DE69006366T2 - BENZO[b]PHENANTHROLINDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND IHRE THERAPEUTISCHE VERWENDUNG. - Google Patents

BENZO[b]PHENANTHROLINDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND IHRE THERAPEUTISCHE VERWENDUNG.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Benzo[b]phenanthrolinen-1,7, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I):
  • worin bedeuten:
  • A ein Stickstoffatom oder einen Rest Me-N&spplus;, wobei im letzteren Falle die Formel (I) durch ein Gegenanion X&supmin; das aus einer wasserabstoßenden Gruppe X stammt, ergänzt werden muß,
  • R&sub1; unabhängig von R&sub2;
  • - einen Formylrest (CHO),
  • - einen Rest der Formel -CH&sub2;OR&sub3;, worin R&sub3; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht,
  • R&sub2; unabhängig von R&sub1;
  • - einen Hydroxylrest,
  • - einen Rest der Formel -NHR&sub4;, worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht,
  • wobei R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen darstellen:
  • - einen Rest -CH&sub2;OCH&sub2;N(R&sub4;)-, worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht,
  • - einen Rest -CH&sub2;OCH&sub2;O-.
  • Die Erfindung umfaßt auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den folgenden Reaktionsschemata 1, 2 und 3 hergestellt werden: Schema 1
  • Das 10-Amino-benzo[b]phenanthrolin-1,7 (Formel II, R&sub4; = H) kann nach bekannten Verfahren erhalten werden (A. Wardani, "Thèse de Docteur en Chemie l'Université des Sciences et Technigues de Lille", 18.07.86). Diese Verbindung wird durch Umsetzung mit einem Nitrit wie Natriumnitrit in einem sauren Medium, beispielsweise in einem Chlorwasserstoffsäuremedium, in ein Diazoniumderivat überführt.
  • Das Diazoniumsalz, vorzugsweise das Tetrafluoroborat, das von 10-Amino-benzo[b]phenanthrolin-1,7 abgeleitet ist, wird anschließend in wäßriger Säure, beispielsweise in 1N Schwefelsäure, erwärmt zur Bildung von 10-Hydroxy- benzo[b]phenanthrolin-1,7 (Formel III).
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel III kann durch Umsetzung mit einem Überschuß an Paraformaldehyd in einem sauren Medium in 1-2-3-4-Tetrahydro-2,4-dioxa-naphtho[5,6- b]phenanthrolin-1,7 (Formel IV) überführt werden. Die verwendete Säure kann eine Mineralsäure oder vorzugsweise eine organische Säure, beispielsweise die Methansulfonsäure, sein.
  • Die Produkte der Formel V, worin R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, können erhalten werden aus dem Produkt der Formel IV durch Erwärmen des letzteren mit einer Verbindung der Formel R&sub3;OH in Gegenwart einer Säure, beispielsweise der Methansulfonsäure.
  • Die Verbindung der Formel VI kann erhalten werden aus der Verbindung der Formel IV durch Erwärmen mit einer wäßrigen Säure in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie 2,3- Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon. Die verwendete Säure ist vorzugsweise eine organische Säure. Schema 2
  • Die Verbindungen der Formel II, worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, können nach bereits beschriebenen Verfahren hergestellt werden (A. Wardani, "Thèse de Docteur en Chemie l'Université des Sciences et Techniques de Lille", 18.07.86). Die 3,4- Dihydro-1H-benzoxazino[3,1][5,6-b]phenanthroline-1,7 der Formel VII können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel II durch Umsetzung mit einem Überschuß an Paraformaldehyd in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure.
  • Die Oxazine der Formel VII können durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel wie 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4- benzochinon in Methanol in Verbindungen der Formel VIII überführt werden. Ein Acetal der Formel VIII kann durch Hydrolyse in einem Säuremedium in einen Aldehyd der Formel IX überführt werden, wobei man entweder eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder eine organische Säure wie Essigsäure verwendet.
  • Die Produkte der Formel X können hergestellt werden aus einem Aldehyd der Formel IX nach bekannten Reduktionsverfahren, beispielsweise durch Verwendung von Natriumborhydrid in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol.
  • Die Äther der Formel XI, worin R&sub3; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht, können aus Verbindungen der Formel X hergestellt werden, indem man letztere mit einem Überschuß eines Alkohols der Formel R&sub3;OH in Gegenwart einer Säure behandelt. Schema 3
  • Die Derivate der Formel XIII können erhalten werden aus Verbindungen der Formel XII durch Umsetzung mit einem Produkt der Formel MeX, worin X für eine wasserabstoßende Gruppe steht, in einem inerten Lösungsmittelmedium, beispielsweise in Toluol oder Benzol. Das Methylierungsmittel wird vorzugsweise im Überschuß verwendet und es kann sich dabei beispielsweise um das Dimethylsulfat handeln.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Die IR-Analysen und die NMR-Spektren bestätigen die Struktur der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen. Beispiel 1 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxa-naphtho[5,6-b]phenanthrolin-1,7
    • 1a
  • Zu 280 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure gibt man bei 0ºC das 10-Amino-benzo[b]phenanthrolin-1,7 (4 g, 16 mmol) zu. Man setzt Natriumnitrat (2,8 g, 40 mmol) zu und rührt 30 min lang. Man führt eine Lösung von Natriumtetrafluoroborat (10 g, 84 mmol) in 10 ml Wasser ein. Man filtriert den gelben Niederschlag ab, wäscht ihn mit einer Natriumtetrafluoroborat-Lösung, dann mit Wasser und schließlich mit Ethyläther. Das so erhaltene Diazoniumsalz wird direkt für die folgende Stufe verwendet
  • IR (KBr) : 3100, 2300, 1630, 1380, 1290, 1200, 1050, 930, 790 cm&supmin;¹.
    • 1b
  • Das gemäß 1a erhaltene Diazoniumsalz (0,27 g) wird in 30 ml 1 N Schwefelsäure 30 min lang auf 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und 3 mal mit Chloroform extrahiert. Man engt die Extrakte ein und fällt das 10-Hydroxy-benzo[b]phenanthrolin durch Zugabe von Ethyläther aus. Das Produkt wird in Form des Monohydrats erhalten, F. 288ºC.
    • 1c
  • Zu dem gemäß 1b erhaltenen 10-Hydroxy-benzo[b]- phenanthrolin-1,7 (0,15 g, 0,6 mmol) gibt man 4 ml Methansulfonsäure zu. Man gibt einen Überschuß an Paraformaldehyd (0,06 g) zu und rührt 30 min lang bei Umgebungstemperatur.
  • Man tropft die Reaktionsmischung in ein Chloroform/Ammoniak-Gemisch, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert sie zweimal mit Chloroform. Die organischen Phasen werden eingeengt und durch Ausfällung mit Petroläther erhält man das 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxa-naphtho[5,6- b]phenanthrolin-1,7. Das Produkt schmilzt bei 219ºC. Beispiel 2 10-Hydroxy-11-methoxymethyl-benzo[b]phenanthrolin-1,7
  • Das gemäß Beispiel 1 erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro- 2,4-dioxa-naphtho[5,6-b]phenanthrolin-1,7 (0,12 g, 0,4 mmol) wird in einem Methanol/Methansulfonsäure-Gemisch (1/1:2 ml) gelöst. Man rührt die Lösung 12 h lang bei 80ºC. Man läßt abkühlen und gibt ein Wasser/Natriumbicarbonat/Dichlormethan-Gemisch zu. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, dann an einer Siliciumdioxid- Säule chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel Man erhält so das 10-Hydroxy-11- methoxymethyl-benzo[b]phenanthrolin-1,7 in Form von gelben Kristallen, F. 145ºC. Beispiel 3 11-Formyl-10-hydroxy-benzo[b]phenanthrolin-1,7
  • Zu einer Lösung von gemäß Beispiel 1 erhaltenem 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxa-naphtho[5,6-b]phenanthrolin- 1,7 (0,1 g, 0,3 mmol) in einem Ameisensäure/Wasser-Gemisch (9/1, 15 ml) gibt man 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (0,15 g, 0,7 mmol) zu. Man erwärmt 50 h lang zum Rückfluß, man läßt abkühlen und filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxid-Säule chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel. Das so erhaltene 11-Formyl-10-hydroxy- benzo[b]phenanthrolin-1,7 schmilzt bei 260ºC. Beispiel 4 3,4-Dihydro-4-methyl-1H-benzoxazino[3,1][5,6- b]phenanthrolin-1,7
  • Zu 5 ml Methansulfonsäure gibt man 10-Methylamino- benzo[b]phenanthrolin-1,7 (1 g, 3,8 mmol) zu. Anschließend setzt man einen Überschuß von Paraformaldehyd (0,3 g) zu und rührt 10 min lang bei Umgebungstemperatur. Die Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht, dann 2 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
  • Man erhält das 3,4-Dihydro-4-methyl-1H-benzoxazino[3,1][5,6-b]phenanthrolin-1,7 in Form von gelben Kristallen, F. 183ºC. Beispiel 5 11-Formyl-10-methylamino-benzo[b]phenanthrolin-1,7
  • Das gemäß Beispiel 4 erhaltene 3,4-Dihydro-4-methyl- 1H-benzoxazino[3,1][5,6-b]phenanthrolin-1,7 (0,1 g, 0,3 mmol) wird in 10 ml Methanol gelöst. Anschließend gibt man einen Überschuß von 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (0,2 g, 0,8 mmol) zu und rührt 1 h lang bei Umgebungstemperatur. Man gibt anschließend 1 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure zu der so gebildeten Lösung von 3,4-Dihydro-1-methoxy-4-methyl-1H-benzoxazino[3,1][5,6- b]phenanthrolin-1,7 (Verbindung VIII, R&sub4; = Me) zu und rührt 1 h lang.
  • Die Reaktionsmischung wird filtriert, dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert und schließlich mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Reinigen an einer Siliciumdioxid-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungs mittel erhält man das 11-Formyl-10-methylamino-benzo- [b]phenanthrolin-1,7, das bei 260ºC schmilzt. Beispiel 6 11-Methoxymethyl-10-methylamino-benzo[b]phenanthrolin-1,7
  • Das gemäß Beispiel 5 erhaltene 11-Formyl-10-methylamino-benzo[b]phenanthrolin-1,7 (0,2 g, 0,7 mmol) wird in 10 ml Methanol gelöst.
  • Zu der Lösung gibt man einen Überschuß von Natriumborhydrid zu, dann wird die Mischung 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der rohen Mischung des so gebildeten Alkohols tropft man Chlorwasserstoffsäure zu bis zum Auftreten einer roten Färbung.
  • Die Reaktionsmischung wird in ein Wasser/Natriumbicarbonat/Dichlormethan-Gemisch gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Reinigung an einer Siliciumdioxid-Säule unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan (7/3) als Eluierungsmittel erhält man das 11-Methoxymethyl-10-methylamino-benzo[b]phenanthrolin-1,7 in Form von gelben Kristallen, die bei 160ºC schmelzen. Beispiel 7 11-Hydroxymethyl-10-methylamino-benzo[b]phenanthrolin-1,7
  • Das gemäß Beispiel 5 erhaltene 11-Formyl-10-methylamino-benzo[b]phenanthrolin-1,7 (0,16 g, 0,5 mmol) wird in 10 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man einen Überschuß an Natriumborhydrid zu und läßt 2 h lang bei Umgebungstemperatur stehen. Das Methanol wird durch Verdampfen unter Vakuum eliminiert und der Rückstand wird in einem Wasser/Chloroform-Gemisch aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, 2 mal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel. Man erhält so das 11-Hydroxymethyl-10-methylamino- benzo[b]phenanthrolin-1,7 in Form von orangefarbenen Kristallen, die bei 190ºC schmelzen. Beispiel 8 3,4-Dihydro-4,10-dimethyl-1H-benzoxazino[3,1][5,6- b]phenanthrolinium-1,7-methylsulfat
  • Das gemäß Beispiel 4 erhaltene 3,4-Dihydro-4-methyl- 1H-benzoxazino[3,1][5,6-b]phenanthrolin-1,7 (0,1 g, 0,3 mmol) wird in Toluol (100 ml) gelöst. Man gibt einen Überschuß Dimethylsulfat (0,2 ml, 2 mmol) zu und rührt 30 min lang bei Umgebungstemperatur Der erhaltene Niederschlag wird durch eine Aluminiumoxid-Säule abfiltriert unter Verwendung eines Ethylacetat/Methanol (7/3)-Gemisches als Eluierungsmittel.
  • Die reinen Faktionen werden wieder vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man gibt Ethyläther zu zur Ausfällung von 3,4-Dihydro-4,10-dimethyl-1H-benzoxazino[3,1][5,6-b]phenanthrolinium-1,7-methylsulfat, F. 270ºC (Zers.).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden pharmakologischen Versuchen unterworfen, die ihre Vorteile als cytotoxische Agentien zeigen.
  • Die cytotoxische Aktivität wurde bewertet an Hand des Modells der Maus-Leukämie L1210, die in einem flüssigen Medium bei 37ºC unter einer Atmosphäre mit 5 % CO&sub2; kultiviert wurde.
  • Die Zellen in der exponentiellen Wachstumsphase werden in Gegenwart steigender Konzentrationen der Produkte inkubiert. Nach 48-stündiger Inkubation werden die Zellen ausgezählt (Coulter-Counter) und der cytotoxische Effekt wird bewertet durch Bestimmung der Konzentration des Produkts, die das Wachstum gegenüber Vergleichsprodukten (IC&sub5;&sub0;) um 50 % vermindert, durch lineare Regression.
  • Die mit bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind beispielhaft in der folgenden Tabelle angegeben. Beispiel Nr.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind cytotoxische Agentien, die in der Therapie verwendet werden können für die Behandlung von Krebsarten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer für die Verabreichung auf oralem, rektalem oder intravenösem Wege geeigneten Form vorliegen, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Gelen, Lösungen oder flüssigen gelösten Stoffen, und sie können geeignete Exzipienten enthalten.

Claims (10)

1. Benzo[b]phenanthrolinderivate der allgemeinen Formel I
worin bedeuten:
A ein Stickstoffatom oder einen Rest Me-N&spplus;, wobei die Formel I in letzterem Fall durch ein eine nucleofuge Gruppe X lieferndes Gegenanion X&supmin; ergänzt werden muß,
R&sub1; unabhängig von R&sub2; einen Formylrest (CHO) oder einen Rest der Formel -CH&sub2;OR&sub3; mit R&sub3; gleich einem Wasserstoffatom oder einer C&sub1; bis C&sub4;- Alkylgruppe;
R&sub2; unabhängig von R&sub1; einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formel -NHR&sub4; mit R&sub4; gleich einem Wasserstoffatom oder einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe oder
R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen einen Rest -CH&sub2;OCH&sub2;N(R&sub4;)- mit R&sub4; gleich einem Wasserstoffatom oder einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe oder einen Rest -CH&sub2;OCH&sub2;O-
sowie deren therapeutisch akzeptable organische Salze oder Mineralsalze.
2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; für einen Rest der Formel -NHR&sub4; mit R&sub4; gleich einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe steht.
3. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; für einen Rest der Formel -CH&sub2;OR&sub3; mit R&sub3; gleich einem Wasserstoffatom oder einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe steht.
4. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen für einen Rest -CH&sub2;OCH&sub2;N(R&sub4;) mit R&sub4; gleich einem Wasserstoffatom oder einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe stehen.
5. Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung II (R&sub4;=H) durch Umsetzung mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in saurem Milieu zur Bildung eines Diazoniumsalzes, das man in saurem wäßrigem Milieu erwärmt, in eine Verbindung III überführt;
daß man die Verbindung der Formel III durch Umsetzung mit einem Überschuß an Paraformaldehyd in saurem Milieu in eine Verbindung der Formel IV überführt;
daß man die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel R&sub3;OH mit R&sub3; gleich einem Wasserstoffatom oder einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe in Gegenwart einer Säure zu einem Produkt der Formel V mit R&sub3; gleich einem Wasserstoffatom oder einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe erwärmt;
daß man die Verbindung IV in Gegenwart einer wäßrigen Säure mit einem Oxidationsmittel, z.B. Dichlor-2,3- dicyano-5,6-benzochinon-1,4, behandelt, um einen Aldehyd der Formel VI herzustellen.
6. Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen nach Ansprüchen 1, 2, 3, 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II mit R&sub4; gleich einem Wasserstoffatom oder einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe in Gegenwart einer Säure mit einem Überschuß an Paraformaldehyd zu einer Verbindung der Formel VII reagieren läßt;
daß man die hierbei erhaltene Verbindung der Formel VII in Methanol mit einem Oxidationsmittel, z.B. Dichlor-2,3- dicyano-5,6-benzochinon-1,4, zu einem Acetal der Formel VIII reagieren läßt;
daß man anschließend die Verbindung der Formel VIII mit Wasser und einer Säure behandelt, um einen Aldehyd der Formel IX herzustellen;
daß man einen Aldehyd der Formel IX in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu einer Verbindung der Formel X reagieren läßt;
und daß man eine Verbindung der Formel X in Gegenwart einer Säure mit einem Überschuß an einem Alkohol der Formel R&sub3;OH mit R&sub3; gleich einer C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe zu einem Ether der Formel XI mit R&sub3; gleich einer C&sub1; bis C&sub4;- Alkylgruppe reagieren läßt.
7. Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen nach Ansprüchen 1, 2, 3, 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XII in einem inerten Lösungsmittel mit einem Methylierungsmittel der Formel MeX mit X gleich einer nucleofugen Gruppe, vorzugsweise im Überschuß, zu einer Verbindung der Formel XIII reagieren läßt:
8. Derivate der Formel I nach einem der Anprüche 1 bis 4 als neues Arzneimittel.
9. Derivate der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Arzneimittel gegen Krebs.
10. Arzneimittelzubereitung insbesondere zur Krebsbehandlung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens ein Derivat der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
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