DE3627197A1 - N-(1-cyclohexenylmethyl-2- pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-2h-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid, verfahren zu seiner herstellung und seine physiologisch vertraeglichen salze - Google Patents

N-(1-cyclohexenylmethyl-2- pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-2h-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid, verfahren zu seiner herstellung und seine physiologisch vertraeglichen salze

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Description

Die Erfindung betrifft N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl- methyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid als neue Verbindung mit der folgenden Formel und seine pharmakologisch verträglichen Salze.
Die Verbindung der Erfindung weist pharmakologische Eigenschaften auf, die ihren therapeutischen Einsatz als wirksames und rasch wirkendes Neuroleptikum rechtfertigen.
Sie kann hergestellt werden, indem man 8-Ethylsulfonyl-1,5- benzodioxepan-6-carbonsäure mit Thionylchlorid umsetzt, was zu dem entsprechenden Säurechlorid führt, und anschließend dieses 8-Ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonylchlorid mit 1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin reagieren läßt.
Die als Ausgangsverbindung verwendete 8-Ethylsulfonyl-1,5- benzodioxepan-6-carbonsäure wird ihrerseits hergestellt, indem man 1,5-Benzodioxepan-6-carbonsäure mit Chloroschwefelsäure umsetzt und anschließend die erhaltene 8-Chlorosulfonyl-1,5- benzodioxepan-6-carbonsäure (in zwei Stufen: Reduktion, gefolgt von einer Ethylierung) zu der erwarteten Säure umsetzt.
Das folgende Beispiel erläutert die Synthese der Verbindung der Erfindung gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Stufe I : 8-CHLOROSULFONYL-1,5-BENZODIOXEPAN-6-CARBONSÄURE
In einen 3 l-Kolben mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gibt man 1092 ml Chloroschwefelsäure (2 l/mol) und anschließend portionsweise 106 g 1,5-Benzodioxepan-6- carbonsäure (0,546 mol). Man hält die Temperatur durch externe Kühlung zwischen 5 und 10°. Jede Portion Säure löst sich augenblicklich auf. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur ansteigen und rührt noch weitere fünf Stunden. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. In einen 6 l-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gibt man 7,5 kg Eis und fügt tropfenweise die Lösung des Sulfochlorids hinzu. Man kühlt extern mit Hilfe von Trockeneis, um die Temperatur zwischen 0 und 5° zu halten. Die Zugabe dauert 35 Minuten. Das Sulfochlorid kristallisiert augenblicklich. Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser bis zur Entfernung der Cl--Ionen gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 146 g, Ausbeute = 91%, Smp. = 114-115°.
Stufe II : 8-ETHYLSULFONYL-1,5-BENZODIOXEPAN-6-CARBONSÄURE 1 - Reduktion
In einen 10 l-Kolben mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler mit doppeltem Mantel und Thermometer gibt man 1086 ml Wasser, 236 g Natriumsulfit (1,25 mol + 50% Überschuß) und 315 g Natriumcarbonat (1,25 mol × 3) und erwärmt auf 65-70°. Man fügt anschließend portionsweise 365 g 8-Chlorosulfonyl- 1,5-benzodioxepan-6-carbonsäure (1,25 mol) hinzu. Man erhält eine erhebliche Entwicklung von Kohlendioxid. Die Zugabe dauert ca. 2 Stunden. Man setzt das Erwärmen fort, schließlich bei 70-80°, bis zur Beendigung der Entwicklung. Anschließend beobachtet man einen Gewichtsverlust von 152 g entsprechend 165 g der Theorie.
2 - Ethylierung
Nach dem Abkühlen fügt man 1296 ml Ethanol, 585 g Ethyljodid (1,25 mol × 3) und 80 ml 30%ige Natronlauge hinzu, und zwar in einer Weise, daß das Reaktionsgemisch gegenüber Phenolphthalein alkalisch reagiert. Man erwärmt 16 Stunden am Rückfluß, wobei man neue Natronlauge hinzufügt, sobald das Reaktionsmedium nicht mehr alkalisch ist, und die Verluste an Ethyljodid, falls erforderlich, ausgleicht. Am Ende der Reaktion erwärmt man 4 Stunden lang am Rückfluß im alkalischen Medium. Die Umsetzung hat insgesamt 20 Stunden gedauert. Man destilliert den größeren Teil des Alkohols ab und nimmt den Rückstand in 3 l Wasser auf. Man filtriert die erhaltene Lösung mit Aktivkohle und säuert mit 400 ml konzentrierter Salzsäure an. Die ausfallende Säure wird abgesaugt, mit Wasser bis zu Entfernung der Cl--Ionen gewaschen und bei 50° getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 311 g, Ausbeute = 84%, Smp. = 143°.
Stufe III : 8-ETHYLSULFONYL-1,5-BENZODIOXEPAN-6-CARBONYLCHLORID
In einen 500 ml-Kolben mit Rückflußkühler gibt man 200 g Thionylchlorid (0,42 mol × 4) und anschließend ungefähr die Hälfte der insgesamt erforderlichen (0,42 mol, d. h. 120 g) 8-Ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonsäure; man erwärmt auf dem Wasserbad auf 40°, bis sich die Säure zu einem großen Teil gelöst hat. Man fügt anschließend die zweite Hälfte hinzu und erwärmt allmählich bis auf 50° sowie anschließend am Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung. Der Überschuß des Thionylchlorids wird anschließend im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz destilliert. Das zurückbleibende Säurechlorid kristallisiert.
Erhaltenes Gewicht = 123 g, Ausbeute = 96%, Smp. = 125%.
Stufe IV : N-(1-CYCLOHEXENYLMETHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-8- ETHYLSULFONYL-1,5-BENZODIOXEPAN-6-CARBOXAMID.
In einen 2 l-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gibt man 78 g 1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin (0,404 mol) und 600 ml Chloroform und fügt langsam zu der erhaltenen Lösung 123 g 8-Ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan- 6-carbonylchlorid (0,404 mol) in feingepulverter Form hinzu, die sich im Verlauf der Zugabe auflösen. Am Ende der Zugabe kristallisiert das gebildete Chlorhydrat aus. Man setzt das Rühren eine Stunde bei 10° fort, saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Methylethylketon und anschließend mit Ether und trocknet sie an der Luft.
Erhaltenes Gewicht = 144 g, Ausbeute = 71,5%.
Die vorstehend erhaltenen 144 g Chlorhydrat sowie 48 g aus früheren Versuchen, d. h. insgesamt 192 g, werden in 800 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 50 ml Natronlauge alkalisch gemacht. Die Base, die in Form einer Paste ausfällt, wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird das Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, wobei man die Operation im Vakuum beendet. Der Rückstand, 173 g, wird erneut in 520 ml Alkohol aufgelöst. Die Kristallisation wird durch Animpfen eingeleitet. Sie entwickelt sich langsam. Am Ende von ungefähr 3 Stunden werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt, mit Alkohol von 95° und anschließend mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 119 g, Ausbeute, bezogen auf Chlorhydrat = 67%, Smp. = 103°.
Eigenschaften des erhaltenen Produktes
Farblose Kristalle.
Löslich in verdünnten Säuren.
Sehr löslich in der Wärme in Methanol (2 Volumenteile), sehr wenig löslich in der Kälte.
Sehr löslich in heißem Ethylacetat (2 Volumenteile), löslich in der Kälte in 30 Volumenteilen.
Smp. (Büchi) = 102-104°.
Die Verbindung der Erfindung wurde pharmakologischen Tests unterworfen, bei denen die folgenden Ergebnisse erhalten wurden:
Die Verbindung bindet sich sehr stark "in vitro" an dopaminerge D2-Rezeptoren.
In der Tat findet man bezüglich dieser Klasse von Rezeptoren bei Verwendung des Liganden 3H-Spiperon, der sie markiert, eine CI50 von 3,16 × 10-9 M, während die Bindung an die D1- Rezeptoren schwach ist (CI50 = 2,49 oder 6,31 × 10-5 M) gegenüber 3H-Piflutixol. Die starke D2-Bindung legt eine starke Wirkung auf diese Rezeptoren nahe, wobei die Diffusion des Produktes auf ihrem Niveau unter günstigen Bedingungen mit einem Verlustkoeffizienten von 3,3 ebenfalls möglich sein sollte.
Die Verbindung der Erfindung ist ein wirksames antidopaminerges Mittel auf der Ebene des zentralen Nervensystems.
Tatsächlich antagonisiert die Verbindung im Stereotypie-Test, hervorgerufen durch Apomorphin, einem dopaminergem Agonisten, bei der Ratte diese Verhaltensreaktion bei sehr schwachen Dosen. Wenn die Stereotypien mit 0,5 mg/kg Apomorphin (subkutan) hervorgerufen werden, beträgt die Inhibitordosis 50 der Verbindung 0,52 mg/kg (intraperitoneal). Sie ist noch wirksamer, wenn sie subkutan injiziert wird: DI50 = 0,039 mg/kg. Bei einer höheren Dosierung von Apomorphin, 1,25 mg/kg (intravenös) bewirkt die subkutan injizierte Verbindung immer noch einen sehr starken Antagonismus, wobei die DI50 im Bereich von 0,092 bis 0,082 mg/kg liegt. Weiterhin antagonisiert die Verbindung wirksam bei der Ratte durch Amphetamin, einem anderen dopaminergen Agonisten, induzierte Stereotypien bei einer Dosierung von 10 mg/kg (intravenös). In diesem Falle beträgt die Inhibitordosis 50 der Verbindung nur 0,062 mg/kg (subkutan). In anderen Versuchsbedingungen, in denen das Amphetamin intraperitoneal injiziert wird, beträgt die DI50 der Verbindung 0,4 mg/kg. Gemäß diesen Ergebnissen scheint es bewiesen zu sein, daß die Verbindung sehr wirksam gegen die zentralen Effekte der dopaminergen Agonisten Apomorphin und Amphetamin reagiert und daß sie folglich in sehr hohem Ausmaß eine charakteristische Eigenschaft der Neuroleptika aufweist. In dieser Beziehung zeigt sie sich insgesamt überlegen gegenüber einem chemisch ähnlichen Derivat, (N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan- 6-carboxamid (Vergleichsverbindung)), deren Inhibitordosen 50 wesentlich höher liegen und die eine wesentlich niedrigere Wirksamkeit bezüglich der neuroleptischen Effekte aufweist. Bei dieser Verbindung beträgt die DI50 bei der Ratte 156 mg/kg (subkutan) gegenüber 1,26 mg/kg Apomorphin (intravenös) und 36,4 mg/kg (intraperitoneal) gegenüber 0,5 mg/kg Apomorphin (subkutan). Weiterhin antagonisiert diese Verbindung Amphetamin nur bei höheren Dosierungen, DI50 = 39,4 mg/kg (subkutan).
Die neuroleptischen Eigenschaften der Verbindung zeigen sich weiterhin darin, daß sie eine kataleptische Wirkung aufweisen, die ein weiteres Merkmal der Neuroleptika ist. Die kataleptigene Dosis 50 beträgt 5,3 mg/kg (subkutan) bei der Ratte. Ein weiterer Versuch hat einen ein wenig stärkeren Wert, 8,5 mg/kg (subkutan), ergeben, und zwar ebenfalls bei der Ratte. Im Gegensatz hierzu ist die Vergleichsverbindung wesentlich weniger kataleptisch, wobei die DI50 bei 59,5 mg/kg (subkutan) liegt; dies bestätigt die geringere Wirksamkeit dieser Verbindung im Vergleich zu derjenigen der Erfindung.
Die Verbindung der Erfindung weist die bemerkenswerte Eigenschaft auf, daß sich ihr neuroleptischer Effekt rasch einstellt und andererseits sie eine prolongierte Wirkung aufweist.
So zeigt sich in dem Stereotypie-Test mit Amphetamin bei der Ratte die antagonisierende Wirkung mit dem obengenannten DI50-Wert (0,4 mg/kg, subkutan) bereits in der zwölften Minute nach der subkutanen Injektion der Verbindung. In einem anderen Test wurden die Inhibitordosen 50 der Verbindung bestimmt, wobei die Verbindung zu unterschiedlichen Zeitpunkten vor der Verabreichung des Agonisten gegeben wurden, im Falle des Apomorphins bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg (subkutan). Es ist somit möglich, die Wirksamkeit des durch die Verbindung ausgeübten Antagonismus zu diesen unterschiedlichen Zeitpunkten zu bestimmen und somit die Dauer der Wirkung der Verbindung festzustellen. Die unter diesen Bedingungen bestimmte DI50 beträgt 0,066 mg/kg (subkutan), wobei der Versuch 15 min nach der Injektion durchgeführt wurde. In der Folge lagen die DI50 für Zeitspannen zwischen 30 und 360 min zwischen 0,035 und 0,049 mg/kg (subkutan). Dies zeigt, daß die deutliche neuroleptische Wirkung andauert. Die Kinetik der Wirkung der Verbindung, die ein rasches Entstehen der neuroleptischen Wirkung und die lange Dauer derselben anzeigt, wurde ebenfalls durch Beobachtung des kataleptigenen Effektes nachgewiesen. Die Katalepsie erscheint in der Tat 11 min nach der subkutanen Injektion der Verbindung und dauert mehr als 5 Stunden und bis zu 12 Stunden bei der Ratte, in Abhängigkeit von den Bedingungen der Beobachtung der Erscheinung.
Wie man es mit einem so wirksamen neuroleptischen Mittel vorhersehen konnte, verringert die Verbindung die Spontanmotilität bei der Maus bei intraperitonealer Verabreichung, wobei die DI50 im Bereich zwischen 0,58 und 0,93 mg/kg gemäß dem Versuchsprotokoll liegt. Bei oraler Verabreichung beträgt die DI50 13,2 bis 16,4 mg/kg.
Die Kinetik der Inhibitorwirkung der Verbindung wurde bei der Maus bestimmt, und zwar durch Messung der Inhibitordosierungen 50 zu unterschiedlichen Zeitabständen der intraperitonealen Injektion der Verbindung. Nach 5 Minuten zeigt die DI50 von 0,69 mg/kg, daß die inhibitorische Wirkung bereits wirksam eingesetzt hat. In der Folge zeigt die Entwicklung der DI50 zwischen 0,55 und 0,9, daß die Wirkung bis zu 5 Stunden andauert. In der Folge verflüchtigt sich der Effekt, läßt sich jedoch noch mehr als 5 Stunden nach der Verabreichung feststellen, dies steht im Einklang mit der zugeschriebenen Dauer der kataleptischen Wirkung.
Die Verbindung weist darüber hinaus eine bemerkenswerte und unerwartete Eigenschaft. Bei sehr schwachen Dosierungen, wo sich ihr neuroleptischer Effekt noch nicht manifestiert, übt sie einen gewissen aktivierenden Effekt aus, der sich in einer Verstärkung der motorischen Aktivität, gemessen mit einem photoelektrischen Verfahren, zeigt. Diese Aktivierung tritt signifikant bei Dosierungen zwischen 0,0001 und 0,5 mg/kg (subkutan) ein. Andererseits behalten die behandelten Tiere bei höheren neuroleptischen Dosierungen, die die Motilität verringern, eine gewisse Wachsamkeit, die insbesondere die Augen offen hält; dies ist ungewöhnlich bei wirksamen Neuroleptika.
Die Verbindung der Erfindung zeigt pharmakologische Eigenschaften eines wirksamen neuroleptischen Mittels, die rasch und dauerhaft eintreten; sie kann daher bei Erregungszuständen der akuten und chronischen Psychosen eingesetzt werden.

Claims (4)

1. N-(1-Cyclohexenylmethyl -2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl- 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid sowie seine physiologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin- 6-carbonsäure mit Chloroschwefelsäure zur 8-Chlorosulfonyl- 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure umsetzt, das erhaltene Produkt mit Natriumsulfit und -bicarbonat sowie anschließend mit Ethyljodid behandelt, die erhaltene 8-Ethylsulfonyl- 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure mit Thionylchlorid umsetzt und schließlich das erhaltene Säurechlorid mit 1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin amidiert.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach Anspruch 1.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Exzipienten.
DE19863627197 1985-08-12 1986-08-11 N-(1-cyclohexenylmethyl-2- pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-2h-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid, verfahren zu seiner herstellung und seine physiologisch vertraeglichen salze Withdrawn DE3627197A1 (de)

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