SK6702000A3

SK6702000A3 - Adenosine derivatives, method for their preparation, pharmaceutical composition containing the same and their use

Info

Publication number: SK6702000A3
Application number: SK670-2000A
Authority: SK
Inventors: Colin David Eldred; Andrew Michael Kenneth Pennell
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1997-11-08
Filing date: 1998-11-06
Publication date: 2001-01-18
Also published as: EP1030856B1; IL135966A; HUP0004102A2; EE200000283A; AU763414B2; DE69825779T2; US6544960B1; ID24758A; IL135966A0; YU26800A; IS5479A; US6740644B2; NO20002359L; EA003087B1; HRP20000277A2; NO20002359D0; TR200001937T2; CA2309202C; JP2001522859A; WO1999024451A3

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových derivátov adenozínu, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia v lekárstve.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú deriváty adenozínu všeobecného vzorca I, ktoré majú agonistické účinky na adenozínový receptor A1 r'

NH

R' kde

HO

ÓH

R² znamená C-i_3alkyl, halogén alebo atóm vodíka;

R³ znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹ znamená skupinu zvolenú zo skupiny:

1) -(alk)_n-(C₃.7)cykloalkyl vrátane premosteného cykloalkylu, pričom cykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny OH, halogén, -(Ci.₃)alkoxy, kde (alk) znamená Ci.₃alkylén a n znamená 0 alebo 1,

2) alifatická heterocyklické skupina so 4 až 6 atómami v kruhu obsahujúca aspoň jeden heteroatóm zvolený z O, N a S, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny -(Ci.₃)alkyl, -CO₂-(Ci^)alkyl,

-C0-(Ci_3alkyl), -S(=O)_n-(Ci.₃alkyl), -CONR^aR^b, kde skupiny R^a a R^b nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo skupinu Ci.₃alkyl, alebo =0, kde pokiaľ je v heterocyklickom kruhu prítomný atóm síry, je tento atóm síry prípadne substituovaný skupinou (=0)_n, kde n je 1 alebo 2,

3) priamy alebo rozvetvený Ci-i₂alkyl, ktorý pripadne obsahuje jeden alebo viacej atómov kyslíka, skupín S(=0)_n, kde n je O, 1 alebo 2, alebo atómov dusíka substituovaných alkylovým reťazcom, kde uvedený alkyl je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: fenyl, halogén, hydroxy alebo NR^aR^b, kde R^a a R^b znamenajú obe C^alkyl alebo atóm vodíka,

4) fúzovaný bicyklický aromatický kruh kde B znamená 5- alebo 6-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacej atómov O, N alebo S, kde bicyklický kruh je naviazaný na atóm dusíka všeobecného vzorca I cez atóm kruhu A a kruh B je prípadne substituovaný skupinou -COHCi^alkyl),

5) fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny: halogén, -SO₃H, -(alk)_nOH, -(alk)_nkyano, -(O)_n-(Ci.₆)alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, -(alk)_nnitro, -(O)_m-(alk)_n-CO₂R^c, -(alk)n-CONR^cR^d, -(alk)n-COR^c, -(alk)n-SOR^e, -(alk)n-SO₂NR^cR^d, -(alk)nOR^c, -(alk)n-(CO)m-NHSO2R^e, -(alk)n-NHCOR^c, -(alk)nNR^cR^d, kde m a n znamenajú O alebo 1 a alk znamená Ci_6alkylénovú skupinu alebo C₂.₆alkenylovú skupinu,

6) fenylová skupina substituovaná 5- alebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, kde heterocyklické aromatická skupina je prípadne substituovaná skupinou Ci_₃alkyl alebo NR^cR^d, pričom skupiny R^c a R^d môžu každá nezávisle znamenať atóm vodíka alebo skupinu Ci.₃alkyl, alebo ak môže časť skupiny NR^cR^d, R^c a R^d spolu s atómom dusíka tvoriť 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh prípadne obsahujúci iné

-3heteroatómy, tento heterocyklický kruh môže byť prípadne substituovaný jednou alebo viacerými Ci.3alkylovými skupinami,

R^e znamená Ci.₃alkyl, s podmienkou, že ak skupina R³ znamená Ci-ealkyl a skupina R² znamená Ci_3alkyl, R¹ nemôže znamenať fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny halogén, Ci.3alkyl, trifluórmetyl, nitro, kyano, -CO2R^c, -CONR^cR^d, -COR^C, -SOR^e, -SO2R^e, -SO3H, -SO2NR^cR^d, -OR^C, -NHSO2R^e, -NHCOR⁰ a -NR^cR^d;

a ich soli a solváty, najmä ich fyziologicky prijateľné solváty a soli.

Látky s agonistickým účinkom na receptor adenozinu A1 všeobecného vzorca I majú vyššiu aktivitu voči adenozinovému receptoru A1 než voči iným subtypom adenozínového receptora, najmä A3. Zlúčeniny podľa vynálezu majú malú alebo žiadnu aktivitu voči receptoru A3.

Bude zrejmé, že ak skupiny R¹ a/alebo R² v zlúčeninách všeobecného vzorca I obsahujú jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, vynález zahrnuje všetky diastereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi. Inak je stereochemická konfigurácia zlúčenín podľa vynálezu taká ako je znázornené vo všeobecnom vzorci I.

Ako sa tu používa, termín „alkyl“ znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Príklady vhodných alkylových skupín vo význame R¹ a R²zahrnujú skupiny metyl, etyl, n-propyl, /-propyl, n-butyl, s-butyl, terc-butyl a 2,2dimetylpropyl.

Ako sa tu používa, termín „C₂.6alkenyľ znamená alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 2 až 6 atómov uhlíka. Skupina alyl je jeden z príkladov vhodnej C₂^alkenylovej skupiny.

Ako sa tu používa, termín „alkylén“ znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, napríklad metylénovú skupinu.

Termín „halogén“ znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.

Termín alifatická heterocyklická skupina znamená cyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, kde jeden alebo viac atómov uhlíka je nahradených heteroatómami nezávisle zvolenými zo skupiny dusík, kyslík alebo síra. Táto skupina môže byť prípadne substituovaná ako je definované vyššie.

-4Termín heterocyklická aromatická skupina označuje aromatický mono- alebo bicyklický kruhový systém obsahujúci od 5 do 10 atómov uhlíka, kde jeden alebo viac atómov uhlíka je nahradených heteroatómami nezávisle zvolenými zo skupiny dusík, kyslík a síra, pričom tento kruhový systém môže byť prípadne substituovaný ako je definované vyššie.

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahrnujú soli odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín. Medzi príklady vhodných kyselín patrí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, chlorečná, fumarová, maleínová, fosforečná, glykolová, mliečna, salicylová, jantárová, toluén-p-sulfónová, vinná, octová, citrónová, metánsulfónová, mravčia, benzoová, malónová, naftalén-2-sulfónová a benzénsulfónová. Vhodnou farmaceutický prijateľnou soľou zlúčenín všeobecného vzorca I je hydrochloridová soľ. Ďalšie kyseliny ako je kyselina šťavelová, ktoré samé osebe nie sú farmaceutický prijateľné, môžu byť použité ako medziprodukty na získanie zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami. Solváty môžu byť napríklad hydráty.

Skupina R³ výhodne znamená C^jalkylovú skupinu, najmä skupinu metyl alebo etyl, výhodnejšie skupinu metyl.

Skupina R² znamená výhodne atóm vodíka, metyl alebo halogén, výhodnejšie atóm vodíka alebo atóm chlóru.

Skupina R¹ môže výhodne znamenať skupinu (alk)_n-C₅.7cykloalkyl, vrátane premostenej skupiny cykloalkyl, kde n je 0 alebo 1 a uvedený cykloalkyl je buď substituovaný aspoň jedným substituentom zvoleným z atómu halogénu, najmä fluóru, skupiny -(Ci.3)alkoxy, najmä metoxy a skupiny OH alebo je nesubstituovaný. Ak je substituentom fluór, cykloalkyl je výhodne monosubstituovaný. n je výhodne 0.

Skupina R¹ môže alternatívne znamenať substituovanú alebo nesubstituovanú alifatickú heterocyklickú skupinu, pričom ak je táto skupina substituovaná, substituent je zvolený zo skupiny Ci.3alkyl, -CO2-(Ci^)-alkyl, =0, -CO-(Ci.3)alkyl, -S(=O)n-(Ci_3)alkyl, kde n je 1 alebo 2, CONR^aR^b (kde R^a a R^b sú určené vyššie), a ak je v kruhu prítomný heteroatóm S, tento heteroatóm môže byť prípadne substituovaný skupinou (=O)n, kde n je 1 alebo 2. Výhodnejšie sú substituenty -CO₂(Ci.₄)alkyl, alebo metyl.

-5Alifatická heterocyklická skupina je výhodne nesubstituovaná alebo ak je substituent -CO₂(Ci-4)alkyl, heteroatóm je N a substituent je priamo naviazaný na uvedený atóm dusíka v kruhu.

Heterocyklický kruh je výhodne šesťčlenný a výhodne obsahuje len heteroatóm O, N alebo S.

Alternatívne môže skupina R¹ znamenať priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pripadne s aspoň jednou skupinou S(=O)₂, O alebo atómom N substituovaným v reťazci. Alkylová skupina môže byť výhodne ďalej substituovaná aspoň jednou skupinou OH, fenylom a atómom fluóru alebo môže byť nesubstituovaná.

Skupina R¹ môže alternatívne znamenať fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny OH, halogén, (O)m(alk)nCO2R^c a -(alk)nOH Výhodne je skupina fenyl disubstituovaná v polohách 2, 4. Oba substituenty sú výhodne atómy halogénu, najmä atómy fluóru a chlóru. Zvlášť výhodná kombinácia je napríklad 2-fluór a 4-chlór.

Skupina R¹ znamená alternatívne fýnylovú skupinu substituovanú 5tetrazolylovou skupinou, pričom táto skupina je sama prípadne substituovaná skupinou Ci_3alkyl.

Skupina R¹ alternatívne znamená fúzovanú skupinu kde B znamená furánový kruh, pričom tento furánový kruh je prípadne substituovaný skupinou -CO₂(Ci-3)alkyl, výhodnejšie v polohe 2.

Rozumie sa, že predkladaný vynález zahrnuje všetky kombinácie zvláštnych a výhodných skupín uvedených vyššie.

Medzi konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu patria nasledujúce látky: 5'-metyl-A/-(tetrahydrofurán-3R-yl)adenozín, A/-(2R-hydroxy-(/?)-cyklopentyl)-5'-0-trifluórmetyladenozín, 5'-0-metyl-A/-(tetrahydropyrán-4-yl)adenozín,

A/-(2S-metoxy-(S)-cyklopentyl)-5'-O-metyladenozín, 5'-O-metyl-/V-(2S-metyltetrahydrofurán-3R-yl)adenozín,

-6/V-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)-5'-O-metyladenozín,

5^,-O-metyl-/V-(1R-metyl-2-fenyletyl)adenozín_I /V-ŕerc-butyl-ô'-O-metyladenozín, /\Z-(2S-fluór-(S)-cyklopentyl)-5'-O-metyladenozín,

A/-(2,3-dihydroxypropylamino)-5'-0-metyladenozín,

A/-rel-[(1S,4R)-bicyklo[2.2.1]hept-2ŕ?-yl]-5'-O-metyladenozín, etylester kyseliny 4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5/?-metoxymetyltetrahydrofurán-2/?-yl)-9/7purín-6-ylamino]-piperidín-1-karboxylovej,

5'-O-metyl-/V-[4-(2-metyl-2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]adenozín, kyselina 3-{4-[9-(3/?,4S-dihydroxy-5/?-metoxymetyltetrahydrofurán-2/?-yl)-9A7-purín-

6-ylamino]fenyl}-(E)-akrylová,

A/-(4-hydroxymetylfenyl)-5'-O-metyladenozín_I kyselina [4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5/?-metoxymetyltetrahydrofurán-2R-yl)-9/-/-purín-6ylamino]fenoxy}-octová, metylester kyseliny 5-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2/?-yl)9/7-purín-6-ylamino]-benzofurán-2-karboxylovej,

5'-O-metyl-/\/-(tetrahydrotiopyrán-4-yl)adenozín, /\/-rel-[(1f?,5R)-bicyklo[3.2.0]hept-6S-yl]-5'-O-metyladenozín,

4-[9-(3/?,4S-dihydroxy-5/?-metoxymetyltetrahydrofurán-2R-yl)-2-metyl-9/-/-purín-6ylaminoJpiperidín-2-ón,

5'-O-metyl-A/-(1S-metoxymetyl-2-metylpropyl)adenozín_I

A/-(2-hyd roxy-1 R-metyletyl)-5'-O-metyladenozí n, /V-(2-fluór-1R-metyletyl)-5'-O-metyladenozín, /V-(1S-fluórmetyl-2-metoxyetyl)-5'-O-metyladenozín, /V-ÍS-aminopropyO-S'-O-metyladenozín, metylamid kyseliny 2-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2R-yl)-2metyl-9/-/-purín-6-ylamino]etánsulfónovej, /V-cyklopentyl-2-metyl-5'-O-metyladenozín,

A/-cyklopropylmetyl-2-metyl-5'-O-metyladenozín.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné ako inhibítory lipolýzy, t.j. znižujú koncentrácie voľných mastných kyselín v plazme. Tieto zlúčeniny môžu byť teda

-7použité pri liečení hyperlipidémií. Naviac majú tieto zlúčeniny ako dôsledok svojej antilipolytickej aktivity schopnosť znižovať zvýšenú hladinu krvnej glukózy, inzulínu a ketónov v tele a preto môžu byť vhodné na liečenie cukrovky. Pretože antilipolytické prostriedky majú hypolipidemické a hypofibrinogenemické účinky, zlúčeniny môžu mať aj antisklerotické účinky. Antilipolytické aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu bola ukázaná ich schopnosťou znižovať koncentráciu neesterifikovaných mastných kyselín (NEFA) u hladujúcich potkanov pri orálnom dávkovaní podľa spôsobu opísaného v P. Strong a ďalší, Clinical Science (1993), 84, 663 - 669.

Naviac k ich antilipolytickým účinkom môžu zlúčeniny podľa vynálezu nezávisle ovplyvňovať srdcovú funkciu znižovaním tepovej frekvencie a vodivosti. Zlúčeniny môžu byť teda použité pri liečení celého radu kardiovaskulárnych porúch, napríklad srdcových arytmií, najmä po infarkte myokardu a angíny.

Naviac sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné ako kardioprotektívne látky použiteľné pri liečbe ischemickej srdcovej choroby. Termín „ischemická srdcová choroba“, ako sa tu používa, zahrnuje poškodenie spojené tak s ischémiou myokardu ako aj s reperfúziou, napríklad spojenou so zavedením štepu pri koronárnom arteriálnom bypase (CABG), perkutánnou transluminálnou koronárnou angioplastikou (PTCA), kardioplégiou, akútnym infarktom myokardu, trombolýzou, stabilnou a nestabilnou angínou a chirurgickými zákrokmi na srdci vrátane čiastočnej transplantácie srdca. Zlúčeniny podľa vynálezu sú naviac použiteľné na liečenie ischemického poškodenia ďalších orgánov. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež cenné pri liečení iných porúch vznikajúcich ako dôsledok rozšírenej aterosklerózy, napríklad ochorenia periférnych ciev (PVD) a mŕtvice.

Zlúčeniny môžu tiež inhibovať uvoľňovanie renínu a môžu byť tak použiteľné pri liečení hypertenzie a zlyhania srdca. Zlúčeniny môžu byť tiež použiteľné ako látky ovplyvňujúce centrálnu nervovú sústavu (napríklad ako hypnotiká, sedatíva, analgetiká a/alebo antikonvulzívne látky, ktoré sa používajú najmä pri liečení epilepsie).

Naviac sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu používať pri liečení apnoickej pauzy v spánku.

-8Zlúčenina všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sú použiteľné ako analgetická, preto sú použiteľné pri liečení alebo prevencii bolesti. Môžu byť použité na zlepšenie stavu hostiteľa, typicky človeka trpiaceho bolesťou. Môžu byť tiež použité na zmiernenie bolesti u pacienta. Zlúčenina všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami môžu byť použité ako preventívne analgetická na liečenie akútnej bolesti ako je bolesť kostrového svalstva, pooperačná bolesť a bolesť pri chirurgickom zákroku, chronická bolesť ako je chronická zápalová bolesť (napríklad pri reumatickej artritíde a osteroartritíde), neuropatická bolesť (napríklad posterpetická neuralgia, neuralgia trigemínu, neuropatie spojené s diabetom a bolesti udržované sympatikom) a bolesť spojená s rakovinou a fibromyalgiou. Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť tiež použitá pri liečení alebo prevencii bolesti spojenej so stavom ako je migréna, tenzná bolesť hlavy a bolesť spojená s funkčnými ochorením čriev (napríklad IBS), bolesť na hrudi iného než srdcového pôvodu a bolesť žalúdka nevredového pôvodu.

Vynález teda poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej fýziologicky prijateľnú soľ alebo solvát na použitie v lekárstve a najmä pri liečení človeka alebo zvieraťa trpiaceho stavom, pri ktorom je výhodné zníženie koncentrácie voľných mastných kyselín v plazme alebo zníženie tepovej frekvencie a vodivosti alebo ak terapia zahrnuje liečenie ischemického ochorenia srdca, ochorenie periférnych ciev alebo mŕtvicu, alebo ak pacient trpí poruchami CNS, apnoickými poruchami v spánku alebo bolesťou.

V ďalšom uskutočnení poskytuje vynález použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie človeka alebo zvieraťa trpiacich stavom, pri ktorom je výhodné zníženie koncentrácie voľných mastných kyselín v plazme alebo zníženie tepovej frekvencie a vodivosti, alebo ak pacient trpí ischemickým ochorením srdca alebo je citlivý na toto ochorenie, alebo ak pacient trpí ochorením CNS alebo apnoickou poruchou v spánku alebo bolesťou.

Vzhľadom k vyššie uvedenému liečeniu ischemickej choroby bolo zistené, že podľa zvlášť neočakávaného hľadiska predkladaného vynálezu podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I pred ischémiou nielen poskytuje ochranu proti infarktu

-9myokardu, ale ochrana je poskytovaná aj v prípade, ak je zlúčenina všeobecného vzorca I podaná po ischemickej príhode a pred reperfúziou. To znamená, že spôsoby podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné nielen pri plánovanej alebo očakávanej ischémii, napríklad pri chirurgickom zákroku na srdci, ale aj v prípadoch náhlej a neočakávanej ischémie, napríklad pri srdcovej príhode a nestabilnej angíne.

Bude zrejmé, že odkazy na liečenie zahrnujú akútne liečenie a prevenciu rovnako ako zmiernenie už vytvorených príznakov.

V ďalšom uskutočnení poskytuje vynález farmaceutický prostriedok obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo pomocnou látkou na použitie v lekárstve a najmä pri liečení človeka alebo zvieraťa trpiacich stavom, pri ktorom je výhodné zníženie koncentrácie voľných mastných kyselín v plazme alebo zníženie tepovej frekvencie a vodivosti, alebo ak pacient trpí ischemickým ochorením srdca alebo je citlivý na toto ochorenie, alebo ak pacient trpí ochorením CNS alebo apnoickou poruchou v spánku alebo bolesťou.

Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob výroby farmaceutického prostriedku, ktorý zahrnuje miešanie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo pomocnou látkou.

Prostriedky podľa vynálezu môžu byť formulované na topické, orálne, bukálne, parenterálne alebo rektálne podávanie alebo vo forme vhodnej na podávanie inhaláciou alebo insufláciou. Výhodné je orálne podávanie. Farmaceutické prostriedky môžu byť upravené na oneskorené uvoľňovanie.

Na miestne podávanie môže byť farmaceutický prostriedok vhodne vo forme transdermálnej náplasti.

Tablety a kapsuly na orálne podávanie môžu obsahovať bežné pomocné látky ako sú spojivá, napríklad sliz škrobu alebo polyvinylpyrolidónu, plnivá, napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo kukuričný škrob, klzné látky, napríklad stearan horečnatý alebo kyselina stearová, rozvoľňovadlá, napríklad zemiakový škrob, sodná soľ kroskarmalózy alebo sodná soľ glykolátu škroby, alebo zmáčadlá ako je laurylsulfát sodný. Tablety môžu byť poťahované v danej oblasti

-10techniky známym spôsobom. Orálne kvapalné preparáty môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov alebo môžu byť vo forme suchého produktu na rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné aditíva ako sú suspendujúce látky, napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo karboxymetylcelulóza, emulgátory, napríklad sorbitanmonooleát, nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad propylénglykol alebo etylalkohol, a ochranné látky, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselinu sorbovú. Farmaceutické prostriedky môžu tiež obsahovať, pokiaľ je to vhodné, pufračné soli, aromatické látky, farbivá a sladidlá (napríklad manitol).

Na bukálne podávanie môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme tabliet alebo pastiliek formulovaných bežným spôsobom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť formulované na parenterálne podávanie jednorázovou injekciou alebo kontinuálnou infúziou a môžu byť obsiahnuté v jednotkovej dávke v ampulách alebo v zásobníkoch obsahujúcich viac dávok s pridanou ochrannou látkou, prostriedky môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných vehikulách a môžu obsahovať formulačné činidlá ako suspendujúce, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť účinná zložka vo forme prášku na rekonštitúciu s vhodným vehikulom, napríklad sterilnou apyrogennou vodou, pred použitím.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež formulované ako čapíky, t.j. môžu obsahovať bežné čapíkové základy, ako je kakaové maslo a ďalšie glyceridy.

Navrhovaná dávka zlúčenín podľa vynálezu na podávanie človekovi (telesnej hmotnosti približne 70 kg) je 1 mg až 2 g, výhodne 1 mg až 100 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku, ktorá môže byť podávaná napríklad raz až štyrikrát za deň. Bude zrejmé, že môžu by uskutočňované rutinné variácie dávkovania v závislosti na veku a stave pacienta. Dávkovanie bude tiež závisieť na spôsobe podávania.

V ešte inom uskutočnení vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie človeka alebo zvieraťa trpiacich stavom, pri ktorom je výhodné zníženie koncentrácie voľných mastných kyselín v plazme

-11 alebo zníženie tepovej frekvencie a vodivosti, alebo ak pacient trpí ischemickým ochorením srdca alebo je citlivý na toto ochorenie, ochorením periférnych ciev (PVD) alebo mŕtvicou, alebo ak pacient trpí ochorením CNS alebo apnoickou poruchou v spánku alebo bolesťou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty môžu byť pripravené ďalej opísanými spôsobmi, pričom tieto spôsoby tvoria ďalšie uskutočnenie vynálezu. V nasledujúcom opise majú skupiny R¹, R² a R³ význam určený pre vzorec I, pokiaľ nie je uvedené inak.

Podľa prvého všeobecného spôsobu A môže byť zlúčenina všeobecného vzorca I pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II

Ρ¹θ' ÔP² kde L znamená odštiepiteľnú skupinu ako je atóm halogénu (napríklad atóm chlóru) a skupiny P¹ a P² znamenajú atóm vodíka alebo vhodnú ochrannú skupinu (napríklad acetyl) so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹NH₂ alebo jej soľou za bázických podmienok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu byť použité na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I priamo reakciou so skupinou R¹NH₂ buď v neprítomnosti alebo prítomnosti rozpúšťadla ako je alkohol (napríklad nižší alkohol ako je izopropanol, ŕerc-butanol alebo 3-pentanol), éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán) substituovaný amid (napríklad dimetylformamid), halogenovaný uhľovodík (napríklad chloroform) alebo acetonitril, výhodne pri zvýšenej teplote (napríklad až do teploty varu rozpúšťadla pod spätným chladičom) v prítomnosti vhodnej látky odstraňujúcej kyselinu, napríklad anorganických báz ako je uhličitan sodný alebo draselný alebo organických báz ako je trietylamín, diizopropyletylamín alebo pyridín.

Pred touto reakciou môže predchádzať alebo po nej nasledovať v prípade potreby odstránenie ochranných skupín P¹ a P² in situ. Napríklad ak skupiny P¹ a P²

-12znamenajú acetyl, môže sa odstránenie uskutočniť amínom ako je amoniak alebo ŕerc-butylamín v rozpúšťadle ako je metanol pri vhodnej teplote.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu byť vyrobené reakciou zlúčeniny vzorca III

(III) kde P³ znamená vhodnú ochrannú skupinu, napríklad Ci^alkyl alebo acetyl a skupiny P¹, P² a R³ sú určené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV

L

kde L a R² sú určené vyššie.

Reakcia sa pohodlne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetonitril v prítomnosti silylačného činidla ako je trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát a bázy ako je diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU). Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca IV najskôr silylovať vhodným silylačným činidlom ako je hexametyldisilazan s následnou reakciou silylovaného medziproduktu so zlúčeninou všeobecného vzorca III a vhodnou Lewisovou kyselinou, napríklad trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom vo vhodnom rozpúšťadle ako je acetonitril. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú buď v danej oblasti techniky známe alebo môžu byť pripravené zo známych zlúčenín použitím analogických metód ako sú metódy používané na výrobu známych zlúčenín vzorca IV.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III môžu byť vyrobené z alternatívnych chránených zlúčenín náhradou alternatívnych ochranných skupín skupinami P¹ a

P², napríklad ak P¹ a P² znamenajú acetyl, zlúčeniny všeobecného vzorca III môžu byť vyrobené zo zlúčenín vzorca V, kde P⁴ a P⁵ znamenajú Ci_3alkyl a P³ je určené

-13vyššie odstránením alkylidénovej ochrannej skupiny katalyzovanim kyselinou ako je napríklad chlorovodík v metanole a následnou acyláciou in situ napríklad acetanhydridom v prítomnosti bázy ako je pyridín v rozpúšťadle ako je dichlórmetán.

Ó Ô

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú známe zlúčeniny alebo môžu byť pripravené spôsobmi analogickými so spôsobmi používanými v danej oblasti techniky na výrobu známych zlúčenín všeobecného vzorca V. Je zrejmé, že acetylová skupina v akejkoľvek z vyššie uvedených zlúčenín môže byť nahradená akoukoľvek vhodnou ochrannou skupinou, napríklad inými estermi.

Analogickými spôsobmi môžu byť tiež pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II zo zlúčeniny, kde alkylidénové skupiny definované skupinami P⁴ a P⁵ nahradia skupiny P¹ a P². Táto reakcia predstavuje zámenu jednej ochrannej skupiny za inú a uvedené reakcie budú odborníkom v danej oblasti techniky zrejmé.

Ďalší spôsob B zahrnuje premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I modifikáciou skupiny R¹, R² alebo R³.

Niektoré zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III a V sú nové medziprodukty a tvoria preto ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny vzorca R¹NH2 sú buď známe látky alebo môžu byť vyrobené zo známych zlúčenín použitím bežných spôsobov.

Určité optické izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť získané bežnými spôsobmi, napríklad syntézou z vhodného asymetrického východiskového materiálu použitím akéhokoľvek z opísaných spôsobov, alebo pokiaľ je to vhodné delením zmesi izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca I bežnými spôsobmi, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo chromatograficky. Pri vyššie opísaných všeobecných spôsoboch môže byť získaná zlúčenina všeobecného vzorca I vo

-14forme soli, výhodne vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Ak je potrebné, tieto soli môžu byť premenené na zodpovedajúce voľné bázy bežnými spôsobmi.

Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodnou kyselinou v prítomnosti vhodného rozpúšťadla ako je acetonitril, acetón, chloroform, etylacetát alebo alkohol (napríklad metanol, etanol alebo izopropanol). Farmaceutický prijateľné adičné soli s bázami môžu byť získané analogickým spôsobom pôsobením vhodnej bázy na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca I. Farmaceutický prijateľné soli môžu byť tiež pripravené z iných solí vrátane iných farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I použitím bežných spôsobov.

Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi a medziproduktami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Štandardné podmienky HPLC sú nasledujúce:

Kolóna, podmienky a eluent pre štandardnú automatizovanú preparatívnu HPLC

Automatizovaná preparatívna kvapalinová chromatografia s vysokou účinnosťou (autoprep. HPLC) sa uskutočnila na kolóne Supelco^R ABZ+5 pm 100 mm x 22 mm s elúciou zmesou rozpúšťadiel zloženou z nasledujúcich látok: i) 0,1% kyselina mravčia vo vode a ii) 0,05% kyselina mravčia v acetonitrile, kde eluent je vyjadrený ako percento ii) v zmesi rozpúšťadiel pri prietoku 4 ml za minútu. Pokiaľ nie je uvedené inak, eluent sa použil ako gradient 0 až 95 % zložky ii) v priebehu 20 minút.

Systém LC/MS (doba pracovného cyklu 5,5 minút)

Tento systém používal kolónu ABZ+PLUS, 3,3 cm x 4,6 mm a elúciu rozpúšťadlami: A = 0,1% kyselina mravčia (objemové %) a B = 95:5 acetonitrihvoda + 0,07% kyselina mravčia (objemové %) s prietokom 1,5 ml za minútu. Použil sa nasledujúci protokol: 100 % A 0,2 minút; A + B zmes, profil gradientu 0 až 100 % B v priebehu 3,5 minúty; zdržanie na 100 % B 1 minúta; návrat na 100 % A

-15v priebehu 0,2 minút. Systém používal prístroje typu micromass platform spectrometer v móde elektrorozprašovacej ionizácie, prepínanie kladných a záporných iónov, rozmedzie hmotnosti 80 až 1000 jednotiek atómovej hmotnosti.

Systém HPLC

Analytický systém HPLC používal kolónu BDS-C18 5μ 5591 s elúciou zmesou acetonitriľvoda, na začiatku 30% acetonitrikvoda, zvýšenie na 60 % acetonitrilu v priebehu 10 minút s prietokom 1,0 ml/minútu. Systém používal monitorovanie pomocou detektora s diódovým poľom pri vlnovej dĺžke UV 226 nm.

Blesková chromatografia sa uskutočnila buď na silikagéli Merck (Merck 9385) alebo na oxide hlinitom Merck (Merck 1077).

Medziprodukt 1 4R-Acetoxy-5-metoxy-2R-metoxymetyltetrahydrofurán-3R-yl-ester kyseliny octovej

Acetylchlorid (29,4 ml) sa pridal k metanolu (1806 ml), pridal sa (3aR,4R,6R,6aR)-4-metoxy-6-metoxymetyl-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]-dioxol [Gudmundsson a ďalší, J. Med. Chem. (1997)] 40(S), 785 - 793] (90,3 g) a zmes sa zahrievala pod spätným chladičom 5 dní, pričom metanol sa kontinuálne oddestiloval a nahradil čerstvým metanolom s cieľom posunúť reakciu k takmer úplnému ukončeniu. Pridal sa pyridin (117 ml) a metanol sa nahradil etylacetátom oddestilovaním rozpúšťadla a jeho náhradou etylacetátom až do dosiahnutia stavu, kedy sa rozpúšťadlo oddestilovalo pri teplote 76 °C. Objem sa znížil na 400 ml, zmes sa ochladila na 22 °C, pridal sa acetanhydrid (136 ml) a zmes sa miešala pri 22 °C 16 hodín. Zmes sa vliala do nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a tuhý hydrogenuhličitan sodný sa pridával až do dosiahnutia pH >7. Po 30 minútach miešania sa vodná vrstva oddelila a ďalej sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušili (MgSO₄), odparili vo vákuu a azeotropicky destilovali s toluénom. Destilácia pri tlaku 4,2 Pa poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu ako bezfarebný olej (43,6 g).

TLC S1O2 (izohexán:etylacetát 1:1)2 oblasti (a a β-anoméry) R_f = 0,6, 0,7.

-16Medziprodukt 2 4R-Acetoxy-2R-(6-chlórpurín-9-yl)-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-3R-yl-ester kyseliny octovej

6-Chlórpurín (3,53 g), 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazán (12 ml) a toluén (40 ml) sa zahrievali pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 105 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa preložil do suchého suchého acetonitrilu (50 ml) a zmiešal sa so 4R-Acetoxy-5-metoxy-2ŕ?-metoxymetyltetrahydrofurán-3ŕ?-yl-esterom kyseliny octovej (2,0 g) a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom (1,9 ml) a potom sa zahrieval pod spätným chladičom 4,5 hodiny. Získaný roztok sa ochladil na 20 °C, vlial do 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval sa etylacetátom. Organické vrstvy sa sušili (MgSO₄) a odparili vo vákuu a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli selúciou zmesou cyklohexán:etylacetát (gradient 5:1 až 3:1) za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny (2,3 g).

Hmotnostné spektrum m/z 385 (MH⁺).

Medziprodukt 3 6-Chlór-9-(6/?-metoxymetyl-2,2-dimetylatetrahydro-(3a/?,6a/?)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purín

6-Chlór-9-[2,3-O-(1-metyletylidén)-p-ribofuranosyl]-9/7-purín [H. Guilford, P. O. Larsson, K. Mosbach. Chem. Scr., 1972 2(4), 165 až 170] (6,0 g) sa rozpustil v suchom dioxáne (150 m a po častiach sa pridal hydrid sodný (60% olejová disperzia, 0,75 g) v priebehu 10 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa miešala 0,5 hodiny a pridal sa suchý benzyltrietylamóniumchlorid (1,5 g). Po ďalších 0,25 hodinách sa pridal dimetylsulfát (3 ml, 4,0 g, 31,6 mmol) a miešanie pokračovalo cez noc za získania mierne kalného roztoku. Po celkom 24 hodinách sa pridala kyselina octová (1,5 ml) a roztok sa odparil do sucha a získaný olej sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Spojené organické fázy sa sušili a koncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou cyklohexán:etylacetát (1:1) za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebného oleja (2,5 g).

-17TLC SiO₂ (EtOAc:cyklohexán 2:1) Rf = 0,50.

Medziprodukt 3 (alternatívny spôsob) 6-Chlór-9-(6R-metoxymetyl-2,2-dimetylatetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3Jdioxol-4/?-yl)-9H-purín

Zmes 6-Chlór-9-[2,3-O-(1-metyletylidén)-p-ribofuranosyl]-9H-purín (0,50 g), oxidu strieborného (0,40 g) a metyljodidu (10 ml) v acetóne (10 ml) sa zmiešala pod spätným chladičom 4 hodiny, potom sa ponechala pri teplote miestnosti 40 hodín. Zmes sa znova priviedla do varu pod spätným chladičom na 6 hodín a potom sa ponechala ochladiť na teplotu miestnosti 16 hodín. Zrazenina sa prefiltrovala cez materiál hyflo a filtrát sa koncentroval vo vákuu, potom sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou cyklohexán:etylacetát (2:1 až 1:1) za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfararebného oleja (151 mg).

TLC S1O2 (EtOAc:cyklohexán 1:1) Rf = 0,2.

Medziprodukt 4 (2f?,3R,4S,5/?)-2-(6-Chlórpurín-9-yl)-5-metoxymetyltetrahydrofurán-3,4-diol

Studená kyselina trifluóroctová (6 ml) sa pridala k 6-chlór-9-(6R-metoxymetyl2,2-dimetyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purinu (1,5 g) ochladenému v ľade. Pridala sa voda (0,6 ml) a zmes sa miešala pri 4 °C 3 hodiny. Studený roztok sa pridal po častiach k studenému 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a zmes sa zalkalizovala pridaním tuhého hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala etylacetátom a extrakty sa sušili a koncentrovali vo vákuu za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej peny (1,3 mg, 98 %). TLC SiO₂ (EtOAc:cyklohexán 1:2) R_f = 0,20.

Medziprodukt 5 (1/?,2/?)-2-[9-(6/?-Metoxymetyl-2,2-dimetyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purín-6-ylamino]cyklopentanol

-18Roztok 6-chlór-9-(6R-metoxymetyl-2,2-dimetyltetrahydro-(3a/?,6a/?)-furo[3,4-

d][1,3]dioxol-4/?-yl]-9H-purínu (350 mg), hydrochloridu (1R,ŕrans)-2-hydroxy-cyklopentylamínu (155 mg) a A/,/V-diizopropyletylamínu (0,61 mg) v izopropanole (5 ml) sa miešal pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 18 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou toluén:etanol:trietylamín (90:10:1) za získania bielej peny (395 mg). TLC SiO₂ (toluén:etanol:trietylamín 90:10:1) Rf = 0,41.

Medziprodukt 6

Metylester kyseliny 4-[9-(6R-metoxymetyl-2,2-dimetyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4d][1,3]-dioxol-4/?-yl)-9H-purín-6-ylamino]-benzoovej

Roztok 6-chlór-9-(6/?-metoxymetyl-2,2-dimetyltetrahydro-(3aŕ?,6aF?)-furo[3,4d][1,3]dioxol-4/?-yl]-9H-purínu (1,0 g), metyl-4-aminobenzoátu (1,11 g), a N,N-ďtizopropyletylamínu (1,54 ml) v izopropanole (25 ml) sa miešal pod spätným chladičom v atmosfére dusíka. Po 6 dňoch a 13 dňoch sa pridali ďalšie dva diely diizopropyletylamínu (1,03 ml). Po celkom 17 dňoch sa roztok koncentroval a čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou etylacetátcyklohexán (1:2). Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina ako biela pena (668 mg).

TLC SiO₂ (EtOAc:cyklohexán 1:2) R_f = 0,11.

Medziprodukt 7 {4-[9-(6R-Metoxymetyl-2,2-dimetyltetrahydro-(3a/?,6a/?)-furo[3,4-d][1,3]-dioxol-4Ryl)-9H-purín-6-ylamino]-fenyl}metanol

Roztok metylesteru kyseliny 4-[9-(6/?-metoxymetyl-2,2-dimetyltetrahydro(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]-dioxol-4R-yl)-9H-purín-6-ylamino]-benzoovej (100 mg) v THF (5 ml) sa pridal k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (10 mg) v THF (4 ml) v atmosfére dusíka. Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny. Ďalší litiumalumíniumhydrid (0,705 mmol) sa pridal po dvoch častiach v priebehu 6 hodín. Po celkom 21 hodinách sa reakcia zastavila vodou (0,05 ml) a potom roztokom

-19hydroxidu sodného (3N, 0,05 ml), pridala sa ďalšia voda (0,15 ml). Zmes sa miešala 1 hodinu a tuhá látka sa odstránila filtráciou hyflo a premyla sa metanolom. Filtrát a premývacie roztoky sa koncentrovali vo vákuu za získania žltej tuhej látky. Tá sa čistila bleskovou chromatografiou na silikagéli selúciou zmesou etylacetáť.cyklohexán (9:1). Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina ako žltý olej (33 mg). TLC silikagél (EtOAc) R_f = 0,30.

Medziprodukt 8 4R-Acetoxy-2R-(6-chlór-2-metylpurín-9-yl)-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-3R-ylester kyseliny octovej

Hydrochlorid 6-chlór-2-metyl-9H-purínu [Robins a ďalší, J. Org. Chem., 1956, 21, 695 až 696] (18,4 g) sa pridal pri 20 °C k miešanému roztoku 4/?-acetoxy-5metoxy-2R-metoxymetyltetrahydrofurán-3R-yl-ester kyseliny octovej (medziprodukt 1) (20,0 g) v acetonitrile (200 ml). V dvoch častiach sa pridal 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU) (34,2 ml) a teplota sa udržovala na 15±5 °C. Po 5 minútach miešania pri 20 °C sa pridal po kvapkách trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (73,7 ml) v priebehu 3 minút za udržania teploty na 20 ^eC. Zmes sa zahrievala na 60 °C 2 hodiny a kanylovou sa preniesla do vody (400 ml) obsahujúcej uhličitan draselný (84 g). Zmes sa extrahovala etylacetátom (4 x 100 ml) a organické vrstvy sa premyli 0,5M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a vodným uhličitanom draselným, sušili sa nad MgSO4 a odparili vo vákuu. Olejový zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou etylacetátom a rekryštalizáciou z etylacetátu za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny (16,5 g). TLC SiO₂ (etylacetát:cyklohexán 1:1) R_f = 0,2. Hmotnostné spektrum m/z 399 [MH⁺].

Medziprodukt 9 2,5'-O-Dimetyl-2^,,3'-O-(1-metyletylidén)inozín

Roztok 2-metyl-2^,,3'-(1-metyletylidén)inozínu [A. Yamazaki a ďalší, J. Org. Chem., 1967, 32, 3258] (4,0 g) v suchom dimetylformamide (31 ml) sa po kvapkách

-20pridal k ľadovej suspenzii hydridu sodného (60% disperzia v oleji, 1,09 g) v suchom dimetylformamide (8 ml). Získaná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny, znova sa ochladila na 0 °C a zmiešala sa s jódmetánom (0,82 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín a pridala sa kyselina octová (1,54 ml) a miešanie pokračovalo ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu s elúciou zmesou dichlórmetán/metanol/amoniak (97:3:0,5 zmena na 95:5:0,5) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (1,16 g) ako svetlohnedej peny.

TLC SiO₂ (dichlórmetán/metanol/amoniak 90:10:1) Rf = 0,38.

Medziprodukt 10

1-(6-Chlór-2-metyl-9/-/-purín-9-yl)-1-deoxy-5-O-metyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-p-Dribofuranóza

Oxychlorid fosforečný (0,8 ml) sa pridal k zmesi medziproduktu 9 (1,16 g) a 4-dimetylaminopyridínu (462 mg) v suchom acetonitrile (15 ml) a zmes sa miešala pod spätným chladičom 2,75 hodín. Ochladený roztok sa koncentroval vo vákuu a zvyšok sa zalkalizoval použitím 2N uhličitanu sodného (75 ml). Vodná zmes sa extrahovala etylacetátom (2x) a spojené organické extrakty sa sušili (Na₂SO₄) a koncentrovali na hnedý olej, ktorý sa čistil bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu s elúciou zmesou cyklohexán/etylacetát (1:1) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (436 mg) ako bezfarebného oleja.

TLC SiO₂ (cyklohexán/etylacetát 1:1) Rf = 0,29.

Medziprodukt 11 1-(6-Chlór-2-metyl-9H-purín-9-yl)-1-deoxy-5-O-metyl-p-D-ribofuranóza

Ľadový medziprodukt 2 (415 mg) sa zmiešal s ľadovou zmesou kyseliny trifluóroctovej (4,2 ml) a vody (0,42 ml) a reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 1,5 hodiny. Prebytok kyseliny trifluóroctovej sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu (Merck 9385, dichlór

-21 metán/metanol/amoniak 130:10:1) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (276 mg) ako bielej tuhej látky.

TLC silikagél (dichlórmetán/metanol/amoniak 90:10:1) Rf = 0,48.

Alternatívnym spôsobom sa medziprodukt 11 syntetizoval nasledovne. terc-Butylamín (3,5 ml) sa pridal k chladenej suspenzii 4R-Acetoxy-2R-(6chlór-2-metylpurin-9-yl)-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-3/?-yl-ester kyseliny octovej (medziprodukt 8) (4,75 g) v metanole (53 ml) a zmes sa miešala pri 0 °C 1,5 hodiny. Zmes sa prefiltrovala a zvyšok sa premyl metanolom a sušil sa vo vákuu pri 50 °C za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bieleho prášku (0,9 g). Koncentrácia materských lúhov vo vákuu a rozotretie zvyšku s izopropyléterom (25 ml) poskytli ďalšiu v nadpise uvedenú zlúčeninu (2,6 g) ako biely prášok.

Príklad 1 5'-Metyl-A/-(tetrahydrofurán-3/?-yl)adenozín

Zmes (2/?,3/?,4S,5/?)-2-(6-chlórpurín-9-yl)-5-metoxymetyltetrahydrofurán-3,4diolu (125 mg), hydrochloridu (3R)-3-aminotetrahydrofuránu (62 mg), A/,A/-diizopropyletylamínu (0,27 ml) a izopropanolu (5 ml) sa zahrievala pod spätným chladičom 24 hodín a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Pridal sa oxid kremičitý (Merck 7734) a zmes sa koncentrovala vo vákuu. Tuhý zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou etylacetát/metanol (19:1). Získaná biela tuhá látka sa rekryštalizovala z etylacetátu za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bieleho prášku (90 mg).

Analýza: nájdené: C 50,3, H 5,9, N 19,5.

C15H21 N5O5.0,3 H₂O, vypočítané: C 50,5, H 6,1, N 19,6%. Teplota topenia 179 až 180 °C.

Nasledujúce príklady sa vyrobili z medziproduktu 4 spôsobom analogickým ako v príklade 1, použitím reakčných dôb a stechiometrických množstiev závisiacich na reaktivite amínu.

Príklad 2 5'-O-Metyl-/\/-(tetrahydrofurán-4-yl)adenozin

-22Analýza: nájdené: C 52,7, H 6,5, N 18,9,

C16H23N5O5, vypočítané: C 52,6, H 6,3, N 19,2 %.

Príklad 3 /V-(2S-Metoxy-(S)-cyklopentyl)-5'-O-metyladenozín

Analýza: nájdené: C 53,1, H 6,7, N 18,3,

C17H25N5O5.0,25 H₂O, vypočítané: C 53,2, H 6,7, N 18,2 %.

NMR v de-DMSO 8,36 δ (1 H, s, CH), 8,26 δ (1H, brs, CH), 7,81 δ (1 H, bŕd, NH), 5,96 δ (1H, d, CH), 5,6 δ (1 H, brd, OH), 5,376 (1H, bŕd, OH), 4,7 - 4,55 δ (1 H, brm, 2 x CH), 4,18 δ (1 H, brm, CH), 4,05 (1 H, m, CH), 3,85 δ (1H, m, CH), 3,6 δ (2H, m, CH₂), 3,33 δ (3H, s, OMe), 3,28 δ (3H, s, OMe), 2,1 -1,5 δ (6H, 2 x m, 3 x CH₂).

Príklad 4 5^,-O-Metyl-A/-(2S-metyltetrahydrofurán-3R-yl)adenozín

TLC SiO₂ (EtOAc:MeOH 9:1) R_f = 0,30.

Teplota topenia = 156 až 159 °C.

Príklad 5 /V-(3-Chlór-4-hydroxyfenyl)-5'-O-metyladenozín

Teplota topenia = 225 až 230 °C.

LC/MS: Rt = 2,45 min; hmotnostné spektrum m/z 408 (MH⁺)

Príklad 6

5'-O-Metyl-/V-( 1 R-metyl-2-fenyletyl)adenozín

Analýza: nájdené: C 58,5, H 6,3, N 17,0,

C₂oH25N₅0₄.0,6 H₂O, vypočítané: C 58,6, H 6,4, N 17,1 %.

LC/MS: R_t = 2,63 min; hmotnostné spektrum m/z 400 (MH⁺).

é

-23Príklad 7

5'-O-Metyl-A/-[4-(2-metyl-2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]adenozín

LC/MS: R_t = 2,57 min; hmotnostné spektrum m/z 440 (MH⁺).

Príklad 8

Kyselina 3-{4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2ŕ?-yl)-9/-/-purín6-ylamino]fenyl}-(E)-akrylová

TLC SiO₂ (CH₂CI₂:EtOH:880 NH₃ 5:8:1) R_f = 0,15

Teplota topenia = 257 až 263 °C.

Príklad 9

Kyselina {4-[9-(3/?,4S-dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2R-yl)-9H-purín-6ylaminojfenoxyj-octová

Analýza: nájdené: C 48,9, H 4,6, N 14,9,

C19H21N5O7, vypočítané: C 48,8, H 5,4, N 15,0 %.

Teplota topenia = 210 až 215 °C.

Príklad 1Q

Metylester kyseliny 5-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2R-yl)9/-/-purín-6-ylamino]-benzofurán-2-karboxylovej

LC/MS: Rt = 2,67 min; hmotnostné spektrum m/z 456 (MH⁺).

Príklad 11

5'-O-Metyl-/V-(tetrahydrotiopyrán-4-yl)adenozín

Analýza: nájdené: C 49,8, H 6,2, N 18,0, S 8,4,

C16H23N5O4S . 0,25 H₂O, vypočítané: C 49,8, H 6,1, N 18,1, S 8,3 %.

-24TLC SiO₂ (EtOAc:MeOH 19:1) R_f = 0,46.

Príklad 12 /V-rel-[(1/?,5/?)-bicyklo[3.2.0]hept-6S-yl]-5'-O-metyladenozín

TLC SiO₂ (EtOAc:MeOH 30:1) R_f = 0,21.

Analýza: nájdené: C 56,4, H 6,9, N 17,5,

Ci8H₂₅N₅O₄.0,05 H₂O . 0,2 iPrOH, vypočítané: C 56,4, H 7,0, N 17,7 %.

Príklad 13 5'-O-Metyl-A/-(1S-metoxymetyl-2-metylpropyl)adenozín

TLC SiO₂ (CH₂CI₂:MeOH:880 NH₃120:8:1) R_f = 0,30.

NMR de-DMSO 8,33 δ (1 H, brs, CH), 8,25 - 8,10 δ (1 H, 2 x brs, CH), 7,45 δ (1 H, brd, NH), 5,92 δ (1 H, d, CH), 5,55 δ (1 H, brd, OH), 5,3 δ (1 H, brd, OH), 5,1, 4,4 δ (1 H, 2 x brs, CH), 4,62 δ (1 H, brs, CH), 4,18 (δ (1 H, m, CH), 4,02 δ (1 H, m, CH), 3,5 - 3,2 δ (11 H, m + 3 x s, CH + 2 x CH₂ + 2 x OCH₃), 1,95 δ (1 H, m, CH), 0,92 δ (6H, 2 x d, 2 x CH₃).

Príklad 14

A/-(2-Hydroxy-1R-metyletyl)-5'-O-metyladenozín

Analýza: nájdené: C 49,2, H 6,2, N 20,4,

C₁₄H₂iN₅O₅, vypočítané: C 49,6, H 6,2, N 20,6 %.

Teplota topenia = 232 až 233 °C.

Príklad 15

A/-(2-Fluór-1/?-metyletyl)-5'-O-metyladenozín

TLC SiO₂ (EtOAc:MeOH 30:1) R_f = 0,21.

HPLC R_t = 9,4 min.

-25Príklad 16 /V-(1S-Fluórmetyl-2-metoxyetyl)-5'-O-metyladenozín

TLC SiO₂ (EtOAc: MeOH 30:1) R_f = 0,16.

HPLCR_t= 10,0 min.

Príklad 17 /V-(2R-Hydroxy-(/?)-cyklopentyl)-5'-O-metyladenozín (1/?,2R)-2-[9-(6/?-Metoxymetyl-2,2-dimetyltetrahydro-(3a/?,6a/?)-furo[3,4-d][1,3]-dioxol-4R-yl)-9H-purín-6-ylamino]cyklopentanol (235 mg) sa ochladil v ľadovej kúpeli, potom sa zmiešal so zmesou ľadovej kyseliny trifluóroctovej:vody (10:1, 2,75 ml). Po 1 hodine sa roztok zakoncentroval vo vákuu a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou dichlórmetán:metanol:amoniak 94:6:1, potom 90:10:1. Surový produkt sa zmiešal s horúcim etylacetátom, potom studeným éterom za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (130 mg).

Analýza: nájdené: C 52,8, H 6,6, N 19,2,

C16H23N5O5, vypočítané: C 52,6, H 6,3, N 19,2%.

Teplota topenia = 202 až 204 °C.

Príklad 18 /V-(3-Aminopropyl)-5'-0-metyladenozín

Táto zlúčenina sa vyrobila spôsobom anologickým s príkladom 17.

Analýza: nájdené: C 45,6, H 6,2, N 21,6,

C20H25N5O4 . 1,7 H₂O, vypočítané: C 45,6, H 6,9, N 22,7 %. LC/MS: Rt = 1,69 min; hmotnostné spektrum m/z 339 (MH⁺).

Príklad 19

A/-ŕerc-fiutyl-5'-O-metyladenozín

-264R-Acetoxy-2R-(6-chlórpurín-9-yl)-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-3R-ylester kyseliny octovej (1,15 g) sa rozpustil v metanole (15 ml), ochladil sa na 0 až 5 °C a pridal sa ŕerc-butylamín (10 ml). Roztok sa ponechal stáť pri 0 až 5 °C 1 hodinu, potom sa odparil do sucha vo vákuu za poskytnutia bielej tuhej látky (0,99

g), ktorá sa čistila bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou dichlórmetán:metanol (99:1 až 4:1) za poskytnutia medziproduktu 2 ako bielej tuhej látky a v nazve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (44 mg) Hmotnostné spektrum m/z 338 (MH⁺).

NMR CDCIa 8,28 δ (1H, s, CH), 8,04 δ (1 H, s, CH), 6,5 δ (1 H, vbrs, OH), 6,0 δ (1H, d, CH), 5,82 δ (1 H, brs, OH), 4,5 - 4,35 δ (3H, m, 3 x CH), 3,8 - 3,55 δ (3H, brs + m, NH + CH₂), 3,385 (3H, s, OMe), 1,57 δ (9H, s, t-but).

Príklad 20 /V-(2S-Fluór-(S)-cyklopentyl)-5'-O-metyladenozín

4R-Acetoxy-2R-(6-chlórpurín-9-yl)-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-3R-ylester kyseliny octovej (50 mg), hydrochlorid (1S,2S)-2-fluórcyklopentylaminu (71 mg) a diizopropyletylamín (0,14 ml) sa zahrievali pri 80 °C v izopropanole (5 ml) v reakčnej skúmavke reactivial 17 hodín. Roztok sa odparil v prúde dusíka a čistil sa automatickou preparatívnou HPLC za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej tuhej látky (33 mg).

Hmotnostné spektrum m/z 368 (MH⁺)

NMR d₄-MeOD 8,4 δ (1 H, s, CH), 8,3 δ (1 H, s, CH), 6,08 δ (1 H, d, CH), 5,05 δ (1H, dm, CH, JF-CH 50 Hz), 4,70 δ (1 H, br, CH), 4,56 δ (1 H, t, CH), 4,32 δ (1/-/, t, CH),

4,2 δ (1 H, m, CH), 3,69 δ (2H, m, CH₂), 3,45 (3H, s- -OMe), 2,4 - 1,65 (6H, m, 3 x CH₂).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili z medziproduktu 20 analogickými spôsobmi ako v príklade 20.

Príklad 21 /V-(2,3-Dihydroxypropylamino)-5^,-O-metyladenozín

-27Hmotnostné spektrum m/z (MH⁺)

NMR d₄-MeOD 8,33 δ (1H, s, CH), 8,26 δ (1H, s, CH), 6,04 δ (1H, d, CH), 4,65 δ (1H, t, CH₂), 4,34 δ (1H, t, CH), 4,24 δ (1H, q, CH), 3,94 δ (1H, m, CH), 3,58 - 3,68 δ (6H, m, 3 x CH), 3,40 δ (3H, s, -OMe).

Príklad 22

A/-rel-[( 1 S,4R)-Bicyklo[2.2.1 ]hept-2R-yl]-5'-O-metyladenozín

Hmotnostné spektrum m/z 376 (MH⁺)

NMR d₄-MeOD 8,36 δ (1 H, brs, CH), 8,24 δ (1 H, s, CH), 6,04 δ (1 H, d, CH), 4,54 δ (1H, t, CH), 4,42 - 4,20 δ (2H, brs + t, 2 x CH), 4,15 δ (1 H, m, CH), 3,64 δ (2H, ddd, CH₂), 3,40 δ (3H, s, -OMe), 2,60 δ (1 H, t, CH), 2,36 - 2,10 δ (2H, m + t, 2 x CH), 1,76 -1,36 (6H, m, CH₂), 1,16 (1 H, ddd, CH).

Príklad 23

Etylester kyseliny 4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2R-yl)-9Hpurín-6-ylamino]-piperidín-1-karboxylovej

Hmotnostné spektrum m/z 437 (MH⁺).

NMR d₄-MeOD 8,33 δ (1 H, s, CH), 8,25 δ (1 H, s, CH), 6,05 δ (1 H, d, CH), 4,58 δ (1 H, t, CH), 4,33 δ (2H, t + brs, 2 x CH), 4,15 δ (3H, q + m, CH₂+CH), 3,7 δ (2H, m, CH₂), 3,45 δ (3H, s, -OMe), 3,1 δ (2H, brt, CH₂), 1,6 δ (4H, m, CH₂), 1,28 δ (3H, t, CH₃).

Príklad 24

A/-(4-Hydroxymetylfenyl)-5'-O-metyladenozín

Studená kyselina trifluóroctová (4,0 ml)a voda (0,4 ml) sa pridali k ľadovému {4-[9-(6R-metoxymetyl-2,2-dimetyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]-dioxol-4Ryl)-9H-purín-6-ylamino]fenyl} metanol u (370 mg) a miešala sa 1,5 hodiny. Zmes sa potom po kvapkách pridala do ľadového roztoku hydrogenuhličitanu sodného (8%,

-2840 ml) a potom sa pridal ďalší hydrogenuhličitan sodný, až do dosiahnutia stavu, kedy pH zostalo v rozmedzí 8 až 9. Zmes sa extrahovala etylacetátom, organické vrstvy sa spojili, sušili (Na₂SO₄) a koncentrovali za získania bielej tuhej látky (približne 300 mg). Zmes sa ďalej čistila chromatografiou na siligéli s elúciou zmesou dichlórmetán, metanol, 0,88 amoniak (923:70:7) za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

TLC SiO₂ (dichlórmetán:metanol:0,88 amoniak 923:70:7) Rf = 0,14. LC/MS: R_t = 2,23 min; hmotnostné spektrum m/z 338 (MH⁺).

Príklad 25

Metylamid kyseliny 2-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2R-yl)-2metyl-9/-/-purín-6-ylamino]etánsulfónovej

Zmes 1 -(6-chlór-2-metyl-9H-purín-9-yl)-1 -deoxy-5-O-metyl-p-D-ribofuranózy (0,15 g) a hydrochloridu metylamidu kyseliny 2-aminoetánsulfónovej (0,13 g) v izopropanole (12 ml) s diizopropyletylamínom (0,3 ml) sa miešala pri 95 °C 42 hodín v atmosfére dusíka. Roztok sa potom ochladil na teplotu miestnosti a koncentroval sa vo vákuu za získania žltej gumy (0,47 g), ktorá bola dvakrát čistená bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou dichlórmetán:etanol:amoniak (100:8:1) za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny (52 mg) ako svetložltej tuhej látky.

Hmotnostné spektrum m/z 417 (MH⁺).

Analýza: nájdené: C 42,6, H 5,6, N 19,6, C15H24N6O6S, vypočítané: C 43,3, H 5,8, N 20,2 %.

Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobili z 1-(6-chlór-2-metyl-9H-purín-9-yl)-1-deoxy-

5-O-metyl-p-D-ribofuranózy spôsobom analogickým so spôsobom z príkladu 26.

Príklad 26 4-[9-(3R,4S-Dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2R-yl)-9/-/-purín-6-ylamino]piperidín-2-ón

-29TLC SiO₂ (CH₂CI₂:MeOH:880 NH₃ 94:6:1) R_f = 0,05. LC/MS: R_t = 1,95 min; hmotnostné spektrum m/z 393 (MH⁺).

Príklad 27 /V-Cyklopentyl-2-metyl-5'-O-metyladenozín

TLC SiO₂ (CH₂CI₂:MeOH:880 NH₃ 94:6:1) R_f = 0,21.

LC/MS: Rt = 2,28 min; hmotnostné spektrum m/z 364 (MH⁺).

Príklad 28 /V-Cyklopropylmetyl-2-metyl-5'-O-metyladenozín

4/?-Acetoxy-2/?-(6-chlórpurín-9-yl)-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-3R-ylester kyseliny octovej (50 mg),cyklopropylmetylamín (0,043 ml) a diizopropyletylamín (0,13 ml) sa zahrievali pod spätným chladičom v izopropanole (5 ml) 120 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa k reakčnej zmesi pridal metanolický amoniak (4 ml), zmes sa pretrepávala a ponechala sa stáť 1 deň. Rozpúšťadlo sa odparilo v prúde dusíka a zvyšok sa čistil extrakciou na tuhej fáze (patróna 5 g Varian Bondelut, aminopropyl bonded phase) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (32 mg) ako bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum m/z 350 (MH⁺).

NMR d₄-MeOD 8,25 δ (1H, s, CH), 6,08 δ (1 H, d, CH), 4,57 δ (1 H, t, CH), 4,34 δ (1 H, t, CH), 4,2 δ (1 H, m, CH), 3,7 δ (2H, m, CH₂), 3,48 δ (5H, m + s, CH₂ + OMe),

2,5 δ (3H, s, -CH₃), 1,2 δ (1 H, m, CH), 0,65 - 0,28 δ (4H, 2 x m, 2 x CH₂).

Experimenty s reportérovým génom

Agonistická aktivita sa merala na bunkách vaječníkov čínskych škrečkov (CHO) obsahujúcich prvky reportérového génu CRE/SPAP/HYG (CRE = prvok odpovede na cyklický AMP; HYG = rezistencia na hygromycín; SPAP = sekrenovaná placentárna alkalická fosfatáza), ktoré po stimulácii cAMP produkovali SPAP. Použila sa bunková línia, ktorá bola naviac k vyššie uvedeným prvkom stabilne transfekovaná buď ľudským receptorom A1 pre adenozín alebo ľudským

-30receptorom A3 pre adenozín. Bunky sa vysiali do 96-jamkových doštičiek v kultivačnom médiu a kultivovali sa pri 37 °C 1 hodinu. Na meranie účinnosti boli do príslušných jamiek pridávané látky s agonistickým účinkom v rozmedzí koncentrácií približne 1O'¹⁰ až 10'⁵ M. Po 15 minútach sa maximálne hladiny cAMP stimulovali prídavkom maximálnej koncentrácie forskolínu. Všetky bunky sa potom inkubovali ďalších 5 hodín pri 37 °C a ochladili sa na teplotu miestnosti a potom sa pridal substrát pre fosfatázu (paranitrofenolfosfát, (pNPP), ktorý sa premení prostredníctvom SPAP na sfarbenú látku) a 96 jamkové doštičky sa odčítali na čítacom zariadení. Z týchto výsledkov sa môže vypočítať závislosť inhibície agonistu produkcie SPAP stimulovanej forskolínom na koncentrácii. Jedným zagonistov testovaných na každej 96-jamkovej doštičke bol štandardný neselektívny agonista, /V-etylkarboxamido-adenozín (NECA), pričom účinnosť všetkých testovaných zlúčenín s agonistickým účinkom sa vyjadruje vzhľadom na účinnosť štandardu NECA.

(ECR = pomer koncentrácie s rovnakou účinnosťou vzhľadom na NECA = 1)

Výsledky

Tabuľka 1

Biologické údaje: receptor A1, A3, hodnoty ECR pre génový test receptora

Príklad	A1	A3
1	2,70	>129
2	3,30	180
3	1,01	204
4	0,90	338
5	6,21	>116
6	1,27	5,00
17	3,90	57,3
19	1,62	>243
20	1,38	54,8
21	1,77	135
22	0,39	112
23	2,20	162
25	1.67	>288
27	3,02	>263
28	8,07	>99

W ¢70-2000

Claims

1) -(alk)_n-(C3-7)cykloalkyl vrátane premosteného cykloalkylu, pričom cykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny OH, halogén, -(Ci.3)alkoxy, kde (alk) znamená Ci_3alkylén a n znamená 0 alebo 1,

1. Deriváty adenozínu všeobecného vzorca I

R¹ NH ----N -äAJ R* N N (i) kde r³o I_______l HÓ ÔH R² znamená C^alkyl, halogén alebo atóm vodíka;

R¹ znamená skupinu zvolenú zo skupiny:

2. Deriváty adenozínu podľa nároku 1, kde skupina R³ znamená Ci.₃alkylovú skupinu.

2) alifatická heterocyklické skupina so 4 až 6 atómami v kruhu obsahujúca aspoň jeden heteroatóm zvolený z O, N a S, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny -(Cw)alkyl, -CO2-(Ci-4)alkyl, -CO-(Ci-3alkyl), -S(=O)_n-(Ci.₃alkyl), -CONR^aR^b, kde skupiny R^a a R^b nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo skupinu Ci-3alkyl, alebo =0, kde pokiaľ je v heterocyklickom kruhu prítomný atóm síry, je tento atóm síry prípadne substituovaný skupinou (=0)_n, kde n je 1 alebo 2,

3. Deriváty adenozínu podľa nároku 2, kde skupina R³ znamená metyl alebo etyl.

3) priamy alebo rozvetvený Cvnalkyl, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viacej atómov kyslíka, skupín S(=0)_n, kde n je O, 1 alebo 2, alebo atómov dusíka substituovaných alkylovým reťazcom, kde uvedený alkyl je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: fenyl, halogén, hydroxy alebo NR^aR^b, kde R^a a R^b znamenajú obe Ci.₃alkyl alebo atóm vodíka,

4. Deriváty adenozínu podľa nároku 3, kde skupina R³ znamená metyl.

4) fúzovaný bicyklický aromatický kruh kde B znamená 5- alebo 6-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacej atómov O, N alebo S, kde bicyklický kruh je naviazaný na atóm dusíka všeobecného vzorca I cez atóm kruhu A a kruh B je prípadne substituovaný skupinou -CO₂-(Ci.₃alkyl),

5'-O-metyl-A/-[4-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)fenyl]adenozín, kyselina 3-{4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5f?-metoxymetyltetrahydrofurán-2R-yl)-9/7-purín-

5'-O-metyl-A/-(tetrahydropyrán-4-yl)adenozín,

A/-(2S-metoxy-(S)-cyklopentyl)-5'-O-metyladenozín, 5'-O-metyl-A/-(2S-metyltetrahydrofurán-3R-yl)adenozín, /V-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)-5'-O-metyladenozin, 5'-O-metyl-/V-(1R-metyl-2-fenyletyl)adenozín, /V-ŕerc-butyl-5'-O-metyladenozín, A/-(2S-fluór-(S)-cyklopentyl)-5'-O-metyladenozín, N-(2,3-d i hyd roxypropy la mino)-5'-O-metyladenozí n, /V-rel-[(1S,4ŕ?)-bicyklo[2.2.1]hept-2/?-yl]-5'-0-metyladenozín, etylester kyseliny 4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2R-yl)-9A7purín-6-ylamino]-piperidín-1-karboxylovej,

5'-metyl-A/-(tetrahydrofurán-3R-yl)adenozín,

A/-(2/?-hydroxy-(R)-cyklopentyl)-5'-O-trifluórmetyladenozín,

5. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde skupina R²znamená atóm vodíka, metyl alebo atóm halogénu.

5) fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny: halogén, -SO₃H, -(alk)_nOH, -(alk)_nkyano, -(O)_n-(Ci.6)alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, -(alk)_nnitro, -(O)_m-(alk)n-CO₂R^c. -(alk)n-CONR^cR^d, -(alk)n-COR^c, -(alk)n-SOR^e, -(alk)n-SO₂NR^cR^d, -(alk)nOR^c, -(alk)n-(CO)_m-NHSO₂R^e, -(alk)n-NHCOR^c, -(alk)nNR^cR^d, kde m a n znamenajú 0 alebo 1 a alk znamená Ci^alkylénovú skupinu alebo C^alkenylovú skupinu,

6-ylamino]fenyl}-(E)-akrylová, /V-(4-hydroxymetylfenyl)-5'-O-metyladenozín, kyselina {4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5/?-metoxymetyltetrahydrofurán-2/?-yl)-9H-purín-6ylamino]fenoxy}-octová, metylester kyseliny 5-[9-(3/?,4S-dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2/?-yl)9/-/-purín-6-ylamino]-benzofurán-2-karboxylovej, 5'-O-metyl-/V-(tetrahydrotiopyrán-4-yl)adenozín, /V-rel-[(1/?,5ŕ?)-bicyklo[3.2.0]hept-6S-yl]-5'-O-metyladenozín, 4-[9-(3/?,4S-dihydroxy-5R-metoxymetyltetrahydrofurán-2/?-yl)-2-metyl-9H-purín-6ylaminoJpiperidín-2-ón, 5'-O-metyl-/\/-(1S-metoxymetyl-2-metylpropyl)adenozín,

A/-(2-hydroxy-1f?-metyletyl)-5'-O-metyladenozín, /\/-(2-fluór-1R-metyletyl)-5^,-O-metyladenozín_IA/-(1S-fluórmetyl-2-metoxyetyl)-5'-O-metyladenozin, /V-ÍS-aminopropyO-S'-O-metyladenozín, metylamid kyseliny 2-[9-(3/?,4S-dihydroxy-5/?-metoxymetyltetrahydrofurán-2/^:?-yl)-2metyl-9H-purín-6-ylamino]etánsulfónovej, /V-cyklopentyl-2-metyl-5'-O-metyladenozín, A/-cyklopropylmetyl-2-metyl-5'-O-metyladenozín.

6. Deriváty adenozínu podľa nároku 5, kde skupina R² znamená atóm vodíka alebo metyl.

6) fenylová skupina substituovaná 5- alebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, kde heterocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná skupinou Ci_3alkyl alebo NR^cR^d, pričom skupiny R^c a R^d môžu každá nezávisle znamenať atóm vodíka alebo skupinu Ci.3alkyI, alebo ak môže časť skupiny NR^cR^d, R^c a R^d spolu s atómom dusíka tvoriť 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh prípadne obsahujúci iné heteroatómy, tento heterocyklický kruh môže byť prípadne substituovaný jednou alebo viacerými Ci.3alkylovými skupinami,

R^e znamená Ci.₃alkyl, s podmienkou, že ak skupina R³ znamená Ci_6alkyl a skupina R² znamená Ci.3alkyl, R¹ nemôže znamenať fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny halogén, Ci.3alkyl, trifluórmetyl, nitro, kyano, -CO2R^c, -CONR^cR^d, -COR^C, -SOR^e, -SO2R^e, -SO3H, -SO2NR^cR^d, -OR^C, -NHSO2R®, -NHCOR^c a -NR^cR^d;

a ich soli a solváty, najmä ich fýziologicky prijateľné solváty a soli.

7. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde skupina R¹znamená skupinu (alk)n-Cs-7cykloalkyl, kde n je 0 alebo 1, prípadne substituovanú aspoň jedným substituentom zvoleným z atómu halogénu, skupiny Ci.₃alkoxy a skupiny OH alebo je nesubstituovaný.

8. Deriváty adenozínu podľa nároku 7, kde cykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná atómom fluóru.

9. Deriváty adenozínu podľa nároku 7 alebo 8, kde n je 0.

10. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde skupina R¹ znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alifatickú heterocyklickú skupinu, pričom ak je táto skupina substituovaná, substituent je zvolený zo skupiny Ci.3alkyl, -CO2-(Ci_4)-alkyl, =0, -CO-(Ci.3)alkyl, -S(=O)n-(Ci_3)alkyl, kde n je 1 alebo 2, CONR^aR^b, kde R^a a R^b sú určené v nároku 1, a ak je v kruhu prítomný heteroatóm S, tento heteroatóm môže byť prípadne substituovaný skupinou (=O)n, kde n je 1 alebo 2.

11. Deriváty adenozínu podľa nároku 10, kde substituent je skupina CO₂-Ci^alkyl alebo metyl.

12. Deriváty adenozínu podľa nároku 11, kde alifatická heterocyklická skupina je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou -CO₂-(CM)alkyl, a ak je heteroatóm N, substituent je naviazaný na heterocyklický atóm dusíka.

13. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, kde heterocyklický kruh je šesťčlenný.

14. Deriváty adenozínu podľa nároku 13, kde kruh obsahuje len jeden heteroatóm N, O alebo S.

15. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde skupina R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne s aspoň jednou skupinou S(=O)_n, O alebo N substituovanou v reťazci, kde alkyl je prípadne ďalej substituovaný aspoň jednou skupinou zvolenou zo skupiny OH, fenyl a atóm fluóru.

16. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde skupina R¹ znamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny OH, halogén (O)m(-alk)nCO2R^c a (alk)nOH.

17. Deriváty adenozínu podľa nároku 16, kde fenylová skupina je disubstituovaná v polohách 2, 4.

18. Deriváty adenozínu podľa nároku 17, kde oba substituenty sú atómy halogénu.

19. Deriváty adenozínu podľa nárokov 18, kde substituent v polohe 2 je atóm fluóru a substituent v polohe 4 je atóm fluóru.

20. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R¹znamená fenylovú skupinu substituovanú skupinou 5-tetrazolyl, pričom táto skupina je sama prípadne substituovaná skupinou Ci_3alkyl.

21. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R¹znamená fúzovanú skupinu kde B znamená furánový kruh prípadne substituovaný skupinou -CO₂(Ci.₃)alkyl.

22. Deriváty adenozínu podľa nároku 21, kde furánový kruh je substituovaný v polohe 2.

23. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktorými sú:

24, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II (II)

-37kde L znamená odštiepiteľnú skupinu, R¹, R² a R³ sú určené v nároku 1 a P¹ a P²znamenajú atóm vodíka alebo ochrannú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹NH₂ alebo je soľou za bázických podmienok.

24. Deriváty adenozinu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktoré majú malú alebo nemajú žiadnu aktivitu na adenozínový receptor A3.

25. Spôsob prípravy derivátu adenozinu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

26. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo pomocnou látkou.

27. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 na použitie v lekárstve.

28. Deriváty adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 na použitie na liečenie pacienta trpiaceho stavom, pri ktorom je výhodné zníženie koncentrácie voľných mastných kyselín v plazme alebo zníženie tepovej frekvencie alebo ak pacient trpí alebo je náchylný na ischemické ochorenie srdca, ochorenie periférnych ciev alebo mŕtvicu, alebo ak pacient trpí bolesťou, poruchami CNS alebo apnoickými poruchami v spánku.

29. Použitie derivátu adenozínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 na výrobu liečiva na liečenie pacienta trpiaceho stavom, pri ktorom je výhodné zníženie koncentrácie voľných mastných kyselín v plazme alebo zníženie tepovej frekvencie alebo ak pacient trpí alebo je náchylný na ischemické ochorenie srdca, ochorenie periférnych ciev alebo mŕtvicu, alebo ak pacient trpí bolesťou, poruchami CNS alebo apnoickými poruchami v spánku.