KR20010031878A - 화학 화합물 - Google Patents

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KR20010031878A
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콜린 데이비드 엘드레드
앤드류 마이클 켄네쓰 펜넬
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그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
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Abstract

화학식 1의 화합물 및 그의 염 및 용매화물, 특히 생리적으로 허용되는 그의 용매화물 및 염. 이 화합물은 아데노신 A1 수용체의 작동제이다.
〈화학식 1〉
식 중, R2는 C알킬, 할로겐 또는 수소이고, R3는 탄소 원자수 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이되, 다만, R3이 C1-3알킬이고, R2는 C1-6알킬인 경우 R1은 할로겐, C알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, -CO2Rc, -CONRcRd, -CORc, -SORe, -SO2R2, -SO3H, -SO2NRcRd, -ORc, -NHSO2Re, -NHCORc및 -NRcRd로부터 선택된 1종 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐기일 수 없다.

Description

화학 화합물{Chemical Compounds}
본 발명은 신규한 아데노신 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 약물로서의 그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 아데노신 A1 수용체의 작동제인 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 염 및 용매화물, 특히 생리적으로 허용되는 그의 용매화물 및 염을 제공한다.
식 중, R2는 C1-3알킬, 할로겐 또는 수소이고,
R3는 탄소 원자수 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며,
R1은
⑴ 시클로 알킬기가 OH, 할로겐, -(C1-3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 가교 시클로알킬을 포함하는 -(alk)n-(C3-7)시클로알킬(여기서 (alk)는 C1-3알킬렌이며, n은 0 또는 1이다),
⑵ -(C1-3)알킬, -CO2-(C1-4)알킬, -CO(C1-3)알킬, -S(=O)n-(C1-3알킬), -CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이다) 및 =O로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 원소수 4 내지 6원 고리의 지방족 헤테로시클릭 기(여기서, S가 헤테로시클릭 고리 내에 존재할 경우, S는 n이 1 또는 2인 (=O)n에 의해 임의로 치환될 수 있다),
⑶ 페닐, 할로겐, 히드록시 또는 NRaRb(여기서 Ra및 Rb는 모두 C1-3알킬 또는 수소이다) 1개 이상으로 임의로 치환되며, 알킬 사슬 내에 1개 이상의 치환된 O, S(=O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2임) 또는 N기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬,
⑷ 융합된 비시클릭 방향족 고리
(여기서, B는 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는, 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기이며, 비시클릭 고리는 고리 A의 고리 원자를 통해 화학식 1의 질소 원자에 결합되어 있고, 고리 B는 -CO2(C1-3)알킬에 의해 임의로 치환된다),
⑸ -할로겐, -SO3H,-(alk)nOH, -(alk)n-시아노, -(On)-C1-6- 알킬(이는 1개 이상의 할로겐에 의해서 임의로 치환된다), -(alk)n-니트로, -(O)m-(alk)n-CO2Rc, -(alk)n-CONRcRd, -(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n(CO)mNHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd(여기서, m 및 n은 0 또는 1이고 alk는 C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐기이다)로부터 선택된 1종 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐기,
⑹ C1-3알킬 또는 NRcRd에 의해서 임의로 치환된 5- 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기에 의해 치환된 페닐기로부터 선택된 기이고,
Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬일 수 있거나, 또는 NRcRd기의 일부일 경우, Rc및 Rd는 N 원자와 함께 기타의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 이루며 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 1개 이상의 C1-3알킬기로 더 치환될 수 있고,
Re은 C1-3알킬기이되,
다만, R3가 C1-6알킬이고, R2는 C1-3알킬인 경우, R1은 할로겐, C1-3알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, -CO2Rc, -CONRcRd, -CORc, -SORe, -SO2Re, -SO3H, -SO2NRcRd, -ORc, -NHSO2Re, -NHCORc및 -NRcRd로부터 선택된 1종 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐기일 수 없다.
상기 화학식 1의 아데노신 A1 작동제는 다른 아데노신 수용체 아형, 특히 A3 보다 아데노신 A1 수용체에서 더 큰 활성을 나타낼 수 있다. 보다 특히, 화합물은 아데노신 A3 수용체에 거의 또는 전혀 활성을 나타내지 않는다.
화학식 1의 화합물 중 R1및(또는) R2가 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 경우, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 부분입체 이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 그외의 본 발명의 화합물의 입체화학적 배열은 상기 화학식 1에 나타나 있는 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ″알킬″은 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기를 의미한다. R1및 R2에서 적합한 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 및 2,2-디메틸프로필을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ″C2-6알케닐″은 탄소 원자수 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ″알킬렌″은 예를 들어 메틸렌과 같은 탄소 원자수 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 의미한다.
용어 ″할로겐″은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
지방족 헤테로시클릭기는 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자에 의해서 대체되는, 탄소 원자수 4 내지 6개인 시클릭기를 의미한다. 이 기는 임의로 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
헤테로시클릭 방향족기라는 용어는 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자에 의해서 대체되며, 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있는, 탄소 원자수 5 내지 10개를 포함함을 특징으로 하는 방향족 모노 또는 비시클릭 고리 시스템을 지칭한다.
화학식 1의 화합물의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 무기 및 유기산으로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산이 있다. 화학식 1의 화합물의 특히 적합한 제약상 허용되는 염은 염산염이다. 그 자체로 제약상 허용되는 산은 아니지만, 옥살산과 같은 다른 산은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 얻는데 중간체로서 유용할 수 있다. 예를 들어 수화물이 용매화물이 될 수 있다.
바람직하게는 R3은 C1-3알킬기이고 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이고, 메틸기가 보다 바람직하다.
바람직하게는 R2가 수소, 메틸 또는 할로겐이고, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R1은 할로겐(특히 플루오르), -(C1-3)-알콕시(특히 메톡시) 및 OH기로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 시클로알킬 가교기를 포함하는 (alk)n-C5-7시클로알킬(여기서, n은 0 또는 1임)이어도 무방하다. 치환될 경우, 치환체가 플루오르이고 시클로알킬은 일치환된 경우가 바람직하다. 바람직하게는, n은 0이다.
또는, R1은 치환 또는 비치환된 지방족 헤테로시클릭기일 수 있으며, 치환될 경우 치환체는 C1-3알킬, -(CO2)-(C1-4)알킬, =O, -CO-(C1-3)알킬, -S(=O)n-(C1-3)알킬(여기서, n은 1 또는 2임), CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 상기 정의됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리에 헤테로 원자 S가 있으면, 이 S는 (=O)n(여기서, n은 1 또는 2임)로 임의 치환된다. 보다 바람직하게는 치환체가 -CO2C(1-4)알킬 또는 메틸이다.
지방족 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 치환체가 -CO2(C1-4)알킬일 경우, 헤테로 원자는 N이고 치환체는 고리의 질소 원자에 직접 결합되어 있다.
바람직하게는 헤테로시클릭 고리는 6원으로 이루어지며, 더욱 바람직하게는 단 1개의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유한다.
또는, R1은 쇄 중에 치환된 S(=O)2, O 또는 N을 1개 이상 임의로 포함할 수 있는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다. 또한 알킬 기는 히드록시기, 페닐 및 플루오르로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 추가로 치환되거나 또는 치환되지 않아도 무방하다.
또는, R1은 히드록시기, 할로겐, Om(alk)nCO2Rc및 -(alk)nOH로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐기일 수 있다. 바람직하게는 페닐기는 2,4번 위치에 이치환된다. 바람직하게는 두 치환체가 모두 할로겐이고, 보다 바람직하게는 플루오르 및 염소이다. 예컨대, 특히 바람직한 조합은 2-플루오로 및 4-클로로이다.
또는, R1은 5-테트라졸릴기로 치환된 페닐기이며, 이 기는 C1-3-알킬로 치환될 수 있다.
또는, R1은 융합 기(여기서, B는 -CO2(C1-3)알킬로 보다 바람직하게는 2번 위치에서 임의 치환될 수 있는 푸란 고리임)이다.
본 발명이 상기 언급된 바람직한 특정기의 모든 조합을 포함함은 물론이다.
본 발명에 따른 특정 화합물에는
5'-O-메틸-N-(테트라히드로-푸란)-3R-일)-아데노신,
N-(2R-히드록시-(R)-시클로펜틸)-5'-O-메틸-아데노신,
5'-O-메틸-N-(테트라히드로-피란)-4-일)-아데노신,
N-(2S-메톡시-(S)-시클로펜틸)-5'-O-메틸-아데노신,
5'-O-메틸-N-(2S-메틸-테트라히드로-푸란-3R-일)-아데노신,
N-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-5'-O-메틸-아데노신,
5'-O-메틸-N-(1R-메틸-2-페닐-에틸)-아데노신,
N-tert-부틸-5'-O-메틸-아데노신,
N-(2S-플루오로-(S)-시클로펜틸)-5'-O-메틸-아데노신,
N-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-5'-O-메틸-아데노신,
N-rel-[(1S, 4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2R-일]-5'-O-메틸-아데노신,
4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르,
5'-O-메틸-N-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-아데노신,
3-{4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-페닐}-(E)-아크릴산,
N-(4-히드록시메틸-페닐)-5'-O-메틸-아데노신,
{4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-페녹시}-아세트산,
5-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-벤조푸란-2-카르복시산 메틸 에스테르,
5'-O-메틸-N-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아데노신,
N-rel-[(1R,5R)-비시클로[3.2.0]헵트-6S-일]-5'-O-메틸-아데노신,
4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-2-메틸-9H-푸린-6-일아미노]-피페리딘-2-온,
5'-O-메틸-N-(1S-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-아데노신,
N-(2-히드록시-1R-메틸-에틸)-5'-O-메틸-아데노신,
N-(2-플루오로-1R-메틸-에틸)-5'-O-메틸-아데노신,
N-(1S-플루오로메틸-2-메톡시-에틸)-5'-O-메틸-아데노신,
N-(3-아미노-프로필)-5'-O-메틸-아데노신,
2-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-2-메틸-9H-푸린-6-일아미노]-에탄술폰산 메틸아미드,
N-시클로펜틸-2-메틸-5'-O-메틸-아데노신,
N-시클로프로필메틸-2-메틸-5'-O-메틸-아데노신이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 혈장의 유리 지방산 농도를 감소시키므로 지방분해 억제제로서 적격이며, 따라서 고지혈증의 치료에 사용될 수 있다. 또한 이러한 항지방분해 활성의 결과로서, 본 화합물은 상승된 혈당, 인슐린 및 케톤 신체 수치를 낮추게 되므로 당뇨병의 치료에 큰 가치를 지닐 수도 있다. 또한 항지방분해 물질은 저지질혈 및 저피브리노겐혈 활성을 가지므로 본 화합물은 항아테롬동맥경화 활성을 보일 수도 있다. 본 화합물은 스트롱(P. Strong) 등의 문헌[Clinical Science (1993), 84, 663-669]에 기재된 방법에 따라 기아 상태의 래트에 경구로 투여시 비에스테르화 지방산(NEFA)의 농도를 낮추는 능력으로 보아 본 발명의 화합물의 항지방분해 활성을 알 수 있다.
항지방분해 효과에 더하여, 본 발명의 화합물은 심박수 및 심전도를 감소시켜 심장 기능에 독립적으로 영향을 끼칠 수 있다. 따라서, 본 화합물은 많은 심혈관계 질환, 예를 들면 심장 부정맥, 특히 심근 경색 및 앙기나에 뒤따르는 심장 부정맥의 치료에 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 허혈성 심장 질환의 치료에 적격이므로 심장 보호물질로서도 유용하다. 본 명세서에 사용되는 ″허혈성 심장 질환″이라는 용어는 심근 허혈증 및 재관류 모두에 관련된 손상, 예를 들어 관상 동맥 우회로 이식조정술(CABG), 경피 구경통과 관상 혈관 확장술(PTCA), 심장마비, 급성 심근 경색, 혈전 용해, 안정 및 불안정 앙기나 및 특히 심장 이식술을 포함하는 심장 수술에 관련된 손상을 포함한다. 또한 본 발명의 화합물은 다른 기관의 허혈성 손상을 치료하는데도 유용하며, 또한 넓게 퍼진 아테롬성 질병의 결과로 인한 다른 질환, 예를 들어 말초 혈관 질환(PVD) 및 뇌졸중의 치료에도 가치가 있을 수 있다.
본 화합물은 또한 레닌 분비를 억제할 수 있어 고혈압과 심부전의 치료에 유용하며, 또한 CNS 물질(예를 들어 최면제, 진정제, 진통제 및(또는) 특히 간질 치료에 사용되는 항경련제)로서도 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 수면 무호흡증의 치료에 유용할 수도 있다.
화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가염은 진통제로서 유용하며, 따라서 통증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이들은 통증으로 고통받는 환자, 전형적으로는 인간의 증상을 개선시키는데 사용될 수 있으며, 환자에게 통증을 완화시키는데 사용될 수 있다. 따라서 화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가염은 근골의 통증, 수술후 통증 및 수술시 통증과 같은 급성 통증, 만성 염증통증(예를 들어 류마티스 관절염 및 골관절염)과 같은 만성 통증, 신경 통증(예를 들어 포진성후 신경통, 삼차신경통, 당뇨병과 연관된 신경병증 및 교감신경적으로 지속되는 통증) 및 암과 관련된 통증 및 섬유근통을 치료하는 선처치 진통제로서 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 편두통, 긴장성 두통 및 군집성 두통 및 기능적 장질환(예: IBS), 비심장성 흉부통증 및 비궤양성 소화 불량에 관련된 통증의 치료 및 예방에도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료용으로 특히 혈장 유리 지방산 농도의 감소 또는 심박수 및 심전도의 감소를 요하는 증상으로 고통받는 인간 또는 동물 환자의 치료에, 또는 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질병 또는 뇌졸증의 치료를 포함하는 요법에, 또는 CNS 질환, 수면 무호흡증 또는 통증으로 고통받는 인간 또는 동물 환자의 치료에 사용되는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 혈장 유리 지방산 농도의 감소 또는 심박수 및 심전도의 감소를 요하는 증상으로 고통받는 인간이나 동물 환자, 또는 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 뇌졸증으로 고통받거나 이에 민감하거나, 또는 CNS 질환, 또는 수면 무호흡증 또는 통증으로 고통받는 인간이나 동물 환자를 치료하는, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
상기 언급된 허혈증 치료에 관하여, 특히 본 발명의 예상치 못한 측면에서 화학식 1의 화합물을 허혈증 발병 전에 투여했을 때 뿐만 아니라 화학식 1의 화합물을 허혈증 사건 이후 및 재관류 이전에 투여했을 때에도 심근 경색으로부터 보호된다는 것을 드디어 발견하였다. 이는 본 발명의 방법이 심장 수술시와 같이 허혈증이 예정되거나 예측되는 경우 뿐만 아니라 심장마비 및 불안정 앙기나와 같은 갑작스럽거나 예측되지 못한 허혈증에도 적격임을 의미한다.
치료는 이미 나타난 징후의 완화 뿐 아니라 급성 치료 또는 예방을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또 더 나아가 본 발명은 1종 이상의 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 치료법, 특히 유리 지방산 농도의 감소 또는 심박수 및 심전도의 감소를 요하는 증상으로 고통받는 인간이나 동물 환자 또는 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 뇌졸증으로 고통받거나 이에 민감하거나, 또는 CNS 질환, 수면 무호흡증 또는 통증으로 고통받는 인간이나 동물 환자의 치료에 사용하기 위해 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 1종 이상의 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제와 함께 혼합하는 것을 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 국소, 경구, 구강, 비경구 또는 직장 투여용으로 또는 흡입이나 취입 투여에 적합한 형태로 조성될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 본 조성물은 서방성 제제에 적용할 수도 있다.
국소 투여를 위해, 제약 조성물은 편리하게 피부 패치 형태로 주어질 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 및 캅셀은 전분 점액 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 옥수수 전분과 같은 충전제, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산과 같은 윤활제, 감자 전분, 크로스카멜로오스 소듐 또는 소듐 스타치 글리콜레이트와 같은 붕해제, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있으며, 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다. 경구 액상 제제는 예를 들어 수상 또는 유상 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭실제와 같은 형태이거나 또는 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클로 구성되는 건조 제제로 제조할 수도 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 현탁제, 소르비탄 모노올레에이트와 같은 유화제, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜과 같은 비수성 비히클(식용 지방을 포함할 수 있다), 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 또한 본 제제는 적절하다면 완충염, 방향제, 착색제 및 만니톨과 같은 감미제를 함유할 수 있다.
본 조성물은 구강 투여를 위해 통상의 방식으로 정제 또는 로렌지 형태를 취할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 대량 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 조성할 수 있으며 앰플과 같은 단위 투여 형태 또는 방부제를 가한 다중 투여 용기 내에 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 유상 또는 수상 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액 형태일 수 있고 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 조성 물질을 함유할 수 있다. 또한 활성 성분은 사용 전에 멸균시키고 발열성 물질을 제거한 물과 같은 적합한 비히클과 구성할 수 있는 분말 형태로 할 수도 있다.
화학식 1의 화합물은 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌제 기제를 함유하는 좌제로서 조성될 수도 있다.
대략 체중이 70 kg인 사람에게 제안되는 본 발명의 화합물의 투여량은 예를 들어 하루 1 내지 4 회로 투여되는 단위 투여량 당 활성성분이 1 mg 내지 2 g이고, 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg이며, 이는 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 일정 변화를 주는 것이 필요할 수도 있다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 영향을 받는다.
또한 본 발명은 혈장 유리 지방산 농도의 감소 또는 심박수 및 심전도의 감소를 요하는 증상으로 고통받는 인간이나 동물 환자, 또는 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환(PVD) 또는 뇌졸증으로 고통받거나 이에 민감하거나, 또는 CNS 질환, 수면 무호흡증 또는 통증으로 고통받는 인간이나 동물 환자의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
화학식 1의 화합물 및 생리적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물은 본 발명의 또다른 면을 구성하는 하기 방법을 통해 제조될 수 있다. 하기 설명에서, R1, R2및 R3는 별다른 언급이 없는 한 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
제1 일반 방법 (A)에 따라, 화학식 2의 화합물을 염기성 조건하에 R1NH2의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
식 중, L은 할로겐 원자(예: 염소 원자)와 같은 이탈기이고, P1및 P2는 수소 또는 적합한 보호기(예: 아세틸)을 나타낸다.
화학식 2의 화합물을 적합한 산 포착제(예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기)의 존재하에, 알코올(예를 들어, 이소프로판올, t-부탄올 또는 3-펜탄올과 같은 저급 알칸올), 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 치환 아마이드(예를 들어, 디메틸포름아마이드), 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 클로로포름) 또는 아세토니트릴과 같은 용매의 존재 또는 부재하에, 바람직하게는 승온(예를 들어, 용매의 환류 온도 이하)에서 R1NH2기와 직접 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
이 반응은 적절한 경우, P1및 P2보호기의 원래 위치에서의 제거 단계를 선행하거나 후행하여도 무방하다. 예를 들어, P1및 P2가 아세틸일 때, 반응은 편리한 온도에서 메탄올과 같은 용매 중의 암모니아 또는 t-부틸아민과 같은 아민에 의해 수행될 수 있다.
화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, P3는 C1-3알킬 또는 아세틸과 같은 적합한 보호기이고, P1, P2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
식 중, L 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응은, 실릴화제(예: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트) 및 염기(예: 디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU))의 존재하에 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 편리하게 수행된다. 별법으로, 화학식 4의 화합물은 우선 헥사메틸디실라잔과 같은 적합한 실릴화제로 실릴화한 후, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 실릴화된 중간체와 화학식 3의 화합물 및 적합한 루이스산(예를 들어, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트)을 반응시킨다.
화학식 4의 화합물은 당업계에 공지되어 있거나, 화학식 4의 공지된 화합물을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 3의 화합물은 P1및 P2로 보호 기를 대체한 또다른 보호된 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, P1및 P2가 아세틸일 때, 화학식 3의 화합물은 P4및 P5가 C1-3알킬이고 P3가 상기 정의한 바와 같은 하기 화학식 5의 화합물로부터, 알킬리딘 보호기를 산촉매 제거(예를 들어, 메탄올 중의 염산을 사용)한 후 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 염기(예: 피리딘)의 존재하에 아세트산 무수물로 원래 위치에서 아실화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 당업계에서 화학식 5의 공지된 화합물을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 숙련자는 상기 화합물중 아세틸기가 예를 들어 다른 에스테르와 같은 적합한 보호 기로 대체될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
유사한 방법에 의해 화학식 1 또는 2의 화합물은 또한 P4및 P5가 P1및 P2로 대체된 알킬리덴기의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 반응은 보호기의 상호 교환을 나타내며, 이는 당업계의 숙련자에게는 명백한 반응일 것이다.
다른 방법 B는 R1, R2또는 R3기를 변경하여 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 다른 화합물로 바꾸는 것을 포함한다.
화학식 2, 3, 4 및 5의 임의 화합물은 신규한 중간체이고 본 발명의 또다른 면이다.
화학식 R1NH2의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 종래의 방법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 1의 특정한 최적의 이성질체는 예를 들어, 적절한 비대칭 출발 물질로부터 본 명세서에 기재한 방법을 이용하여 합성하거나, 적절한 경우 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 화학식 1의 화합물의 이성질체 혼합물을 분리시키는 통상의 방법으로 얻을 수 있다.
상기에 기재된 일반적인 방법에서, 화학식 1의 화합물은 염, 편리하게는 제약상 허용되는 염의 형태로 얻을 수 있다. 원한다면, 이러한 염은 통상의 방법을 이용하여 그에 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수도 있다.
화학식 1의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 화학식 1의 화합물을 아세토니트릴, 아세톤, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)과 같은 적합한 용매의 존재 하에서 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 화학식 1의 화합물의 용액을 적합한 염기로 처리하여 상기와 유사한 방법으로 얻을 수 있다. 또한 제약상 허용되는 염은 화학식 1의 화합물의 다른 제약상 허용되는 염을 포함하는 다른 염으로부터 통상의 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
이후 본 발명을 하기의 비제한적인 중간체 및 실시예를 통해 설명한다. 온도는 ℃로 나타내었다.
표준 HPLC 조건은 하기와 같다.
표준 자동 제조 HPLC 컬럼, 조건 및 용출액
자동 제조 고성능 액체 크로마토그래피(자동 제조 HPLC)는 Supelco(등록상표) ABZ + 5 ㎛ 100 mm ×22 mm 내경의 컬럼을 사용하고, ⅰ) 0.1 % 포름산 수용액 및 ⅱ) 아세토니트릴 중의 0.05 % 포름산으로 구성된 용매의 혼합물로 용출시켰으며, 용출액은 용매 혼합물 중의 ⅱ)의 백분율로 표현하였고, 유속은 4 ml/분으로 하여 수행하였다. 별다른 언급이 없는 한, 용출액은 20 분에 걸쳐 0 내지 95 %의 (ⅱ) 구배로 사용하였다.
LC/MS 시스템(실행 시간 5.5 분)
상기 시스템은 ABZ+PLUS 및 3.3 cm×4.6 mm 내경의 컬럼을 사용하였고, 용매(A는 0.1 %(v/v) 포름산; 및 B는 아세토니트릴과 물이 95:5로 섞인 혼합물 + 0.07 %(v/v) 포름산)를 1 ml/분의 유속으로 용출시켰다. 하기의 구배 프로토콜을 사용하였다: 100 % A로 0.2분; A+B 혼합물에서 0 내지 100 % B 구배로 3.5 분; 100 % B로 1 분간 유지; 다시 100 % A로 0.2 분. 이들 시스템은 전기분사 이온화 방식, 양이온 및 음이온 교환, 80 내지 1000 a.m.u.의 질량 범위를 갖는 미세질량 '플랫폼(platform)' 분광기를 사용하였다.
HPLC 시스템
분석용 HPLC 시스템은 BDS-C18 5 μ5591 컬럼을 사용하였고, 10 분에 걸쳐 1.0 mL/분의 유속으로 30 % 아세토니트릴/물로 시작하여 60 % 아세토니트릴로 증가시키면서 용출시켰다. 이 시스템은 226 nm의 자외선 파장에서 모니터하는 다이오드 배열 탐지기(diode array detector)를 사용한다.
플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)는 머크(Merck) 실리카 겔(Merck 9385) 또는 머크 알루미나(Merck 1077)를 사용하여 수행하였다.
〈중간체 1〉
아세트산 4R-아세톡시-5-메톡시-2R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르
아세틸 클로라이드(29.4 ㎖)를 메탄올(1806 ㎖)에 첨가하고, (3aR,4R,6R,6aR)-4-메톡시-6-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔[구드문드손(Gudmundsson) 등의 문헌[J Med. Chem.(1997) 40(S), 785-793]] 90.3 g을 첨가하여, 이 혼합물을 5 일 동안 환류하면서 가열하였으며, 이 기간 동안 반응이 거의 완전히 이루어지도록 지속적으로 메탄올을 증류 제거하고 새 메탄올로 대체하였다. 피리딘(117 ㎖)을 첨가하고, 용매를 증류 제거하고 76 ℃에서 용매가 증류될 때까지 에틸 아세테이트로 대체하여 메탄올을 에틸 아세테이트로 대체하였다. 혼합물의 부피가 400 ㎖로 감소하였고, 혼합물을 22 ℃로 냉각시켜, 아세트산 무수물(136 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 22 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 중탄산 나트륨(500 ㎖) 수용액에 붓고, 고형 중탄산 나트륨을 pH가 7을 초과할 때까지 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 수층이 분리되었고 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 (MgSO4)건조시키고, 감압 증발시키고, 톨루엔을 사용하여 공비증류시켰다. 0.042 mbar의 압력으로 증류하여 무색 오일인 표제 화합물(43.6 g)을 얻었다. TLC SiO2[이소헥산:에틸 아세테이트 1:1] 2개 스팟 (α및 β아노머), 전개율(Rf) = 0.6, 0.7.
〈중간체 2〉
아세트산 4R-아세톡시-2R-(6-클로로-푸린-9-일)-5R-메톡시메틸-테트라히드로 -푸란-3R-일 에스테르
6-클로로푸린(3.53 g), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(12 ㎖) 및 톨루엔(40 ㎖)을 질소 분위기 하에서 105 분 동안 환류하면서 가열하였다. 용매는 감압 제거하였다. 잔류물을 건조 아세톤니트릴(50 ㎖)로 취하여 아세트산 4R-아세톡시-5-메톡시-2R-메톡시메틸-테트라히드로푸란-3R-일 에스테르(2.00 g) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트(1.9 ㎖)로 처리한 후에 환류하면서 4.5 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 20 ℃로 냉각하고 8 % 중탄산나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 (MgSO4)건조하고 감압 증발시켰으며 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(시클로에틸 아세테이트(5:1-3:1 구배)로 용출)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼 m/z 385(MH+)
〈중간체 3〉
6-클로로-9-(6R-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린
6-클로로-9-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보푸라노실]-9H-푸린[에이치 길포드(H Guilford), 피오 라르손(PO Larsson), 케이 모스바흐(K Mosbach)의 문헌[Chem. Scr., 1972, 2(4), 165-170]] 6.0 g을 건조 디옥산(150 ㎖)에 용해시키고 수소화 나트륨(60 % 오일 분산액, 0.75 g)을 실온에서 10 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 혼합물 0.5 시간 동안 교반하고 건조 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(1.5 g)를 첨가하였다. 또한 0.25 시간 후에, 디메틸술페이트(3 ㎖; 4.0 g; 31.6 mmol)을 첨가하고 밤새 교반하여 약간 흐린 용액을 얻었다. 총 24시간 후에, 아세트산(1.5 ㎖)을 첨가하고 용액을 증발 건조시키고 잔류 오일을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 합하여 건조시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산-에틸 아세테이트(2:2 내지 1:1 구배)로 용출)로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(2.5 g)을 얻었다.
TLC SiO2[EtOAc:시클로헥산: 1:1] 전개율(Rf) = 0.2
〈중간체 3 (별법)〉
6-클로로-9-(6R-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린
6-클로로-9-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보푸라노실]-9H-푸린 0.5 g, 산화은(1)(0.40 g) 및 메틸 요오드(10 ㎖)의 혼합물을 아세톤(10 ㎖) 중 환류하면서 4 시간 동안 교반한 후에, 실온에서 40 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 다시 6 시간 동안 재환류한 후에, 방치하여 실온에서 16 시간 동안 냉각하였다. 침전물을 히플로(hyflo)로 여과하고 이 여과물을 감압 농축하고 실리카 겔 상 크로마토그래피(시클로헥산-에틸아세테이트(2:1 내지 1:1 구배)로 용출)로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(151 ㎎)을 얻었다.
TLC SiO2[EtOAc:시클로헥산 1:1]
〈중간체 4〉
(2R,3R,4R,5R)-2-(6-클로로-푸린-9-일)-5-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올
저온 트리플루오로아세트산(6 ㎖)을 6-클로로-9-[6R-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린에 첨가하고(1.5 g) 얼음으로 냉각하였다. 물(0.6 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 4 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 저온 용액을 저온 8 % 중탄산나트륨(40㎖)에 나누어서 첨가하고 이 혼합물에 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 건조하였으며 감압 농축하여 흰 포말인 표제 화합물(1.3 g; 98 %)을 얻었다.
Tlc SiO2[EtOAc:시클로헥산 1:2] 전개율(Rf) = 0.20.
〈중간체 5〉
(1R,2R)-2-[9-(6-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-시클로펜타놀
6-클로로-9-(6R-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린(350 ㎎) 용액, (1R,트랜스)-2-히드록시시클로펜틸아민 하이드로클로라이드(155 ㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.61 ㎖)을 이소프로판올(5 ㎖) 중 질소 분위기 하에서 18시간 동안 환류하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔:에탄올:트리에틸아민(90:10:1 구배)로 용출)로 정제하여 흰 포말(395 ㎎)을 얻었다.
TLC SiO2[톨루엔:에탄올:트리에틸아민 90:10:1] 전개율(Rf) = 0.41
〈중간체 6〉
4-[9-(6R-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르
6-클로로-9-(6R-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린(1.0g), 메틸 4-아미노벤조에이트(1.11 g) 및 N,N-디이소프로필에릴아민(1.54 mL) 용액을 이소프로판올(25 mL) 중 질소 분위기 하에서 환류하면서 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(1.03 mL)을 두 부분으로 나누어서 6 일 및 13 일 후에 첨가하였다. 총 17 일 후에 용액을 농축하고 실리카 겔 상 크로마토그래피(에틸 아세테이트:시클로헥산(1:2 구배)으로 용출)로 정제하였다. 이로써 흰 포말인 표제 화합물(668 ㎎)을 얻었다.
TLC SiO2[EtOAc: 시클로헥산 1:2] 전개율(Rf) = 0.11
〈중간체 7〉
{4-[9-(6R-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-페닐}-메탄올
THF(5 ㎖) 중 4-[9-(6R-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르(100 ㎎) 용액을 질소 분위기 하에서 THF(4 ㎖) 중 수소화 알루미늄 리튬 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 총 21 시간 후에, 반응 혼합물을 물로 냉각한 후에 수산화 나트륨 용액(3 N, 0.05 ㎖)으로 냉각하고 물(0.15 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 고체를 여과 제거하고 메탄올로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 감압 농축하여 노란색 고체를 얻었다. 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산:에틸 아세테이트(1:9 구배)로 용출)로 정제하여 노란색 오일(33 ㎎)인 표제 화합물을 얻었다.
TLC 실리카[EtOAc] 전개율(Rf) = 0.30
〈중간체 8〉
아세트산 4R -아세톡시-2R-(6-클로로-2-메틸-푸린-9-일)-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르
6-클로로-2-메틸-9H-푸린염산염[로빈스(Robins) 등의 문헌[J. Org. Chem, 1956, 21, 695-696]] 18.4 g을 20 ℃에서 아세토니트릴(200 ㎖) 중 아세트산 4R-아세톡시-5-메톡시-2R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르(중간체 1)(20.0 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)(34.2 ㎖)을 15 ±5 ℃의 온도를 유지하며, 두 부분으로 나누어 첨가하였다. 20 ℃에서 5 분 동안 교반한 후에, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(73.7 ㎖)를 3 분에 걸쳐서 20 ℃의 온도를 유지하며 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 캐뉼러를 통해 탄산칼륨(84 g)을 포함하는 물(400 ㎖)로 전달하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 100 ㎖)로 추출하고, 유기층을 0.5 ㎖ 염산(200 ㎖) 및 탄산칼륨 수용액으로 세척하고, (MgSO4) 건조시키고, 감압 증발시켰다. 오일 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(에틸 아세테이트로 용출)로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(16.5 g)을 얻었다.
TLC SiO2[에틸 아세테이트:시클로헥산 1:1] 전개율(Rf) = 0.2
질량 스펙트럼 m/z 399 [MH+]
〈중간체 9〉
2,5'-O-디메틸-2',3'-O-(1-메틸에틸리덴)이노신
건조 디메틸포름아미드(31 ㎖) 중 2-메틸-2',3'-(1-메틸에틸리덴)이노신[에이 야마자키(A Yamazaki) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1967, 32, 3258]] 4.0 g을 건조 디메틸포름아미드(8 ㎖) 중 얼음으로 냉각시킨 수소화나트륨 현탁액(오일 중 60 % 분산액, 1.09 g)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 0 ℃로 냉각하고 아이오도메탄(0.82 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하고, 아세트산(1.54 ㎖)을 첨가하였으며 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/암모니아(97:3:0.5를 95:5:0.5 구배로 바꿈)로 용출)로 정제하여 밝은 갈색 포말인 표제 화합물(1.16 g)을 얻었다.
T.l.c. SiO2[디클로로메탄/메탄올/암모니아 90:10:1] 전개율(Rf) = 0.38
〈중간체 10〉
1-(6-클로로-2-메틸-9H-푸린-9-일)-1-데옥시-5-O-메틸-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보푸라노즈
옥시염화인(0.8 ㎖)을 건조 아세토니트릴(15 ㎖) 중 중간체 9 및 4-디메틸아미노피리딘(462 ㎎) 혼합물(1.16 g)에 첨가한 후에 환류하면서 2.75 시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 감압 농축하고 잔류물을 2 N 탄산나트륨(75 ㎖)으로 염기성화시켰다. 혼합물 수용액을 에틸 아세테이트(2 x)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 (Na2SO4) 건조시키고 실리카 칼럼 상 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트(1:1 구배)로 용출)로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(436 ㎎)을 얻었다.
T.l.c. SiO2(시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1) 전개율(Rf) = 0.29
〈중간체 11〉
1-(6-클로로-2-메틸-9H-푸린-9-일)-1-데옥시-5-O-메틸-β-D-리보푸라노즈
냉각 중간체 2(415 ㎎)를 냉각 트리플루오로아세트산(4.2 ㎖) 및 물(0.42 ㎖)로 처리하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 과량의 트리플루오로아세트산을 감압 제거하고 잔류물을 실리카 칼럼 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 흰 고체인 표제 화합물(276 ㎎)을 얻었다.
T.l.c. 실리카(클로로메탄/메탄올/암모니아 90:10:1) 전개율(Rf) 0.48
별법으로 중간체 11을 하기 방법으로 합성하였다.
메탄올(53 ㎖) 중 tert-부틸아민(3.5 ㎖)을 냉각된 아세트산 4R-아세톡시-2R-(6-클로로-2-메틸-푸린-9-일)-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르('중간체 8')(4.75 g) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 메탄올로 세척하고 50 ℃에서 감압 건조하여 흰 분말인 표제 화합물(0.9 g)을 얻었다. 액체를 감압 농축하고 디이소프로필 에테르(25 ㎖)로 잔류물을 분쇄하여 흰 분말(2.6 g)인 추가의 표제 화합물(2.6 g)을 얻었다.
〈실시예 1〉
5'-O-메틸-N-(테트라히드로-푸란-3R-일)-아데노신
(2R,3R,4R,5R)-2-(6-클로로-푸린-9-일)-5-메톡시메틸-테트라히드로푸란-3,4-디올(125 ㎎), (3R)-3-아미노테트라히드로푸란 염산염(62 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민(0.27 ㎖) 및 이소프로판올(5 ㎖) 혼합물을 24 시간 동안 환류하면서 가열한 후에 실온으로 냉각하였다. 실리카(Merck 7734)를 첨가하고 혼합물을 감압 농축하였다. 고형 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올(19:1 구배)로 용출)로 정제하여 생성된 흰색 고체를 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 흰 분말인 표제 화합물(90 ㎎)을 얻었다.
분석 실측치: C,50.3; H,5.9; N,19.5. C15H21N5O5.0.3 H2O 이론치: C,50.5; H,6.1; N,19.6 %
융점 = 179-180 ℃
하기 실시예 모두 아민의 반응성에 따른 반응 시간 및 화학량론을 이용하여 실시예 1의 유사 방법에 의해 중간체 4로부터 제조되었다.
〈실시예 2〉 5'-O-메틸-N-(테트라히드로-푸란-4-일)-아데노신
분석 실측치: C,52.7; H,6.5; N,18.9. C16H23N5O5.0.3 H2O 이론치: C,52.6; H,6.3; N,19.2 %
〈실시예 3〉 N-(2S-메톡시-(S)-시클로펜틸)-5'-O-메틸-아데노신
분석 실측치: C,53.1; H,6.7; N,18.3. C17H25N5O5.0.25 H2O 이론치: C,53.2; H,6.7; N,18.2 %
Nmr in d6-DMSO 8.36δ(1H,s,CH), 8.26δ(1H,brs,CH), 7.81δ(1H,brd,NH), 5.96δ(1H,d,CH), 5.6δ(1H,brd,OH), 5.37δ(1H,brd,OH), 4.7-4.55δ(2H,brm,2xCH), 4.18δ(1H,brm,CH), 4.05δ(1H,m,CH), 3.85δ(1H,m,CH), 3.6δ(2H,m,CH2), 3.33(3H,s,OMe), 3.28δ(3H,s,OMe), 2.1-5.6δ(6H,2xm,3xCH2).
〈실시예 4〉 5'-O-메틸-N-(2S-메틸-테트라히드로-푸란-3R-일)-아데노신
TLC SiO2[EtOAc:MeOH 9:1] 전개율(Rf) = 0.30
〈실시예 5〉 N-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-5'-O-메틸-아데노신
융점 = 225-230 ℃
LC/MS: Rt= 2.45 분; 질량 스펙트럼 m/z 408(MH+)
〈실시예 6〉 5'-O-메틸-N-(1R-메틸-2-페닐-에틸)-아데노신
분석 실측치: C,58.5; H,6.3; N,17.0. C20H25N5O4.0.6 H2O 이론치: C,58.6; H,6.4; N,17.1 %
LC/MS: Rt= 2.63분; 질량 스펙트럼 m/z 400(MH+)
〈실시예 7〉 5'-O-메틸-N-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-아데노신
LC/MS : Rt= 2.57분; 질량 스펙트럼 m/z 440(MH+)
〈실시예 8〉 3-{4-[9-(3S,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-페닐}-(E)-아크릴산
TLC SiO2[CH2Cl2:EtOH:880NH35:8:1] 전개율(Rf) = 0.15
융점 = 257-263 ℃
〈실시예 9〉 {4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-페녹시}-아세트산
분석 실측치: C,48.9; H,4.6; N,14.9. C19H21N5O7. 이론치: C,48.8; H,5.4; N,15.0 %
융점 = 210-215 ℃
〈실시예 10〉 5-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-벤조푸란-2-카르복시산 메틸 에스테르
LC/MS: Rt= 2.67 분; 질량 스펙트럼 m/z 456(MH+)
〈실시예 11〉 5'-O-메틸-N-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아데노신
분석 실측치: C,49.8; H,6.2; N,18.0. C16H23N5O4. S.0.25 H2O 이론치: C,49.8; H,6.1; N,18.1; S 8.3 %
TLC SiO2[EtOH:MeOH:19:1] 전개율(Rf) = 0.46
〈실시예 12〉 N-rel-[(1R,5R)-비시클로[3.2.0]헵트-6S-일]-5'-O-메틸-아데노신
TLC SiO2[EtOH:MeOH:30:1] 전개율(Rf) = 0.21
분석 실측치: C,56.4; H,6.9; N,17.5. C18H25N5O4. 0.05H2O. 0.2iPrOH 이론치: C,56.4; H,7.0; N,17.7 %
〈실시예 13〉 5'-O-메틸-N-(1S-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-아데노신
TLC SiO2[CH2Cl2:MeOH:880NH3120:8:1] 전개율(Rf) = 0.21
Nmr d6-DMSO 8.33δ(1H,brs,CH) 8.25-8.10δ(1H,2 x brs,CH) 7.45δ(1H,brd,NH), 5.92δ(1H,d,CH) 5.55δ(1H,brd,OH) 5.3δ(1H,brd,OH) 5.1,4.4δ(1H,2 x brs,CH) 4.62δ(1H,brs,CH) 4.18δ(1H,m,CH) 4.02δ(1H,m,CH) 3.5-3.2δ(11H,m + 3 x s,CH + 2 x CH2+ 2 x OCH3) 1.95δ(1H,m,CH) 0.92δ(6H,2 x d,2 x CH3)
〈실시예 14〉 N-(2-히드록시-1R-메틸-에틸)-5'-O-메틸-아데노신
분석 실측치: C,49.2; H,6.2; N,20.4. C14H21N5O5. 이론치: C,49.6; H,6.2; N,20.6 %
융점 = 232-233 ℃
〈실시예 15〉 N-(2-플루오로-1R)-5'-O-메틸-아데노신
TLC SiO2[EtOAc:MeOH: 30:1] 전개율(Rf) = 0.21
HPLC Rt= 9.4 분
〈실시예 16〉 N-(1S-플루오로메틸-2-메톡시-에틸)-5'-O-메틸-아데노신
TLC SiO2[EtOAc:MeOH: 30:1] 전개율(Rf) = 0.16
HPLC Rt= 10.0 분
〈실시예 17〉 N-(2R-히드록시-(R)-시클로펜틸)-5'-O-메틸-아데노신
(1R,2R)-2-[9-(6R-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린-6-일아미노]시클로펜탄올(235 ㎎)을 빙욕에서 냉각한 후에 냉각 트리플루오로아세트산:물(10:1,2.75 ㎖)로 처리하였다. 1시간 후에 용액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래(디클로로메탄:메탄올:암모니아 (94:6:1 구배)로 용출)로 정제하고 다시 90:10:1로 용출시켰다. 원료 생성물을 가온 에틸 아세테이트로 분쇄시킨 후에, 냉각 에테르로 분쇄시켜 흰 고체인 표제 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
분석 실측치: C,52.8; H,6.6; N,19.2. C16H23N5O5. 이론치: C,52.6; H,6.3; N,19.2 %
융점 = 202-204 ℃
〈실시예 18〉 N-(3-아미노-프로필)-5'-O-메틸-아데노신
이 화합물을 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
분석 실측치: C,45.6; H,6.2; N,21.6. C20H25N5O4이론치: C,45.6; H,6.9; N,22.7 %
LC/MS : Rt= 1.69 분; 질량 스펙트럼 m/z 440(MH+)
〈실시예 19〉 N-tert-부틸-5'-O-메틸-아데노신
아세트산 4R-아세톡시-2R-(6-클로로-푸린-9-일)-5R-메톡시메틸-테트라히드로푸란-3R-일 에스테르(1.15 g)을 메탄올(15 ㎖)에 용해시키고 0-5 ℃로 냉각시키고 tert-부틸아민(10 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 0-5 ℃에서 1 시간 동안 유지한 후에 감압 증발 건조하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 메탄올(99:1-4:1 구배)로 용출)로 정제하여 흰 고체인 중간체 2(0.99 g)를 얻었고 또한 흰 고체인 표제 화합물(44 ㎎)을 얻었다.
질량 스펙트럼 m/z 338(MH+)
Nmr CDCl38.28δ(1H,S,CH), 8.04δ(1H,s,CH), 6.5δ(1H,vbrs,OH), 6.0δ(1H,d,CH), 5.82δ(1H,brs,OH), 4.5-4.35δ(3H,m,3xCH), 3.8-3.55δ(3H,brs+m,NH+CH2), 3.385 (3H,s,OMe), 1.57δ(9H,s,t-But).
〈실시예 20〉 N-(2S-플루오로-(S)-시클로펜틸)-5'-O-메틸-아데노신
아세트산 4R-아세톡시-2R-(6-클로로-푸린-9-일)-5R-메톡시메틸-테트라히드로푸란-3R-일 에스테르(50 ㎎), (1S,2S)-2-플루오로시클로펜틸아민 염산염(71 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민(0.14 ㎎)을 이소프로판올(5 ㎖) 중 17 시간 동안 80 ℃로 가열하여 반응시켰다. 이 용액을 질소 분위기 하에서 증발시키고 자동제조 HPLC로 정제하여 무색 고체인 표제 화합물(33 ㎎)을 얻었다.
Nmr d4-MeOD 8.4δ(1H,s,CH), 8.3δ(1H,s,CH), 6.08δ(1H,d,CH), 5.05δ(1H,dm,CH,JF-CH 50Hz), 4.70δ(1H,br,CH), 4.56δ(1H,t,CH), 4.32δ(1H,t,CH), 4.2δ(1H,m,CH), 3.69δ(2H,m,CH2), 3.45δ(3H,s,OMe), 2.4-1.65δ(6H,m,3xCH2).
하기 실시예는 실시예 20과 유사한 방법으로 중간체 20으로부터 제조된다.
〈실시예 21〉 N-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-5'-O-메틸-아데노신
질량 스펙트럼 m/z 356(MH+)
Nmr d4-MeOD 8.33δ(1H,s,CH), 8.26δ(1H,s,CH), 6.04δ(1H,d,CH), 4.65δ(1H,t,CH2), 4.34δ(1H,t,CH), 4.24δ(1H,q,CH), 3.94δ(1H,m,CH), 3.58-3.68δ(6H,m,3xCH), 3.40δ(3H,s,-OMe).
〈실시예 22〉 N-rel[(1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2R-일]-5'-O-메틸-아데노신
질량 스펙트럼 m/z 376(MH+)
Nmr d4-MeOD 8.36δ(1H,brs,CH), 8.24δ(1H,s,CH), 6.04δ(1H,d,CH), 4.54δ(1H,t,CH), 4.42-4.20δ(2H,brs+t,2xCH), 4.15δ(1H,m,CH), 3.64δ(2H,ddd,CH2), 3.40δ(3H,s,-OMe), 2.60δ(1H,t,CH), 2.36-2.10δ(2H,m+t,2xCH), 1.76-1.36(6H,m,CH2), 1.1δ(1H,ddd,CH).
〈실시예 23〉 4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르
질량 스펙트럼 m/z 437(MH+)
Nmr d4-MeOD 8.33δ(1H,s,CH), 8.25δ(1H,s,CH), 6.05δ(1H,d,CH), 4.58δ(1H,t,CH), 4.33δ(2H,t+brs,2xCH), 4.15δ(3H,q+m,CH2+CH), 3.7δ(2H,m,CH2), 3.45δ(3H,s,-OMe), 3.1δ(2H,brt,CH2), 1.6δ(4H,m,CH2), 1.28δ(3H,t,CH3).
〈실시예 24〉 N-(4-히드록시메틸-페닐)-5'-O-메틸-아데노신
냉각 트리플루오로아세트산(4.0 ㎖) 및 물(0.4 ㎖)을 냉각 {4-[9-(6R-메톡시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-페닐}-메탄올(370 ㎎)에 첨가하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후에 이를 냉각 중탄산나트륨(8 %, 40 ㎖) 용액에 적가하고 추가의 중탄산나트륨을 pH가 8 내지 9에 이를 때까지 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, (Na2SO4)건조하고, 농축시켜 흰 고체 물질(∼300 ㎎)을 얻었다. 이를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄, 메탄올, 0.88 암모니아(923:70:7 구배)로 용출)로 정제하여 흰 고체인 표제 화합물을 얻었다.
TLC SiO2[디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 923:70:7] 전개율(Rf) = 0.14
LC/MS:Rt= 2.23 분; 질량 스펙트럼 m/z 338(MH+)
〈실시예 25〉 2-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-2-메틸-9H-푸린-6-일아미노]-에탄술폰산-메틸아미드
이소프로판올(12 ㎖) 중 디이소프로필에틸아민(0.3 ㎖)을 함유하는 1-(6-클로로-2-메틸-9H-푸린-9-일)-1-데옥시-5-O-메틸-β-D-리보푸라노즈(0.15 g) 및 2-아미노에탄술폰산 메틸아미드(0.3 ㎖) 혼합물을 질소 분위기 하에서 95 ℃로 42 시간 동안 교반하였다. 그 후에 이 용액을 실온에서 냉각하고 감압 농축하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄:에탄올:암모니아(100:8:1 구배)로 용출)로 2번 정제하여노란 검(0.47g) 형태의 희미한 노란색 고체인 표제 화합물(52 ㎎)을 얻었다.
질량 스펙트럼 m/z 417(MH+)
분석 실측치: C,42.6; H,5.6; N,19.6. C15H24N6O6. 이론치: C,43.3; H,5.8; N,20.2 %
하기 화합물을 실시예 26과 유사한 방법으로 1-(6-클로로-2-메틸-9H-푸린-9-일)-1-데옥시-5-O-메틸-β-D-리보푸라노즈로부터 제조하였다.
〈실시예 26〉 4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-2-메틸-9H-푸린-6-일아미노]-피페리딘-2-온
TLC SiO2[CH2Cl2:MeOH:880 NH394:6:1] 전개율(Rf) = 0.05
LC/MS:Rt= 1.95 분; 질량 스펙트럼 m/z 393(MH+)
〈실시예 27〉 N-시클로펜틸-2-메틸-5'-O-메틸-아데노신
TLC SiO2[CH2Cl2:MeOH:880 NH394:6:1] 전개율(Rf) = 0.21
LC/MS:Rt= 2.28 분; 질량 스펙트럼 m/z 364(MH+)
〈실시예 28〉 N-시클로프로필메틸-2-메틸-5'-O-메틸-아데노신
아세트산 4R-아세톡시-2R-(6-클로로-2-메틸-푸린-9-일)-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르(50 ㎎), 시클로프로필메틸아민(0.043 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.13 ㎖)을 120 시간 동안 이소프로판올(5 ㎖) 중 환류하면서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 메탄올 암모니아(4 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 진탕하고 하루 동안 방치하였다. 용매를 질소 흐름 하에서 증발시키고 잔류물을 고상 추출물(5 g Varian Bondelut carbridge, aminopropyl bonded phase)로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물(32 ㎎)을 얻었다.
질량 스펙트럼 m/z 350(MH+)
Nmr d4-MeOD 8.25δ(1H,s,CH), 6.08δ(1H,d,CH), 4.57δ(1H,t,CH), 4.34δ(1H,t,CH), 4.2δ(1H,m,CH), 3.7δ(2H,m,CH2), 3.48δ(5H,m+s,CH2+OMe), 2.5δ(3H,s,-CH3), 1.2δ(1H,m,CH), 0.65-0.28δ(4H,2xm,2xCH2).
리포터 유전자 실험
작동제 활성을 SPAP를 생성하는 cAMP 수치를 상승시킨 CRE/SPAP/HYG 리포터 유전자 요소(여기서, CRE = 시클릭 AMP 응답요소이며; HYG는 히그로마이신 저항력이고, SPAP는 분비된 태반 알칼리성 포스파타제이다)를 함유하는 중국산 햄스터의 난소 세포(CHO cell)에서 측정하였다. 상기의 요소 이외에 인간의 아데노신 A1 수용체 또는 인간의 아데노신 A3 수용체로 안정적으로 감염시킨 세포주를 사용하였다. 세포는 배양 배지 중의 96-웰 플레이트에 넣어 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 효능을 측정하기 위해 작동제를 대략 10-10내지 10-5M 농도 범위로 적절한 웰에 가하였다. 15분 후 포르스콜린 최대량을 가해 cAMP 수치를 상승시켰다. 이후 모든 세포는 37 ℃에서 5 시간 더 배양하고, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 분해되면 착색 물질이 되는 포스파타제의 기질(p-니트로페놀 포스페이트, pNPP)을 첨가하고 96-웰 플레이트를 플레이트 계기로 읽었다. 이로부터, 포르스콜린에 의해 상승된 SPAP를 생성에 대한 작동제의 농도의존성 억제를 측정할 수 있었다. 각각의 96-웰 플레이트에 가해진 시험 작동제 중 1개는 표준 비선택적 작동제인 N-에틸카르복사미도아데노신(NECA)이었고, 모든 시험 작동제의 효능은 NECA 표준물의 효능에 비교하여 나타내었다.
(ECR = NECA를 1로 하여 비교한 등전위 농도 비율)
결과
생물 데이타. A1, A3 수용체 유전자 분석 ECR
실시예 A1 A3
1 2.70 〉129
2 3.30 180
3 1.01 204
4 0.90 338
5 6.21 〉116
6 1.27 5.00
17 3.90 57.3
19 1.62 〉243
20 1.38 54.8
21 1.77 135
22 0.39 112
23 2.20 162
25 1.67 〉288
27 3.02 〉263
28 8.07 〉99

Claims (29)

  1. 화학식 1의 화합물 및 그의 염 및 용매화물, 특히는 생리적으로 허용되는 그의 용매화물 및 염.
    〈화학식 1〉
    식 중, R2는 C1-3알킬, 할로겐 또는 수소이고,
    R3은 탄소 원자수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며,
    R1은
    ⑴ 시클로 알킬기가 OH, 할로겐, -(C1-3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 가교 시클로알킬을 포함하는 -(alk)n-(C3-7)시클로알킬(여기서, (alk)는 C1-3알킬렌이며, n은 0 또는 1이다),
    ⑵ -(C1-3)알킬, -CO2-(C1-4)알킬, -CO(C1-3)알킬, -S(=O)n-(C1-3알킬), -CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이다) 및 =O로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 6원 고리의 지방족 헤테로시클릭기(여기서, S가 헤테로시클릭 고리 내에 존재할 경우, S는 n이 1 또는 2인 (=O)n에 의해 임의로 치환될 수 있다),
    ⑶ 페닐, 할로겐, 히드록시 또는 NRaRb(여기서 Ra및 Rb는 모두 C1-3알킬 또는 수소이다) 1개 이상으로 임의로 치환되며, 알킬 사슬 내에 1개 이상의 치환된 O, S(=O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2임) 또는 N기를 임의로 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬,
    ⑷ 융합된 비시클릭 방향족 고리
    (여기서, B는 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는, 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기이며, 비시클릭 고리는 고리 A의 고리 원자를 통해 화학식 1의 질소 원자에 결합되어 있고, 고리 B는 -CO2(C1-3)알킬에 의해 임의로 치환된다),
    ⑸ -할로겐, -SO3H,-(alk)nOH, -(alk)n-시아노, -(On)-C1-6- 알킬(이는 1개 이상의 할로겐에 의해서 임의로 치환된다), -(alk)n-니트로, -(O)m-(alk)n-CO2Rc, -(alk)n-CONRcRd, -(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n(CO)mNHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd(여기서, m 및 n은 0 또는 1이고, alk는 C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐기이다)로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환된 페닐 기,
    ⑹ C1-3알킬 또는 NRcRd에 의해서 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기에 의해 치환된 페닐기로부터 선택된 기이며,
    Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬일 수 있거나, 또는 NRcRd기의 일부일 경우, Rc및 Rd는 N 원자와 함께 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 이루며, 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 1개 이상의 C1-3알킬기로 더 치환될 수 있고,
    Re는 C1-3알킬이되,
    다만, R3이 C1-6알킬이고, R2는 C1-3알킬인 경우, R1은 할로겐, C1-3알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, -CO2Rc, -CONRcRd, -CORc, -SORe, -SO2Re, -SO3H, -SO2NRcRd, -ORc, -NHSO2Re, -NHCORc및 -NRcRd로부터 선택된 1종 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐기일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 C1-3알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 메틸 또는 할로겐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐, C1-3알콕시 및 OH로부터 선택된 1종 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않은 (alk)n-C5-7-시클로알킬(여기서, n은 0 또는 1임)인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 시클로알킬기가 치환되지 않거나 또는 플루오르로 일치환된 것인 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, n이 0인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-3알킬, CO2-C(1-4)알킬, =O, -CO-(C1-3)알킬, -S(=O)n-C(1-3)알킬, CONRaRb(여기서, Ra및 Rb은 제1항에서 정의된 바와 같다)로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 지방족 헤테로시클릭기(여기서, 고리 중에 헤테로 원자인 S가 존재할 경우, 이 헤테로 원자는 n이 1 또는 2인 (=O)n에 의해 임의로 치환될 수 있다)인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 치환체가 CO2-C1-4알킬 또는 메틸인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 지방족 헤테로시클릭기가 치환되지 않거나 또는 치환체가 CO2-(C1-4)알킬이고 헤테로 원자가 N이면 치환체가 직접 고리의 N 원자에 결합되어 있는 것인 화합물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로시클릭 고리가 6원으로 이루어진 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 고리가 단지 1개의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 포함하는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 쇄 중 치환된 1개 이상의 S(=O), O, N을 포함하고 탄소 원자수 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬(알킬은 OH, 페닐 및 플루오르로부터 선택된 1종 이상의 기로 추가로 임의 치환될 수 있음)인 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 OH, 할로겐, Om (-alk)nCO2Rc및 (alk)nOH로부터 선택된 1종 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐기인 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 페닐기가 2,4 위치에서 이치환된 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 두 치환체가 모두 할로겐인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 2 위치 치환체가 플루오로이고 4 위치 치환체가 플루오로인 화합물.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 5-테트라졸릴기(이 기 자체는 C1-3알킬로 임의 치환됨)에 의해 치환된 페닐기인 화합물.
  21. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 융합 기(여기서, B는 CO2(C1-3)알킬로 임의 치환될 수 있는 푸란 고리임) 인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 푸란 고리의 2 위치가 치환된 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    5'-O-메틸-N-(테트라히드로-푸란)-3R-일)-아데노신,
    N-(2R-히드록시-(R)-시클로펜틸)-5'-O-메틸-아데노신,
    5'-O-메틸-N-(테트라히드로-피란)-4-일)-아데노신,
    N-(2S-메톡시-(S)-시클로펜틸)-5'-O-메틸-아데노신,
    5'-O-메틸-N-(2S-메틸-테트라히드로-푸란-3R-일)-아데노신,
    N-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-5'-O-메틸-아데노신,
    5'-O-메틸-N-(1R-메틸-2-페닐-에틸)-아데노신,
    N-tert-부틸-5'-O-메틸-아데노신,
    N-(2S-플루오로-(S)-시클로펜틸)-5'-O-메틸-아데노신,
    N-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-5'-O-메틸-아데노신,
    N-rel-[(1S, 4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2R-일]-5'-O-메틸-아데노신,
    4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르,
    5'-O-메틸-N-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-아데노신,
    3-{4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-페닐}-(E)-아크릴산,
    N-(4-히드록시메틸-페닐)-5'-O-메틸-아데노신,
    {4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-페녹시}-아세트산,
    5-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-9H-푸린-6-일아미노]-벤조푸란-2-카르복시산 메틸 에스테르,
    5'-O-메틸-N-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아데노신,
    N-rel-[(1R,5R)-비시클로[3.2.0]헵트-6S-일]-5'-O-메틸-아데노신,
    4-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-2-메틸-9H-푸린-6-일아미노]-피페리딘-2-온,
    5'-O-메틸-N-(1S-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-아데노신,
    N-(2-히드록시-1R-메틸-에틸)-5'-O-메틸-아데노신,
    N-(2-플루오로-1R-메틸-에틸)-5'-O-메틸-아데노신,
    N-(1S-플루오로메틸-2-메톡시-에틸)-5'-O-메틸-아데노신,
    N-(3-아미노-프로필)-5'-O-메틸-아데노신,
    2-[9-(3R,4S-디히드록시-5R-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-2R-일)-2-메틸-9H-푸린-6-일아미노]-에탄술폰산 메틸아미드,
    N-시클로펜틸-2-메틸-5'-O-메틸-아데노신,
    N-시클로프로필메틸-2-메틸-5'-O-메틸-아데노신으로부터 선택된 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 아데노신 A3 수용체에서 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  27. 혈장 유리 지방산 농도의 감소 또는 심박수의 감소를 요하는 증상으로 고통받는 환자, 또는 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 뇌졸중으로 고통받거나 이에 민감하거나, 또는 통증, CNS 질환 또는 수면 무호흡증으로 고통받는 환자의 치료용 약제 제조를 위한,제1항 내지 제24항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서의 화합물을 치료요법상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈장 유리 지방산 농도의 감소 또는 심박수의 감소를 요하는 증상으로 고통받는 환자, 또는 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 또는 뇌졸중으로 고통받거나 이에 민감하거나, 또는 통증, CNS 질환 또는 수면 무호흡증으로 고통받는 환자의 치료 방법.
  29. 하기 화학식 2의 화합물을 염기성 조건하에 화학식 R1NH2의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 2〉
    식 중, L은 이탈기이고, R1, R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같으며, P1 및 P2는 보호 기 또는 H를 나타낸다.
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