DE69706502T2 - Substituierte 7,12-Dioxabenzo(a)anthracenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Substituierte 7,12-Dioxabenzo(a)anthracenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 7,12-Dioxa-benzo[a]anthracenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden aufgrund ihrer antitumoralen Wirkung eine interessante therapeutische Anwendung.
- In der Literatur ist die Verbindung 7,12-Dioxa-9,10-dichlor-benzo[a]- anthracen (Biochem. Pharmacol., 40(4) (1990), S. 737-741) beschrieben, welche mit dem Rezeptor Ah (Aromatischer Kohlenwasserstoff) der menschlichen Plazenta in Wechselwirkung tritt. Für dieses Derivat wurde jedoch keinerlei therapeutische Wirksamkeit beschrieben. In gleicher Weise ist 7,12-Dioxa-benzo[a]anthracen in Cancer Lett., 34(2), (1987), S. 129-137 beschrieben worden. Schließlich beansprucht die WO 90/08142 substituierte Dibenzo-p-dioxin-Derivate und beschreibt ihre antiöstrogene Wirkung, während J. Pharm. Sciences, 63(8), (1974), S. 1314-1316 die Synthese von Benzoxazinochinolin-Derivaten offenbart, welche antitumorale Wirkungen besitzen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden ihre Originalität sowohl in ihrer Struktur als auch in ihrer Anwendung als antitumorale Mittel.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
- in der:
- R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel O-R darstellt, worin R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeutet,
- R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, eine Formylgruppe, eine Gruppe CF&sub3;SO&sub3;, eine Cyanogruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Gruppe NR'aR'b, in der R'a eine (C&sub1;- C&sub6;)-Dialkyl-aminoalkylgruppe (wobei jeder Alkylrest unabhängig von den anderen aus einer gleichartigen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Kette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, gebildet ist) und R'b ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellen, oder eine Gruppe BNR"aR"b, in der B eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe bedeuten, R"a und R"b jeweils die gleichen Bedeutungen besitzen wie R'a und R'b oder R"a eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe, die durch mindestens eine Hydroxygruppe substituiert ist, darstellt, bedeutet,
- X ein Stickstoffatom (welches gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte R'c-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist) oder eine Gruppe C-R³, worin R³ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe BNR"aR"b darstellt, worin B eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe bedeutet und R"a und R"b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet,
- oder R² und X, wenn X eine Gruppe C-R³ darstellt, zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom einen Ring der Formel (11) bilden:
- in der R'a die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Y ein Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R&sup4; bedeutet, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel O-R" darstellt, worin R" ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe bedeutet,
- mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Stickstoffatom und Y eine Gruppe CH bedeuten, oder wenn X eine Gruppe CH und Y ein Stickstoffatom darstellen, oder, wenn X und Y gleichzeitig eine CH-Gruppe bedeuten, dann R¹ und R² nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten können,
- wobei es sich versteht, daß der Begriff Aryl für eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe steht, die gegebenenfalls in identischer oder unterschiedlicher Weise mit einem oder mehreren Halogenatomen oder geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert sind, und der Begriff Heteroaryl für eine aromatische mono- oder bicyclische Gruppe steht, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält und gegebenenfalls in identischer oder unterschiedlicher Weise substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen,
- deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
- Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere:
- - die Verbindungen der Formel (I), worin R² eine Gruppe NR'aR'b bedeutet, worin R'a eine (geradkettig oder verzweigt (C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino-(geradkettig oder verzweigt)-C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe darstellt, wobei jeder Alkylrest unabhängig von den anderen identisch oder verschieden ist, und R'b ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
- - oder die Verbindungen der Formel (I), worin R² oder X, wenn X eine Gruppe C-R³ darstellt, eine Gruppe BNR"aR"b bedeutet, worin B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R"a und R"b R'a und R'b entsprechen, wie sie oben definiert worden sind,
- - oder die Verbindungen der Formel (I), worin R² und X, wenn X eine Gruppe C-R³ darstellt, zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom einen Ring der Formel (II) bilden:
- in der R'a die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und insbesondere die Verbindungen der Formel (I), worin R² und X, wenn X eine Gruppe C-R³ darstellt, gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom einen Ring der Formel (II) bilden, in der R'a eine Dimethylaminoethylgruppe darstellt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindung der Formel (I), nämlich N-2-(7,12-Dioxa-3-hydroxy-benzo[a]anthracen-5,6-maleimido)-N1,N1-dimethylethylendiamin-Hydrochlorid.
- Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt:
- - für die Verbindungen, worin X ein Stickstoffatom oder die Gruppe CH darstellt, die Verbindung der Formel (III) verwendet:
- welche - entweder dibromiert und dann mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt und dann der Einwirkung von Kaliumiodid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung (IIIa):
- - oder mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion acyliert, dibromiert und dann mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
- welche der Einwirkung von Natriumiodid und dann einer Base, wie Natriumethylat, unterworfen wird zur Bildung der Verbindung (V):
- welche man mit elektrophilen Verbindungen der Formel R'''-Halogen, worin R''' eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mit einer Arylgruppe oder einer Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
- in der R''' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (IIIa) und (VI) die Verbindungen der Formel (VII) bildet:
- in der R'1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mit einer Aryl- oder einer Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe bedeutet,
- welche man nach der Verseifung mit beispielsweise wäßrigem Natriumhydroxid mit Diethylamin in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1,3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
- in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche der Einwirkung einer starken Base und dann von Trimethylzinnchlorid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
- in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man in Gegenwart von Kupferiodid und eines Komplexes eines Übergangsmetalls, wie Palladium:
- . entweder mit N-tert.-Butoxycarbonyl-2-iodanilin kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
- in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
- welche nach der sauren Hydrolyse die Verbindung der Formel (XI) liefert:
- in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
- welche man mit POCl&sub3; behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
- welche man dann, wenn R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe darstellt, mit einem Dealkylierungsmittel, wie beispielsweise Bortribromid, behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) die Verbindung der Formel (I/c) bildet, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R¹ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindung der Formel (I/c):
- * man der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie Zink, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
- welche man einer N-Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyliodid, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R'c eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und Hal ein Halogen bedeuten,
- * oder welche man mit Diaminen der Formel HNR'aR'b, worin R'a eine (geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino-(geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)- alkylgruppe, wobei jeder Alkylrest unabhängig von den anderen identisch oder verschieden ist, und R'b ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R¹, R'a und R'b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- . oder mit 2-Iodtoluol kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
- in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
- welche nach der Einwirkung einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, zu der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) führt:
- in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
- welche Verbindung der Formel (I/g) man:
- * in dem Fall, da R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe darstellt, der Einwirkung eines Dealkylierungsmittels, wie beispielsweise Bortribromid, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- * oder man der aufeinanderfolgenden Einwirkung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid, eines Cyanids in Gegenwart eines Komplexes eines Übergangsmetalls, wie Palladium, und eines Reduktionsmittels, wie Diisopropylaluminiumhydrid, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche durch Einwirkung eines Oxidationsmittels, wie Manganoxid in Gegenwart von Methanol, zu dem Methylester oxidiert wird, so daß man die Verbindung der Formel (I/j), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) erhält:
- in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man dann, wenn R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe darstellt, mit einem Dealkylierungsmittel, wie Bortribromid, behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/k), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/j) und (I/k) die Verbindungen der Formel (I/l) bildet, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R¹ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man mit Diaminen der Formel HNR'aR'b, worin R'a eine (geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino-(geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe (wobei jeder Alkylrest identisch oder verschieden ist) und R'b ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (I/m), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- worin R¹, R'a und R'b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß die Verbindungen (I/m) ausgehend von der Verbindung (I/k), welche der Einwirkung von elektrophilen Verbindungen der Formel R'1-Halogen, worin R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in alkalischem Medium erhalten werden können,
- - für die Verbindungen, worin X kein Stickstoffatom darstellt, die Verbindung der Formel (XIII) verwendet:
- welche:
- - entweder dibromiert und dann mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt und der Einwirkung von Kaliumiodid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung (XIIIa):
- - oder gemäß einer Friedel-Crafts-Reaktion acyliert, dibromiert, mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt, der Einwirkung von Natriumiodid und dann einer Base unterworfen wird zur Bildung der Verbindung (XIV):
- welche man mit elektrophilen Verbindungen der Formel R'''-Halogen, worin R''' eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):
- in der R''' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (XIIIa) und (XV) die Verbindung der Formel (XVI) bildet:
- in der R'1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe darstellt, welche man nach der Einwirkung einer starken Base, wie beispielsweise Butyllithium, mit elektrophilen Verbindungen der Formel (XVII) kondensiert:
- in der Z eine Gruppe NCOOEt oder eine Gruppe
- darstellt, worin R&sup5; und R&sup6; gleichzeitig ein Wasserstoffatom bilden oder gemeinsam den Ring
- bilden, in dem m 2 oder 3 bedeutet,
- zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIII):
- in der R'1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche beispielsweise in Gegenwart von Mesylchlorid dehydratisiert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XIX):
- in der R'1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Acetylendicarbonsäuremethylester oder Propiolsäuremethylester behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (XX):
- in der R'1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und n 1 oder 2 darstellt, welche man der Einwirkung eines Oxidationsmittels, wie o-Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, unterwirft, so daß man
- - die Verbindung der Formel (I/n), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) erhält:
- in der R'1 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z' ein Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R&sup7; darstellt, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe O-CH&sub2;)m-OH, in der m den Wert 2 oder 3 besitzt, bedeutet,
- - oder die Verbindung der Formel (XXI) erhält:
- in der R'1, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche nacheinander der Acetalspaltung in saurem Medium, der Bildung eines Silylethers, der Oxidation mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon und der Abspaltung des Silylethers mit einem Fluor-haltigen Mittel unterworfen wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/o), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R'1 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit verschiedenen elektrophilen Verbindungen R&sup8;-Halogen, worin R&sup8; eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, kondensiert zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/p), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R'1, n und R&sup8; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/n), (I/o) und (I/p) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I/q) bilden, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R'1 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y die bezüglich der Formel (I) angegebebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindung (I/q):
- * dann, wenn n 1 oder 2 bedeutet, mit Diaminen der Formel HNR"aR"b kondensiert wird, in der R"a eine (geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino- (geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe (wobei jeder Alkylrest unabhängig von den anderen identisch oder verschieden ist) oder eine geradkettige oder verzweigte, mindestens mit einer Hydroxygruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und R"b ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/r), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R'1, R"a, R"b, n und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- * oder dann, wenn n 1 oder 2 bedeutet, reduzierenden Bedingungen unterworfen wird zur Bildung des entsprechenden Alkohols, welcher in Gegenwart von Manganoxid einer Oxidation zu dem Aldehyd unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XXII):
- in der R", Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche in Gegenwart von Zinkchlorid und Natriumcyanborhydrid mit Diaminen der Formel HNR"aR"b kondensiert wird, in der R"a eine (geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino-(geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte, mit mindestens einer Hydroxygruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und R"b ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/s), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R'1, R"a, R"b, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- * oder, wenn n 2 bedeutet, mit Verbindungen der Formel (I/t), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) kondensiert wird:
- in der R'1, R'a und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen (I/a-t) die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche gewünschtenfalls in ihre verschiedenen optischen oder geometrischen Isomeren aufgetrennt werden können oder mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
- Die bei dem oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsprodukte sind im Handel erhältlich oder für den Fachmann leicht unter Anwendung aus der Literatur gut bekannter Verfahren zugänglich, wie sie beispielsweise von J. Koo, S. Avakian, G.J. Martin, J. Am. Chem. Soc., 77 (1955), S. 5373 beschrieben worden sind.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten in vitro eine ausgezeichnete zytotoxische Wirkung nicht nur gegenüber leukämischen Zelllinien, sondern auch gegenüber Zelllinien von festen Tumoren, sowie eine Wirkung auf den Zellzyklus und sind in vivo auf einem Leukämie-Modell wirksam. Diese Eigenschäften ermöglichen ihre therapeutische Anwendung als antitumorale Mittel.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche die Produkte der Formel (I), deren optische Isomere oder deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
- Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen oder Nasentropfen.
- Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 und 400 mg pro Tag bei einer oder mehreren Gaben.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder mit Hilfe von bekannten Verfahrensweisen hergestellt worden.
- Man erhitzt 1 mMol Benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester in 25 ml einer 8%-igen Natriumhydroxidlösung zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man langsam bis zur Ausfällung der Benzodioxinsäure eine 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Nach dem Filtrieren wird der Feststoff aus Benzol umkristallisiert.
- Schmelzpunkt: 178-189ºC
- Man gibt 15,4 mMol Diethylamin, 15,4 mMol 1,3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodümid und 15,4 mMol Hydroxy-benzotriazol unter einer inerten Atmosphäre und bei 0ºC zu einer Lösung von 14,04 mMol Benzo[1,4]dioxin-2- carbonsäure in 25 ml DMF. Man bringt die Mischung auf Raumtemperatur und rührt während 18 Stunden. Nach dem Verdampfen des DMF wäscht man den Rückstand mit Wasser und extrahiert dann mit Ethylacetat. Anschließend trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man reinigt das Amid chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat).
- Man gibt 17,4 mMol Lithiumdiisopropylamid bei -78ºC und unter einer inerten Atmosphäre zu 8,58 mMol Benzo[1,4]dioxin-2-diethylcarboxamid in Lösung in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 2 Stunden 30 Minuten der Umsetzung gibt man tropfenweise 21,4 mMol Triethylzinnchlorid in Lösung in der minimalen Menge Tetrahydrofuran zu. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung nach 3 Stunden und extrahiert dann mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt das Zinnderivat blitzchromatographisch über Kieselgel, welches mit Triethylamin behandelt worden ist.
- Schmelzpunkt: 63-65ºC
- Man löst 3,93 mMol 3-Trimethylstannyl-benzo[1,4]dioxin-2-diethylcarboxamid in 3,94 mMol N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-iodanilin unter einer inerten Atmosphäre in 25 ml 1,4-Dioxan. Man erhitzt die Reaktionsmischung nach der Zugabe von 5% Palladium-tetrakis(triphenylphosphin) und 5% Kupfer(I)-iodid zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt dann im Vakuum ein. Man reinigt das Amid chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat).
- Schmelzpunkt: 147-149ºC
- Man gibt zu 1,2 mMol 3-[2-(tert.-Butyloxycarbonyl-amino)-phenyl-benzo[1,4]dioxin-2-diethylcarboxamid in 25 ml 1,4-Dioxan 25 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure, erhitzt die Mischung während 8 Stunden auf 70ºC und engt das Dioxanvolumen im Vakuum auf die Hälfte ein, bevor man die Mischung filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet.
- Schmelzpunkt: > 300ºC
- Man erhitzt [5H]-7,12-Dioxa-5-aza-benzo[a]anthracen-6-on unter einer inerten Atmosphäre während 6 Stunden in Gegenwart von Phosphoroxidchlorid zum Sieden am Rückfluß. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel (Phosphoroxidchlorid) im Vakuum und chromatographiert die rohe Mischung blitzchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat).
- Schmelzpunkt: 136-138ºC
- Man erhitzt 1 mMol 6-Chlor-5-aza-7,12-dioxa-benzo[a]anthracen und 8 mMol pulverförmiges Zink unter einer inerten Atmosphäre während 8 Stunden in 5 ml Essigsäure auf 50ºC. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit Methanol und filtriert über Celit. Man engt den Rückstand im Vakuum ein, wäscht mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert dann mit Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt die rohe Mischung blitzchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether).
- Schmelzpunkt: 127-129ºC
- Man erhitzt 6-Chlor-5-aza-7,12-dioxa-benzo[a]anthracen (Verbindung des Beispiels 1 - Stufe F) während 2 Stunden in N,N-Dimethylethan-1,2-diamin unter inerter Atmosphäre zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft dann das überschüssige Diamin im Vakuum und chromatographiert den rohen Rückstand blitzchromatographisch über Kieselgel, welches mit Triethylamin behandelt worden ist (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol).
- Man gibt eine mit dampfförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigte Etherlösung zu N2-(7,12-Dioxa-5-aza-benzof[a]anthracen-6-yl)-N1,N1-dimethylethan-1,2-diamin (Verbindung von Beispiel 2) in Lösung in der minimalen Menge Dichlormethan. Man filtriert das in quantitativer Ausbeute erhaltene entsprechende Hydrochlorid ab, wäscht mit Ether und trocknet im Vakuum.
- Schmelzpunkt: 280-282ºC
- Man erhält das Diamin nach dem Verfahren des Beispiels 2 mit N,N- Diethylethan-1,2-diamin unter Anwendung einer Reaktionszeit von 3 Stunden und erhält das Hydrochlorid nach dem Verfahren des Beispiels 3.
- Schmelzpunkt: 256-258ºC
- Man erhält das Diamin nach dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung von N,N-Dimethyl-propan-1,2-diamin und das Hydrochlorid gemäß Beispiel 3.
- Schmelzpunkt: 238-240ºC
- Man erhält das Diamin nach dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung von N,N-Diethyl-propan-1,2-diamin bei einer Reaktionszeit von 3 Stunden und das Hydrochlorid nach dem Verfahren des Beispiels 3.
- Schmelzpunkt: 220-222ºC
- Man gibt 12,5 g Aluminiumchlorid bei 0ºC zu einer Mischung von 4,27 g Acetylchlorid und 7,5 g Benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester in 150 ml Schwefelkohlenstoff. Man rührt die Reaktionsmischung während 14 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert dann mit 50 ml (2 N) Chlorwasserstoffsäure und extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, wonach man die organische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung wäscht und über Magnesiumsulfat trocknet. Man reinigt das acylierte Produkt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 7/3).
- Schmelzpunkt: 123-125ºC
- Man gibt 1,1 ml elementares Brom in Lösung in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff im Verlaufe von 30 Minuten tropfenweise unter einer inerten Atmosphäre und bei 0ºC zu 5 g 6-Acetylbenzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester, den man zum Teil in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst hat. Nach 4 Stunden engt man das Reaktionsmedium im Vakuum ein und reinigt das Dibromderivat blitzchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 8/2). Öl
- Man erhitzt 4 g 6-Acetyl-2,3-dibrom-benzo(1,4)dioxan-2-carbonsäureethylester in Gegenwart von 5,6 g m-Chlorperbenzoesäure während 72 Stunden unter einer inerten Atmosphäre in Dichlormethan zum Sieden am Rückfluß. Man entfernt die gebildete Chlorbenzoesäure durch Filtration, wäscht das Filtrat mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert die rohe Mischung blitzchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 7/3).
- Schmelzpunkt: 58-60ºC
- Man vermischt unter einer inerten Atmosphäre 6 g 6-Acetoxy-2,3-dibrom-benzo[1,4]dioxan-2-carbonsäureethylester in Lösung in 100 ml Aceton mit 7,75 g Kaliumiodid und rührt während 6 Stunden. Nach dem Verdampfen des Acetons unter vermindertem Druck verdünnt man den Rückstand mit Ether und wäscht mit einer 20%-igen Natriumthiosulfatlösung bis zur Entfärbung der Mischung. Anschließend, trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein, worauf man die Verbindung chromatographisch über Kieselgel reinigt (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 7/3).
- Schmelzpunkt: 86-88ºC
- Man rührt 5 g 6-Acetoxy-benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester in Lösung in 75 ml Ethanol und 3 ml Natriumethanolat (1 M) unter einer inerten Atmosphäre während 18 Stunden. Anschließend neutralisiert man das Reaktionsmedium mit Dowex (X-8, Säureform), filtriert und engt im Vakuum ein. Man reinigt den rohen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 7/3).
- Schmelzpunkt: 179-181ºC
- Man rührt 2,4 g 6-Hydroxy-benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester und 540 mg Natriumhydrid in 25 ml Dimethylformamid und unter einer inerten Atmosphäre bei 0ºC. Nach 40 Minuten gibt man tropfenweise 0,84 ml Iodmethan zu und rührt die Mischung dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verdünnt den Rückstand mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Methylether chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 7/3).
- Schmelzpunkt: 98-100ºC
- Man erhält die Verbindung des Beispiels 7 durch Wiederholung der Stufen A, B, C, D, E, F und G des Beispiels 1, wobei man von 6-Methoxy-benzo- [1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester ausgeht.
- Schmelzpunkt: 132-134ºC
- Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, ersetzt jedoch in der Stufe F Methyliodid durch Benzylchlorid.
- Man erhält die Verbindung des Beispiels 9 durch Anwendung der Stufen A, B, C, D, E und F des Beispiels 7 und dann der Stufen A, B, C, D, E und F des Beispiels 1, wobei man von 6-Methoxy-benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester ausgeht, und der Stufe H (Beispiel 2).
- Schmelzpunkt: 148-150ºC
- Man verfährt wie für die Stufen A, B, C, D, E und F des Beispiels 7 und dann für die Stufen A, B, C, D, E und F des Beispiels 1, wobei man jedoch als Ausgangssubstrat 6-Methoxy-benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester verwendet.
- Schmelzpunkt: 194-196ºC
- Man gibt unter einer inerten Atmosphäre und bei 0ºC 1,22 ml Bortribromid tropfenweise zu 80 mg 10-Methoxy-7,12-dioxa-6-chlor-5-aza-benzo[a]anthracen in Lösung in 3 ml Dichlormethan. Nach 2 Stunden hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt die demethylierte Verbindung chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 7/3).
- Schmelzpunkt: > 300ºC
- Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben zur Herstellung des Diamins ausgehend von 10-Hydroxy-6-chlor-7,12-dioxa-5-aza-benzo[a]anthracen und erhält das entsprechende Hydrochlorid nach der Verfahrensweise des Beispiels 3.
- Schmelzpunkt: 273-275ºC
- Man verfährt wie für die Stufen A, B, C, D, E und F des Beispiels 7 und dann für die Stufen A, B und C des Beispiels 1 beschrieben ausgehend von 6-Methoxy-benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester.
- Schmelzpunkt: 58-60ºC
- Man erhitzt 500 mg 3-Trimethylstannyl-6-methoxy-benzo[1,4]dioxin-2- diethylcarboxamid und 0,2 ml Iodtoluol unter einer inerten Atmosphäre in Gegenwart von 122 mg Palladium-tetrakis und 22 mg Kupfer(I)iodid in 1,4-Dioxan während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend verdampft man das Dioxan im Vakuum und wäscht den Rückstand mit Wasser, wonach man mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt das Kupplungsprodukt blitzchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat: 95 /5).
- Schmelzpunkt: 60-62ºC
- Man gibt 1,42 ml Lithiumdiisopropylamid tropfenweise bei -78ºC unter einer inerten Atmosphäre tropfenweise zu 0,95 mMol 3-(2-Tolyl)-6-methoxy-benzo[1,4]dioxin-2-diethylcarboxamid in Lösung in 7 ml THF. Man hält die Reaktionsmischung während 2 bis 3 Stunden bei dieser Temperatur, bringt dann die Temperatur auf - 10ºC, bevor man eine saure Hydrolyse durchführt (10% HCl). Man extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, trocknet dann die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Das cyclisierte Produkt wird blitzchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat: 95/5).
- Schmelzpunkt: 183-185ºC Mikroelementaranalyse:
- Man gibt 0,1 ml Bortribromid unter einer inerten Atmosphäre bei 0ºC tropfenweise zu 90 mg 6-Hydroxy-10-methoxy-7,12-dioxa-benzo[a]anthracen in Lösung in 3 ml Dichlormethan. Nach 4 Stunden hydrolysiert man die Mischung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt die Dihydroxyverbindung blitzchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat).
- Schmelz unkt: 21 9-221ºC
- Man verfährt in gleicher Weise wie für die Stufen A, B, C, D, E und F des Beispiels 7 beschrieben, wobei man Isopropyliodid anstelle von Methyliodid verwendet.
- Man verfährt wie für die Stufen A, B und C des Beispiels 1 beschrieben ausgehend von 6-Isopropyloxybenzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester.
- Man verfährt wie für die Stufen B und C des Beispiels 11 beschrieben.
- Man gibt 0,1 ml Pyridin und dann 0,45 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid unter einer inerten Atmosphäre bei 0ºC tropfenweise zu 6-Hydroxy-10- isoprogyloxy-7,12-dioxa-benzo[a]anthracen in Lösung in 10 ml Dichlormethan. Nach 1 Stunde hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet dann die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Die Reinigung erfolgt blitzchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 9/1).
- Schmelzpunkt: 98-100ºC
- Man gibt unter einer inerten Atmosphäre 27 mg Zinkcyanid und 420 mg Palladium-tetrakis nach und nach zu Trifluormethansulfonsäure in Lösung in 3 ml DMF. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung während 30 Minuten auf 80ºC, verdampft dann das DMF unter vermindertem Druck, wäscht den Rückstand mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man bewirkt eine Reinigung durch Blitzchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 95/5).
- Schmelzpunkt: 133-135ºC
- Man gibt 0,8 ml Diisobutylaluminiumhydrid tropfenweise unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur zu 170 mg 6-Cyano-10-isopropyloxy- 7,12-dioxa-benzo[a]anthracen in Lösung in 5 ml Toluol. Nach 15 Minuten hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit einer 5%-igen Chlorwasserstoffsäurelösung, extrahiert dann die wäßrige Phase mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Aldehyd blitzchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 95/5).
- Schmelzpunkt: 140-142ºC
- Man gibt 84 mg Natriumcyanid, 597 mg Manganoxid und 82 mg Eisessig unter einer inerten Atmosphäre zu 1410 mg 10-Isopropyloxy-7,12-dioxa-benzo[a]anthracen-6-carbaldehyd in Lösung in 5 ml wasserfreiem Methanol. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 6 Stunden auf 40ºC und filtriert. Man wäscht das Filtrat mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Methylester chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 9/1).
- Schmelzpunkt: 128-130ºC
- Man gibt 0,04 ml Bortribromid unter einer inerten Atmosphäre bei -10ºC zu 50 mg des Isopropylethers (Stufe G) in Lösung in Dichlormethan. Nach 15 Minuten hydrolysiert man die Reaktionsmischung, extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt die Hydroxyverbindung chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 7/3).
- Schmelzpunkt: 168-170ºC
- Man verfährt wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben.
- Schmelzpunkt: Zersetzung beginnend bei 130ºC
- Man verfährt wie in Beispiel 11 beschrieben.
- Schmelzpunkt: 183-185ºC
- Man verfährt wie für die Stufen D, E, F und G des Beispiels 13 beschrieben.
- Schmelzpunkt: 108-110ºC
- Man verfährt wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben.
- Schmelzpunkt: 213-215ºC
- Man gibt 57,9 g N-Bromsuccinimid und 30 mg Aza-iso-butyronitril unter einer inerten Atmosphäre zu einer Lösung von 20 g 1,4-Benzodioxan in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff. Man erhitzt die Reaktionsmischung mit Hilfe einer Lampe während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann entfernt man das gebildete Succinimid durch Filtration und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man löst das erhaltene Produkt in 250 ml Aceton und rührt während 2 Stunden in Gegenwart von 108 g Natriumiodid. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den grünen Rückstand in einer Wasser/Ether-Mischung, wäscht anschließend die organische Phase mit einer 20%-igen Natriumthiosulfatlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Man reinigt das Benzodioxin chromatographisch über Kieselgel.
- Man gibt 16,79 ml einer 1,6M. n-Butyllithiumlösung in Hexan unter einer inerten Atmosphäre bei -78ºC zu einer Lösung von 3 g 1,4-Benzodioxin in 50 ml wasserfreiem THF. Nach 1 Stunde gibt man tropfenweise 30 mMol Cyclohexanon zu und hält die Temperatur während 3 Stunden und 30 Minuten bei -78ºC. Nach der Hydrolyse und der Neutralisation des Reaktionsmediums mit einer 10 %-igen Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert man die wäßrige Phase mit Ether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Alkohol chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat) und erhält ein Öl.
- Man gibt 14 ml Triethylamin und 3,85 ml Mesylchlorid langsam bei 0ºC unter inerter Atmosphäre zu einer Lösung von 10 ml 2-(1-Hydroxy-cyclohexan-1-yl)-benzo[1,4]dioxin in 75 ml Dichlormethan. Nach 15 Minuten erhitzt man die Mischung während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, hydrolysiert, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt das Dien chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 7/3) und erhält ein Öl.
- Man rührt 500 mg 2-(Cyclohexen-1-yl)-benzo[1,]dioxin und 1,4 ml Propiolsäuremethylester in einer geschlossenen Bompe während 22 Stunden und 30 Minuten bei 70ºC. Man trennt die Regiosiomeren chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 98/2).
- Schmelzpunkt: 72-74ºC
- Man erhitzt 370 mg 1,2,3,4,4a,6a-Hexahydro-7,12-dioxa-benzo[a]anthracen-5-carbonsäuremethylester in Lösung in 10 ml Toluol in Gegenwart von 986 mg DDQ unter einer inerten Atmosphäre während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wäscht man die Reaktionsmischung mit einer 8 %-igen Natriumhydroxidlösung, trockent die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Die Reinigung erfolgt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 95/5).
- Schmelzpunkt: 144-146ºC
- Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben.
- Schmelzpunkt: 198-200ºC
- Man verfährt wie in Beispiel 15 beschrieben, verwendet jedoch in der Stufe D das andere Regioisomere.
- Schmelzpunkt: 139-141ºC
- Man arbeitet nach den Stufen A, B, C, D und E des Beispiels 15, wobei man in der Stufe D Acetylendicarbonsäuredimethylester anstelle von Propiolsäuremethylester verwendet.
- Schmelzpunkt: 182-184ºC
- Man erhitzt 600 mg 7,12-Dioxa-benzo[a]anthracen-5,6-dicarbonsäuremethylester in 10 ml N,N-Dimethylethylendiamin unter einer inerten Atmosphäre während 24 Stunden auf 100ºC. Man reinigt die erhaltene Verbindung chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol: 85/ 15).
- Schmelzpunkt: 186-188ºC
- Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben.
- Schmelzpunkt: 208-210ºC
- Man arbeitet wie in den Stufen A, B, C und D des Beispiels 15, wobei man in der Stufe B Cyclohexanon durch N-Carbethoxy-piperidin-4-on und in der Stufe D Propiolsäuremethylester durch Acetylendicarbonsäuredimethylester ersetzt.
- Man löst 1,5 g 1,2,4,4a, 6a-Pentahydro-7,12-dioxa-3-aza-benzo[a]anthracen-3-carbonsäureethylester-5,6-dicarbonsäuredimethylester unter einer inerten Atmosphäre in 25 ml Toluol. Man erhitzt die Lösung nach der Zugabe von 1,196 g o-Chloranil während 48 Stunden auf 35ºC. Nach dem Abkühlen wäscht man die Reaktionsmischung mit einer 8%-igen Natriumhydroxidlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Die Reinigung erfolgt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 6/4).
- Schmelzpunkt: 153-155ºC
- Man erhitzt 1 g 1,2,4-Trihydro-7,12-dioxa-3-aza-benzo[a]anthracen-3- carbonsäureethylester-5,6-dicarbonsäuredimethylester in Gegenwart von 1,574 g o-Chloranil unter einer inerten Atmosphäre in 25 ml Toluol während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verfährt anschließend wie in der Stufe B angegeben.
- Schmelzpunkt: 160-162ºC
- Man verfährt wie in den Stufen B und C des Beispiels 17 beschrieben. Schmelzpunkt: 278-280ºC
- Man verfährt wie in den Stufen A, B, C, D und E des Beispiels 15 beschrieben unter Ersatz des Cyclohexanons durch 1,4-Cyclohexanon-dion-monoethylenacetal in der Stufe B und des Propiolsäuremethylesters durch Acetylendicarbonsäuredimethylester in der Stufe D.
- Schmelzpunkt: 182-184ºC
- Man arbeitet wie in den Stufen B und C des Beispiels 17.
- Schmelzpunkt: 298-300ºC
- N1,N1-dimethylethylendiamin, Hydrochlorid
- Man verfährt wie in der Stufe A des Beispiels 19 beschrieben.
- Schmelzpunkt: 144-146ºC
- Man erhitzt 1 g des Acetals in Gegenwart von 609 mg des p-Toluolsulfonsäureesters unter einer inerten Atmosphäre zur Rückflußtemperatur von Aceton. Nach 72 Stunden verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum, wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt das Keton chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 6/4).
- Schmelzpunkt: 190-192ºC
- Man gibt 1 ml Lithiumdiisopropylamid und 0,3 ml Tetramethylethylendiamin nacheinander tropfenweise unter einer inerten Atmosphäre bei -78ºC zu 500 mg des Ketons (Stufe B), welches man in 10 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Hexamethylphosphoramid gelöst hat. Man hält die Mischung während 2 Stunden bei -78ºC, bevor man 415 mg Dimethyl-tert.-butylsilan, gelöst in einer minimalen Menge Tetrahydrofuran, zusetzt. Nach 3 Stunden bringt man die Reaktionsmischung auf -10ºC und verdampft dann die flüchtigen Produkte unter vermindertem Druck. Man reinigt den Silylether blitzchromatographisch über mit Triethylamin behandeltem Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 9/1).
- Schmelzpunkt: 98-100ºC
- Man verführt wie in der Stufe E des Beispiels 15 beschrieen.
- Schmelzpunkt: 68-70ºC
- Man löst 450 mg des Silylethers (Stufe D) unter einer inerten Atmosphäre in Tetrahydrofuran, bevor man bei Raumtemperatur 1,9 ml. Tetra-tert.- butylammoniumfluorid zugibt. Nach 30 Minuten wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt die Hydroxyverbindung chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 5/5).
- Schmelzpunkt: 198-200ºC
- Man verfährt wie für die Stufen B und C des Beispiels 17 beschrieben. Schmelzpunkt: 298-300ºC
- Man arbeitet wie in den Stufen A, B, C, D und E des Beispiels 20.
- Man verfährt wie in der Stufe F des Beispiels 7.
- Schmelzpunkt: 170-172ºC
- Man arbeitet wie in den Stufen B und C des Beispiels 17.
- Schmelzpunkt: 258-260ºC
- Man arbeite wie in Beispiel 21 beschrieben, wobei man jedoch die Stufe F des Beispiels 7 durch das Verfahren des Beispiels 8 ersetzt.
- Man arbeitet wie in Beispiel 20 beschrieben.
- Schmelzpunkt: Zersetzung bei 160ºC
- Man arbeitet wie in Beispiel 15 bis zu der Stufe E, wobei man in der Stufe D das andere Regioisomere verwendet.
- Man erhitzt 70 mg 7,12-Dioxa-benzo[a]anthracen-6-carbonsäuremethylester in 3 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 251 mg 2-Methyl-2-aminopropan-1,3-diol während 76 Stunden unter einer inerten Atmosphäre zum Sieden am Rückfluß. Man reinigt die Verbindung chromatographisch über Kieselgel, welches mit Triethylamin neutralisiert worden ist (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol: 9/1).
- Schmelzpunkt: 136-138ºC
- Man arbeitet wie in den Stufen A, B, C, D, E und F des Beispiels 15.
- Man rührt 72 mg Lithiumaluminiumhydrid und 170 mg der Verbindung der Stufe A in Lösung in 5 ml Tetrahydrofuran unter einer inerten Atmosphäre während 45 Minuten bei Raumtemperatur. Dann hydrolysiert man die Reaktionsmischung, extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt die Verbindung blitzchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/- Ethylacetat: 7/3).
- Schmelzpunkt: 189-191ºC
- Man rührt 130 mg des Alkohols und 642 mg Manganoxid in Lösung in 10 ml Dichlormethan während 3 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man die Lösung filtriert. Man engt das Filtrat im Vakuum ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 9/ 1).
- Schmelzpunkt: 133-135ºC
- Man gibt 34 mg Zinkchlorid und 32 mg Natriumcyanborhydrid in Lösung in 1 ml Methanol unter einer inerten Atmosphäre zu einer Lösung von 130 mg des Aldehyds und 0,22 ml Dimethylethylendiamirl in 5 ml Methanol. Nach 6 Stunden bei 35ºC verdampft man das Methanol, nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt die Verbindung chromatographisch über Kieselgel, welches mit Triethylamin behandelt worden ist (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol: 9/ 1).
- Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben.
- Schmelzpunkt: 254-256ºC
- Man verfährt wie in den Stufen A, B, C, D und E des Beispiels 15 zur Bildung von 7,12-Dioxa-benzo[a]anthracen-6-carbonsäuremethylester, welches man nach den Stufen B, C und D des Beispiels 25 behandelt unter Verwendung von 2-Methyl-2-aminopropan-1,3-diol als Amin in der Stufe D.
- Schmelzpunkt: 148-150ºC
- Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A, B, C, D, E, F und G und behandelt die 140 mg 7,12-Dioxa-5-aza-benzo[a]anthracen mit 1,85 ml Methyliodid. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur und unter Lichtabschluß isoliert man das ausgefallene Produkt durch Filtration.
- Schmelzpunkt: 263-265ºC
- Man arbeitet wie in den Stufen A, B, C, D, E und F des Beispiels 7 und dann wie in den Stufen A, B, C, D, E und F des Beispiels 1, wobei man als Ausgangssubstrat 8-Methoxy-benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester einsetzt und das entsprechende in der 6-Stellung chlorierte Derivat erhält, welches man nach dem Verfahren des Beispiels 2 behandelt zur Bildung des Diamins, aus dem man das entsprechende Hydrochlorid nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 herstellt.
- Schmelzpunkt: 256-258ºC
- Man verfährt wie in den Stufen A, B und C des Beispiels 10 beschrieben, wobei man als Ausgangssubstrat für die Stufe A 8-Methoxy-benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester verwendet.
- Schmelzpunkt: 286-288ºC
- Man verfährt wie in Beispiel 28, wobei man als Ausgangssubstrat 5- Methoxybenzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester verwendet.
- Schmelzpunkt: 271-273ºC
- Man arbeitet wie in Beispiel 29, wobei man als Ausgangssubstrat 5- Methoxybenzo[1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester einsetzt.
- Schmelzpunkt: 265-267ºC
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen den Nachweis der cytotoxischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre Wirkung auf den Zellzykius und in vivo an einem Leukämiemodell.
- Es wurden drei Zelllinien verwendet:
- - 1 Murin-Leukämie, L 1210,
- - 1 menschliches Epidermis-Karzinom, KB-3-1.
- - 1 menschliches Lungenkarzinom, ohne kleine Zellen, A549.
- Man züchtet die Zellen in dem vollständigen Kulturmedium RPMI 1640, welches 10% Kalbsfötenserum, 2 mM Glutamin, 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 ug/ml Streptomycin und 10 mM Hepes enthält.
- Man verteilt die Zellen in Mikronäpfchen und setzt sie den cytotoxischen Verbindungen aus. Sie werden anschließend während 2 Tagen (L 1210) und 4 Tagen (A549, KB-3-1) inkubiert. Anschließend bestimmt man die Zahl der lebensfähigen Zellen mit Hilfe eines kolorimetrischen Tests, dem Minoculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael, W.G. De Graff, A.F. Gazdar, H.D. Minna und J.R. Mitchell, Evaluation of a tetrazolium-based semi-automated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47 (1987), 936-942). Die Ergebnisse sind als die IC&sub5;&sub0;-Werte angegeben, d. h. die cytotoxische Konzentration, die die Vermehrung der behandelten Zellen um 50% inhibiert.
- Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine gute allgemeine Cytotoxizität gegenüber der Zelllinie L1210 mit IC&sub5;&sub0;-Werten zwischen 0,2 und 1 uM. Weiterhin konnte cytotoxische Wirkungen gegenüber festen Tumoren, wie der Linie KB-3-1 und der Linie A549 nachgewiesen werden.
- Man inkubiert die Zellen L 1210 während 21 Stunden bei 37ºC in Gegenwart unterschiedlicher Konzentration der zu prüfenden Verbindungen. Anschließend fixiert man die Zellen mit 70%-igem Ethanol (V/V), wäscht 2-mal in PBS und inkubiert während 30 Minuten bei 20ºC in PBS, welches 100 ug/ml RNAse und 50 ug/ml Propidiumiodid enthält. Man berechnet den Prozentsatz an der G2 + M-Phase und drückt die Ergebnisse gemäß einer Klassifizierung aus, die von dem Prozentsatz der in der Phase G2 + M angesammelten Zellen nach 21 Stunden, bezogen auf die Kontrolle (Kontrolle: 20%) angesammelt haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Ansammlung von mehr als 70% der Zellen in der Phase G2 + M nach 21 Stunden bei Konzentrationen der Produkte von0,5 bis 50 uM.
- Die Zelllinie P388 (Murin-Leukämie) wurde von dem National Cancer Institute (Frederick, USA) geliefert. Die Tumorzellen (10-s Zellen) werden am Tag 0 in dem Peritonealraum von weiblichen Mäusen PDFI (Iffer-Credo, Frankreich) mit einem Gewicht von 18 bis 20 g (Gruppen von 8 bis 10 Tieren) inokuliert. Die Produkte werden am Tag 1 in den angegebenen Dosierungen auf intraperitonealem Wege gegeben. Die Antitumorwirkung wird als Prozentsatz T/C angegeben:
- Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine ausgezeichnete in vivo-Wirkung an dem Leukämiemodell P388 mit beispielsweise einem T/C-Wert von 196% bei einer Dosis von 50 mg/kg sowie nur eine geringe Cytotoxizität der Kontrollverbindungen und damit einen ausgezeichneten therapeutischen Index.
- Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten:
- N2-(7,12-Dioxa-3-hydroxy-benzo[a]anthracen-5,6- maleimido)-N1,N1-dimethylethylendiamin...10 g
- Weizenstärke...15 g
- Maisstärke...15 g
- Lactose...65 g
- Magnesiumstearat...2 g
- Siliciumdioxid...1 g
- Hydroxypropylcellulose...2 g
Claims (10)
1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel O-R darstellt, worin R ein
Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine
Aryl- oder Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine geradkettige
oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, eine Formylgruppe, eine Gruppe CF&sub3;SO&sub3;,
eine Cyanogruppe, eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Gruppe NR'aR'b, in der R'a eine (C&sub1;-
C&sub6;)-Dialkyl-aminoalkylgruppe (wobei jeder Alkylrest unabhängig von den
anderen aus einer gleichartigen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten
Kette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, gebildet ist) und R'b ein
Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe
darstellen, oder eine Gruppe BNR"aR"b, in der B eine Carbonylgruppe oder eine
Methylengruppe bedeuten, R"a und R"b jeweils die gleichen Bedeutungen
besitzen wie R'a und R'b oder R"a eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, die durch mindestens eine Hydroxygruppe substituiert ist, darstellt,
bedeutet,
X ein Stickstoffatom (welches gegebenenfalls durch eine geradkettige oder
verzweigte R'c-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist) oder eine Gruppe C-R³, worin
R³ Wassersserstom, eine geine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycar -
bonylgruppe oder eine Gruppe BNR"aR"b darstellt, worin B eine
Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe bedeutet und R"a und R"b die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet,
oder R² und X, wenn X eine Gruppe C-R³ darstellt, zusammen mit dem sie
tragenden Kohlenstoffatom einen Ring der Formel (II) bilden:
in der R'a die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
Y ein Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R&sup4; bedeutet, worin R&sup4; ein
Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel O-R" darstellt, worin R" ein
Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (gegebenenfalls durch eine
Hydroxygruppe substituierte) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine
Heteroarylgruppe bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Stickstoffatom und Y eine Gruppe CH
bedeuten, oder wenn X eine Gruppe CH und Y ein Stickstoffatom darstellen, oder, wenn
X und Y gleichzeitig eine CH-Gruppe bedeuten, dann R¹ und R² nicht gleichzeitig
Wasserstoffatome bedeuten können,
wobei es sich versteht, daß der Begriff Aryl für eine Phenylgruppe oder
Naphthylgruppe steht, die gegebenenfalls in identischer oder unterschiedlicher Weise mit
einem oder mehreren Halogenatomen oder geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert sind,
und der Begriff Heteroaryl für eine aromatische mono- oder bicyclische Gruppe
steht, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält und
gegebenenfalls in identischer oder unterschiedlicher Weise substituiert ist durch ein
oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder
Trihalogenmethylgruppen,
deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure oder Base.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R² eine Gruppe
NR'aR'b bedeutet, worin R'a eine (geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino-
(geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, wobei jeder Alkylrest unabhängig
von den anderen identisch oder verschieden ist, und R'b ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, deren Isomere
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder
Base.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R² eine Gruppe
BNR"aRb darstellt, worin B eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe, R"a
eine (geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino-(geradkettig oder verzweigt
C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, worin jeder Alkylrest unabhängig von den anderen identisch
oder verschieden ist, und R"b ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, deren Isomere sowie deren
Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe C-R³
darstellt, worin R³ eine Gruppe BNR"aR"b darstellt, worin B eine Carbonylgruppe
oder eine Methylengruppe, R"a eine (geradkettig oder verzweigt
C&sub1;-C&sub6;)-Dialkylamino-(geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, wobei jeder Alkylrest
unabhängig von den anderen identisch oder verschieden ist, und R"b ein
Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, deren
Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure
oder Base.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R² und X, wenn X eine
Gruppe C-R³ darstellt, zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom einen
Ring der Formel (II) bilden:
in der R'a eine (geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino-(geradkettig oder
verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe darstellt, wobei jeder Alkylrest unabhängig von den
anderen identisch oder verschieden ist, deren Isomere sowie deren Additionssalze
mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 5, worin R'a eine
Dimethylaminoethylgruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren. Säure oder Base.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-2-(7,12-Dioxa-3-hydroxy-benzo[a]-
anthracen-5,6-maleimido)-N1,N1-dimethylethylendiamin-Hydrochlorid und dessen
Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch
gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsprodukt:
- für die Verbindungen, worin X ein Stickstoffatom oder die Gruppe CH darstellt, die
Verbindung der Formel (III) verwendet:
welche - entweder dibromiert und dann mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt
und dann der Einwirkung von Kaliumiodid unterworfen wird zur Bildung der
Verbindung (IIIa):
- oder mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion acyliert, dibromiert und dann
mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt wird zur Bildung der Verbindung der
Formel (IV):
welche der Einwirkung von Natriumiodid und dann einer Base, wie
Natriumethylat, unterworfen wird zur Bildung der Verbindung (V):
welche man mit elektrophilen Verbindungen der Formel R'''-Halogen, worin R'''
eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mit einer Arylgruppe oder einer
Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, kondensiert zur
Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der R''' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
wobei die Gesamtheit der Verbindungen (IIIa) und (VI) die Verbindungen der
Formel (VII) bildet:
in der R'¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls
mit einer Aryl- oder einer Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe
bedeutet,
welche man nach der Verseifung mit beispielsweise wäßrigem Natriumhydroxid
mit Diethylamin in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie
1,3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodümid, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel
(VIII):
in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche der Einwirkung einer starken Base und dann von Trimethylzinnchlorid
unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man in Gegenwart von Kupferiodid und eines Komplexes eines
Übergangsmetalls, wie Palladium:
. entweder mit N-tert.-Butoxycarbonyl-2-iodanilin kondensiert zur Bildung der
Verbindung der Formel (X):
in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche nach der sauren Hydrolyse die Verbindung der Formel (XI)
liefert:
in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man mit POCl&sub3; behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a),
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R'i die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man dann, wenn R'1 eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe darstellt, mit einem Dealkylierungsmittel, wie beispielsweise Bortribromid,
behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der
Verbindungen der Formel (I):
wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) die
Verbindung der Formel (I/c) bildet, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R¹ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche Verbindung der Formel (I/c):
* man der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie Zink, unterwirft zur
Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der
Formel (I):
in der R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man einer N-Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyliodid,
unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der
Verbindungen der Formel (I):
in der R'c eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und Hal ein
Halogen bedeuten,
* oder welche man mit Diaminen der Formel HNR'aR'b, worin R'a eine
(geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino-(geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-
alkylgruppe, wobei jeder Alkylrest unabhängig von den anderen identisch oder
verschieden ist, und R'b ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, kondensiert zur Bildung der Verbindung
der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R¹, Ra und R'b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
. oder mit 2-Iodtoluol kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche nach der Einwirkung einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, zu
der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel
(I) führt:
in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche Verbindung der Formel (I/g) man:
* in dem Fall, da R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe
darstellt, der Einwirkung eines Dealkylierungsmittels, wie beispielsweise
Bortribromid, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/h), einem Sonderfall
der Verbindungen der Formel (I):
* oder man der aufeinanderfolgenden Einwirkung von
Trifluormethansulfonsäureanhydrid, eines Cyanids in Gegenwart eines Komplexes eines
Übergangsmetalls, wie Palladium, und eines Reduktionsmittels, wie
Diisopropylaluminiumhydrid, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/l), einem Sonderfall der
Verbindungen der Formel (I):
in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche durch Einwirkung
eines Oxidationsmittels, wie Manganoxid in Gegenwart von Methanol, zu dem
Methylester oxidiert wird, so daß man die Verbindung der Formel (I/j), einem
Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) erhält:
in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man dann, wenn R'1
eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe darstellt, mit einem
Dealkylierungsmittel, wie Bortribromid, behandelt zur Bildung der Verbindung
der Formel (I/k), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/j) und (I/k) die Verbindungen der
Formel (I/l) bildet, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R¹ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche
man mit Diaminen der Formel HNR'aR'b, worin R'a eine (geradkettig oder
verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino-(geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe (wobei
jeder Alkylrest identisch oder verschieden ist) und R'b ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, kondensiert zur
Bildung der Verbindung der Formel (I/m), einem Sonderfall der Verbindungen der
Formel (I):
worin R¹, R'a und R'b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich
versteht, daß die Verbindungen (I/m) ausgehend von der Verbindung (I/k), welche
der Einwirkung von elektrophilen Verbindungen der Formel R'1-Halogen, worin R'1
die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in alkalischem Medium erhalten
werden können,
- für die Verbindungen, worin X kein Stickstoffatom darstellt, die Verbindung der
Formel (XIII) verwendet:
welche:
- entweder dibromiert und dann mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt und der
Einwirkung von Kaliumiodid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung (XIIIa):
- oder gemäß einer Friedel-Crafts-Reaktion acyliert, dibromiert, mit
m-Chlorperbenzoesäure behandelt, der Einwirkung von Natriumiodid und dann einer Base
unterworfen wird zur Bildung der Verbindung (XIV):
welche man mit elektrophilen Verbindungen der Formel R'''-Halogen, worin R'''
eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mit einer Aryl- oder
Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, kondensiert zur Bildung der
Verbindung der Formel (XV):
in der R''' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei die Gesamtheit der
Verbindungen (XIIIa) und (XV) die Verbindung der Formel (XVI) bildet:
in der R'1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls
durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe
darstellt, welche man nach der Einwirkung einer starken Base, wie beispielsweise
Butyllithium, mit elektrophilen Verbindungen der Formel (XVII) kondensiert:
in der Z eine Gruppe NCOOEt oder eine Gruppe
darstellt, worin R&sup5; und
R&sup6; gleichzeitig ein Wasserstoffatom bilden oder gemeinsam den Ring
bilden, in dem m 2 oder 3 bedeutet,
zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIII):
in der R'1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche
beispielsweise in Gegenwart von Mesylchlorid dehydratisiert wird zur Bildung der
Verbindung der Formel (XIX):
in der R'1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit
Acetylendicarbonsäuremethylester oder Propiolsäuremethylester behandelt zur
Bildung der Verbindung der Formel (XX):
in der R" und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und n 1 oder 2 darstellt,
welche man der Einwirkung eines Oxidationsmittels, wie o-Chloranil oder
2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, unterwirft, so daß man
- die Verbindung der Formel (I/n), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel
(I) erhält:
in der R'1 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z' ein
Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R&sup7; darstellt, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine
Gruppe O-CH&sub2;)m-OH, in der m den Wert 2 oder 3 besitzt, bedeutet,
- oder die Verbindung der Formel (XXI) erhält:
in der R'1, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche
nacheinander der Acetalspaltung in saurem Medium, der Bildung eines Silylethers, der
Oxidation mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1, 4-benzochinon und der Abspaltung des
Silylethers mit einem Fluor-haltigen Mittel unterworfen wird zur Bildung der
Verbindungen der Formel (I/o), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R'1 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit
verschiedenen elektrophilen Verbindungen R&sup8;-Halogen, worin R&sup8; eine geradkettige
oder verzweigte, gegebenenfalls mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe
substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, kondensiert zur Bildung der Verbindungen der
Formel (I/p), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R'1, n und R&sup8; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche
Verbindungen der Formeln (I/n), (I/o) und (I/p) die Gesamtheit der Verbindungen der
Formel (I/q) bilden, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R'1 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y die bezüglich
der Formel (I) angegebebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindung (1/ q):
* dann, wenn n 1 oder 2 bedeutet, mit Diaminen der Formel HNR"aR"b
kondensiert wird, in der R"a eine (geradkettig oder verzweigt G1-C&sub6;)-Dialkyl-amino-
(geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)- alkylgruppe (wobei jeder Alkylrest unabhängig
von den anderen identisch oder verschieden ist) oder eine geradkettige oder
verzweigte, mindestens mit einer Hydroxygruppe substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe
und R"b ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgrugpe bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/r), einem
Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R'1, R"a, R"b, n und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
* oder dann, wenn n 1 oder 2 bedeutet, reduzierenden Bedingungen
unterworfen wird zur Bildung des entsprechenden Alkohols, welcher in Gegenwart von
Manganoxid einer Oxidation zu dem Aldehyd unterworfen wird zur Bildung der
Verbindung der Formel (XXII):
in der R'1, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche in Gegenwart von Zinkchlorid und Natriumcyanborhydrid mit Diaminen
der Formel HNR"aR"b kondensiert wird, in der R"a eine (geradkettig oder
verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-Dialkyl-amino-(geradkettig oder verzweigt C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe oder
eine geradkettige oder verzweigte, mit mindestens einer Hydroxygruppe
substituierte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und R"b ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der
Formel (I/s), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R'1, R"a, R"b, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
* oder, wenn n 2 bedeutet, mit Verbindungen der Formel (I/t), einem
Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) kondensiert wird:
in der R'1, R'a und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei die Verbindungen (I/a-t) die Gesamtheit der erfindungsgemäßen
Verbindungen bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen
Reinigungsmethode reinigt, welche gewünschtenfalls in ihre verschiedenen optischen oder
geometrischen Isomeren aufgetrennt werden können oder mit Hilfe einer
pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
9. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem
oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren
Trägermaterialien.
10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 enthaltend mindestens
einen antitumoral wirksamen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Behandlung von Krebserkrankungen.
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