CZ200592A3 - Nové soli aripiprazolu a zpusob jejich prípravy - Google Patents
Nové soli aripiprazolu a zpusob jejich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200592A3 CZ200592A3 CZ20050092A CZ200592A CZ200592A3 CZ 200592 A3 CZ200592 A3 CZ 200592A3 CZ 20050092 A CZ20050092 A CZ 20050092A CZ 200592 A CZ200592 A CZ 200592A CZ 200592 A3 CZ200592 A3 CZ 200592A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- aripiprazole
- tartrate
- solvent
- water
- Prior art date
Links
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical class ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 47
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 claims 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 3
- LRFCRLLTPYGEKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O LRFCRLLTPYGEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 ethyl acetate) Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDLTHURYBMAGH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCON3C4=CC=CC=C4CCC3=O)CC2)=C1Cl HBDLTHURYBMAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000001160 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sul kyseliny vinné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem vzorce III, vcetne jejích tautomeru a solvátu, zpusob její prípravy, krystalové modifikace a pouzití.
Description
W5V& SOLI ARIPIPRAZOLU A ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY
OBLAST TECHNIKY
Vynález se týká nových solí aripiprazolu, tj. 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu s kyselinou vinnou, včetně metody jejich přípravy a fyzikálně-chemických vlastností. Uvedené soli mohou sloužit k přípravě léčiva pro léčbu schizofrenie a bipolámích poruch.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
ARIPIPRAZOL, chemicky 7 - {4-[4-(2,3 -dichlorfenyl)-1 -piperazinyljbutoxy} -1,2,3,4tetrahydrochinolin-2-on vzorce I, je známé antipsychotikům, které bylo prvně popsáno v patentu EP 367141 (1989) firmy Otsuka Pharmaceutical. Aripiprazol se v praxi v současné době používá ve formě volné báze. V základním patentu EP 367141 je popsáno několik solí aripiprazolu, jednak s minerálními kyselinami (hydrochlorid, sulfát), jednak s organickými kyselinami (fumarát, maleát). Informace o polymorfii solí aripiprazolu nebyly dosud publikovány.
H
Cl
I
Námi popsané řešení zahrnuje nové soli aripiprazolu I s kyselinou vinnou, které vykazují řadu výhodných vlastností, u dříve popsaných solí dosud nepozorovaných.
PODSTATA VYNÁLEZU
Vynález se týká nových solí aripiprazolu, tj. 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu, s kyselinou vinnou a způsobů jejich přípravy. Tyto postupy umožňují získat dosud nepopsané soli aripiprazolu I s kyselinou vinnou s vysokým výtěžkem a v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.
©· ···· • © • · · · « ·
Tak například aripiprazol báze, získaná známým postupem podle EP 367141, dosáhla čistoty 98,38 %. Zní vyrobený vinan podle příkladu 1 tohoto vynálezu měl čistotu 99,83 %. Aripiprazol vinan navíc není hygroskopický, jak se ukazuje u některých krystalických forem aripiprazolu báze (WO 03/026659).
Z chemického hlediska jsou našimi produkty soli, která obsahují složku popsanou vzorcem I a kyselinu vinnou v poměru 1:1. Chemickou strukturu námi získaných solí je možné popsat vzorcem III. U získaných solí je možné předpokládat účinnost při léčbě schizofrenie a bipolámích poruch stejně jako u volné báze aripiprazolu. Nalezen byl též ekonomický způsob přípravy těchto solí, který je možné použít i ve výrobním měřítku.
Postup výroby podle vynálezu se vyznačuje reakcí 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu I s ethanolickým nebo vodným roztokem kyseliny vinné. Výrobu solí III je možné s výhodou provést při teplotě blízké bodu varu použitého rozpouštědla, kdy je zajištěna dobrá rozpustnost výchozí složky I. Proces přípravy solí III popisuje rovnice ve schématu 1.
Cl
Schéma 1
Cl
Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu. Jako rozpouštědlo je možné použít C1-C4 alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly), estery C1-C3 karboxylových kyselin s C1-C3 alkoholy (např. ethylacetát), ethery (např. dioxan, tetrahydrofuran), ketony (např. aceton), acetonitril, jejich libovolné směsi a směsi s vodou.
Pokud se použije předem připravený roztok kyseliny, jedná se o roztok v ethanolu nebo vodě.
·· ···· ···· ·· ··
Mimořádnou výhodou přípravy nových solí aripiprazolu je jejich snadná izolace, v případě vinanu rozpustnost ve vodě, a výborná čistící schopnost převedení na sůl. Jednoduchou operací lze tak snadno dosáhnout chemické čistoty minimálně 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, tzn. čistoty API substance.
Výhodná forma soli III je forma krystalická, která je chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), rozpustná ve vodě, kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definovaných krystalových modifikacích. Tyto podmínky splňuje námi připravená krystalická forma soli III.
Krystalická struktura solí vzorce III byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod: RTG prášková difrakce (XRPD), bod tání, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), 13C CP-MAS NMR. Výsledky analýz jsou presentovány v příkladech a v přílohách.
Krystalickou formu soli III podle vynálezu je zvláště výhodné připravit v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou. Důvodem je dobrá reprodukovatelnost postupu jak pro malé, tak velké šarže, proces dále vede výlučně k definované krystalové modifikaci (DSC a XRPD) a navíc se tento proces vyznačuje vysokými výtěžky, které jsou dosahovány reprodukovatelně. Vyjmenované vlastnosti krystalické soli III jsou velmi výhodné pro její výrobu a farmaceutické využití.
Vynález se rovněž týká dvou výhodných krystalických forem soli III, připravitelných výše naznačenou metodou.
Jedná se o formu označenou A, která při měření metodou Roentgenové difrakce zářením CuKa (λ - 1,5402 Á) vykazuje reflexi při difrakčním úhlu 21,86 °, zjištěnou s přesností na 0,2°.
Ve výhodném provedení je forma A charakterizována dalšími reflexemi při difrakční ch úhlech 17,80; 21,17 a 25,07 ° za stejných podmínek.
Druhá krystalická forma B je jednoznačně charakterizována reflexí při difrakčním úhlu 15,88 °, měřeno za stejných podmínek jako u formy A, ve výhodném provedení další reflexí • · · · • · * ··· • · * • · · ·· ·· ·· ·· • · • · ··· • · ·· při úhlu 23,53 °, zvláště výhodně rovněž reflexemi při úhlech 15,42; 16,96; 17,74; 18,67 a 21,89°.
Popsaný proces opakovaně vede s výtěžky 90 až 95 % ke krystalické soli kyseliny vinné s 7{4-[4-(2,3 -dichlorfenyl)-1 -piperazinyljbutoxy} -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem I popsané vzorcem III.
Krystalizacemi aripiprazolu vinanu připraveného dle příkladu 3 byly připraveny 2 polymorfní formy soli III, viz příklady 3,4 a 5.
Sušením ve sprej ové sušárně byl připraven aripiprazol vinan v amorfní formě s obsahem vody 2 až 2,5 %, viz příklady 6 a 7.
Získanou sůl kyseliny vinné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-onem I, kterou popisuje vzorec III, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic, zejména léčiva s antipsychotickým účinkem.
Získané nové soli aripiprazolu III lze v praxi s výhodou použít pro čištění aripiprazolu.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou v nárocích.
PŘEHLED OBRÁZKŮ NA VÝKRESECH
Obr. 1 znázorňuje XRPD difraktogram krystalické formy A soli aripiprazolu vinanu III připraveného dle příkladu 3.
Obr. 2 znázorňuje XRPD difraktogram krystalické formy B soli aripiprazolu vinanu III připraveného dle příkladu 4 nebo 5.
Obr. 3 znázorňuje XRPD difraktogram amorfní formy soli aripiprazolu vinanu III připraveného dle příkladu 6 nebo 7.
Obr. 4 znázorňuje DSC křivku krystalické formy A aripiprazolu vinanu III připravené dle příkladu 3.
Obr. 5 znázorňuje DSC křivku krystalické formy B aripiprazolu vinanu III připravené dle příkladu 4 nebo 5.
• 4 • 44 44
4 4 4 4
4 4 4 4
444 « 4 4
4 4 4
444 44 44
44
4 • 444 4 4 4
4 4 4
44
Obr. 6 znázorňuje DSC křivku amorfní formy aripiprazolu vinanu III připravené dle příkladu 6 nebo 7.
Obr. 7 znázorňuje 13C CP-MAS NMR spektrum krystalické formy A aripiprazolu vinanu III připravené dle příkladu 3.
Obr. 8 znázorňuje 13C CP-MAS NMR spektrum krystalické formy B aripiprazolu vinanu III připravené dle příkladu 4 nebo 5.
Obr. 9 znázorňuje I3C CP-MAS NMR spektrum amorfní formy aripiprazolu vinanu III připravené dle příkladu 6 nebo 7.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
PŘÍKLAD 1 - PŘÍPRAVA VINANU V ETHANOLU
Do roztoku 16,4 g Aripiprazolu ve 200 ml ethanolu o teplotě 60 °C bylo přidáno 5,5 g kyseliny (L) (+) vinné za studená rozpuštěné v 200 ml ethanolu. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučila pevná látka. Produkt byl odfiltrován a sušen při teplotě 60 °C. Bod tání 186-191 °C. Metodou HPLC byla zjištěna čistota produktu 99,83 %.
PŘÍKLAD 2 - PŘÍPRAVA VINANU V ACETONITRILU
Do roztoku 8,2 g Aripiprazolu ve 200 ml acetonitrilu o teplotě 75 °C bylo přidáno 2,8 g kyseliny (L) (+) vinné za studená rozpuštěné v 3 ml vody. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučila pevná látka. Produkt byl odfiltrován a sušen při teplotě 60 °C. Bod tání 188-192 °C.
PŘÍKLAD 3 - PŘÍPRAVA VINANU - KRYSTALICKÁ FORMA A
2,5 g aripiprazolu vinanu připraveného dle příkladu 1 bylo za refluxu rozpuštěno v 150 ml methanolu. Roztok byl ochlazen zvolna na laboratorní teplotu. Vyloučený produkt byl odfiltrován a sušen při teplotě 80 °C. Bod tání 196,8-198,0 °C.
PŘÍKLAD 4 - PŘÍPRAVA VINANU - KRYSTALICKÁ FORMA B
2,5 g aripiprazolu vinanu připraveného dle příkladu 1 bylo při teplotě 80 °C rozpuštěno v 175 ml vody. Roztok byl ochlazen zvolna na laboratorní teplotu. Vyloučený produkt byl odfiltrován a sušen při teplotě 80 °C. Bod tání není ostrý, 184-193 °C.
PŘÍKLAD 5 - PŘÍPRAVA VINANU - KRYSTALICKÁ FORMA B
2,5 g aripiprazolu vinanu připraveného dle příkladu 1 bylo při teplotě 70 °C rozpuštěno v 60 ml směsi ethanol/voda v poměru 4/1. Roztok byl ochlazen zvolna na laboratorní teplotu. Vyloučený produkt byl odfiltrován a sušen při teplotě 80 °C. Bod tání není ostrý, 183-193 °C.
PŘÍKLAD 6 - PŘÍPRAVA AMORFNÍ FORMY VINANU
Roztok aripiprazolu vinanu ve směsi 60 % ethanolu a 40 % vody o koncentraci 25 g *1’’ a teplotě 25 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 120 °C a teplota na výstupu cyklonu byla 70 °C. Takto připravený amorfní aripiprazol vinan obsahoval 2,5 % hm. vody.
PŘÍKLAD 7 - PŘÍPRAVA AMORFNÍ FORMY VINANU
Roztok aripiprazolu vinanu ve směsi 60 % ethanolu a 40 % vody o koncentraci 25 g *14 a teplotě 25 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 150 °C a teplota na výstupu cyklonu byla 95 °C. Takto připravený amorfní aripiprazol vinan obsahoval 2,0 % hm. vody.
ANALYTICKÁ DATA (A-G): Následující analytická data jednoznačně charakterizují krystalickou sůl aripiprazolu vinanu III.
A RTG prášková difrakce (XRPD)
XRPD difraktogramy krystalických forem A a B aripiprazolu vinanu III, které byly připraveny dle příkladů 3, 4 a 5, jsou ukázány na obr. 1 a 2.
• · · ·
XRPD difraktogram amorfní soli aripiprazolu vinanu III, která byla připravena dle příkladu 6 a 7, je ukázán na obr. 3.
Hodnoty charakteristických úhlů difrakce krystalických forem A a B aripiprazolu vinanu III jsou uvedeny v tabulce 1 a 2.
Difraktogramy byly změřeny pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical za následujících experimentálních podmínek:
Záření: CuKa (λ = 1,5402 A)
Monochromátor: grafitový
Excitační napětí: 45 kV
Anodový proud: 40 mA
Měřený rozsah: 4 - 40° 20
Velikost kroku: 0,004 2Θ
Plochý vzorek o ploše/tloušťce 10/0,5 mm ·· ···· • · · ·· • · · · · · · • · · · · ··« • · · · · · * • · · · · · ·· ···· · · · · ·
Tabulka 1
Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 2Θ a mezirovinných vzdáleností d formy A krystalické soli aripiprazolu vinanu III
| 20 [°] | d[A] | Irel |
| 10,888 | 8,126 | 37,12 |
| 14,532 | 6,096 | 18,53 |
| 15,303 | 5,790 | 36,06 |
| 16,220 | 5,465 | 25,45 |
| 16,644 | 5,326 | 20,68 |
| 17,119 | 5,180 | 30,85 |
| 17,590 | 5,042 | 33,95 |
| 17,795 | 4,984 | 77,31 |
| 18,189 | 4,878 | 68,31 |
| 18,627 | 4,764 | 42,58 |
| 19,588 | 4,532 | 55,25 |
| 20,662 | 4,299 | 16,95 |
| 21,168 | 4,197 | 76,62 |
| 21,543 | 4,125 | 55,86 |
| 21,860 | 4,066 | 100,00 |
| 22,654 | 3,925 | 14,17 |
| 23,124 | 3,847 | 32,56 |
| 23,508 | 3,784 | 12,01 |
| 24,189 | 3,679 | 18,15 |
| 24,453 | 3,640 | 13,44 |
| 24,794 | 3,591 | 54,56 |
| 25,071 | 3,552 | 97,97 |
| 25,875 | 3,443 | 37,44 |
| 26,068 | 3,418 | 14,99 |
| 26,458 | 3,369 | 12,97 |
| 29,292 | 3,049 | 16,11 |
| 29,855 | 2,993 | 14,33 |
| 30,099 | 2,969 | 19,38 |
····
9 • 999
9« • 9 ····
9
9 9 9
9 ♦
999 ·99
9 · • 9 99·
Tabulka 2
Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20 a mezirovinných vzdáleností d formy B krystalické soli aripiprazolu vinanu III
| 20 [°] | d[A] | Irel |
| 11,031 | 8,021 | 13,32 |
| 11,527 | 7,677 | 23,04 |
| 15,140 | 5,852 | 10,42 |
| 15,417 | 5,747 | 44,63 |
| 15,877 | 5,582 | 100,00 |
| 16,416 | 5,400 | 27,57 |
| 16,964 | 5,227 | 49,94 |
| 17,739 | 5,000 | 46,38 |
| 18,671 | 4,753 | 42,22 |
| 20,528 | 4,327 | 16,28 |
| 21,893 | 4,060 | 47,66 |
| 22,216 | 4,001 | 24,90 |
| 23,218 | 3,831 | 18,93 |
| 23,531 | 3,781 | 82,80 |
| 24,172 | 3,682 | 14,57 |
| 24,754 | 3,597 | 32,61 |
| 25,116 | 3,546 | 41,94 |
| 25,436 | 3,502 | 12,76 |
| 25,730 | 3,462 | 10,94 |
| 25,977 | 3,430 | 18,96 |
| 26,571 | 3,355 | 12,65 |
| 27,125 | 3,288 | 13,01 |
| 28,333 | 3,150 | 16,93 |
| 35,713 | 2,514 | 10,29 |
» ···· «4 • 4 9 9 9
999 9 9
9 9 9 9
9 9 9
999 999 99 • · 44 »···>
9 9 9 9
9 9 999
9 9 9 · « · 4 *
9999 99 ··’
Β Bod tání
Body tání krystalických solí aripiprazolu vinanu III byly měřeny na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10° C (do 150 °C) a 4 °C (nad 150 °C) za minutu. Naměřené hodnoty bodů tání se nalézají v teplotním rozsahu 180 až 200 °C. Typické hodnoty bodů tání jsou uvedeny v příkladech 1 až 5.
C Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
DSC záznamy byly změřeny na přístroji Perkin Elmer PYRIS 1. Měření byla provedena pro vzorky o navážce 3 až 6 mg látky. Vzorky byly ohřívány v rozsahu teplot 20-210 °C s rychlostí ohřevu 10 °C za minutu. Příklady naměřených DSC křivek jsou ukázány na obr. 4, a 6.
Krystalická sůl aripiprazolu vinanu III forma A vykazuje maximum při teplotě 195,8 °C. Krystalická sůl aripiprazolu vinanu III forma B vykazuje maximum při teplotě 194,8 °C.
D Uhlíkové NMR spektrum v tuhém stavu (13C CP-MAS NMR)
NMR spektra krystalických forem A, B a amorfu aripiprazolu vinanu III pro izotop uhlíku 13C byla změřena na spektrometru Avance 500 Bruker s měřící frekvencí 125,77 MHz technikou CP/MAS s rotací vzorku 15 kHz. Získaná spektra jsou ukázána na obr. 7, 8 a 9.
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl kyseliny vinné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-onem vzorce III včetně jejích tautomerů a solvátů.
- 2. Sůl podle nároku 1, mající čistotu podle HPLC 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %.
- 3. Způsob přípravy soli kyseliny vinné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem vzorce III podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on vzorce I s kyselinou vinnou nebo, přičemž se reakce provádí v organickém rozpouštědle.HOOC^\OH hoocÁohHO^NClROZPOUŠTĚDLOHOOCyOH hoocÁqhClIII
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující C1-C4 alkoholy, estery C1-C3 karboxylových kyselin s C1-C3 alkoholy, ethery, ketony, acetonitril, jejich směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol nebo jeho směs s vodou.
- 6. Sůl kyseliny vinné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-onem podle nároku 2 v krystalické formě A, charakterizovaná reflexí při difrakčním úhlu 21,86 °, zjištěnou Roentgenovou difrakcí záření CuKa (λ = 1,5402 Á) platící s přesností 0,2 °.
- 7. Krystalická forma A aripiprazolu vinanu podle nároku 6, charakterizovaná dalšími reflexemi při difrakčních úhlech 17,80; 21,17 a 25,07 °, zjištěnými metodou podle nároku 15 se stejnou přesností.
- 8. Sůl podle nároku 6, mající teplotu tání v intervalu 196,8 až 198,0 °C.
- 9. Sůl podle nároku 6, mající DCS s maximem blízko kolem 196 °C.
- 10. Sůl podle nároku 6, charakterizovaná 13C CP-MAS NMR spektrem znázorněným na obr. 7.
- 11. Způsob přípravy aripiprazolu vinanu v krystalické formě A podle kteréhokoli z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) rozpuštění aripiprazolu vinanu ve vhodném rozpouštědle;b) reflux po dobu 10 až 30 min;c) ochlazení na laboratorní teplotu;d) odfiltrování vyloučené soli;kde jako vhodné rozpouštědlo je míněno rozpouštědlo ze skupiny methanol, ethanol.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije methanol.
- 13. Sůl kyseliny vinné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-onem podle nároku 2 v krystalické formě B, charakterizovaná reflexi při difrakčním úhlu 15,88 °, měřeno metodou Roentgenové difrakce záření CuKa (λ = 1,5402 Á), platící s přesností na 0,2 °.
- 14. Krystalická forma B aripiprazolu vinanu podle nároku 13, charakterizovaná další reflexí při úhlu 23,53 °, měřenou stejnou metodou.
- 15. Krystalická forma B aripiprazolu vinanu podle nároku 14, charakterizovaná dalšími reflexemi při úhlech 15,42; 16,96; 17,74; 18,67 a 21,890, zjištěných metodou podle nároku 13 se stejnou přesností.• · • · • · · · • · • « · ·
- 16. Sůl podle nároku 14, mající teplotu tání v intervalu 183 až 193 °C.
- 17. Sůl podle nároku 14, mající DCS s maximem blízko kolem 195 °C.
- 18. Sůl podle nároku 14, charakterizovaná 13C CP-MAS NMR podle obr. 8.
- 19. Způsob přípravy aripiprazolu vinanu v krystalické formě B podle kteréhokoli z nároků 13 až 18, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) rozpuštění aripiprazolu vinanu ve vhodném rozpouštědle;b) reflux po dobu 10 až 30 min;c) ochlazení na laboratorní teplotu;d) odfiltrování vyloučené soli;kde jako vhodné rozpouštědlo je míněno rozpouštědlo ze skupiny voda nebo vodně C1-C4 alkoholické směsi.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije voda.
- 21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije směs ethanol/voda v poměru 4/1.
- 22. Sůl kyseliny vinné s 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-onem podle nároku 2 v amorfní formě.
- 23. Amorfní forma aripiprazolu vinanu podle nároku 22, charakterizovaná X-ray difraktogramem uvedeným na obr. 3.
- 24. Amorfní forma soli podle nároku 22, mající DSC uvedené na obr. 6.
- 25. Amorfní forma soli podle nároku 22, charakterizovaná 13C CP-MAS NMR podle obr. 11.
- 26. Způsob přípravy amorfní formy podle kteréhokoli z nároků 22 až 25, vyznačující se sprejovým sušením ze směsi organického rozpouštědla a vody.
- 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použije alkohol ze skupiny methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol ve směsi s vodou.
- 28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použije ethanol ve směsi s vodou v poměru 3:2.• · · · · · ft · · .ft · · · ·
- 29. Použití solí podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 6 až 10, 13 až 18 a 22 až 25 pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.
- 30. Použití solí podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 6 až 10, 13 až 18 a 22 až 25 pro přípravu léčiva s antipsychotickým účinkem.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050092A CZ300456B6 (cs) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme |
| SK5009-2006A SK50092006A3 (sk) | 2005-02-15 | 2006-01-23 | Soli aripiprazolu a spôsob ich prípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050092A CZ300456B6 (cs) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200592A3 true CZ200592A3 (cs) | 2006-10-11 |
| CZ300456B6 CZ300456B6 (cs) | 2009-05-27 |
Family
ID=36954194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050092A CZ300456B6 (cs) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300456B6 (cs) |
| SK (1) | SK50092006A3 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| EP1844016A1 (en) * | 2005-01-27 | 2007-10-17 | Sandoz AG | Polymorph and solvates of aripiprazole |
-
2005
- 2005-02-15 CZ CZ20050092A patent/CZ300456B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-23 SK SK5009-2006A patent/SK50092006A3/sk not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK50092006A3 (sk) | 2006-09-07 |
| CZ300456B6 (cs) | 2009-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI406661B (zh) | ４-甲基-ｎ-〔３-（４-甲基-咪唑-１-基）-５-三氟甲基-苯基〕-３-（４-吡啶-３-基-嘧啶-２基胺基）-苯甲醯胺之結晶型 | |
| US8501753B2 (en) | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3R, 4R)-3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3, 5-dihydro-pyrrolo [3, 2-D] pyrimidin-4-one | |
| EP2571863B1 (en) | Nilotinib salts and crystalline forms thereof | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| EP3256474B1 (en) | Ibrutinib sulphate salt | |
| EP3430004B1 (en) | Solid state forms of nilotinib salts | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| EP3321267A1 (en) | Crystalline forms of 2-[1-ethylsulfonyl-3-[7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile salts and preparation thereof | |
| NO331272B1 (no) | Syreaddisjonssalter av polysure basiske forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling derav | |
| WO2016058564A1 (en) | Salts of bedaquiline | |
| CN114591307B (zh) | 一种异喹啉类化合物硫酸盐晶型及其制备方法与应用 | |
| CZ200592A3 (cs) | Nové soli aripiprazolu a zpusob jejich prípravy | |
| WO2016206662A1 (en) | Ibrutinib hemisulphate | |
| WO2013181251A9 (en) | Crizotinib hydrochloride salt in crystalline | |
| EP3650444B1 (en) | Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
| US20100081668A1 (en) | Polymorphs of 5--6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrobromide and processes for preparation thereof | |
| CZ200593A3 (cs) | Fosforecnan aripiprazolu a zpusob jeho prípravy | |
| EP2016052B1 (en) | Crystalline (3-cyano-1h-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone phosphate | |
| CN118184660A (zh) | 一种苯并二氮杂䓬化合物的盐、盐的晶型、制备方法及用途 | |
| WO2016198031A1 (en) | A salt of bedaquiline with citric acid | |
| WO2017035170A1 (en) | Solid state forms of cediranib maleate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130215 |