物通过固相提取进行纯化(5g Varian Bondelutcarbridge，氨基丙基结合相)得到白色固体状标题化合物(32mg)。
质谱m/z 350(MH+)
Nmr d4-MeOD 8.25δ( 1H，s，CH)，6.08δ( 1H，d，CH)，4.57δ( 1H，t，CH)，4.34δ( 1H，t，CH)，4.2δ( 1H，m，CH)，3.7δ( 2H，m，CH2)，3.48δ( 5H，m+s，CH2+OMe)，2.5δ( 3H，s，-CH3)，1.2δ( 1H，m，CH)，0.65-0.28δ( 4H，2xm，2×CH2).
报道基因实验
激动剂活性用含有CRE/SPAP/HYG(CRE＝环AMP响应元素；HYG＝潮霉素抗性；SPAP＝分泌的胎盘碱性磷酸酶)报道基因的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞测定，在刺激cAMP水平时该细胞会产生SPAP。使用稳定共表达人腺苷A1受体的细胞系。将细胞置于96孔板的培养液中并于37℃温育1小时。为了测定效力，向适宜的孔中以大约10-10-10-5M的浓度范围加入激动剂。15分钟后，通过加入最大浓度的毛喉素刺激cAMP水平。将所有的细胞于37℃继续温育5小时，冷却至室温，然后加入磷酸酶的底物(对-硝基苯酚磷酸酯，pNPP，该底物可分解成有颜色的试剂)并将96孔板在平板读数计上读数。从这些读数中可以计算出激动剂对毛喉素刺激的SPAP产生的抑制作用的浓度依赖性。在各96孔板上测试的激动剂之一是标准的非选择性激动剂N-乙基甲酰基腺苷(NECA)，所有测试的激动剂效力均相对于NECA标准物的效力来表达。
(ECR＝相对于NECA＝1的等效力浓度比)
结果
                             表1
             生理学数据。A1、A3受体基因分析ECR
实施例                   A1                  A3
  1                     2.70                ＞129
  2                     3.30                180
  3                     1.01                204
  4                     0.90                338
  5                     6.21                ＞116
  6                     1.27                5.00
  17                    3.90                57.3
  19                    1.62                ＞243
  20                    1.38                54.8
  21                    1.77                135
  22                    0.39                112
  23                    2.20                162
  25                    1.67                ＞288
  27                    3.02                ＞263
  28                    8.07                ＞99

Claims (26)

1.式(I)化合物：
其中R2表示C1-3烷基、卤素或氢；
R3表示1-6个碳原子的直链或支链烷基；
R1表示下列基团之一：
(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥接的环烷基，所述环烷基选择性地被一个或多个选自OH、卤素、-(C1-3)烷氧基的取代基所取代，其中的(alk)表示C1-3亚烷基并且n表示0或1；
(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4-6元脂族杂环基团，该基团选择性地被一个或多个选自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(＝O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb或＝O的取代基所取代，其中Ra和Rb独立地表示H或C1-3烷基；当杂环中含有硫原子时，所述硫原子可以选择性地被(＝O)n所取代，其中的n是1或2；
(3)直链或支链的C1-12烷基，在烷基链中可选择性地含有一个或多个O、S(＝O)n或NH，其中n是0、1或2，所述烷基可选择性地被一个或多个下列基团所取代：苯基、卤素、羟基或NRaRb，其中Ra和Rb均表示C1-3烷基或氢；
(4)稠合的二环芳环
其中B表示含有一个或多个O、N或S原子的5或6元芳族杂环基团，其中所述二环通过环A的环原子与式(I)的氮原子相连接，环B选择性地被-CO2-(C1-3烷基)所取代；
(5)选择性地被一个或多个下列取代基取代的苯基：
-卤素、-SO3H、-(alk)n-OH、-(alk)n-氰基、选择性地被一个或多个卤素所取代的-(O)n-(C1-6)烷基、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alk)n-CONRcRd、-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)n-ORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n是0或1，alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基；
(6)被5或6元芳族杂环基团取代的苯基，所述芳族杂环基团选择性地被C1-3烷基或NRcRd所取代；
Rc和Rd彼此独立地表示氢或C1-3烷基，或者当它们是NRcRd基团的一部分时，Rc和Rd与氮原子合在一起可以形成可选择性含有其它杂原子的5或6元杂环，所述杂环可以选择性地进一步被一个或多个C1-3烷基所取代；
Re表示C1-3烷基；
条件是，当R3表示C1-6烷基、R2表示C1-3烷基时，R1不能表示被一个或多个选自卤素、C1-3烷基、三氟甲基、硝基、氰基、-CO2Rc、-CONRcRd、-CORc、-SORe、-SO2Re、-SO3H、-SO2NRcRd、-ORc、-NHSO2Re、-NHCORc和-NRcRd的取代基选择性取代的苯基，
其生理可接受的溶剂化物和盐。
2.权利要求1的化合物，其中R3表示C1-3烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R3表示甲基或乙基。
4.权利要求3的化合物，其中R3表示甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R2表示H、甲基或卤素。
6.权利要求5的化合物，其中R2表示氢或甲基。
7.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R1表示(alk)n-C5-7-环烷基，其中(alk)表示C1-3亚烷基，n是0或1，所述环烷基是未取代的或被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基和OH的取代基所取代。
8.权利要求7的化合物，其中的环烷基是未取代的或被氟单取代。
9.权利要求7或8的化合物，其中n是0。
10.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R1表示取代或未取代的脂族杂环基团，当该基团被取代时，取代基选自C1-3烷基、-CO2-(C1-4)烷基、＝O、-CO(C1-3)烷基、其中n是1或2的-S(＝O)n-(C1-3)烷基、-CONRaRb，其中Ra和Rb如权利要求1所定义，并且当在环中存在杂原子S时，该S原子可以选择性地被(＝O)n所取代，其中n是1或2。
11.权利要求10的化合物，其中的取代基是CO2C1-4烷基或甲基。
12.权利要求11的化合物，其中的脂族杂环基团是未取代的或被CO2-(C1-4)烷基所取代，当杂原子是氮时，取代基直接连接在环氮原子上。
13.权利要求10的化合物，其中的杂环是6元环。
14.权利要求13的化合物，其中的环仅含一个N、O或S杂原子。
15.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R1表示1-6个碳原子的直链或支链烷基，在链中选择性地含有至少一个S(＝O)2、O或NH，该烷基还可以被至少一个选自OH、苯基和氟的基团选择性地取代。
16.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R1表示被一个或多个选自OH、卤素、(O)m(alk)nCO2Rc和-(alk)nOH的取代基所取代的苯基，其中alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基，m、n和Rc如权利要求1中的定义。
17.权利要求16的化合物，其中的苯基在2，4位被二取代。
18.权利要求17的化合物，其中的两个取代基均是卤素。
19.权利要求18的化合物，其中2位的取代基是氟，4位的取代基是氟。
20.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R1表示被5-四唑基取代的苯基，所述四唑基本身又可以被C1-3烷基选择性取代。
21.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R1表示稠合的基团，
其中B表示被-CO2(C1-3)烷基选择性取代的呋喃环。
22.权利要求21的化合物，其中的呋喃环在2位被取代。
23.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
5′-O-甲基-N-(四氢呋喃-3R-基)-腺苷
N-(2R-羟基-(R)-环戊基)-5′-O-甲基-腺苷
5′-O-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-腺苷
N-(2S-甲氧基-(S)-环戊基)-5′-O-甲基-腺苷
5′-O-甲基-N-(2S-甲基-四氢呋喃-3R-基)-腺苷
N-(3-氯-4-羟基-苯基)-5′-O-甲基-腺苷
5′-O-甲基-N-(1R-甲基-2-苯基-乙基)-腺苷
N-叔丁基-5′-O-甲基-腺苷
N-(2S-氟-(S)-环戊基)-5′-O-甲基-腺苷
N-(2，3-二羟基-丙基氨基)-5′-O-甲基-腺苷
N-rel-[(1S，4R)-二环[2.2.1]庚-2R-基]-5′-O-甲基-腺苷
4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯
5′-O-甲基-N-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-腺苷
3-{4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-(E)-丙烯酸
N-(4-羟基甲基-苯基)-5′-O-甲基-腺苷
{4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯氧基}-乙酸
5-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸甲酯
5′-O-甲基-N-(四氢噻喃-4-基)-腺苷
N-rel-[(1R，5R)-二环[3.2.0]庚-6S-基]-5′-O-甲基-腺苷
4-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-2-酮
5′-O-甲基-N-(1S-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-腺苷
N-(2-羟基-1R-甲基-乙基)-5′-O-甲基-腺苷
N-(2-氟-1R-甲基-乙基)-5′-O-甲基-腺苷
N-(1S-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-5′-O-甲基-腺苷
N-(3-氨基-丙基)-5′-O-甲基-腺苷
2-[9-(3R，4S-二羟基-5R-甲氧基甲基-四氢呋喃-2R-基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-乙磺酸酰甲胺
N-环戊基-2-甲基-5′-O-甲基-腺苷
N-环丙基甲基-2-甲基-5′-O-甲基-腺苷。
24.含有权利要求1-23中任意一项所述的化合物以及可药用载体和/或赋形剂的药物组合物。
25.权利要求1-23中任意一项所述的化合物在生产用于对患有治疗中降低血浆游离脂肪酸浓度或减慢心率具有益处的疾病的患者、患有或易患局部缺血性心脏病、外周血管疾病或中风的患者或患有疼痛、CNS疾病或睡眠呼吸暂停的患者进行治疗的药物中的用途。
26.权利要求1-23中任意一项所述化合物的制备方法，该方法包括，将式(II)的化合物
Figure C988129770006C1
其中L表示离去基，P1和P2表示保护基或H，与式R1NH2的化合物或其盐在碱性条件下反应；R1、R2和R3如权利要求1所定义。
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